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Corso d’esame: Malattie del rene e delle vie urinarie

Lezione n°1 del 06.03.2019


Sbobinatore: Anna Favuzza
Revisore: Francesca Saletto
Prof: Enrico Fiaccadori
Argomenti: valutazione funzione renale, filtrazione glomerulare, barriera selettiva, creatininemia,
proteinuria e albuminuria, malattia renale cronica

Enrico Fiaccadori è il coordinatore del corso Malattie del rene e delle vie urinarie. Il libro di testo
consigliato è “Primer on Kidney diseases” (S. Gilbert, D. Weinerm, settima ed, 2018), testo
completo per la nefrologia, incluso gli elettroliti e l'equilibrio acido-base. Il corso comprende
anche urologia e reumatologia (argomenti sul sito delle lezioni insieme alle slide del corso), i cui
argomenti trattati li trovate sull'UptoDate, un sito internet a cui si accede gratuitamente dai
computer dell'università, utile per approfondire tutti gli argomenti che tratteremo qui o altri come
pneumologia, cardiologia etc. Consiste in rassegne aggiornate ogni 2/3 mesi in base alla
letteratura, che si possono stampare, e hanno respiro e validità internazionale. L'esame è orale, ed
è basato su 3 domande. Agli esami interrogano Fiaccadori, il professor Maggiore (responsabile del
reparto trapianti rene e pancreas), il dott. Regolisti, altro nefrologo. Le diapositive sono le più
complete possibile, ma ovviamente non sono sufficienti da sole, perchè non si riesce a coprire tutto
il programma; in aggiunta evitare l'uso delle dispense, perché il libro consigliato come questo,
essendo americano, è pieno di immagini utili ed è conciso.
Per qualsiasi dubbio: enrico.fiaccadori@unipr.it; umberto.maggiore@unipr.it. Potete anche
cercare in reparto anche senza prendere appuntamento. I due professori si trovano in Nefrologia,
ala sud, palazzetto nuovo addossato al monoblocco che guarda alla piazzola dell'elicottero.
Le conoscenze di base della materia, anatomia e semiotica del rene, non verranno affrontate nel
corso. Nel libro i primi capitoli sono dedicati a questo aspetto che si dà per scontato gli studenti
abbiano già affrontato. Durante questo corso si studierà quello che serve «a letto del malato»,
quindi poche informazioni da avere chiare in mente.

Valutazione della funzione renale


Agenda

Gli argomenti affrontati in primis sono i seguenti:


• le funzioni del rene
• il filtrato glomerulare
• i rapporti fra creatininemia e filtrato glomerulare
• formule per la stima del filtrato GFR (eGFR- estimated glomerular filtration rate) difficile da
misurare al letto del malato perchè richiede tanto tempo e soldi
• proteinuria, le sindromi clinico-urinarie come la proteinuria, l'ematuria, fino alle
glomerulonefriti.

Cenni di anatomia
Il rene è un organo molto vascolarizzato, riceve circa 1/4 della gittata cardiaca, cioè 1-1,5 l
sangue/minuto e 2000 l/dì (ovvero 2160 l/1440 min). Il rene usa pochissimo di questo sangue per
sè, perchè la sua funzione è «pulire» il sangue; il rene è un filtro, più sostanze passano più ne
rimuove riuscendo così a depurare il sangue, concetto che sta alla base della clearance. Per fare
questo, il rene ha una vascolarizzazione complessa, mirata a portare molto sangue nei glomeruli. Il
rene è diviso in una porzione corticale e una midollare: tutti i glomeruli si trovano nella porzione
corticale, mentre i tubuli sono divisi tra corticale e midollare.

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Ciò che viene realmente filtrato non è il sangue in toto, ma l’acqua plasmatica, ricca in elettroliti; il
sangue entra nell’arteriola afferente ed esce dall’arteriola efferente percorrendo poi i capillari
peritubulari, che si approfondiscono fino alla midollare e passano vicinissimo ai tubuli. Il sangue
viene spremuto per formare preurina, ovvero acqua plasmatica trasferita a una velocità
considerevole(125 ml/min) attraverso il glomerulo, destinata a percorrere i tubuli. La preurina è
diversa dall’urina terminale che verrà esplusa, perché andrà incontro a processi di riassorbimento e
secrezione nei tubuli. I glomeruli filtrano, i tubuli riassorbano e secernono.

La portata renale è quindi, in media, 1,2 l/min, di cui 1/10 è acqua plasmatica che passa nello spazio
glomerulare e nei tubuli. Al giorno, 170 l (100-120 ml x 1440 minuti) di preurina vengono formati
attraverso processi di filtrazione e riassorbimento. I tubuli riassorbono 119 ml/min di acqua
plasmatica, restando 1 ml/min di escreto effettivo, che al giorno sono circa 1,5 l di urina, diuresi di
una persona che beve normalmente. Verranno quindi scartati elementi come l’urea, potassio o
fosforo se abbiamo una dieta ricca di questi elementi.

I capillari tubulari nascono dall’arteriola efferente e ricalcano il percorso dei tubuli. Tra le cellule
tubulari e i capillari peritubulari avvengono degli scambi, perché l’acqua sottratta alla preurina deve
tornare nei capillari. Se questo non avvenisse e 120 ml/min venissero eliminati, si arriverebbe allo
shock in 15 minuti. I meccanismi di trasporto attivo e passivi che presiedono alla formazione di
urina, si trovano nel tubulo prossimale e distale. Il motore e produttore di energia è la POMPA
SODIO-POTASSIO, collocata sul versante basolterale che guarda i capillari. La differenza tra i
singoli tubuli consisterà nel citotipo e i diversi sistemi di trasporto attivi o passivi e i differenti
canali che li caratterizzano a livello luminale.
Per capire la fisiologia del rene è necessario quindi comprendere e conoscere la porzione tubulare:

A questo livello cellule specializzate trasportano in maniera


specifica uno o più elettroliti. La cellula principale è la più
rilevante del tubulo collettore, perché governa il riassorbimento
di sodio e la secrezione di potassio.
In azzurro, si osserva il liquidi peritubulare e in rosso il capillare
peritubulare. Tra la cellula e lo spazio interstiziale, la pompa
sodio-potassio.

Il rene è anche un organo ENDOCRINO: produce degli ormoni, come prostaglandine ed


eritropoietina (EPO). Un rene in insufficienza produce poca EPO, e i pazienti con nefropatie
presentano spesso l’anemia tipica da insufficienza renale: normocromica, normocitica, legata a una
diminuita produzione di globuli rossi da parte del midollo, che ricevono scarso stimolo da parte
dell’EPO. La produzione di EPO è proporzionale alla massa renale, perché le cellule che la
producono sono nel rene. Qualunque malattia che altera la massa di nefroni funzionanti,riduce la
produzione di EPO. Per questo motivo, a chi soffre di una malattia renale cronica gli viene
somministrata EPO ricombinante per curare l’anemia. Sono pazienti che, se possibile, non vanno
trasfusi.
Altro enzima prodotto è la renina che fa partire la cascata del sistema renina-angiotensina-
aldosterone il cui meccanismo è ampiamente sfruttato in farmacologia (es. ace-inibitori).

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Funzioni del rene
Studieremo nell’ordine queste 6 funzioni:
1. Filtrazione glomerulare e barriera selettiva
2. Riassorbimento e secrezione tubulare
3. Eliminazione prodotti metabolismo farmaci
4. Funzione endocrina (EPO, vit D, ANG II etc.)
5. Controllo omeostasi fluidi ed elettroliti
6. Controllo omeostasi acido base

Filtrazione glomerulare e barriera selettiva


La valutazione del filtrato glomerulare (GFR) e della selettività della barriera sono due aspetti
fondamentali “a letto del malato” per sapere come funziona il rene in maniera rapida, semplice,
economica ed applicabile a un vasto numero di pazienti.
Questa componente della funzione renale (tipicamente svolta dal glomerulo), è quella che viene
utilizzata per la diagnosi e il monitoraggio delle nefropatie. Rappresenta tuttavia solo una piccola
parte del funzionamento del rene in toto.
I due concetti che devono essere chiari a letto del malato sono:
1. il filtrato glomerulare (GFR) è il prodotto della spremitura di acqua plasmatica, cioè la
preurina.
2. la selettività di barriera si valuta in base a quanta albumina e proteine ci sono nelle urine
(albuminuria e proteinuria), perché in un rene che funziona bene, con una barriera filtrante
efficace, non sono presenti. La barriera filtrante è composta dall’endotelio capillare, la sua
lamina basale e la membrana basale dei podociti, cellule specializzate che rivestono la
porzione viscerale della capsula glomerulare.

La barriera glomerulare è un filtro molto efficiente, se si consideri la differenza fra la


concentrazione di albumina nel sangue, 40 g (40.000 mg)/L, e nelle urine, 4 mg/L. Le
glomerulopatie alterano in maniera specifica questa funzione, andando a colpire uno dei
componenti di questa zona.
Queste due funzioni non sempre vanno di pari passo: un paziente può avere una GFR ridotta e
assenza di proteinuria; un altro paziente può presentare proteinuria e albuminuria ma normale GFR.
Per categorizzare un paziente nefropatico, bisogna valutare questi due parametri insieme.
Caratteristiche della GFR sono le seguenti:
 il filtrato è circa 120 ml/min, e non viene misurato come tale, ad esempio usando una sonda
sul rene o sulla pancia del paziente (tecnologie che saranno realtà solo fra qualche anno)
 la misura è indiretta come clearance di sostanze esogene (somministrate per via endovenosa)
o sostanze endogene usate come marker, come la creatinina
 la clearance è la quantità di acqua plasmatica totalmente depurata da un marker per unità di
volume nel tempo (ml/min)
Se il glomerulo filtra 120 ml/min e il rene elimina tutto, la clearance sarà 120 ml/min.

Il marker per misurare indirettamente la GFR:


 deve essere una sostanza a basso peso molecolare, che sia solo filtrata, non sia riassorbita, né
secreta a livello tubulare, non sia legata a proteine plasmatiche (altrimenti aumenta il peso
molecolare) e non sia metabolizzata dal rene. Es: la creatinina è solo filtrata
 è possibile utilizzare marker esogeni (inulina, iotalamato, ioexolo etc), da somministrare
ev( via endovenosa), utilizzati solo per ricerca o casi particolari. Si usa nei casi di
valutazione della funzione renale del donatore vivente di rene( donazione consentita da
familiare o da chi ha rapporti affettivi con il paziente). E’ necessario indagare
approfonditamente entrambi i reni, prima che uno dei due venga donato, attraverso, ad es. la

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clearance dello ioexolo. Passo successivo sarà la scintigrafia, che indica quale dei reni
funziona al meglio, e quindi permette di scegliere quale togliere.
 è più pratico utilizzare, nella pratica clinica, markers endogeni (creatinina); attraverso la
clearance della creatinina si valuta indirettamente il GFR.

A seguire i nomi dei vari marker che si usano. Il numerino davanti il composto indica che il
compost è radioattivo, per questo si usano con parsimonia.

La clearance della creatinina


Per calcolarla serve:
 creatininemia (P, mg/dL)
 creatinuria (U, mg/dL)
 volume di diuresi (V, o volume minuto, di solito ricavato dalla diuresi delle 24 ore, ma anche
su periodi di durata minore, ad es. 6-12 ore)
Non è sempre facile raccogliere il volume completo delle urine: si pensi soprattutto all’anziano a
casa. Se non si possiede il reale volume si sottostima la clearance della creatinina. Per quello si
fanno raccolte in tempi più brevi, come accade in terapia intensiva dove si fa la clearance anche
ogni 2 ore per via della presenza del catetere vescicale.
Dopo aver raccolto i dati, applico la formula:

U x V/P

concentrazione creatinina urinaria (mg/dL) x volume urine 24 h(mL/min) / concentrazione


creatinina sangue

Ad es., creatininemia=0,9 mg/dL


creatinuria=80 mg/dL
diuresi 24ore=18000 mL
80 x (1800/1440)/ 0,9 = 111 mL/min

Esiste una correlazione inversa tra creatininemia e


clearance (funzione renale): tanto più la creatinina ematica
aumenta, tanto più la clearance sarà ridotta. Bisogna tenere
sempre presente che il rapporto tra creatinina e filtrato non
è una retta, ma un iperbole. Il rapporto è effettivamente di
proporzionalità inversa: tanto più mi aumenta la
creatininemia, tanto più il filtrato si abbassa. E’ difficile
sapere per ciascun valore di creatinina esattamente qual è

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il valore del filtrato a memoria, essendo un rapporto esponenziale. Nella pratica clinica è chiaro che
i punti più importanti si ricordano ma il singolo valore va ricercato con la formula.

A letto del malato però modificazioni importanti del filtato non sempre incidono sulla creatinina: si
può avere 100 ml/min di filtrato che si abbassa poi a 60 ml/min e la creatinina da 1 mg/dL aumenta
a 1,5 mg/dL. Questo dato può sembrare ininfluente a un occhio inesperto, eppure riflette una
variazione molto importante, perché il 40% di filtrato che cambia modifica le condizioni del
paziente.
Questa relazione si perde man mano che i valori di creatinina aumentano: nel passare da 6 mg/dL a
7 mg/dL di creatinina, il filtrato cambia solo di pochi ml/min.
Per questo motivo un paziente con creatininemia che passa da 1 mg/dL a 1,5 mg/dL deve
preoccupare di più di un paziente che passa da 7 mg/dL a 8 mg/dL. Nel secondo caso, infatti, in
termini di funzione non è cambiato nulla, solo pochi millilitri, seppur nella gravità di una possibile
insufficienza renale acuta o avanzata; nel prima caso invece è possibile che il paziente abbia perso
un rene, perchè l’aumento del 100% della creatinina indica che ha perso il 50% della funzione
renale (esempio verificabile se si clampa un’arteria renale e si misura la creatininemia).

Nonostante tutte le oggettive imperfezioni, la creatininemia e gli indici da esso derivati sono il gold
standard per la valutazione della funzione renale nella pratica clinica. E’ necessario sempre saper
interpretare i valori.
Le limitazioni della cratininemia quando è utilizzata per valutare la GFR sono 3:
 vi possono essere riduzioni importanti del filtrato prima che la creatininemia sia aumentata
in maniera evidente.
Come si vede in questa immagine, prima che il valore della
creatininemia superi il limite superiore della norma per il
laboratorio, che è 1,3 mg/dL, il paziente può aver perso molto
FG%, cioè circa il 50% della funzione renale. I valori indicati
dal laboratorio rappresentano una norma statistica, ma ci
saranno media, mediana e deviazione standard. Io devo
sempre osservare il valore di creatinina di partenza del
paziente. Se un paziente ha 1,3 mg/dL e mantiene questo
valore, è fuori norma, ma la funzione renale si mantiene
costante. Ma se da 0,7 mg/dL si arriva a 1,3 mg/dL, si rischia
di avere subito una grossa perdita di funzionalità renale.

 In caso di variazioni brusche del filtrato sono necessarie 24-48 ore perché i livelli di
creatininemia rispecchino il GFR (necessità dello steady state).
La creatinina riflette il filtrato quando si è raggiunto lo steady state, stesso concetto che si usa in
farmacologia.

Questo lavoro di ricerca spiega


egregiamente il concetto di steady state.
Nel primo schema un ratto ha un filtrato
normale. Entrambi gli ureteri vengono
poi clampati. Se inizialmente i valori di
GFR e creatinina erano normali, dopo il
clampaggio i valori di GFR crollano
(volume=0), ma la creatininemia è
esattamente uguale a prima. La
creatinina, in caso di brusche variazioni,
non riflette completamente la perdita di
filtrato. Poi comincia ad accumularsi,
fino allo steady state, ed è in questo
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punto del grafico che comincia a riflettere la perdita di funzione. Da quel punto il valore aumenterà
rapidamente fino a 10 mg/dL di creatinina, mentre il volume di GFR si manterrà di 0 mL/min.
Il motivo per cui l’urina si valuta nelle 24/48 ore è che l’emivita della creatinina è di 5-7 ore. Per
arrivare allo steady state, la dose che ad esempio in farmacologia rappresenta l’efficacia del
farmaco, sono necessarie 5 emivite. Se l’emivita della creatinina la moltiplico per le 5 emivite, si
trova lo steady state, ovvero il punto in cui la creatinina non aumenta più e rispecchia la perdita di
funzionamento renale. Quindi per variazioni acute della GFR la creatinina reale è quella rilevata
dopo 24-48 ore, e non quella immediata.

Esempio: paziente con insufficienza renale acuta da ostruzione delle vie urinarie. In presenza di
tumore alla prostata che causa occlusione ureterale, anche se la creatinina è 1 mg/dL, la GFR è pari
a 0 mL/min. In questi casi la creatinina aumenterà nel tempo prima descritto, ma l’intervento
nefrologico deve essere immediato e i valori devono essere interpretati tempestivamente.
Il marker perfetto non è quindi la creatinina in questo caso, ma lo ioexolo.

 I valori dipendono anche da fattori extrarenali, soprattutto la generazione ovvero la massa


muscolare.
La creatinina non è gestita solo dal rene, ma è anche un prodotto quotidiano del muscolo
scheletrico, oltre che una molecola presente negli alimenti di origine animale. La creatina non ha
una funzione fisiologica, perché viene degradata dal rene in creatinina e non metabolizzata. Le
persone che svolgono attività fisica intensa presenteranno massa muscolare sviluppata e livelli
elevati di creatinina, in assenza di funzione renale alterata, e i valori normali si possono aggirare
intorno 1,4 mg/dL.
Nella pratica clinica, l’anziano ha spesso massa muscolare ridotta e quindi valori di creatinina
normali sono più bassi; ad es., signora anziana di 87 anni , con funzione renale preservata, presenta
valori di creatinina intorno 0,4-0,5 mg/dL. Se la stessa signora passa a un valore di 0,8 mg/dL, ha
perso 50% della funzione renale. A parità di valori di creatininemia, il filtrato è più basso in chi ha
una massa ridotta.

Se un anziano e un culturista hanno entrambi 1,3


mg/dL di creatinina e la funzione renale normale,
avranno GFR differenti: l’anziana 59 ml/min, il
culturista 120 ml/min. La produzione di creatina è
diversa e la massa è diversa nelle varie fasce di età.
Davanti ad un paziente denutrito o con poca massa
muscolare, anche se la creatininemia è normale devo
considerare la possibilità di una funzione renale
ridotta. L’applicazione di questo ragionamento è
fondamentale in farmacologia. Se si somministra un
antibiotico, non si possono prevedere gli stessi
dosaggi per un culturista e per un anziano soltanto perché hanno lo stesso valore di creatinina. Al
fine della valutazione della creatinina si consideri anche l’invecchiamento fisiologico del rene: il
rene invecchia perdendo filtrato.
Alla nascita il patrimonio di nefroni (massa nefronica) è di circa 1 milione di nefroni per rene.
L’organogenesi renale si completa entro la 34ºsettimana . I neonati con prematurità e/o patologie in
utero hanno un ridotto patrimonio nefronico.
A partire dai 30 anni di età si perde circa 1 ml/min/anno di GFR (invecchiamento fisiologico).Con l'
invecchiamento sistemico degli organi si instaura un processo fibrotico che segue di pari passo le
esigenze che si modificano con l’avanzare dell’età. Non è necessario aumentare il filtrato
farmacologicamente in un anziano, perché è fisiologico un decremento complessivo del filtrato e
della creatinina. Se però l’anziano che ha 50 ml/min di filtrato ha anche la polmonite la situazione
cambia perchè avrebbe bisogno degli altri 50 ml/min che ha perso, detta “riserva funzionale”,
necessaria in situazioni di stress per fronteggiare l’imprevisto( es. sport estremo). Il rene conserva
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una buona parte di riserva funzionale che riserva per gli stress acuti (sport, malattia): l’anziano
perde questa riserva, e per questo motivo è la popolazione più fragile e soggetta a diverse
complicanze.
Il patrimonio di nefroni presente alla nascita ha un impatto importante sul rischio di Malattia Renale
Cronica (MRC): infatti, il numero di nefroni al termine della nefrogenesi (34°settimana) determina
la funzione renale e la riserva funzionale renale dell’adulto. Se la massa renale è minore, quella
restante (che decresce nella stessa misura di un rene normale per l’invecchiamento fisiologico) deve
lavorare il doppio e più il rene lavora più si sovraccarica e si consuma.

Dalla creatininemia al GFR


Il calcolo della GFR lo si può ricavare mediante la clearance della creatinina: oltre alla
creatininemia, serve la diuresi nelle 24 ore e la creatinuria.
La stima della GFR consiste nell’applicazione di formule in grado di calcolare la GFR partendo da
un determinato valore di creatininemia e da parametri demografici (sesso, razza, età) e clinici che
rappresentano il surrogato dei determinanti non renali della creatininemia (massa muscolare) .

Le formule esprimono matematicamente la relazione iperbolica tra


creatininemia e GFR, modificandola per fattori extrarenali (età, sesso
e razza) che tengono conto, in parte, della massa muscolare, e quindi
della generazione della creatinina.
Ci sono app che stimano il GFR, usando creatininemia, età e sesso
del paziente.

Le formule per stimare il GFR sono essenzialmente 2:


 MDRD (1999): validata con gold standard (clearance dello iotalamato), 1628 pazienti con
CKD, versione semplificata a 4 variabili pubblicata nel 2006
 CKD-EPI (2009): validata con gold standard (clearance dello iotalmato), 8254 soggetti,
stesse variabili di MDR, coefficienti differenti.
Si usa la seconda perché la popolazione studiata è maggiore. Le formule forniscono i valori di
eGFR espressi per 1,73 m²di superficie corporea.
La formula di Cockroft e Gault è vecchia e non va usata perché presenta i seguenti limiti:
 stima un valore assoluto di clearance della creatinina e va normalizzata alla superfice
corporea
 è costruita su popolazione di limitata numerosità, maschi di razza caucasica, con GFR 30-
130 ml/min, che non rappresenta la media della popolazione: non ci sono le donne, non è
applicabile alla popolazione statunitense afro-americana che ha massa muscolare superiore
alla media.
Per quanto concerne il CKD-EPI adesso i laboratori inviano il GFR calcolato, ma possono essere
usate app come National Kidney Foundation dove sono richieste sesso, razza, età e creatinina per il
calcolo del GFR.
Un nuovo marker utilizzato è la cistatina, che non ha i limiti della creatinina, ma può essere
prodotta anche dai leucociti per cui in presenza di infiammazione la cistatinemia potrebbe essere più
alta per questo motivo e non per un deficit nella funzione renale.

Proteinuria e albuminuria
L’albuminuria è una parte della proteinuria. La proteinuria normale è 150 mg nelle 24 ore, di cui
fino a 30 mg possono essere albumina. Si richiedono entrambi i dati al momento del prelievo
ematico perché i valori range devono essere quelli descritti. Le altre proteine sono proteine tubulari.
L’albuminuria misura nei seguenti modi:
 albuminuria semiquantitativa:: si misura con strisce reattive su urine random che si colorano

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della varia scala di verde a seconda della quantità di albumina presente. A seconda
dell’intensità del verde avremo: + (30 mg/dL), ++ (300 mg/dL), +++ (500 mg/dL). Se non si
colora non c’è albumina nelle urine.
 albuminuria e proteninuria nelle 24 ore: serve l’albuminuria in mg/dL e la diuresi in 24 ore.
 albuminuria e proteinuria in rapporto alla creatininuria: mg di albumina urinaria/g di
creatinina urinaria nelle 24 ore. Ognuno di noi libera una quantità di creatinina fissa nelle
urine. Posso usare quella escrezione per rapportare altri valori che misuro nelle urine: il
rapporto albumina/creatinina (ACR) o proteinuria/creatinina (ACR). Ottengo così valori per
categorizzare il paziente: se ho meno di 30 mg/g di creatininuria è normale (da 30 a 300 si
chiama microalbuminuria, dopo i 300 macroalbuminuria); e la stessa cosa può essere fatta
con la proteinuria nelle 24 ore.

Per valori superiori a 3,5 g/24 si parla di proteinuria in range nefrosico: un valore di 3,5 g permette
di fare diagnosi di sindrome nefrosica.
I criteri di diagnosi e classificazione della malattia renale cronica (MRC) sono:
 la diagnosi di MRC è basata principalemte sui valori di eGFR (estimated glomerular
filtration rate) e sul rapporto proteinuria/albuminuria come indici di patologia renale, oltre
che accertamenti strumentali (ecografia, TC, biopsia renale etc.)
 la classificazione è basata sui valori di eGFR e di albuminuria/proteinuria.
Da qui si capisce quindi l'importanza di questi valori (GFR e albuminuria/proteinuria).

Malattia renale cronica


Agenda
1. Definizione e classificazione della Malattia Renale Cronica (MRC)
2. Epidemiologia della MRC
3. Prognosi della MRC
4. Clinica della MRC
5. Prevenzione e trattamento della MRC: screening, controllo, progressione e approccio
dietetico

Definizione di MRC
Si definisce Malattia Renale Cronica la condizione in cui sia presente da almeno 3 mesi un danno
renale persistente o una riduzione di funzione. La riduzione di funzione è definita da una riduzione
di eGFR al di sotto di 60 ml/min/1.73 m².

Domanda: “E’ possibile avere una MRC con un filtrato>60 ml/min?”

Sì, se la MCR è concomitante, per più di 3 mesi, con una delle seguenti condizioni:
 microalbuminuria (escrezione urinaria di albumina tra 30-300 mg/die), oppure proteinuria
(escrezione urinaria di proteine >300 mg/die);
 alterazione del sedimento urinario (presenza di microematuria o macrematuria non
secondarie a patologie urologiche, etc.);
 alterazione documentate ai test di imaging del rene (rene policistico autosomico dominante,
ad es.);
 biopsia renale che documenti una patologia renale a livello istologico

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Sulla base del filtrato stimato, si individuano 5 stadi di gravità crescente:

Per valori di filtrato glomerulare al di sotto di 60 ml/min/1,73 m² si parla di insufficienza renale


cronica. Lo stadio 3 si divide in 3a e 3b.

Perchè è importante stadificare?


Agli stadi 4 e 5, il paziente comincia ad
avvertire dei problemi, mentre per quelli
inclusi negli stadi precedenti la malattia
può essere asintomatica. A livello clinico
ci sono alterazioni della creatinina e di
altri valori che indicano una funzionalità
renale ridotta, con comparsa di
iperpotassemia, acidosi metabolica, alterazione del metabolismo calcio -fosforo, etc.

Le cause più frequenti di malattia renale


cronica soprattutto negli stadi terminali
sono diverse e i dati si differenziano da
paese a paese. In America, ad esempio, la
causa più frequente è il diabete di tipo II,
poi l’ipertensione, mentre le malattie
strettamente renali come le
glomerulonefriti sono la minoranza.
L’epidemiologià statunitense è differente
da quella italiana perché la percentuale di
obesi è molto maggiore rispetto all’Italia e
quindi di diabetici di tipo II. Da qui un
aumento delle nefropatie diabetiche.

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Questi sono i dati del registro dialisi e trapianti. In
Italia il diabete (in verde) è il 20/25% come causa di
ingresso in dialisi. Nel tempo è pero aumentato dal
1983 a oggi.
La malattia renale cronica sta comunque aumentando
anche qui in Italia.

La prevalenza delle MRC è in aumento per vari motivi:


1. L’aumentata prevalenza nella popolazione generale di condizioni cliniche caratterizzate da
un elevato rischio di manifestare un danno renale (quali il diabete mellito di tipo II, la
sindrome metabolica, l’ipertensione arteriosa, l’obesità, la dislipidemia) e l’aumentata
sopravvivenza dei pazienti.
2. La maggiore attenzione che viene posta alla diagnosi di tale patologia, facilitata dalla
disponibilità di strumenti diagnostici semplici, affidabili e di basso costo.
3. La mortalità competitiva legata all’aumento della vita media e a terapie che risolvono
situazioni critiche (es. rivascolarizzazione primaria nell’IM)
La prevalenza di CKD( Chronic Kidney Disease traduzione inglese dell'MCR) nella popolazione
italiana adulta è stata rilevata studiando 7.550 soggetti, di cui il 7% può essere classificato come
paziente che ha MRC (in base ai 5 stadi visti). Riportato alla popolazione in toto, circa 50 milioni,
fanno 3 milioni e mezzo di persone. Tra i 70-79 anni, la prevalenza è doppia, ovvero il 17% ha
MRC. Di fronte all’anziano bisogna sempre domandarsi se il paziente, soprattutto se diabetico o
cardiopatico, abbia MRC, perché questo cambia sia la prognosi che l’approccio terapeutico perché
molti farmaci danneggiano il rene.
In Emilia Romagna, vale lo stesso dato: il 7% di 4,5 milioni hanno MRC, di questi sono in dialisi
circa 3.000 pazienti (90% emodialisi, 10% dialisi peritoneale). Ogni anno in Italia entrano in dialisi
(pazienti incidenti) 150 persone, detti “nuovi ingressi”, su un milione di abitanti. Ogni anno sono in
dialisi 700 persone per milione, numero che va moltiplicato per 50 milioni.
Il costo della dialisi e del trapianto in Italia:
 45-50.000 euro a paziente in dialisi
 30.000 euro a paziente in dialisi peritoneale.
 per 50.000 pazienti in dialisi l’anno, si spendono 2,5 miliardi annui
 costo trapianto primo anno 52.000 euro, poi 15.000 euro/anno
Il budget complessivo del servizio sanitario è di 112 miliardi di euro/anno, di cui 2,5 miliardi per le
nefropatie, un 2% che si spende per 50.000 persone. La quota capitaria per mantenere questo
sistema è 1.900 euro/anno. Una persona in dialisi costa 20 volte in più di chi non lo è ma il nostro
sistema sanitario e per legge e giustamente assistenzialista.

L’impatto della MRC sulla prognosi


La prognosi per la MRC è ancora infausta. Si immagini di partire con 100 pazienti con eGFR<60
ml/min.

 1 anno dopo: 1 paziente in dialisi cronica, 10 paziente deceduti (50% per cause
cardiovascolari).

 10 anni dopo: 8 pazienti in dialisi cronica, 65 deceduti (50% per cause vascolari), 27
pazienti con CKD e una piccolissima percentuale di trapiantati.

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I pazienti nefrologici sono al alto rischio cardiovascolare. Come si evince d questo importante
studio, il rischio di mortalità per
accidenti cardiovascolari aumenta
se GFR<60 ml/min. Nel grafico a
sinistra il gruppo rappresenta il
rischio di mortalità per qualunque
causa, mentre a destra, il rischio di
mortalità per accidenti
cardiovascolari. Si osservi il range
GFR 30-44 ml/min e come cambia
la probabilità di morire per
qualunque causa (4,7) rispetto a chi
ha GFR< 15 ml/min (il rischio
aumenta di 14 volte se si guarda chi
ha GFR>60 ml/min). Come si vede
dal secondo grafico, la morte per
cause vascolari aumenta in chi ha
un GFR<15 ml/min, rispetto a chi
ha GFR>60 ml/min.

Si osservi il grafico relativo alle cause di


decesso nei pazienti in dialisi. Il paziente
dializzato muore prevalentemente per cause
cardiovascolari; non muore di iperpotassemia,
acidosi metabolica. Una nefropatia in stadio
avanzato è un fattore di rischio superiore
rispetto all’ipercolesterolemia o al diabete
mellito.

Piuttosto queste condizione si sommano, se


qualcuno presenta fattori aggiuntivi
(ipertensione, diabete, fattori genetici) . Il
rischio per un paziente dializzato però diventa
uguale a quello della popolazione controllo
raggiunti gli 85 anni.

Anche il diabete è una causa importante nel rischio di


eventi coronarici. Ma se si osserva il grafico a fianco, chi
ha GFR<60 ml/min ha un rischio coronarico più elevato
rispetto al diabetico. Non esiste condizione altrettanto a
rischio quanto il nefropatico con valori bassi di GFR.
Spesso queste condizioni si sommano. Chi ha la
nefropatia diabetica somma il rischio del diabete al
rischio relativo alla CKD.

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Nei pazienti con CKD il rischio di morire per cause cardiovascolare aumenta 30 volte rispetto la
popolazione generale. Diventa uguale sopra gli 85 anni, perché a quel punto di qualcosa di muore,
per cui avere o no la CKD non cambia nulla.

Chi ha la MRC è così a rischio perché,


oltre ad avere i fattori convenzionali
(ipertensione, ipercolesterolemia,
inattività fisica, genetica sfavorevole), ha
anche fattori aggiuntivi specifici della
MCR che fanno aumentare il rischio di
mortalità di molte volte: per esempio
la tendenza più rapida alla calcificazione
muscolare aumenta nei pazienti con
MCR rispetto a chi non ha MRC.
In questi pazienti non è allora il
colesterolo a essere fattore di rischio
cardiovascolare, ma la calcificazione.
Per questa motivo al dializzato non
vengono prescritti
ipocolesterolemizzanti perché la
mortalità non cambia.
Ci sono altre sostanze, che non vengono
misurate e che il rene normalmente
elimina, che fanno male ai vasi attraverso meccanismi di infiammazione.
Essere in dialisi è equivalente, in termini di sopravvivenza, ad alcune neoplasie: eliminando alcuni
tumori che adesso presentano cure efficaci (tumore mammella, prostata, i linfomi) e considerando
che la sopravvivenza a 5 anni per chi entra in dialisi è del 50% è sicuramente peggio essere in
dialisi che avere un linfoma.

Anche la presenza di microalbuminuria


aumenta il rischio di morte per cause
cardiovascolari.
La microalbuminuria è un predittore di
outcome cardiovascolare negativo perché
aumenta il fattore di rischio
cardiovascolare, anche nella popolazione
in generale. La microalbuminuria riflette

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una disfunzione endoteliale e un aumento della permeabilità vascolare non solo nel rene ma anche
in altri distretti. Questo si associa ad alterazione della coagulazione, della fibrinolisi, cioè fattori che
danneggiano i vasi.
L’albuminuria (proteinuria) non è solo un marker di danno renale, ma a sua volta danneggia il rene:
le proteine, tra cui l’albumina, solitamente non giungono fino ai tubuli renali, perché i glomeruli la
riassorbono. Ma in un glomerulo danneggiato, le proteine vengono escrete e, in parte, riassorbite dal
tubulo; ma a un certo punto anche la cellula tubulare si intasa, innescando dei meccanismi di
infiammazione e fibrosi. L’albumina, che passa dal glomerulo perché danneggiato, finisce per
danneggiare anche i tubuli e l’interstizio, perché la fibrosi coinvolge anche l’interstizio.
La proteinuria in qualunque caso va ridotta perché vuol dire minor progressione del danno renale.

Questa classificazione nel grafico a fianco vede da una


parte gli stadi in base al valore di filtrato (GFR) e
dall’altra gli stadi in base all’albuminuria. Una
persona può avere la stadio 2 e avere albuminuria; per
es. un paziente può essere nello stadio G2 e A3: i
valori di filtrazione possono anche andar bene, ma la
proteinuria è importante.
E siccome i colori corrispondono all’aumento del
rischio cardiovascolare (verde, giallo, arancione,
rosso), si noterà che a parità di filtrato avere più
proteinuria aumenta il rischio cardiovascolare.
Peggiora la situazione se il filtrato<30 ml/min.

Sintomatologia della malattia renale cronica


Per lungo tempo la MCR può essere asintomatica ed evidenziabile solo dal punto di vista
laboratoristico.
Può essere suggerita dalla presenza di poliuria e nicturia, edemi, astenia, dispnea. Un rene normale
consente di gestire la minzione durante la notte perché concentra le urine fino al mattino (possono
passare anche 8 ore). Chi perde la funzione renale non concentra più bene le urine durante la notte e
si avrà quindi nicturia. Gli edemi saranno più presenti in chi ha proteinuria. Chi presenta dispnea è
perché ha accumulato fluidi a livello polmonare. L’astenia è aspecifica come sintomo e di per sé
non permette di far diagnosi di MRC.
Nelle fasi più avanzate la sintomatologia dipenderà prevalentemente dalle alterazioni metaboliche e
da eventuali complicanze.
Con GFR<30 ml/min, le manifestazioni cliniche possono essere:
 Generali: fatica e malessere; edema
 Gastrointestinali: anoressia, nausea/vomito, disgeusia ( alterazione del gusto).
 Cardiache: ipertensione, arresto cardiaco, pericardite, coronaropatie
 Cutanee: prurito; pallore (anemia da carenza di EPO)
 Neurologiche: alterazioni cognitive, visibili solo allo stadio grave
 Malnutrizione
Va osservato se il paziente con MCR è malnutrito (nausea? perdita di appetito?), va pesato ed
eseguito l’esame obiettivo dal punto di vista della massa corporale perché sovente diventano
malnutriti.

Le principali alterazioni metaboliche in corso di MCR sono:


 aumento di azotemia, che va dosata sempre con la creatinina
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 riduzione emoglobina (anemia per ridotta produzione renale di EPO)
 riduzione bicarbonato (acidosi metabolica)
 iperpotassiemia (soprattutto in caso di oliguria, farmaci concomitanti o di specifiche
nefropatie), compare solo negli stadi più avanzati, e causato da farmaci, come gli ace-
inibitori, che diminuiscono la proteinuria ma aumentano il rischi di iperpotassiemia
 ipocalcemia, iperfosfatemia, iperPTH, malattia ossea
 dislipidemia

In questo grafico, tutte le alterazioni


sono suddivise in base alla frequenza e
in base agli stadi. Se un paziente ha 60-
80 ml/min di filtrato, sia dal punto di
vista del laboratorio che della
sintomatologia non sarà particolarmente
evidente. Sotto i 30 ml/min, se non si
somministra eritropoietina ai pazienti
quasi 80% avrà anemia da insufficienza
renale cronica. Bisogna cominciare la
prevenzione prima di arrivare a questo
livello.

Le principali complicanze non cardiovascolari della malattia renale cronica:


 insufficienza renale acuta sovrapposta (anziani, famaci, etc.): chi ha MRC ha perso la riserva
funzionale. Di fronte a un evento stressogeno( polmonite o ipotensione) c'è il rischio di
andare incontro ad insufficienza renale acuta, che si sovrappone all’insufficienza renale
cronica. Questo comporta un rapida progressione della malattia renale cronica e anche se si
risolve l’episodio di IRA( insuff. renale acuta), che ha compromesso molto la funzione
renale, non si riuscirà a tornare ai valori di prima. L’ IRA è un fattore di progressione
importante nella MRC che ne accelera l'evoluzione. Una causa importante, soprattutto
nell’anziano, sono i farmaci. Nel MRC devo adattare qualità e quantità dei farmaci perché
altrimenti la progressione della malattia renale cronica diventa ancora più rapida.
 sovraccarico di volume (edemi, edema polmonare), complicanza nelle fasi avanzate e nel
dializzato
 iperpotassemia
 acidosi metabolica
 malnutrizione, molto frequente e causa di progressione della malattia e peggioramento degli
esami. La progressione può essere ritardata con una dieta mirata. In alcune casistiche, allo
stadio 5 fino al 75% dei pazienti, possono essere classificati come malnutriti
 anemia.
Il paziente con MRC mangia meno, ha una perdita di funzione renale che causa la ritenzione di
sostanze, che non vengono misurate nella pratica clinica (tossinuremiche), che influenzano
negativamente lo stato nutrizionale del paziente causando perdita di massa muscolare. Il paziente
inoltre frequentemente è depresso e questo riduce l’apporto di nutrienti al di sotto del fabbisogno. Il
paziente diventa malnutrito aumentando il rischio di complicanze dovuto alla carenza alimentare
come l’infezione. Chi è malnutrito infatti è immunodepresso ed è quindi soggetto più
frequentemente a polmonite. Per un dializzato con MRC una polmonite causa lunga
ospedalizzazione, allettamento, denutrizione e ciò peggiora lo stato nutrizionale, aggravando
ulteriormente la progressione della MRC.
Si instaura un circolo vizioso tra malnutrizione, MRC e complicanze che in ospedale deve essere
interrotto

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La prevenzione
Un aspetto importante nella MRC è la prevenzione. I pazienti che dovrebbero essere sottoposti a
screening per MRC includono quelli che hanno almeno uno dei seguenti fattori di rischio:
 diabete mellito e sindrome metabolica
 ipertensione arteriosa
 cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca cronica
 anomalia di reni e vie urinarie, nefrolitiasi, iperplasia prostatica
 LES e patologie sistemiche con possibile coinvolgimento renale
 familiarità per nefropatia ereditaria (rene policistico) o nefropatia cronica stadio 5
 riscontro occasionale di ematuria o proteinuria
E’ inoltre necessario monitorare la GFR in soggetti trattati con farmaci nefrotossici (litio, inibitori
della calcineurina) e in pazienti trattati con FANS a lungo termine, almeno una volta l’anno. Questa
categoria di pazienti sono seguiti in ambulatorio nefrologico, per ritardare l’eventuale calo
ponderale e la progressione della malattia. Se ogni anno calcolo il filtrato al paziente posso
osservare quanto perde ogni anno. La perdita accettabile, è 1ml/min/annuo, che indica
l’invecchiamento fisiologico del rene. Ma se la perdita è >5ml/min/annui o 10ml/min/5 anni, allora
questo paziente va monitorato più frequentemente prestando attenzione ai fattori di rischio: lo stile
di vita, fumo, sovrappeso.
Se una persona ha un numero di nefroni funzionanti ridotto già questo aspetto lo espone a una più
rapida progressione della malattia. Quando i nefroni sono pochi, il lavoro che si concentra su quelli
sopravvissuti provoca un’ipertensione glomerulare perché filtrano di più. Il singolo nefrone di un
soggetto che ne ha pochi lavora molto di più del singolo nefrone di una persona con reni sani, e
questo porta a un consumo precoce dei nefroni rimasti. Questa iperfiltazione dà uno stress su tutte le
cellule del glomerulo attivando nei podociti infiammazione e fibrosi.
La stessa cosa fa la proteinuria che è concomitante e aggrava la situazione: in un paziente che ha
iperfiltrazione passeranno necessariamente più albumina e proteine, anche se non c'è patologia
proteinurica (come le glomerulonefriti). Queste proteine galleggiano nei tubuli e innescano a loro
volta la fibrosi. E’ necessario pertanto bloccare questi meccanismi.
In assenza di fattori di rischio non è indicato considerare obesità, età, sesso o etnia come indicatori
di rischio per pazienti da sottoporre a test per nefropatia cronica.
Il fumo, però, danneggia direttamente l’endotelio, soprattutto nel rene; così come mangiare un
eccesso di proteine.
Ci sono diverse raccomandazioni che servono per ridurre la progressione di malattia, per
salvaguardare quanto rimasto, togliendo ulteriori fattori di rischio: la pressione arteriosa, che posso
controllare con gli ace-inibitori; l’apporto di proteine, il cui eccesso causa iperfiltrazione.
Altre raccomandazioni: ridurre l’apporto di sale, controllo del fosforo, smettere di fumare, fare 30
minuti di passeggiata veloce al giorno (30 minuti al giorno hanno l’effetto sulla pressione di una
pastiglia di un qualunque altro ipotensivo), limitare l’apporto di alcool, ridurre il peso, scegliere una
dieta mediterranea (ricca di frutta, verdura, alimenti integrali).
La dieta consigliata è a basso apporto di proteine: l’intake di proteine necessario per mantenere il
bilancio azotato in pari è 0,8-1 g/Kg/day, che sono circa 50-60 g di proteine al giorno, necessaria
per conservare la propria massa muscolare e i tessuti parenchimatosi in generale. In Italia in media
si mangiano 1,3 g/kg/day. Molti problemi provengono dall’eccesso di proteine, che nell’intestino
vengono trasformate in sostanze tossinuremiche ovvero che vengono assorbite e messe in circolo
nel sangue, poiché un rene insufficiente fa fatica a eliminarle: anche la stessa dialisi non riesce a
ridurle. Al paziente dallo stadio 3 gli si fornisce una dieta con un apporto proteico di 0,6-0,7
g/K/day, ed è seguendo questa dieta che si riesce a correggere molti esami perché meno proteine
vuol dire meno fosforo e quindi rallentare la progressione perché l’iperfosfatemia accelera la
progressione.

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La dieta controllata riduce l’iperfiltrazione e la proteinuria, rallenta la progressione consentendo di
rimandare l’ingresso in dialisi anche di 1-2 anni.

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