Antecedentes

Variaciones en el desarrollo del sexo

La intersexualidad se define como cualquier discordancia entre los diferentes criterios de

definición del sexo: Sexo genético, gonadal, genital, fenotipito o morfológico y
psicosocial.(Committee on Genetics 2000) El termino genitales ambiguos se aplica a todo recién
nacido cuyos órganos genitales externos no pueden por si solos definir el sexo en forma
concluyente, lo cual conlleva a realizar una evaluación minuciosa. El genero de un individuo es el
sexo asignado el cual depende de la determinacion y diferenciacion de la funcion testicular
(Kucinskas and Just 2005)

Los mecanismos de diferenciación de los testes embrionarios se dan en forma compleja y

ordenada a través de varias cascadas de numerosos factores que tienen como fin la diferenciación
de las gónadas bisexuales primitivas. Hasta las 6 semanas de gestación las gónadas primordiales y
los genitales externos son indiferenciados.(Hyun and Kolon 2004; Ugarte 2007)
Fig. 1.- Factores genéticos involucrados en la diferenciación sexual. (MIS: hormona anti Mülleriana, DHT:
dihidrotestosterona).(Ugarte 2007)

El factor determinante de los testes esta localizado en el brazo corto del cromosoma Y, y es
responsable de iniciar esta diferenciación testicular, el gen SRY es este factor.

SRY
Factor de determinación testicular (TDF por sus siglas en ingles)

La diferenciación sexual masculina es iniciada por el gen SRY (sex-determining region Y

(*OMIM 480000)), el cual se encuentra en el brazo corto del cromosoma Y, y que es
reconocido como el factor de determinación testicular (Jager, Anvret et al. 1990). Bajo la
influencia de SRY la gónada indiferenciada forma un testículo, el cual puede producir una
amplia gama de hormonas necesarias para la diferenciación. La testosterona estimula las
estructuras wolfianas y la hormona anti-mulleriana suprimiendo el desarrollo de las
estructuras mullerianas (trompas de Falopio, útero y vagina alta). Además la conversión
de la testosterona a dihidrotestosterona ocurre en la piel de los genitales externos y
masculiniza sus estructuras. (Hiort and Holterhus 2000) En la ausencia de SRY ocurre
diferenciación sexual femenina.(Sinclair, Berta et al. 1990).
Pacientes con diferentes mutaciones en el gen SRY suelen tener una reversión sexual que
presentarse como mujeres con cariotipo XY (Berta, Hawkins et al. 1990). Así también se
han encontrado pacientes masculinos con cariotipo XX a quienes se les ha encontrado
translocaciones que incluyen el área del cromosoma Y que contiene al SRY. (Jager,
Anvret et al. 1990; Hawkins, Taylor et al. 1992; McElreavey, Vilain et al. 1996; Kusz,
Kotecki et al. 1999; Rajender, Rajani et al. 2006; Rosa Queralt 2008) El SRY también fue
encontrado en el 100% de las muestras obtenidas de ovo testes (testículo y ovario) En
pacientes con ambigüedad sexual y cariotipo 46XX(Ortenberg, Oddoux et al. 2002).

La detección de el gen SRY por la reacción de la polimerasa en cadena ha sido reportada

en la literatura y a pesar de que se conocen otros factores que influyen en la
diferenciación sexual, la detección del SRY ha sido utilizada en ocasiones para la
orientación diagnostica del sexo en pacientes con genitales ambiguos.

Orientacion diagnostica

El objetivo principal es el diagnostico preciso de la etiología de desorden, lo cual permitirá una

definición correcta del sexo y el consejo genético adecuado

En el periodo inmediato neonatal el pediatra deve de realizar una evaluacion completa del
paciente, incluido un interrogatorio clínico en el cual no debe de omitirse el preguntar a
cerca de la posibilidad de otro miembro familiar afectado con genitales ambiguos, o
cualquier otra anomalía genética que pueda orientar el diagnostico, incluso debe de
interrogarse sobre familiares maternos afectos de enfermedades de diferenciación sexual,
como la presencia de amenorrea. Otras preguntas deben de ir encaminadas a averiguar
sobre posibles medicamentos o drogas ingeridos durante el embarazo.(Paris, Jeandel et al.
2006). Una evaluación física cuidadosa debe de realizarse en cada caso preferentemente
basándose en los criterios ya establecidos como la escala de Prader:

Documentar el grado de virilización externa

Estimación de la escala de Prader de 0 a 5

Prader 0 Anatomía femenina normal

Prader 1 Falo agrandado

Prader 2 Falo agrandado con separación visible de la uretra u abertura vaginal

Prader 3 Falo agrandado con una única salida del seno urinario

Prader 4 Falo agrandado con hipospadias

Prader 5 Anatomía masculina normal

(Ahmed, Khwaja et al. 2000; Low, Hutson et al. 2003)

Todo paciente requerirá de un cariotipo y evaluación de laboratorio, además de estudios

radiografiaos y de ultrasonografía para ayudar al diagnostico(Hernanz-Schulman, Brock
et al. 2002) Debe de determinarse tambien, la homeostasis hormonal por medio de un panel de
laboratorio lo cual puede ser extremadamente útil en la delineación del diagnostico diferencial de
los estados intersexuales. (Viner, Teoh et al. 1997; Rey, Belville et al. 1999)

Clasificación de estados intersexuales

Tradicionalmente las condiciones intersexuales se han dividido en 5 grupos basados en la

diferenciación de las gónadas

ˌ Pseudohermaphroditismo femenino - 2 ovarios

ˌ Pseudohermaphroditismo masculino – 2 testes
ˌ Hermaphrodita verdadero – Ovario y/o testículo y/o ovotestis
ˌ Disgenesia gonadal mixta – Testículo mas una gónada disgenicas
ˌ Disgenesia gonadal pura – Gónadas disgenicas bilaterales

Dado que hay múltiples patologías que pueden resultar en variaciones en el desarrollo
del sexo se han reportado diferentes incidencias con respecto a las patologías
incluidas.(Blackless, Charuvastra et al. 2000) Se tiene una incidencia mas baja cuando
no es tomado en cuenta la criptorquidia que es un trastorno relativamente común, o
cuando no es tomada en cuenta la hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío, sin
embargo los reportes suelen presentar frecuencias de hasta un 9.6% de las anomalías
urológicas, y de 2.6 x10000 nacidos vivos en Latinoamérica.(Thyen, Lanz et al. 2006; Zarante
2006; Verkauskas, Jaubert et al. 2007)

Se ha encontrado que un 82% de pacientes son 46XX (Hiort and Holterhus 2000). Y que
el 95% de los pacientes presentaba un cariotipo con cromosomas XX o XY solo un 5%
presentaba mosaicismo o anormalidad de los cromosomas sexuales(Thyen, Lanz et al.
2006; Ng, Boo et al. 2007; Maciel-Guerra, de Mello et al. 2008) (McAleer and Kaplan
2001)

A continuacion se enumeran las diferentes entidades etiologicas con su respectiva

incidencia:

Hiperplasia adrenal de inicio tardio 1/ 66 individuos

Hipospadias (apertura ureteral entre la corona y la punta del glande) 1/ 770 nacidos vivos
Hipospadias (apertura ureteral en el perine o en el cuerpo del pene) 1 / 2,000 nacidos vivosbirths
Hiperplasia adrenal congenita clasica 1 / 13,000 nacidos vivos
Sindrome de insensibilidad androgenica 1 / 13,000 nacidos vivos
Sindrome de insensibilidad parcial androgenica 1 / 130,000 nacidos vivos
Sindrome de Klinefelter (XXY) 1 / 1,000 nacidos vivos
(Blackless, Charuvastra et al. 2000)
Se incluye síndrome de klinefelter porque se han reportado casos de pacientes con este
síndrome que han presentado anomalías en genitales, sin embargo las anomalías genitales
no son comunes en este síndrome.(Lee, Cheng et al. 2007)

Designacion del Sexo

Tomado en cuenta la frecuencia y la importancia clínica de la hiperplasia adrenal

congénita (CAH) perdedora de sales, estas niñas frecuentemente tienen una
deshidratación severa durante las primeras semanas de vida por lo que este debe de ser el
principal diagnostico a considerar. (Blackless, Charuvastra et al. 2000) Dentro de las
causas de genitales ambiguos en fetos cuyo genero genético es masculino (46XY) la
insensibilidad parcial a los andrógenos son un diagnostico importante y debe de ser
tomado en cuenta. Otras anomalias cromosomicas son poco frecuentes. (Viner, Teoh et
al. 1997; Guerra-Junior and Maciel-Guerra 2007). Existen otras causas de reversión
sexual o intersexualidad, las cuales son mucho menos frecuentes y las cuales se deberán
estudiar mas afondo luego del diagnostico inicial de sry (Le Caignec, Delnatte et al.
2007)
En los casos con anormalidades de los cromosomas sexuales la determinación del sexo
no solo se baso en cariotipo sino en una batería de estudios complementarios los cuales
deben de realizarse en todos los casos(Titania Pasqualini and Guillermo Gallo 2006)

El diagnostico final debe de ser discutido con los padres y debe de incluirse la estimacion
del riesgo de la malignizacion de las gónadas y el momento adecuado para la
gonadectomia.Cuando sea posible debe de definirse el momento de la cirugía
reconstructiva, la predicción de las características sexuales secundarias, la necesidad de la
terapia hormonal sustitutiva, los chances de futura fertilidad y finalmente el consejo
genético y psicosocial . El diagnostico final debe de ser discutido con los padres y debe
de incluirse los aspectos socioculturales, étnicos y religiosos. No debe de omitirse nada
de la información obtenida en los distintos estudios realizados para que los familiares
estén involucrados en la definición final del sexo a asignar.(Viner, Teoh et al. 1997;
Ahmed, Khwaja et al. 2000; Committee on Genetics 2000; Diamond, Burns et al. 2006;
Guerra-Junior and Maciel-Guerra 2007; Verkauskas, Jaubert et al. 2007)