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IMUNOLOGIA 11

AUTOIMUNIDADE

Tolerância Imunológica: Estado de insensibilidade a um estímulo que, de outra maneira,


deveria desencadear uma reação imune detectável. É um falta de resposta imune específica (a
resposta imune a um certo antígeno ou epi ́topo não ocorre, embora o sistema imune esteja
funcionando normalmente); Os antígenos que induzem tolerância são chamados de
tolerógenos, ou antígenos tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos que geram
imunidade.

Autotolerância: Insensibilidade imunológica aos próprios antígenos. A deleção ou inativação


dos clones de linfócitos B ou T cujos receptores reconhecem autoantígenos (indução da
tolerância) em geral ocorre no processo de maturação dos linfócitos nos tecidos linfóides
primários. Existem alguns clones autoreativos na periferia, indicando que a tolerância pode ser
induzida (ou perdida) por mecanismos periféricos. Propriedade fundamental do sistema
imunológico normal

 Tolerância central: Os linfócitos imaturos específicos para antígenos próprios podem


encontrar esses antígenos nos órgãos linfoides geradores (centrais) e são suprimidos;
os linfócitos B alteram a sua especificidade (edição de receptor); e alguns linfócitos T
se desenvolvem para se tornar células T reguladoras. Alguns linfócitos autorreativos
podem completar a sua maturação e entrar nos tecidos periféricos.
 Tolerância periférica: os linfócitos autorreativos maduros podem ser inativados ou
eliminados pelo encontro com os autoantígenos nos tecidos periféricos ou suprimidos
por células T reguladoras.
Tolerância Central dos linfócitos T: Os principais mecanismos de tolerância central em células T
são morte de células T imaturas e a geração de células T CD4+ reguladoras.

Tolerância periférica dos linfócitos T: A tolerância periférica é induzida quando as células T


maduras reconhecem autoantígenos nos tecidos periféricos, o que leva à inativação funcional
(anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos são suprimidos pelas células T
reguladoras

Tolerância dos linfócitos B: Os polissacarídeos próprios, lipídeos e ácidos nucleicos são


antígenos independentes da célula T, que não são reconhecidos pelas células T. Estes
antígenos devem induzir a tolerância dos linfócitos B para evitar a produção dos
autoanticorpos

Tolerância central das células B: Uma célula B imatura que reconhece o antígeno próprio na
medula óssea muda o seu receptor antigênico (edição de receptor), morre por apoptose
(seleção negativa ou eliminação), ou reduz a expressão do receptor de antígeno e torna-se
funcionalmente irresponsivo.
Tolerância periférica das células B: Uma célula B madura que reconhece um antígeno próprio
sem o auxílio de células T é funcionalmente inativada e se torna incapaz de responder ao
antígeno (anergia) ou morre por apoptose (eliminação), ou a sua ativação é suprimida pelo
envolvimento dos receptores inibitórios.

Autoimunidade: Perda da autotolerância, levando ao desencadear de uma resposta imune


específica contra antígenos próprios, e a consequente instalação de uma patologia dita
autoimune. A autoagressão pode ser mediada por autoanticorpos ou por imunidade celular,
podendo ser mista. Esta resposta imune é mantida por que o antígeno (um componente
próprio) não é removido, ao contrário dos agressores normais (não próprios). Estima-se que
afeta de 2% a 5% da população nos países desenvolvidos, e a prevalência de várias doenças
autoimunes está aumentando. As doenças autoimunes diferentes podem ser específicas de
determinados órgãos, afetando apenas um ou alguns órgãos, ou sistêmica, com lesões
teciduais generalizadas e manifestações clínicas.
Modelo proposto de autoimunidade mediada por células T órgão-específicas, vários loci
genéticos podem conferir suscetibilidade à autoimunidade, provavelmente influenciando a
manutenção da autotolerância. Os fatores desencadeadores ambientais, tais como infecções e
outros estímulos inflamatórios, promovem o influxo de linfócitos para os tecidos e a ativação
de células apresentadoras de antígeno (APC) e subsequentemente de células T autorreativas,
resultando em lesão tecidual

Mecanismos de Dano tecidual = hipersensibilidade


 Hipersensibilididade tipo II: anticorpos contra superfícies celulares
o Anemia hemolítica autoimune;
o Púrpura trombocitopênica autoimune.
 Hipersensibilidade tipo III: Imunocomplexos.
o Ex.: LES (anticorpos anti-núcleo).
 Hipersensibilidade tipo IV: Mediada por células.
o Ex.: Diabetes tipo I. Efeito citotóxico contra células  do pâncreas.

Fatores associados à Suscetibilidade

 Fatores ambientais (Ex. Faringite causada pelo Streptococcus pyogenes predispões à


febre reumática);
 Fatores genéticos - genes dos MHC (HLA);
 Deficiências de proteínas iniciais do complemento com a ocorrência de LES;
 Fatores Hormonais: grande variação de incidência nos sexos (principalmente
mulheres);
 Relacionados com o antígeno: mimetismo ou a reatividade cruzada (como a febre
reumática – anticorpo antiestreptolisina atacando o músculo cardíaco), a exposição de
um antígeno “oculto”, por uma infecção ou os “superanti ́genos”, capaz de ativar
policlonalmente os linfócitos, que pode incluir linfócitos auto-reativos.
Mecanismo:

As doenças autoimunes são mediadas por uma resposta sustentada contra antígenos próprios.
A injúria tecidual acontece porque o antígeno é um componente do organismo, com os
mecanismos de agressão do sistema imune dirigindo-se contra tecidos próprios. Como não é
possível a remoção do autoantígeno, a resposta mentém-se e, até amplifica-se.

1. Autoanticorpos Contra Células Sanguíneas: IgG ou IgM respondendo a antígenos


localizados na superfície de células sanguíneas, leva à rápida destruição destas, via
captação esplênica (fagócitos receptores para Fc) ou através da ativação do
complemento. Exemplos: • Anemia hemolítica autoimune (hemácias); • Anemia
trombocitopênica autoimune (plaquetas).

2. Fixação do Complemento estimula Resposta Inflamatória: Embora células nucleadas


sejam resistentes à lise celular do MAC, a ligação de autoanticorpos contra células
próprias pode, por ativação do complemento, gerar uma resposta inflamatória local,
atraídos principalmente pelo C5a. Ex.: Tireóide de Hashimoto (Ac. Antitireoglobulina e
antiperoxidase)

3. Auto Anticorpos Bloqueiam ou Estimulam receptores • Na doença de Graves um


autoanticorpo antireceptor de TSH estimula continuamente este receptor, o que leva a
uma hipersecreção hormonal (hipertireoidismo). • Na Miastenia Gravis,
autoanticorpos contra a cadeia  do receptor nicotínico de acetil-colina presente nas
junções neuromusculares da musculatura esquelética, bloqueiam a neurotransmissão.
Estes pacientes desenvolvem uma fraqueza muscular progressiva.
Músculos mais susceptíveis: nervos cranianos e em 50% dos casos músculos oculares.
• Pode surgir após evento estressante, como infecção e anestesia.
• Os indivíduos afetados podem apresentar timoma (tumor do timo).

4. Anticorpos Contra Antígenos Extra Celulares: Na Síndrome de Goodpasture, doença


rara, formam-se anticorpos contra antígenos do colágeno da membrana basal dos
glomérulos e dos alvéolos, podendo ser fatal, graças à injúria tecidual causada pela
mobilização de células inflamatórias no local.

5. Deposição de Imunocomplexos • Na doença Autoimune mais conhecida, o Lúpus


Eritematoso Sistêmico (LES), existe uma produção crônica de IgG contra antígenos
nucleares comum a todas as células (por isso o termo sistêmico). Como se trata de um
antígeno solúvel abundante, ocorre a formação de imunocomplexos que não
conseguem ser suficientemente removidos. Um grande número de imunocomplexos
se depositam, principalmnente nas paredes dos vasos sanguíneos e no glomérulo
renal, com a consequente ativação da resposta inflamatória, que libera mais
nucleoproteínas (autoantígenos), agravando o quadro. As manifestações clínicas do
LES incluem Vasculite, Síndrome Nefrótica, Eritemas, Artrites, Pleurite, etc, sendo uma
DAI órgão-inespecífica. • Todas as doenças auto-imunes mediadas por auto-anticorpos
da classe IgG podem atravessar a placenta e serem transmitidas para o feto.

Lúpus Eritematoso Sistêmico (com erupção facial em forma de borboleta)

Lesão discóide – escarras (exposição ao sol)

6. Resposta Imune Celular: - Células T ativadas podem causar inflamação por ativação de
macrófagos ou por citotoxicidade. No diabetes tipo 1 o pâncreas aparece altamente
infiltrado de linfócitos, o que sugere este como mecanismo auto-imune da doença,
embora Ac. Antiilhotas já tenham sido identificados. - Quando um diabético tipo 1
recebe metade de um pâncreas de um doador idêntico (gêmeo) as células  são
rapidamente destruídas por linfócitos CD8.
Artrite Reumatóide
Inflamação crônica das articulações; Estímulo das células B  IgG, IgM e IgA Fc da IgG
humana - Fator reumatoide; Mulheres

Infiltrado de leucócitos na sinóvia → células TCD4,


CD8, células B, linfoblastos, plasmócitos, neutrófilos
e macrófagos → prostaglandinas e leucotrienos →
inflamação
Enzimas lisossômicas (neutrófilos), macrófagos
(TCD4), proteinases e colagenases → lesão
Presença de nódulos subcutâneos
Fator reumatóide no sangue positivo
Erosões articulares e/ou periarticulares com
diminuição da densidade óssea, nas mãos ou pulsos,
observadas em exames radiológicos.

Esclerose Múltipla
Resposta imune contra a bainha de mielina das células nervosas
Placas escleróticas de tecido desmielinizado na substância branca do SNC.
Fraqueza motora, visão diminuída, falta de coordenação e espasticidade.
Efeitos variáveis

Anemia Perniciosa
Deficiência de vitamina B12 em decorrência da má-absorção.  Reações autoimunes
dirigidas contra as células parietais gástricas e seus produtos.  A absorção da
vitamina B12 requer o fator intrínseco (IF) produzido no estômago. Em 90% dos
pacientes a deficiência da absorção ocorre por Acs anti-IF

RESUMO:
 Doenças que que envolvem principalmente um tipo de célula ou órgão
 Encefalite alérgica
 Esclerose múltipla
 Tireoidite crô nica
 Anemias hemoli ́ticas, trombocitopenias e granulocitopenias
 Diabetes melito dependente de insulina (IDDM)
 Diabetes resistente à insulina, miastenia grave e hipertireoidismo (doença de
Graves)
 Si ́ndrome de Guillain-Barré
 Pênfigo
 Artrite reativa
 Doença celi ́aca
 Doença inflamatória intestinal (doença de Crohn e colite ulcerativa)
 Nefropatia por Iga
 Psori ́ase

 Doenças que envolvem múltiplos órgãos (doenças sistêmicas)


 Lúpus eritematoso sistêmico (LES)
 Artrite reumatoide/ Artrite Idiopática juvenil
 Febre reumática
 Si ́ndrome de Reiter
 Si ́ndrome de Goodpasture
 Granulomatose de Wegener
 Síndrome de Sjogren
 Esclerose Sistêmica (esclerodermia)
 Outras doenças vasculares do colágeno

Diagnóstico: Doenças autoimunes

 Pesquisa dos Autoanticorpos ◦ Fator Reumatóide ◦ TrAb ◦ Anti-DNA ◦ FAN (Fator Anti-
núcleo) ◦ Anti SS – A/Ro; Anti SS-B/La ◦ Anti RNP; ◦ Anti Scl-70 ◦ Anti CCP ◦ ……

Tratamento: Redução da resposta imune do paciente de forma suficiente para eliminar os


sintomas.

 Corticosteroides: ◦ Prednisona formam o cerne do tratamento, aos quais


antimetabólitos como a azatioprina e o metotrexato podem ser adicionados. Estes
últimos são análogos de nucleosi ́deos que inibem a si ́ntese de DNA em células imunes.
 Imunossupressores devem ser administrados com cautela devido ao risco do
surgimento de infecções oportunistas.