ACTUALIZACIÓN

Enfermedad de Alzheimer
E. Navarro Merinoa, M.A. Conde Sendina y J.A. Villanueva Osoriob
Servicio de Neurología. aHospital Infanta Leonor. Madrid. España. bHospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Enfermedad de Alzheimer La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más frecuente de demencia. A excepción de en las
- Etiopatogenia infrecuentes formas hereditarias autosómicas dominantes, se desconoce su etiología, aunque sí
- Formas clínicas se han descrito algunos factores que pueden facilitar su desarrollo. La cascada de amiloide conti-
núa siendo su teoría etiopatogénica más respaldada. Basados en esta hipótesis se han desarrolla-
- Diagnóstico diferencial
do biomarcadores capaces de adelantar su diagnóstico a fases más precoces de la enfermedad.
Esto ha llevado a una revisión conceptual de la EA que ya no se considera un tipo de demencia si-
no una entidad clínico-biológica independiente que comienza en una fase asintomática y termina
como demencia grave en un tiempo estimado de unos 20-30 años. Se describen diferentes formas
de presentación, típica y atípicas, cada una de ellas con manifestaciones clínicas características.
El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros procesos que cursen con deterioro cognitivo,
así como con otras demencias tanto sintomáticas como neurodegenerativas.

Keywords: Abstract
- Alzheimer’s disease
Alzheimer’s disease
- Pathogenesis
Alzheimer’s disease (AD) is the most common cause of dementia. Except for rare autosomal
- Clinical forms
dominant hereditary forms, its etiology is unknown although some factors that facilitate their
- Differential diagnosis development has been decribed. The amyloid cascade remains its most backed etiopathogenic
theory. Based on this hypothesis biomarkers has been developed to enable the advancement of the
diagmosis to the early stages of the disease. This has led to a conceptual review EA that is no
longer considered a type of dementia but a clinical-biological independent entity beginning in an
asymotomatic phase and ending in severe dementia within 20-30 years time. Different forms of
presentation, typical and atypical, each with characteristic clinical manifestations are described.
The differential diagnosis includes other processes that course with cognitive impairment and
other dementias both neurodegenerative and symptomatic

Concepto llos neurofibrilares, compuestos por proteína tau (W) hiper-

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodege-
nerativo de causa incierta y patogenia parcialmente conocida
que afecta preferentemente a sujetos mayores de 65 años de
edad, ocasionando en la mayoría de los casos pérdida progre-
siva de un tipo muy selectivo de memoria. Constituye la for-
ma más frecuente de demencia. Neuropatológicamente se
caracteriza por depósitos de E-amiloide extracelulares y ovi-
fosforilada, intracelulares (fig. 1). En la actualidad no se dis-
pone de un tratamiento curativo para esta enfermedad, pero
sí algunas medidas que pueden modular su curso o mejorar
algunos de sus síntomas.
Hasta hace bien poco había un doble concepto de EA, en
función de que se tratara desde un punto de vista clínico o
anatomopatológico. Así, se consideraba EA al sustrato neu-
ropatológico de esta enfermedad, pero el término utilizado

4306 Medicine. 2015;11(72):4306-15


A B
Fig. 1. Enfermedad de Alzheimer presenil, corteza cerebral. A. Numerosas placas neuríticas, a poco aumento. B. Ovillos neurofibrilares ocupando el citoplasma de nume-
rosas neuronas (tinción de Del Río Hortega con carbonato de planta amoniacal).
con más frecuencia para denominar el síndrome clínico co-
rrespondiente a esta entidad era demencia tipo Alzheimer.
Estas dos “enfermedades de Alzheimer” coincidían en la ma-
yoría de los enfermos pero en ocasiones se ha descrito la
neuropatología sin la clínica y con menor frecuencia la situa-
ción inversa.
Los enormes avances que se han producido en los últi-
mos años en el conocimiento de esta enfermedad y específi-
camente la descripción de sus biomarcadores, han unificado
este binomio en una sola entidad clínico-biológica que suma
los rasgos clínicos de la demencia tipo Alzheimer con los
marcadores biológicos de la neuropatología de la EA. La
gran novedad clínica es que no siempre cursa con demencia.
Así, pueden existir las marcas biológicas de la enfermedad en
sujetos asintomáticos en la EA llamada presintomática, o
en pacientes oligosintomáticos sin síntomas de demencia en
la EA prodrómica o predemencia.
Etiopatogenia
Se han conseguido avances importantes pero su conocimien-
to continúa siendo parcial.
Genética
En una pequeña proporción, menos del 5% de todos los pa-
cientes, se transmite de forma autosómica dominante (AD),
con una penetrancia próxima al 100% a los 60 años de edad.
En estos casos, suele comenzar antes de los 65 años de edad,
en muchas ocasiones en la década de los 50 e incluso antes.
Hasta la actualidad se han descrito mutaciones en 3 genes: en
el gen de la proteína precursora del amiloide (APP) en el
cromosoma 211, en el gen de la presenilina-1 (PSEN1) en el
cromosoma 142, y en el gen de la presenilina-2 (PSEN2) en
el cromosoma 13,4, los tres en relación con producción, agre-
gación o aclaramiento de E-amiloide.
Además, se han descrito factores genéticos que influyen
en la presentación de la enfermedad pero no siguen un pa-
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
trón mendeliano. Entre ellos, el mejor conocido, el gen que
codifica la apolipoproteína E (ApoE) en el cromosoma 19.
Existen 3 posibles alelos: E2, E3, y E4. El ser portador del
alelo E4 del gen de la ApoE representa un factor de riesgo de
padecer EA dosisdependiente, esto es, la presencia de una
copia del alelo E4 (heterocigotos) multiplica por 2-3 veces la
posibilidad de desarrollar EA en relación con los no portado-
res de este alelo, pero si son dos las copias del alelo ApoE4
(homocigotos) el riesgo se multiplica por 8-12 veces4.
Sin embargo, la mayoría de los casos se presentan de for-
ma esporádica, sin historia familiar ni factores genéticos co-
nocidos.
Factores de riesgo
Se han descrito muchos factores de predisposición adquiri-
dos, tanto dependientes del propio individuo como de su
entorno.
Dependientes del propio individuo
El más importante es la edad, el riesgo de padecer EA crece
exponencialmente con el envejecimiento, su incidencia se du-
plica cada cinco años a partir de los 65 años de edad.
La reserva cognitiva protege de la EA, favorece la plasti-
cidad cerebral y activa la sinaptogénesis.
Viene determinada sobre todo por el nivel de formación,
también influyen la actividad mental, el aprendizaje y la inte-
racción social; al alcanzar por estos medios mayor desarrollo
en las capacidades cognitivas disminuye el impacto que la
neuropatología de la EA tiene sobre ellas, aunque también es
cierto que una vez que la clínica comienza su evolución suele
ser más rápida por existir mayor carga lesional cuando los
síntomas se manifiestan.
Los factores de riesgo vascular como hipertensión arte-
rial6,7, diabetes mellitus8,9, dislipidemia10, síndrome metabóli-
co11, sobre todo cuando están presentes en edades medias de
la vida12, han demostrado favorecer el desarrollo ulterior de
EA, por lo que se considera muy conveniente conseguir un
buen control de estos factores de riesgo desde su diagnóstico.
Medicine. 2015;11(72):4306-15 4307
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III)
Determinados estilos de vida en los que predomina el se-
dentarismo pueden también favorecer el desarrollo de EA13.
El traumatismo craneal grave es un factor de riesgo cono-
cido de EA.
Consecuencia del entorno
Es conocido que en niveles socioeconómicos bajos es más
frecuente la EA.
Se han barajado algunos tóxicos ambientales como pesti-
cidas e incluso polución del aire en algunas ciudades como
riesgos potenciales de EA.
De todos estos factores algunos, como la edad, no se pue-
den modificar, pero otros sí. Es importante tratar de influir
en aquellos modificables para intentar al menos retrasar la
presentación o la evolución de la enfermedad. Entre estos se
han descrito como beneficiosos algunos hábitos como la die-
ta mediterránea14 y la actividad física, mental y social.
Patogenia
Sea cual fuere el mecanismo que inicia la enfermedad, todos
ellos llevan a un punto común de afectación cerebral funcio-
nal y estructural que desemboca en la pérdida neuronal. No
se conoce completamente el desencadenante de este proceso.
La primera hipótesis sobre la patogenia de esta enferme-
dad nace como consecuencia de la demostración de un défi-
cit específico de colina acetiltransferasa, enzima responsable
de la formación de acetilcolina, en el material de autopsias de
pacientes con EA15. A partir de este momento, el déficit de
acetilcolina en la EA ha sido replicado en multitud de estu-
dios, dando lugar a la llamada “hipótesis colinérgica” y al
primer grupo de fármacos recomendados específicamente
para el tratamiento de esta enfermedad, los fármacos inhibi-
dores de colinesterasa que aumentan la cantidad de acetilco-
lina en el espacio sináptico al disminuir su metabolismo. En
la actualidad, se sabe que el déficit de acetilcolina en la EA es
consecuencia de la pérdida de neuronas colinérgicas y no el
origen del proceso que causa la enfermedad. No obstante, se
siguen recomendando los fármacos inhibidores de colineste-
rasa para intentar paliar este déficit de acetilcolina cerebral,
al menos en estadios iniciales y moderados de la enfermedad
en la que existe aún una proporción considerable de neuro-
nas colinérgicas
Continúa vigente la hipótesis de la cascada de amiloide
(fig. 2) descrita hace más de 20 años16,17, y que en definitiva
sugiere que el proceso se inicia con una alteración en el me-
tabolismo de la APP que provocaría un aumento de la canti-
dad de E-amiloide cerebral y su consiguiente depósito en el
espacio extracelular cerebral. Consecuencia, o al menos pos-
terior en el tiempo, es que la proteína W, que forma parte del
citoesqueleto neuronal y se encarga también del transporte
de determinadas sustancias a través de la neurona, se hiper-
fosforila y tiende a formar ovillos neurofibrilares que se acu-
mulan en el interior de las neuronas y conducen finalmente
a la muerte neuronal.
Existen muchas evidencias que sustentan esta hipótesis:
la presencia de amiloide en las placas neuríticas de cerebros
4308 Medicine. 2015;11(72):4306-15
Factores de riesgo Mutaciones EA Otros
Alteración del metabolismo APP
Aumento de la producción y acumulación de A`42
Oligomerización de A`42 y depósito de placas difusas
Alteración Activación Hiperfosforilación
sinápsis microgial Tau
y astrocitaria
Lesión neurítica
Ovillos
neurofibrilares
Muerte
neuronal
Demencia
Fig. 2. Patogenia de la enfermedad de Alzheimer (EA). Cascada amiloide mo-
dificada. APP: proteína precursora del amiloide.
de pacientes con EA, la genética en las formas mendelianas
AD de EA que implican mutaciones en los genes de APP y
PSEN que actúan en el metabolismo amiloide, la presencia
de neuropatología similar a EA en los cerebros de pacientes
con síndrome de Down (portadores de 3 copias del gen APP)
en estadios medios de la vida, la neurotoxicidad del amiloide
en cultivos celulares, las imágenes de tomografía por emisión
de positrones (PET) cerebral con marcador de amiloide de
los pacientes con EA, observaciones en modelos transgénicos
de EA en ratones. Como consecuencia, los avances terapéu-
ticos se han centrado en este sentido: reducir por cualquier
vía el depósito de amiloide cerebral. Sin embargo, ninguno
de los ensayos clínicos para disminuirlo ha conseguido mejo-
rar la función cognitiva, aunque varios de ellos sí lo han eli-
minado, al menos parcialmente. Quizás el tratamiento se
haya utilizado demasiado tarde en el curso de la enfermedad.
O quizás el depósito de E-amiloide esté asociado a EA, pero
no sea ni su causa ni su problema inicial.
El mismo Hardy, a quien debemos la hipótesis inicial de
la cascada de amiloide, ha revisado en varias ocasiones esta
teoría18-21.
Se baraja como alternativa o complemento de la teoría
anterior la posibilidad de que un proceso inflamatorio21,22,
inducido probablemente por el depósito de E-amiloide ex-
tracelular, fuera capaz de incrementar el daño neuronal,
incluso se ha sugerido que fuera el hasta ahora desconocido
paso intermedio entre el depósito de E-amiloide y la hiper-
fosforilación de la proteína W21. Así, el depósito de amiloide
provocaría una respuesta inflamatoria con activación de la
microglía que sería beneficiosa al inicio porque podría con-
tribuir a la fagocitosis y eliminación de amiloide deposita-
do, pero que finalmente resultaría perjudicial por la pro-
ducción de una importante cantidad de citoquinas que
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

resultarían citotóxicas y dañarían la neurona, produciendo diente para facilitar el estudio. Estos son: capacidades cogni-
entre otras cosas hiperfosforilación de la W, depósitos de la tivas, repercusión funcional y conducta. La primera se refiere
misma en ovillos neurofibrilares intracelulares y muerte al déficit cognitivo, estudia qué funciones cognitivas están
neuronal. Estos datos se han visto apoyados por estudios afectadas y en qué medida. El segundo punto analiza cómo
epidemiológicos y series de autopsias que ponían en evi- repercute la deficiencia cognitiva en las actividades de la vida
dencia que aquellas personas que habían consumido mayor diaria, tanto en las instrumentales (manejo del dinero, gestio-
cantidad de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros antiinflama- nes administrativas, teléfono, etc.) como en las más básicas
torios como tratamiento de patologías sistémicas que los de aseo, vestido, etc. Y, por último, es necesario conocer si
requerían, desarrollaban con menos frecuencia EA. En base existen alteraciones de la conducta.
a estos hallazgos se han realizado varios ensayos con estos
fármacos, incluso en dosis altas, en pacientes con EA pero
tampoco se han conseguido resultados. Quizás nuevamente
Déficit cognitivo
el momento de su administración no ha sido suficientemen-
te temprano.
La pérdida de memoria es la forma de presentación en la
Recientemente se ha sugerido un origen vascular23, por
mayoría de los pacientes de EA y el rasgo más relevante a lo
alteración de la microvasculatura cerebral en un cerebro en-
largo de toda la evolución de la enfermedad. Se afecta un tipo
vejecido y por tanto más vulnerable. Los pequeños vasos de
muy específico de memoria, la forma episódica de la memo-
los diferentes órganos y tejidos son los encargados de man-
ria declarativa, preferentemente la que se encarga de recor-
tener su flujo sanguíneo, además el endotelio microvascular
dar los eventos más recientes. Se evalúa a través de pruebas
secreta factores tróficos cruciales para su mantenimiento.
de aprendizaje de listas de palabras, preferiblemente con cla-
En el cerebro, las células endoteliales tienen también fun-
ves de codificación y recuerdo, el más conocido a nivel in-
ción neuroprotectora. La pérdida de todas estas propiedades
ternacional es el Free and Cued Selective Reminding Test
conduciría a la muerte neuronal y también podría justificar
(FCSRT)25, su equivalente de diseño y validación en la po-
la acumulación de E-amiloide cerebral, por un doble meca-
blación española es el Test de aprendizaje verbal España-
nismo: a) por un lado, el flujo vascular cerebral contribuye a
Complutense (TAVEC)26. Este perfil de déficit de memoria
la eliminación del E-amiloide cerebral y si disminuye tam-
se ha visto que se correlaciona de forma significativa con el
bién se reduce el aclaramiento de amiloide y, por tanto, se
volumen del hipocampo y, más concretamente, con el campo
acumula y b) por otro lado, existe una relación inversa entre
CA1 que suele ser el primero afectado en la EA típica. A lo
el metabolismo de Notch y APP, ambos sustratos de la gam-
largo de la evolución se alterarán otro tipo de memorias
ma-secretasa que compiten entre sí. El autor sugiere que el
como la semántica y la inmediata, siendo habitualmente la
problema inicial sería una pérdida de función del metabolis-
memoria procedimental la última en afectarse.
mo Notch con disminución de su actividad más importante,
A este déficit cognitivo se van añadiendo después otros
favorecer la angiogénesis que conduciría a una alteración de
que afectan a diferentes áreas como lenguaje, al inicio ca-
la microvasculatura cerebral; además, la menor actividad
racterizado por dificultad en el hallazgo de palabras y ano-
metabólica sobre Notch redundaría en una mayor actividad
mia, capacidades visuoespaciales, caracterizada en fases ini-
metabólica sobre APP y, por tanto, mayor formación de E-
ciales por dificultad para orientarse en lugares poco
amiloide. Apoyarían esta hipótesis, además de hallazgos de
conocidos y de forma tardía por agnosia y prosopagnosia,
neurociencias básicas, la frecuente asociación de EA con fac-
en ocasiones no son conscientes de su déficit (anosognosia).
tores de riesgo vascular, y el ya clásico estudio de las mon-
La apraxia ideomotora suele ocurrir en fases avanzadas de
jas24 que mostraba cómo era el daño vascular asociado al
la enfermedad, como también ocurre con la disfunción eje-
depósito de amiloide el que definía el inicio y el desarrollo
cutiva. Todas ellas son la manifestación de la extensión del
de la clínica, independientemente de la cantidad de amiloide
proceso neuropatológico de la EA a las diferentes áreas cor-
depositado.
ticales cerebrales.
Otros factores que pueden contribuir en la patogenia de
la EA son el incremento del estrés oxidativo por daño mito-
condrial, la alteración en la función de plegado de proteínas
en el retículo endoplásmico, la deficiente eliminación de las Deterioro funcional
proteínas dañadas y muchos otros.
Probablemente, la EA no se puede considerar conse- Como consecuencia de la afectación de las diferentes capaci-
cuencia de una única secuencia de acontecimientos sino más dades cognitivas, el paciente tendrá dificultades para realizar
bien resultado de varios procesos patológicos parcialmente sus actividades, al inicio las más complejas (instrumentales)
relacionados entre sí. como recordar citas, lo que tiene que hacer, acontecimientos
o conversaciones recientes, etc., lo que supondrá una merma
en su actividad laboral, doméstica o social. Con el paso del
Manifestaciones clínicas tiempo y la progresión de la enfermedad se afectarán tam-
bién las capacidades más básicas como el autocuidado, la ca-
Como en el resto de las enfermedades que cursan con de- pacidad de mantener su propia higiene o vestirse solo. Final-
mencia, interesan tres aspectos que en la práctica clínica son mente, la dependencia será absoluta para todas las actividades
inseparables pero que se suelen analizar de forma indepen- de la vida diaria.

Medicine. 2015;11(72):4306-15 4309

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III)
Síntomas psicológicos y conductuales
A lo largo de la evolución, más frecuentemente en estadios
medios y avanzados, cerca del 90% de los pacientes sufre al-
gún tipo de trastorno de conducta. Pueden comenzar con
cambios sutiles de personalidad con tendencia a la apatía, dis-
timia o desinhibición. Con el transcurso del tiempo y de la
enfermedad, más habitualmente en fases avanzadas, pueden
aparecer problemas importantes de conducta, como ideas de-
lirantes de perjuicio, en un considerable porcentaje de los
casos celotipia, identificaciones erróneas, alucinaciones, irri-
tabilidad, agresividad, agitación, fraccionamiento del sueño,
deambulación errática, actividades repetidas sin finalidad y un
largo etcétera que dificulta enormemente el cuidado de estos
pacientes por parte de sus allegados, siendo uno de los facto-
res que más condiciona su institucionalización.
Sobrecarga del cuidador
Es importante analizar además la sobrecarga que la atención
de estos pacientes origina en su cuidador principal, muchas
veces una persona anciana, para establecer los mecanismos
de apoyo necesarios para el mejor cuidado del paciente y la
preservación de la salud física y mental de su cuidador.
Otros síntomas
Se puede asociar disminución del olfato, algo que ocurre de
forma muy frecuente aunque no lo suelen expresar de forma
espontánea; entre el 10 y el 15% tienen crisis convulsivas en
general en estadios avanzados de la enfermedad; también en
estas fases más evolucionadas pueden presentar mioclonías,
así como otros signos extrapiramidales y piramidales que
cuestionan el diagnóstico si por el contrario aparecieran en
fases tempranas de la enfermedad.
Lo expuesto hasta ahora se refiere a la EA típica, la más
frecuente sobre todo en pacientes con una edad de inicio
superior a los 65 años. Un pequeño porcentaje (6-14%), algo
mayor en la EA de inicio presenil, comienzan de forma dife-
rente, con un trastorno del lenguaje, de las capacidades vi-
suoperceptivas o visuoespaciales o de conducta de tipo fron-
tal, con preservación relativa de la memoria.
Formas de presentación
Se describen en la actualidad dos formas de presentación:
típica y atípica (tabla 1). A su vez la EA atípica puede comen-
zar de tres maneras diferentes.
Forma típica
La forma habitual de presentación es un síndrome amnésico
con afectación preferente de la memoria declarativa episódi-
4310 Medicine. 2015;11(72):4306-15
TABLA 1
Formas de presentación de la enfermedad de Alzheimer (EA)
Enfermedad de Alzheimer típica: amnésica
Enfermedad de Alzheimer atípica
Variante posterior de EA. Atrofia cortical posterior
Variante occipitotemporal
Variante biparietal
Variante logopénica de EA: afasia logopénica
Variante frontal de EA
Demencia del síndrome de Down
ca a corto plazo. Condiciona una pérdida de memoria de
acontecimientos recientes que en muchas ocasiones es rela-
tada por el propio paciente, y en la mayoría de los casos
corroborada por un familiar.
Formas atípicas
Aunque mucho menos frecuentes, existen otras formas de
presentación de la EA, tres de ellas bien definidas en la ac-
tualidad, a las que se denomina formas atípicas de EA y que,
como ya se ha comentado, afectan en general a pacientes
mucho más jóvenes.
Variante posterior de la enfermedad de Alzheimer
Supone alrededor de un 5% de EA. Se presenta como una
atrofia cortical posterior (ACP). Si bien es verdad que esta
entidad puede ser consecuencia de otras enfermedades neu-
rodegenerativas, la mayoría de los pacientes muestran neuro-
patología de EA. Se reconocen dos subtipos que comenta-
mos a continuación.
Variante occipitotemporal. Con alteración predominante
en la identificación visual de objetos, símbolos, palabras o
caras.
Variante biparietal. Más común, con disfunción visual espa-
cial predominante. En muchos casos añade algunos datos del
síndrome de Gerstmann (agrafia, acalculia, agnosia digital,
desorientación derecha-izquierda) o del síndrome de Balint
(apraxia oculomotora, simultanagnosia, ataxia óptica), así
como apraxia o negligencia visual.
Variante logopénica de la enfermedad de Alzheimer
Se presenta como una afasia logopénica. Se caracteriza por
dificultad progresiva en el hallazgo de palabras y en la repe-
tición de frases, tanto más cuanto más largas sean, con respe-
to de otros aspectos del lenguaje como semántica, sintaxis y
habla.
Variante frontal de la enfermedad de Alzheimer
Trastorno conductual de características frontales, con apatía
progresiva, desinhibición o comportamientos estereotipados,
o bien con disfunción ejecutiva predominante en la ejecución
de test cognitivos.

Demencia del síndrome de Down
Puede también clasificarse como una EA atípica, ya que en el
fenotipo de demencia asociado a esta enfermedad predominan
los trastornos de conducta, función ejecutiva y funcionalidad
con preservación relativa de memoria al menos al inicio.
Criterios de sospecha
No es difícil la sospecha de EA en su forma más típica, en la
práctica en la mayoría de los casos. En general, se trata de un
cambio gradual y progresivo de memoria, referido por el pa-
ciente o muchas veces por su acompañante, durante un pe-
riodo superior a 6 meses. Conduce a una dificultad progresi-
va para realizar sus actividades habituales, al inicio aquellas
que salen de su rutina habitual; por ejemplo, la administra-
ción de una nueva medicación, aprender el funcionamiento
de un nuevo electrodoméstico u orientarse en lugares poco
habituales. El déficit progresa afectando cada vez a un mayor
número de actividades, incluyendo las que forman parte de
su rutina.
En la exploración se evidencia una afectación precoz y
significativa de memoria episódica, asociada con otros cam-
bios cognitivos o conductuales.
Los criterios diagnósticos clínicos de EA que continúan
vigentes en la actualidad son los definidos hace 30 años27 (ta-
bla 2).
En los últimos tiempos, se están introduciendo nuevos
criterios diagnósticos28-34, cuya aplicación, de momento, se
limita al ámbito experimental por precisar técnicas complejas
no siempre disponibles en todos los hospitales (tabla 3). Pro-
bablemente, en un futuro no muy lejano serán útiles en la
práctica clínica, adelantando el diagnóstico a estadios más
precoces de la enfermedad, y mejorando como consecuencia
los resultados terapéuticos, al ser administrados en estadios
más tempranos, aún sin daño neuronal definitivo
Historia natural
La historia natural de la EA ha crecido por ambos extremos.
Por un lado, el comienzo de la enfermedad es anterior a lo
que se creía, los biomarcadores de la enfermedad muestran
que la neuropatología de la enfermedad precede a sus mani-
festaciones clínicas hasta en 20-30 años. En el otro extremo,
la mejora de la asistencia y probablemente los diferentes tra-
tamientos aplicados, unido al aumento de la esperanza de
vida, favorecen que se haya incrementado la duración de la
enfermedad. En la actualidad se distinguen las siguientes fa-
ses de EA.
Preclínica
Sujetos asintomáticos, con presencia de biomarcadores.
1. Asintomáticos con riesgo de padecer EA (biomarcado-
res positivos).
2. Presintomáticos: asintomáticos portadores de una mu-
tación AD de EA.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Clínica
Fase sintomática. A su vez, puede subdividirse en los siguien-
tes estadios.
Predemencia o fase prodrómica
Equivale al concepto de deterioro cognitivo leve. Existen
quejas de memoria u otros síntomas o signos muy sutiles en
la exploración sin cumplir criterios diagnósticos convencio-
nales de demencia.
Demencia
Deterioro cognitivo con criterios clínicos de demencia. En
función del grado de afectación clásicamente se ha dividido
este estadio en las siguientes formas:
TABLA 2
Criterios NINCDS-ADRDA diagnósticos de la enfermedad de Alzheimer
Enfermedad de Alzheimer probable
Datos centrales
Demencia establecida por examen clínico y documentada con MMSE, escala de
Blessed, o algún otro examen similar, y confirmada por test neuropsicológicos
Déficit en dos o más áreas cognitivas
Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas
Ausencia de trastorno de conciencia
Comienzo entre los 40 y 90 años de edad, más a menudo después de los 65 años
Ausencia de enfermedad sistémica o cerebral que por sí mismas puedan producir
deterioro progresivo de memoria y de cognición
El diagnóstico de EA probable es apoyado por
Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas, como lenguaje (afasia),
habilidades motoras (apraxia) y perceptivas (agnosia)
Compromiso de las actividades de la vida diaria y conducta alterada
Historia familiar de enfermedad similar, sobre todo si está documentada con
anatomía patológica
Resultados de pruebas complementarias
Punción lumbar: normal
EEG normal o cambios inespecíficos como aumento de actividad lenta
TAC cerebral: atrofia cerebral progresiva en observaciones seriadas
Otros rasgos clínicos compatibles con EA probable, tras exclusión de otras causas de
demencia
Interrupciones en el curso evolutivo (plateau)
Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, ideas delirantes,
ilusiones, alucinaciones, reacciones catastróficas verbales, emocionales o físicas,
alteraciones sexuales y pérdida de peso
Otras alteraciones neurológicas, en especial en estadios avanzados de la
enfermedad, incluyendo signos motores como aumento del tono muscular,
mioclonías o trastorno de la marcha
Convulsiones en estadios avanzados de la enfermedad
TAC craneal normal para la edad
Hechos que excluyen o hacen improbable el diagnóstico de EA probable
Comienzo agudo, ictal
Signos neurológicos focales como hemiparesia, pérdida de sensibilidad, defectos
visuales campimétricos o incoordinación motora de aparición precoz
Convulsiones o trastornos de la marcha en estadios iniciales de la enfermedad
Enfermedad de Alzheimer posible
Demencia en ausencia de otras enfermedades sistémicas, neurológicas o
psiquiátricas capaces de provocar demencia, si existen variaciones en forma de
inicio o curso clínico
En presencia de otra enfermedad sistémica o cerebral capaz de provocar demencia,
esta no es considerada la causa del síndrome demencial en cuestión
En estudios de investigación, ante un trastorno cognitivo único, severo y progresivo,
en ausencia de otras causas que lo puedan justificar
Enfermedad de Alzheimer definitiva
Criterios clínicos de EA probable más evidencia histopatológica en biopsia o autopsia
ECG: electrocardiograma; TAC: tomografía axial computadorizada; MMSE: Mini Mental
Sacle Examination. .
Medicine. 2015;11(72):4306-15 4311
ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III)
TABLA 3
Revisión de criterios diagnósticos de investigación propuesta para la
enfermedad de Alzheimer (EA) típica
Deben estar presentes A + B en cualquier estadio
A. Fenotipo clínico específico
a. Alteración precoz y significativa de memoria episódica (aislada o asociada con
otros cambios cognitivos o conductuales sugestivos de deterioro cognitivo leve o
demencia), con cambio gradual y progresivo referido por el paciente o
acompañante, durante un periodo superior a 6 meses
b. Evidencia objetiva de un síndrome amnésico de tipo hipocampal, basada en la
alteración significativa de test de memoria episódica
B. Evidencia en vivo de patología de Alzheimer (uno de los siguientes)
a. Disminución de amiloide E1-42 con aumento de T-W total y P- W en LCR
b. Aumento de la captación del trazador de amiloide en PET
c. Mutación AD en PSEN1, PSEN2, o APP
Criterios de exclusión
Historia
Inicio súbito
Aparición precoz de algunos de los siguientes síntomas: trastorno de la marcha,
convulsiones, cambios conductuales mayores y prevalentes
Signos clínicos
Signos neurológicos focales
Signos extrapiramidales precoces
Alucinaciones en estadios precoces
Fluctuaciones cognitivas
Otras condiciones médicas, lo bastante severas que puedan producir síntomas de
alteración de memoria y relacionados
Demencias no-EA
Depresión mayor
Enfermedad cerebrovascular
Enfermedad por tóxicos, inflamatorias y metabólicas que requieren estudio
específico
Secuencias T2 o flair de RM con cambios en lóbulo temporal medial, compatibles
con patología vascular o infecciosa
APP: proteína precursora del amiloide; LCR: líquido cefalorraquídeo; PET: tomografía por
emisión de positrones.
Tomada de Dubois B, et al30.
1. Leve: escasa intensidad, fallo en las actividades instru-
mentales de la vida diaria.
2. Moderada: intensidad media, precisa ayuda en alguna
de las actividades básicas de la vida diaria.
3. Intensa: es la fase más avanzada de la enfermedad en la
que suelen requerir ayuda para prácticamente todas las acti-
vidades de la vida diaria.
En general, la enfermedad progresa de forma inexorable
pero no siempre lineal, pudiendo existir fases en las que ape-
nas progresa (plateau o meseta) junto a otras en las que la
progresión es mucho más rápida. Suele ocurrir que cuanto
más avanzada es la edad de comienzo más lenta es la progre-
sión.
Diagnóstico diferencial
Son muchas las enfermedades que pueden cursar con dete-
rioro cognitivo. Aquellas en las que predomina la sintomato-
logía cognitivo-conductual son las que hay que tener en
cuenta en el diagnóstico diferencial de la EA. A continuación
se describen las más relevantes (tabla 4).
4312 Medicine. 2015;11(72):4306-15
Deterioro cognitivo leve
Se incluyen en este síndrome pacientes que presentan quejas
subjetivas de memoria (preferiblemente confirmadas por un
informador y demostrada mediante pruebas cognitivas) que
no asocian alteración en otras áreas de la cognición y son
independientes en las actividades de la vida diaria. Muchos
de ellos evolucionan hacia una demencia tipo EA y otros no
llegarán a desarrolarla35. La determinación de biomarcadores
de EA puede llegar a diferenciar ambos grupos de pacientes.
Demencia de la depresión
EA y depresión están frecuentemente relacionadas36, por lo
que puede llegar a ser muy difícil su diferenciación. La EA
en fases iniciales se acompaña en ocasiones de sintomatolo-
gía depresiva y, por otra parte, la depresión que comienza en
el anciano, en muchos casos forma parte del estadio prodró-
mico de una EA. Los pacientes depresivos suelen describir
un cuadro de rápida evolución y refieren un deterioro cogni-
tivo importante que contrasta con una mínima repercusión
en la realización de sus actividades diarias habituales. La evo-
lución de los síntomas es diferente a la de la EA, ya que no
suele aparecer afectación de otros dominios y los síntomas se
recuperan al desaparecer el estado depresivo. El empleo de
escalas validadas para depresión y los estudios funcionales
(test neuropsicológicos, tomografía computadorizada por
emisión de fotón único -SPECT- o tomografía por emisión
de positrones -PET-) pueden ser las herramientas diagnósti-
cas más útiles para diferenciar estos casos. Es fundamental el
seguimiento del paciente para comprobar si los síntomas me-
joran con el tratamiento o si, por el contrario, se añaden sín-
tomas por afectación de otros dominios.
Cuadros confusionales
Es una de las entidades que hay que tener en cuenta ante un
deterioro cognitivo de rápida evolución. Habitualmente aso-
cia una alteración del nivel de conciencia que suele ser fluc-
tuante y tiende a progresar si la causa desencadenante no es
corregida.
Puede ser causado por fármacos, especialmente en ancia-
nos polimedicados. Con frecuencia son medicamentos con
efecto sedante como las benzodiazepinas, antidepresivos,
barbitúricos, antipsicóticos o antihistamínicos. Otros fárma-
cos que también están implicados son los anticolinérgicos,
los antiepilépticos o los corticoides.
Otras causas son las infecciones con afectación sistémica, la
insuficiencia renal crónica, la insuficiencia hepática y los tras-
tornos metabólicos agudos como hipoglucemias o desequili-
brios hidroelectrolíticos (principalmente del sodio, calcio).
Otras demencias degenerativas
Diferenciar la EA de otras demencias degenerativas es otro
de los objetivos principales en el diagnóstico del paciente
 ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

TABLA 4
Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Alzheimer. Resumen de algunas de las características diferenciadoras de las principales entidades clínicas

Enfermedad Edad de inicio Antecedentes médicos Curso clínico Características clínicas Pruebas más útiles
Enfermedad de Alzheimer Ancianos En EA hereditaria antecedentes Crónico Alteración de la memoria SPECT, PET, análisis de proteína
familiares episódica tau y D-amiloide en LCR

Deterioro cognitivo leve Ancianos No relevantes Crónico No hay interferencia funcional Test neuropsicológicos

Depresión Cualquier edad Episodios depresivos Reversible Quejas subjetivas mayores Valoración psiquiátrica
que la afectación funcional

Cuadro confusional Ancianos Administración de fármacos, Agudo/subagudo Alteración del nivel de Bioquímica sanguínea
enfermedad renal o hepática Fluctuante conciencia

Otras demencias Ancianos No relevantes Crónico Trastorno de conducta, signos SPECT, PET
degenerativas extrapiramidales

Demencia vascular Ancianos Factores de riesgo vascular, Crónico Síntomas focales TC, RMN
ictus previo
Fluctuante
Tumores Cualquier edad No relevantes Subagudo Síntomas focales TC, RMN

Hidrocefalia crónica Ancianos No relevantes Crónico Apraxia de la marcha, TC, RMN

del adulto incontinencia urinaria,
demencia subcortical

Trastornos metabólicos Cualquier edad Alcoholismo, patología pulmonar, Subagudo Sintomatología variable según Bioquímica sanguínea
hipoglucemias el trastorno

Tóxicos Cualquier edad Alcoholismo, exposición a drogas Subagudo/crónico Sintomatología variable según Bioquímica sanguínea, muestras
u otros tóxicos el tóxico de tejidos

Infecciones Cualquier edad Inmunodepresión, prácticas Subagudo Fiebre, trastorno psiquiátrico Estudios de microbiología
sexuales de riesgo en sangre y análisis del LCR

Encefalopatías priónicas Más precoz En las formas hereditarias Subagudo Mioclonias, síntomas Proteína 14-3-3, EEG
que en EA antecedentes familiares cerebelosos, parkinsonismo

Esclerosis múltiple Más precoz Esclerosis múltiple Brotes Síntomas focales RMN
que en EA
Traumatismos Cualquier edad Traumatismos craneales Subagudo/crónico Síntomas focales TC, RMN

con deterioro cognitivo. La sospecha de otras enfermedades
degenerativas viene dada por la presencia de una sintomato-
logía atípica como trastornos de conducta (demencia fronto-
temporal) o síntomas extrapiramidales (demencia por cuer-
pos de Lewy, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
o a otros parkinsonismos). Las pruebas funcionales son las
más útiles para su diagnóstico. Este grupo de demencias es
objeto de un estudio más detallado en otra parte del texto.
Demencia vascular
Suele ir asociada a EA en la demencia mixta y cada vez se
considera menos frecuente su presentación de forma aislada.
Sus características se describen con más detalle en otra sec-
ción del artículo. Los antecedentes de cuadros cerebrovascu-
lares y las pruebas de neurorradiología convencional son
fundamentales para su diagnóstico.
habitualmente diagnósticos. Si el deterioro cognitivo es conse-
cuencia de un síndrome paraneoplásico (encefalitis límbica au-
toinmune) el diagnóstico diferencial puede ser más complejo.
Hidrocefalia crónica del adulto
Cuando se presenta en su forma clásica (apraxia de la mar-
cha, incontinencia de esfínteres y deterioro cognitivo de
tipo subcortical) el diagnóstico de sospecha es claro. Sin
embargo, en muchas ocasiones la forma de presentación es
más larvada y el diagnóstico clínico se hace más difícil. La
resonancia magnética (RM) y la TC craneal suelen ser la
base del diagnóstico aunque, en ocasiones, es necesario uti-
lizar estudios sobre la dinámica del líquido cefalorraquídeo
(LCR).
Trastornos metabólicos adquiridos

Algunas anomalías metabólicas adquiridas pueden pasar in-

Tumores
Los tumores primarios del sistema nervioso central y las me-
tástasis suelen cursar con sintomatología focal secundaria al
desplazamiento y compresión sobre estructuras vecinas; en es-
tos casos, los estudios convencionales de neurorradiología son
advertidas hasta que se presenta un cuadro de demencia. Se
han descrito las que enumeramos a continuación.
Déficits vitamínicos
Los más importantes son las carencias de vitamina B12 o áci-
do fólico, pero también el déficit de otras vitaminas del com-

Medicine. 2015;11(72):4306-15 4313

ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO (III)

plejo B como la niacina (pelagra) o la vitamina B1 (síndrome
de Wernicke-Korsakoff).
Enfermedades tiroideas
Bien sea en forma de hipo o hipertiroidismo.
Trastornos prolongados del metabolismo del cortisol
Por defecto (enfermedad de Adison) o por exceso (enferme-
dad de Cushing o tratamiento crónico con corticoides).
Hipoglucemia aguda
Produce una encefalopatía aguda reversible con el trata-
miento; cuando los episodios son repetidos pueden dejar
como secuela un deterioro cognitivo permanente.
Hipoxemia crónicamente mantenida
Por enfermedades pulmonares crónicas o repetida, por una
apnea de sueño, se ha descrito como causa de deterioro cog-
nitivo ligero37,38.
hábitos sexuales que predisponen a sufrir enfermedades de
transmisión sexual, estados de inmunodepresión que favore-
cen infecciones por patógenos oportunistas o el diagnóstico
previo de alguna enfermedad infecciosa específica.
La confirmación diagnóstica se establecerá con los co-
rrespondientes estudios microbiológicos en sangre y en el
LCR.
Encefalopatías por priones
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o su nueva variante, el
insomnio familiar fatal o el síndrome de Gerstmann-
Sträussler-Scheinker provocan demencia de progresión rápi-
da. La presencia de mioclonías o ataxia asociadas son algunos
de los síntomas diferenciadores de este grupo de enfermeda-
des. La detección de la proteína 14-3-3 en el LCR es el test
diagnóstico más específico, sobre todo en la enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob clásica.

En todas ellas la detección en sangre de niveles de la sus-

tancia correspondiente será el principal método de confir-
Enfermedades por trastornos de la mielina
mación diagnóstica.
La más frecuente es la esclerosis múltiple que puede, en ca-
sos avanzados, desarrollar una demencia secundaria. La leu-
Exposición a sustancias tóxicas
codistrofia metacromática, en su forma de presentación del
adulto, puede cursar con demencia con sintomatología con-
Alcoholismo crónico. Aunque se ha descrito una demencia
ductual predominante. La RM es la prueba más importante
alcohólica en la que el alcohol es el único responsable del
para el diagnóstico de este grupo de enfermedades.
cuadro, el consumo crónico de alcohol se asocia a otros fac-
tores que pueden producir deterioro cognitivo como la mal-
nutrición, hepatopatía crónica o traumatismos repetidos por
caídas frecuentes. Lo habitual es que las demencias en este
Traumatismos
grupo de pacientes sean provocadas por una combinación de
Bien sea como secuelas de traumatismos severos con lesiones
varios de estos factores. El antecedente del consumo crónico
intracraneales o por microtraumatismos repetidos (demencia
de alcohol es la base de la sospecha de esta entidad.
pugilística).
Otros tóxicos. También producen deterioro cognitivo in-
toxicaciones por monóxido de carbono, disolventes o metales
como aluminio, cobre (en la enfermedad de Wilson), plomo,
Otras causas infrecuentes
mercurio, arsénico, manganeso, cadmio o bismuto. Son difí-
Algunas enfermedades de base autoinmune (lupus eritema-
ciles de detectar, ya que el antecedente de la exposición en
toso sistémico -LES-, síndrome de Sjögren, enfermedad de
algunos casos puede pasar inadvertido para el paciente y sus
Behçet), enfermedades por depósito cuando se presentan en
familiares. El diagnóstico se confirma con la detección de la
la edad adulta (gangliosidosis o mucopolisacaridosis) o las
sustancia tóxica en muestras de sangre, orina o determinados
encefalopatías mitocondriales son algunos ejemplos que se
tejidos (pelo, uñas, etc.).
pueden encuadrar en este heterogéneo grupo.

Infecciones
Conflicto de intereses
Pueden ser provocadas por bacterias (neurosífilis, enferme-
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
dad de Lyme, enfermedad de Whipple, meningitis tubercu-
losa, meningitis por Brucella, etc.), hongos (meningitis por
cándida, criptococos) o virus (demencia por el virus de la Bibliografía
inmunodeficiencia humana -VIH-, leucoencefalopatía mul-
tifocal progresiva, panencefalitis esclerosante subaguda). r Importante rr Muy importante
La forma de presentación del cuadro es más rápida que
en la EA clásica, y es probable que curse con fiebre, sobre ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
todo en las formas más agresivas o con afectación meníngea. ✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Son de especial importancia los antecedentes médicos como ✔ Epidemiología

4314 Medicine. 2015;11(72):4306-15


1. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et
al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene
with familial Alzheimer‘s disease. Nature. 1991;349:704-6.
2. Sherrington R, Rogaev EI, Liang Y, Rogaeva EA, Levesque G, Ikeda M, et al.
Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial
Alzheimer‘s disease. Nature. 1995;375:754-60.
3. Levy-Lahad E, Wijsman EM, Nemens E, Anderson L, Goddard KA, Weber
JL, et al. A candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer´s disease
locus. Science. 1995;269:970-2.
4. Levy-Lahad E, Wasco W, Poorkaj P, Romano DM, Oshima J, Pettingell WH,
et al. Candidate gene for the chromosome 1 familial Alzheimer´s disease locus.
Science. 1995;269:973-7.
✔5. Myers RH, Schaefer EJ, Wilson PW, D’Agostino R, Ordovas JM, Espino A, et
al. Apolipoprotein E epsilon4 association with dementia in a population-based
study: The Framingham study. Neurology. 1996;46(3):673-7.
✔6. Freitag MH, Peila R, Masaki K, Petrovitch H, Ross GW, White LR, et al.
Midlife pulse pressure and incidence of dementia: the Honolulu-Asia Aging
Study. Stroke. 2006;37(1):33-7.
✔7. Skoog I, Lernfelt B, Landahl S, Palmertz B, Landahl S, Palmertz B, et al. 15-
year longitudinal study of blood pressure and dementia. Lancet. 1996;347:1141-
5.
✔8. Profenno LA, Porsteinsson AP, Faraone SV. Meta-analysis of Alzheimer’s di-
sease risk with obesity, diabetes, and related disorders. Biol Psychiatry.
2010;67:505-12.
✔9. Biessels GJ, Staekenborg S, Brunner E, Brayne C, Scheltens P. Risk of demen-
tia in diabetes mellitus: a systematic review. Lancet Neurol. 2006;5(2):64-74.
✔
10. Kivipelto M, Helkala EL, Laakso MP, Hänninen T, Hallikainen M, Alhainen
K, et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele, elevated midlife total cholesterol
level, and high midlife systolic blood pressure are independent risk factors for
late-life Alzheimer disease. Ann Intern Med. 2002;137(3):149-55.
✔
11. Vanhanen M, Koivisto K, Moilanen L, Helkala EL, Hänninen T, Soininen H,
et al. Association of metabolic syndrome with Alzheimer´s disease: a popula-
tion-based study. Neurology. 2006;67:843-7.
✔
12. Whitmer RA, Sidney S, Selby J, Johnston SC, Yaffe K. Midlife cardiovascular
risk factors and risk of dementia in late life. Neurology. 2005;64:277-81.
✔
13. Rolland Y, Abellan van Kan G, Vellas B. Physical activity and Alzheimer´s di-
sease: from prevention to therapeutic perspectives. J Am Med Dir Assoc.
2008;9:390-405.
✔
14. Scarmeas N, Stern Y, Tang MX, Mayeux R, Luchsinger JA. Mediterranean diet
and risk for Alzheimer’s disease. Ann Neurol. 2006;59:912-21.
15. Davies P, Maloney AJ. Selective loss of central cholinergic neurons in
Alzheimer´s disease. Lancet. 1976;2:1403.
16. r Hardy JA, Allsop D. Amyloid deposition as the central event in the
aetiology of Alzheimer’s disease. Trends Pharmacol Sci. 1991;12(10):383-
8.
17. r Hardy JA, Higgins GA. Alzheimer´s disease: the amyloid cascade
hypothesis. Science. 1992;256:184-5.
✔
18. Hardy JA, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: Progress
and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297:353-6.
✔
19. Hardy JA. Alzheimer´s disease: The amyloid cascade hypothesis: An update
and reappraisal. J Alzheimers Dis. 2006;9:151-3.
✔
20. Hardy JA. The amyloid hypothesis for Alzheimer´s disease: a critical reapprai-
sal. J Neurochem. 2009;110:1129-34.
✔
21. Hardy JA, Bogdanovic N, Portelius E, Andreasen N, Zetterberg H. Pathways
to Alzheimer´s disease. J Inter Med. 2014;275:296-303.
✔r
22. McGeer PL, McGeer, EG. The amyloid cascade-inflammatory
hypothesis of Alzheimer disease: implications for therapy. Acta Neuro-
pathol. 2013;126(4):479-7.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
✔
23. Drachman DA. The amyloid hipótesis, time to move on: amyloid is the
downstream result, not cause, of Alzheimer´s disease. Alzh Dementia.
2014;10:372-80.
✔
24. rr Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA,
Markesbery WR. Brain infarction and the clinical expression of Alzhei-
mer disease. The Nun Study. JAMA. 1997;277(10):813-7.
25. Grober E, Buschke H, Crystal H, Bang S, Dresner R. Screening for dementia
by memory testing. Neurology. 1988;38(6):900-3.
26. Benedet M, Alejandre M. Test de aprendizaje verbal España-Complutense
(TAVEC). Madrid: TEA; 1998.
27. r McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan
EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: Report of the NINCDS-
ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and
Human Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology.
28.
1984;34:939-44.
rr Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau
P,Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s
disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria. Lancet Neurol.
2007;6:734-46.
29. rr Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Cummings J, DeKosky ST, Bar-
berger-Gateau P, et al. Revising the definition of Alzheimer´s disease: a
new lexicon. Lancet Neurol. 2010;9:1118-27.
30. rr Dubois B, Feldman HH, Jacova C, Hampel H, Molinuevo JL, Blen-
now K, et al. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer´s di-
sease: the IWG-2 criteria. Lancet Neurol. 2014;13:614-29.
✔
31. Jack CR, Albert MS, Knopman DS, McKhann GM, Sperling RA, Carrillo
MC, et al. Introduction to the recommendations from the National Institute
on Aging and the Alzheimer´s Association workgroup on diagnostic guidelines
for Alzheimer´s disease. Alzheimers Dement. 2011;7:257-62.
✔
32. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al.
The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer´s disease: Re-
commendations from the National Institute on Aging and the Alzheimer´s
Association workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer´s disease. Al-
zheimers Dement. 2011;7:270-9.
✔
33. Sperling RA, Aisen PS, Beckett LA, Bennet DA, Craft S, Fagan AM, et al.
Toward defining the preclinical stages of Alzheimer´s disease: Recommenda-
tions from the National Institute on Aging and the Alzheimer´s Association
workgroup on diagnostic guidelines for Alzheimer´s disease. Alzheimers De-
ment. 2011;7:280-92.
✔
34. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, Hyman BT, Jack CR, Kawas CH,
et al. The diagnosis of dementia due to Alzheimer´s disease: recommendations
from the National Institute on Aging-Alzheimer´s Association workgroups on
diagnostic guidelines for Alzheimer´s diseae. Alzheimers Dement. 2011;7:263-
9.
✔ rr
35. Petersen RC, Caracciolo B, Brayne C, Gauthier S, Jelic V, Fratiglioni
L. Mild cognitive impairment: a concept in evolution. J Intern Med.
✔
2014;275(3):214-28.
36. Okura T, Plassman BL, Steffens DC, Llewellyn DJ, Potter GG, Langa KM.
Prevalence of neuropsychiatric symptoms and their association with functio-
nal limitations in older adults in the United States: the aging, demographics,
✔
and memory study. J Am Geriatr Soc. 2010;58(2):330-7.
37. Singh B, Mielke MM, Parsaik AK, Cha RH, Roberts RO, Scanlon PD, et al. A
prospective study of chronic obstructive pulmonary disease and the risk for
mild cognitive impairment. JAMA Neurol. 2014;71(5):581-8.
✔
38. Antonelli Incalzi R, Marra C, Salvigni BL, Petrone A, Gemma A, Selvaggio D,
et al. Does cognitive dysfunction conform to a distinctive pattern in obstruc-
tive sleep apnea syndrome? J Sleep Res. 2004;13(1):79-86.
Medicine. 2015;11(72):4306-15 4315