UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

QUÍMICA FARMACÉUTICA

GUIA TEÓRICA DE TOXICOLOGIA FARMACÉUTICA

Nivel: Sexto
Docente:
MSc. Geovanni López
Correo electrónico: bglopezc@uce.edu.ec

DMQ, Septiembre 2019 – Marzo 2020

 CAPITULO I
INTRODUCCIÓN A LA TOXICOLOGÍA FARMACÉUTCA
1. GLOSARIO DE TÉRMINOS TOXICOLÓGICOS

TOXICOLOGÍA: Ciencia que estudia las sustancias químicas y los fenómenos físicos, en cuanto
son capaces de producir alteraciones patológicas en los seres vivos, estudia los mecanismos de acción,
y los medios para contrarrestarles, los procedimientos para detectar, identificar y determinar tales
agentes y valorar su grado de toxicidad.
TÓXICO: Sustancia que puede producir algún efecto nocivo sobre un organismo vivo. Pueden ser
productos exógenos o endógenos cuando se encuentran en concentraciones mayores del margen de
seguridad.

EFECTO TÓXICO: Cualquier efecto pernicioso sobre el cuerpo (alteración del equilibrio
fisiológico).

Ejemplo: Morfina: dosis=10 ug/kg calma el dolor Dosis Letal morfina= 3mg/kg Muerte

EFECTO ADVERSO. Cambio en la morfología, fisiología, crecimiento, desarrollo o tiempo de vida

de un organismo, con afectación de su capacidad funcional o de la homeostasis, o un incremento de
su susceptibilidad a los efectos dañinos de influencias ambientales.

EFECTO AGUDO. Aquel de rápida aparición y curso (en las primeras 24 h o en los primeros 14 d,
según el tipo de estudio) producidos por una sola dosis o por corta exposición a una sustancia o
radiación.

EFECTO CRÓNICO. Consecuencia de procesos lentos y de larga duración (a menudo, pero no

siempre, irreversible)

TOMA: Cantidad que se ingiere en una vez

CANTIDAD: Total recibido durante un tratamiento o un periodo de tiempo de exposición.

DOSIS: Cantidad que se administra en 24 h, puede ser en una o fraccionada. Se expresa en mg/kg de
peso, en pediatría se recomienda utilizar superficie corporal antes que peso.
  CLASES DE DOSIS:
DOSIS NULA (Dn): sin efecto
DOSIS TERAPÉUTICA O EFECTIVA (Dtr): dosis con la que se logra el efecto deseado
DOSIS EFECTIVA 50 (DE50): Produce el efecto deseado en el 50% de casos
DOSIS EFECTIVA 100 (DE100): Produce el efecto deseado en el 100% de casos
DOSIS TOXICA (DTx): produce algún efecto pernicioso
DOSIS LETAL (DL): produce la muerte
DOSIS LETAL 50 (DL50): Causa la muerte al 50% de individuos
DOSIS TOXICA MINIMA (DTXm): dosis más baja que haya producido la muerte

XENOBIÓTICO: es un compuesto extraño al cuerpo. Las principales clases de xenobióticos de

importancia médica son los fármacos, los carcinógenos químicos, y diversos compuestos que se han
introducido al ambiente mediante una u otra ruta, como los bifeniles policlorados (PCB) y ciertos
insecticidas.

SUSTANCIAS ENDOGENAS: toda sustancia propia del organismo.

FÁRMACO: Sustancia química con actividad biológica pronunciada.

TOXON: es un fármaco o xenobiótico con efecto nocivo No letal, produce intoxicación.

VENENO: efecto de acción irreversible y letal.

ACUMULACIÓN. Sucesivas retenciones de una sustancia por un organismo diana, un órgano o una
parte del medio ambiente, que conducen a un aumento de la cantidad o la concentración de la
sustancia en los mismos.

AMBIENTE. Lo que rodea o cerca. Conjunto de todas las condiciones e influencias externas a la
que está sometido, en un determinado momento, el sistema sujeto a estudio

ABSORCIÓN BIOLÓGICA. Proceso de entrada o transporte, activo o pasivo, de una sustancia al

interior de un organismo; puede tener lugar a través de diferentes vías.

ABUSO DE SUSTANCIAS. Uso inadecuado o excesivo de medicamentos, disolventes, drogas u

otras sustancias.

BRONCOCONSTRICCIÓN. Estrechamiento de las vías aéreas pulmonares; se produce por causas

irritativas, alérgicas e inflamatorias, y por fármacos específicos.

DESCONTAMINACIÓN. Proceso para convertir en inocua (por limpieza, eliminación,

neutralización, etc.) una sustancia potencialmente tóxica presente en algún lugar, agua, alimentos,
vestidos, ropa, superficie corporal, etc.

DESINTOXICACIÓN. Tratamiento de pacientes intoxicados a fin de reducirles la probabilidad o

severidad de los efectos nocivos.
GLOSARIO DE TERMINOLOGIA TOXICOLÓGICA AMBIENTAL.

CONCENTRACION LETAL (CL): cantidad de tóxico en el medio (aire, agua) con la que produce
la muerte

MAXIMA CONCENTRACION ADMISIBLE (MCA): concentración que no debe ser

sobrepasada

VALOR UMBRAL LIMITE (VUL): nivel permisible de agentes químicos o físicos en el ambiente
laboral

TIEMPO PROMEDIO PONDERADO (TLV-TWA): concentración media e exposición

establecida para una jornada normal de trabajo de 8 h/d y 40 h/semana, sin sufrir efectos adversos

VALOR TECHO (TLV-C): concentración ambiental que no debe excederse

TLV-STEL: máxima concentración para exposiciones de 15 min con intervalos de por lo menos 60
min y máx. 4 exposiciones (3TLV)

2. SUSTANCIAS QUE PUEDEN ACTUAR COMO TÓXICOS

 Venenos
 Medicamentos
 Productos industriales
 Plaguicidas
 Agentes adictivos
 Contaminantes atmosféricos
 Aditivos de bebidas, alimentos y formas farmacéuticas
 Cosméticos
 Otros productos caseros

3. CLASIFICACIÓN Y NATURALEZA DE LOS TÓXICOS

Desde un punto de vista analítico (características físico-químicas):
1. Gaseosos y volátiles 2. Inorgánicos
CO, CO2, H2S, NO2, NO, HCN, SO2
Alcoholes; etílico, metílico Metales pesados: Pb, Sn, Hg, Fe, Zn, Cu, Bi
Aldehídos: formaldehido
Cetonas: acetona, MEK No metales: As, Sb, P
Éter: éter etílico
Hidrocarburos: Clorados y alifáticos,
aromáticos
Solventes orgánicos
3. Ácidos y álcalis (productos químicos 4. Orgánicos fijos
industriales) Alcaloides, barbitúricos, benzoadiacepinas
Ácidos minerales: HCl, H2SO4, HNO3, HF
Ácidos orgánicos: oxálico, carbónico Estimulantes sicofármacos, quimioterápicos
Alcalis Medicamentos en general

5. Fitosanitarios (plaguicidas) 6. Alimentarios

Organoclorados, organofosforados carbámicos,
cumarínicos, organometálicos, derivados de
bipiridilo
Nitrógeno cuaternario y de origen botánico
7. Vegetales
Fitotoxinas
Contaminantes químicos
Contaminantes biológicos: parásitos,
microorganismo, toxinas (botulismo, hongos
venenosos), ETA
8. Animales
Ofidios, artrópodos, batracios, insecto

4. ETIOLOGIA DE LAS INTOXICACIONES

 Intoxicaciones homicidas
 Intoxicaciones suicidas. Tentativas autolíticas
 Intoxicaciones accidentales: Alimentarias, ambientales, iatrogénicas, infantiles, laborales
 Toxicomanías
 Eutanásicas

5. Clasificación físico-química y relación con las vías de ingreso

1. VIA INHALATORIA SUSTANCIAS ppm

Es una de las principales vías de ingreso de Alcohol etílico 1000
gases, líquidos volátiles y partículas.
Alcohol metílico 200
Es una de las más rápidas, por tanto, el tipo de Amoníaco 25
intoxicación es aguda Cloroformo 25
Más frecuente en ambientes industriales SO2 5 VALOR
CO2 5000 UMBRAL
VALOR UMBRAL LIMITE (ppm o mg/m3): es
la concentración de la sustancia en el aire que Formol (40%) 5 LIMITE
NO produce efectos adversos en una persona
CO 50
que este expuesta a ese ambiente 8 h diarias x 5
días a la semana, y son basados en: Acetona 1000
- Ausencia total de irritación primaria Ácido sulfúrico 10
- Ningún cambio fisiológico
- Que no provoque stress en la persona Benceno 5
Tolueno 200
Nicotina 0,5
 2. VIA DÉRMICA 3. VIA ORAL

La piel tiene efecto protector y está formada
por lípidos cutáneos
Envenenamiento más frecuente: intoxicación
crónica en fumigadores, atraviesan la dermis
hasta la sangre.
Factores que determinan la absorción
1. Propiedades de la piel: Estado fisiológico,
humedad, sensibilidad, temperatura,
localización, especie
2. Propiedades del toxón: Solubilidad,
concentración, tamaño de las partículas
Modo muy frecuente de intoxicaciones
alimentarias
La más usada en envenamiento homicidas
Intoxicaciones accidentales en hogares e
industrias
Pueden causar intoxicaciones locales y
sistémicas
El primer sitio de absorción es la boca. Ej:
nitroglicerina, alcohol, algunos alcaloides)
El estómago e intestino con mayor absorción
en el intestino (pH y superficie de contacto).

4. VIAS PARENTERALES
Intoxicaciones medicamentosas por sobredosis, hipersensibilidad o error en la vía de
administración.
Pueden ser: Subcutánea, Intramuscular, Intravenosa, Intratecal (fluido espinal),
Intraperitoneal (fluido abdominal)

6. TIPOS TOXICIDAD
1. TOXICIDAD AGUDA: aparición de un cuadro clínico patológico en las 24 h de exposición.

2. TOXICIDAD RETARDADA
 SUBAGUDA: menor grado de gravedad, del 1er día al día 14
 TOXICIDAD SUBCRÓNICA: 15 d hasta 3 meses. 20% de la vida de la especie en
cuestión
 TOXICIDAD CRONICA: por acumulación y suma de efectos llevan a estados
patológicos. 90% de la vida de la especie en cuestión

7. RELACIÓN DOSIS-EFECTO Y DOSIS RESPUESTA

EFECTO: es la manifestación de la acción de un fármaco o sustancia química que modifica algún
mecanismo bioquímico y está relacionada a las variables de dosis y tiempo

RESPUESTA: es el porcentaje de la población de individuos que manifiestan el efecto requerido.

La relación Dosis-respuesta o concentración-respuesta es la base para determinar la CL50 o la DL50.

Tipos de relación dosis-respuesta:

 Gradual: la que describe la respuesta de un individuo frente a dosis variables de un

xenobiótico (curva dosis-efecto).
  Cuántica: la que caracteriza la distribución de las respuestas de una población a diferentes
dosis (curva dosis-respuesta).

Factores que alteran la relación dosis-respuesta:

 Duración de la exposición
 Frecuencia de la exposición

Tipos de relaciones dosis-respuesta:

 Forma de U o J Hipérbola Sigmoidea Gaussiana Linearizada
Factores que rigen la relación dosis prescrita de un fármaco y su efecto:

•cumplimiento por parte del paciente

dosis prescrita
•errores en la medicación

•rapidez y magnitud de la absorción, talla y composición corporales, distribución

dosis de los liquidos corporales, unión de plasma y tejidos, velocidad de eliminación
administrada

•variables fisiológicas, factores patológicos y genéticos, interacción con otros

concentración en el medicamentos, aparición de intolerancia
sitio de acción

•interacción del fármaco receptor, estado funcional, efectos placebo

intensidad del
efecto

8. POTENCIAL TÓXICO (Pt)

Evalúa la toxicidad inherente de una sustancia a determinadas condiciones, vías de administración,
especie.

Pt= 1/log (dosis)

Se expresa en mol / Kg

9. RANGOS DE TOXICIDAD
 RANGO CATEGORIA DE V.O. V.D. DL50 INHALACIÓN 4h CL50
TOXICIDAD DL50 rata conejo ratas - ppm

1 Extremadamente Menor 1 Menor 5 10

tóxico mg/kg mg/kg
2 Altamente tóxico 1-50 mg/kg 5-50 mg/kg 10-100

3 Moderadamente 50-500 50-350 mg/kg 100-1000

tóxico mg/kg
4 Ligeramente tóxico 0,5-5 g/kg 0,35-3 g/kg 1000-10.000

5 Prácticamente no 5-15 g/kg 3-25 g/kg 10.000 – 100.000

tóxico
6 Relativamente inocuo Mayor 25 Mayor 25 Mayor 100.000
g/Kg g/Kg

10. CALCULOS TOXICOLÍGICOS. DL50, CL50

Objetivo: Se quiere conocer la CL50 para un nuevo medicamento RX110, de un laboratorio

farmacéutico como primera experiencia se realiza en artemia salina y se obtiene los siguientes datos:

Concentración n
mg/100 ml Sobrevivientes Muertos
0 96 95 1
1 90 88 2
5 82 82 0
8,3 90 67 23
10 101 59 42
12,5 110 29 81
20 92 0 92

Resolución: cálculo para determinación de DL50 o CL50

CONCENTRACION LOG PROPORCION,

n SOBREVIVIENTES MUERTOS CORREGIDO,p´
% (C%) p
p= muertos/n p´=pe-pb / 1-pb
0 (blanco) 96 95 1 0,010
1 0,000 90 88 2 0,022
5 0,699 82 82 0 0,000
8,3 0,919 90 67 23 0,256 0,248
10 1,000 101 59 42 0,416 0,410
12,5 1,097 110 29 81 0,736 0,734
20 1,301 92 0 92 1,000

CONCENTRACION n SOBREVIVIENTES MUERTOS

mg/100 ml

Resultado: La CL50 para la sustancia RX110 es de 10,43 %

Concentración Letal 50 y = 2,7521x - 2,3031

2 R² = 0,981

1
Respuesta, p

0
0,000 0,200 0,400 0,600 0,800 1,000 1,200 1,400
-1

-2

-3
Log C, %

DEBER: EJERCICIO, DETERMINACIÓN DE LA DL50 EN VENENO DE SERPIENTE,

DEBE SER EFECTUADO EN UNA HOJA DE CÁLCULO DE EXCEL DE LOS DATOS DEL
ARTÍCULO CIENTÍFICO: determinacion de la DL50 en veneno de serpiente de Venezuela
 CAPITULO II
TOXICOCINÉTICA
Definición: La Toxicocinética contempla el estudio cuantitativo de los procesos de absorción,
distribución, biotranformación y excreción en función del tiempo, de un xenobiótico en un organismo
vivo.

Procesos que son susceptibles de un tratamiento cinético o evaluación matemática con relación al
tiempo. Pretende calcular la velocidad o la intensidad a que se desarrollan dichos procesos.
(Biodisponibilidad)
XENOBIÓTICO: Es una sustancia extraña o ajena al organismo
TOXON: es un fármaco o xenobiótico con efecto nocivo No letal, produce intoxicación.
Importancia:

• Es el uso de conceptos fisiológicos dados en fórmulas matemáticas para determinar cómo un

xenobiótico se comporta dentro de un organismo.

• Hoy en día es algo ampliamente aceptado como predicción del riesgo por sustancias
químicas.

• Permite entender parte de las fases de intoxicación con un agente toxico.

• Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el

hombre.

• Facilita la selección de la intervención terapéutica.

• Anticipa el principio y duración de los efectos del toxico.

Aplicaciones:

• Estimación de velocidades de: absorción – biotransformación – eliminación

• El grado de unión a proteínas

• Crear modelos: Fisiológicos, Patológicos, Ambientales

• Generar conocimientos para lograr disminuir la biodisponibilidad de tóxicos absorbidos, para

su aplicación terapéutica.

• Favorecer la interpretación de las concentraciones de S.Q. en matrices biológicas.

• Calcular la capacidad límite de biotransformación o eliminación.

• Estudios de interacción de xenobióticos.

• Detección y explicación de reacciones indeseables.

• Predicción de acumulación y transferencia de S.Q. entre seres vivos y ambiente.

Diferencias entre Toxicocinética vs farmacocinética:

• La farmacocinética apunta a contribuir a la óptima definición de la actividad de un

medicamento: mientras que la toxicocinética busca definir los efectos de exposición y
predecir la toxicidad y tolerancia de una S.Q.

• Los estudios farmacocinéticos se realizan de acuerdo a protocolos e indicadores establecidos;

los toxicocinéticos no son predecibles.

• Los ensayos farmacocinéticos se realizan en animales para pasar al hombre; los

toxicocinéticos sólo en animales

• Estudia la Saturación de Procesos enzimáticos

• Producción de lesiones en órganos absorción, biotransformación, excreción

• Fijación o almacenamiento en órganos sin interés farmacológico, pero sí toxicológico

• Los estudios toxicocinéticos además de plasma y orina se usa aire expirado, las vísceras,
cabellos, uñas, huesos

TÓXICOS

Exposición: es la manera como el organismo se pone en contacto con los tóxicos. A mayor exposición
y tiempo de exposición aumenta el riesgo

Riesgo: es la probabilidad de que aparezca un efecto nocivo debido a la exposición a una sustancia
química

Vías de exposición: ingestión, inhalatoria, contacto cutáneo

Vías de ingreso clínicas: intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea

ABSORCIÓN

Proceso en el cual los tóxicos atraviesan las membranas y llegan a la sangre. Toda absorción biológica
requiere el paso a través de una membrana.

Antes de atravesar una membrana biológica, la sustancia debe ser “solubilizada” o disuelta en los
líquidos que bañan la membrana

Los factores que afectan la absorción de los fármacos son:

 Naturaleza química del xenobiótico

 Factores individuales
 Ingesta paralela de alimentos
 Administración concomitante con otras sustancias, ej.: medicamentos
 Patologías concurrentes
Las etapas limitantes de la absorción son:

 Liberación
 Disolución
 Permeabilidad de la membrana
 Flujo de sangre

Mecanismos de absorción:

 Transporte pasivo
 Difusión facilitada
 Difusión simple: es el mecanismo más importante en la absorción de los tóxicos
 Filtración a través de poros de la membrana (acuosa)
 Transporte activo
 Endocitosis

Factores que influyen en la absorción dérmica:

 Estado de la piel (intacta o dañada)

 Hidratación
 Propiedades fisicoquímicas del compuesto (solubilidad, peso molecular)
 Tiempo de contacto
 Irrigación sanguínea
 Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares
 Grado de ionización depende del pka del compuesto y del pH del medio
Absorción gastrointestinal: Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines
suicidas. El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado. Esta ruta conduce
al toxico por la vena que va al hígado donde puede ocurrir modificación de la molécula del toxico

Factores que influyen en la absorción gastrointestinal:

 Vaciamiento gástrico
 Condición de ayuno
 Administración de soluciones
 Alcalinizantes, presencia de grasas

Absorción inhalatoria: contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo.

El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar
por el hígado, ya que va directamente al torrente circulatorio.

Fase de absorción:

CONSTANTE DE ABSORCIÓN (Ka): Es la que determina la velocidad con que desaparece el

medicamento desde el lugar de absorción.

 K 
log C  log C0   a   t
 2.303 
Ka
b
2.303
K a  2.303 b

Donde:

Ka = Constante de absorción

b = pendiente de la recta

VIDA MEDIA BIOLÓGICA DE ABSORCIÓN (t1/2a): Es el tiempo necesario para que la sustancia
que queda en el lugar de absorción se reduzca a la mitad.

0.693
t1/ 2 a 
Ka
Donde:

t1/2a = Vida media biológica de absorción

Ka = Constante de absorción
DISTRIBUCIÓN

Fase posterior a la absorción en que el toxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este
proceso de movimiento del toxico es reversible.

Los factores que afectan la distribución son:

 Unión a las proteínas plasmáticas, como la albúmina, lipoproteinas y glucoproteinas

plasmáticas.
 Unión a constituyentes celulares de carácter lipídico o proteínico.
 Naturaleza química del fármaco
 Interacciones con otros fármacos, metabolitos y sustancias endógenas

Fase de distribución

En la fase de distribución se distinguen los siguientes parámetros farmacocinéticos:

1. VOLUMEN DE DISTRIBUCIÓN. - Es el volumen que ocupa una cantidad dada de

medicamento en el organismo. Es el volumen del organismo en el cual es capaz de distribuirse
una cantidad dada de medicamento.
D
Vd  K
 ABC  e

Donde:

Vd = Volumen de distribución

D = Dosis administrada

(ABC) = Area bajo la curva

Ke = Constante de eliminación
 2. COEFICIENTE DE DISTRIBUCIÓN. - Relaciona el volumen de distribución con el peso de
la persona en condiciones normales.
Vd
, 
PC
Donde:

‘= Coeficiente de distribución

Vd = Volumen de distribución

PC = Peso corporal

FIJACIÓN

Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente irreversiblemente a diferentes tejidos del
cuerpo

Los factores importantes en la fijación:

 Flujo de sangre en órganos y tejidos

 Permeabilidad de las membranas
 Diferencias de PH entre plasma y tejidos
 Propiedades del fármaco:
 Tamaño molecular
 Unión a eritrocitos y proteinas del plasma y tejidos
 Solubilidad y propiedades físico-químicas
 Lipofilicidad
 Afinidad.
Modelos compartimentales: Un compartimento es una fracción de material biológico en donde el
xenobiótico se encuentra uniformemente distribuido y tiene las mismas propiedades físicas y
químicas.

Cuando una Sustancia no presenta afinidad especial, no es retenido por los tejidos y difunde
instantáneamente a toda la masa corporal en forma homogénea

Los órganos más importantes son los que ofrecen:

 Una unidad de volumen: Plasma, hematíes

 Flujo
 Alta irrigación: riñón, corazón, hígado, pulmón
 Poco irrigados: piel, músculos, tejido adiposo.
 Irrigación mínima: huesos, dientes, pelos, uñas, cartílagos.
 Características de solubilidad: alta proporción de lípidos; cerebro y medula espinal.

Análisis compartimental:

Modelo mono-compartimental

Características:

 Supone que el organismo es un compartimento único, formado por el plasma, fluido

intersticial y el agua intracelular de los tejidos, en donde el medicamento está distribuido en
forma homogénea.
 El equilibrio de concentración es instantáneo
 El proceso de distribución es simple
 El proceso del tránsito del medicamento contiene tres fases: Incorporación (que contiene la
liberación y absorción), distribución y eliminación (que contiene la metabolización y la
excreción)
 Se consideran dos constantes: Constante de absorción y constante de eliminación.
Esquema del modelo moncompartimental:

Bi o Multicompartimental

Cuando el producto se distribuye lentamente y lo hace en forma no homogénea, concentrándose en

unos tejidos más que en otros, se deben considerar dos o más compartimientos.

Modelo bicompartimental

El modelo bicompartimental se justifica por dos aspectos:

a. El diferente riego sanguíneo que reciben órganos y tejidos. Existen órganos que son altamente
vascularizados en donde la distribución del medicamento es rápida y órganos poco vascularizados en
donde la distribución es lenta.

b. La existencia de componentes no acuosos de carácter proteínico y lipídico que capta al

medicamento y lo retiene dependiendo de su afinidad y produce un retardo en la distribución.

Características:

 El plasma, fluidos intersticiales y el agua intracelular de órganos y tejidos altamente

vascularizados forman el compartimento central, en donde la distribución del medicamento
es rápida e instantánea.
  En el compartimento central se desarrollan los procesos de absorción, distribución y
eliminación.
 El agua intracelular de órganos y tejidos poco vascularizados y los componentes no acuosos
de carácter proteínico y lipídico forman el compartimento periférico donde el acceso del
medicamento es lento y se demora en conseguir el equilibrio de todo el organismo.
 El compartimento periférico está desprovisto de mecanismos metabólicos importantes, por
lo que el medicamento se encuentra depositado pasivamente.

Esquema del modelo moncompartimental:

BIOTRANSFORMACIÓN

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un metabolito

HEPATOXICIDAD POR FÁRMACOS

El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos (productos
de herboristería, iatrogenia) se ha convertido en un problema de salud que afecta a los pacientes,
médicos, industria farmacéutica y agencias reguladoras.

El reconocimiento y diagnóstico de la hepatotoxicidad es a menudo difícil y largo debido a la

necesidad de excluir numerosas causas alternativas de daño hepático.

Las reacciones adversas hepáticas son más difíciles de definir, y por consenso incluye las siguientes
alteraciones de los análisis bioquímicos hepáticos:

1. Aumento de alanino aminotransferasa superior al doble de lo normal

2. Aumento de la bilirrubina directa sérica al doble de lo normal
3. Aumento de aspartato aminotransferasa fosfatasa alcalina y la concentración de bilirrubina al
doble de lo normal
Ejemplos de fármacos retirados en el mercado: troglitazona, nimesulide lumiracoxib

Etiopatogenia: Existen 2 tipos de hepatoxicidad

1. Intrínseca: o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minoría de fármacos.
Ej: paracetamol, en donde la HTX lo realiza por un compuesto tóxico generado por el metabolismo
o por si misma (ASA, setas, CCl4)

2. Idiosincrática: ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible. Se

divide en idiosincrásia metabólica e inmunoalérgica
Representación del metabolismo de fármacos en el hígado:
CLEARANCE, DEPURACIÓN O ACLARAMIENTO

Es la fracción del volumen de distribución que se purifica o depura en la unidad de tiempo, es decir,
la cantidad de sangre o plasma que queda libre del xenobiótico por unidad de tiempo.

ClT  K e  Vd

 0.693 
ClT     Vd
 t1/ 2 
Puede ser medido en un órgano por unidad de tiempo, por lo que el aclaramiento corporal total es la
suma del aclaramiento para distintos órganos:

El clearance total se calcula por la siguiente fórmula:

Clc  Clhepatico  Clrenal  Clotros

Donde:

ClT = Clearance total

Ke = Constante de velocidad de eliminación

t1/2 = Vida media biológica de eliminación

Vd = Volumen de distribución

EXCRECIÓN

Es el proceso en que los xenobióticos se eliminan del organismo, ya sea inalterados o en forma de
metabolitos.

Las vías de eliminación son:

1. Excreción renal, que es la más importante

2. Excreción biliar e intestinal (heces)

3. Excreción pulmonar (aire exhalado)

4. Excreción por otras vías: sudor, saliva, lágrimas, leche materna, cabellos y piel. La excreción
dérmica es a través de la piel y glándulas sudoríparas. El principal órgano excretor es el riñón.

Existen tres tipos de procesos implicados en la excreción renal de un fármaco o metabolito que son:

 Filtración glomerular
 Secreción tubular
 Reabsorción tubular

Vias de excreción:

 Pulmones: gases y liquidos volatiles

 Bilis: sustancias liposolubles, aminas aromaticas
 Leche materna: sustancias liposolubles, alcohol, aflatoxinas, plaguicidas, nicotina, DDT,
plomo y bifenilos polibromados
 Orina, sudor, lagrimas: sustancias hidrosolubles: sales y alcohol
 Sudor: metales (cadmio, cobre, hierro, plomo, niquel, zinc)

Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos:

 Filtración glomerular
 Flujo plasmático renal
 Ph de la orina
 Pka del agente químico
 Reabsorción tubular

FACTORES DE ESTUDIO

La mayoría de xenobióticos siguen una cinética de orden uno, por lo que las fórmulas se establecen
desde este punto de vista.
Los procesos de orden 1 (uno) establecen que la velocidad de eliminación del medicamento es de
forma exponencial a la concentración de medicamento que queda en el compartimento.

Para estudiar el LADME en el ser humano, se administra el medicamento y se extrae muestras que
pueden ser de sangre o de orina, se determina la concentración del medicamento y/o metabolitos y se
gráfica en un eje de coordenadas la concentración en función de intervalos de tiempo, obteniéndose
dos tipos de curvas:

Curva plasmática, y Curva de excreción urinaria

En las curvas plasmáticas en una administración extrabasal, se diferencian tres fases:

 Fase de absorción (segmento AB)

 Fase de distribución (segmento BC)
 Fase de eliminación (segmento CD)

FASE DE ELIMINACIÓN: Se consideran los siguientes parámetros farmacocinéticos

1. CONSTANTE DE ELIMINACIÓN. (Ke). - Determina la velocidad de eliminación

del medicamento desde el plasma. Se expresa en unidades de tiempo recíproco (t -1).
Se calcula mediante la fórmula:

 Ke 
log C  log C0   t
 2.303 
Ke
b
2.303

K e  2.303 b
 Donde:

C = Concentración del medicamento

C0 = Interpolación de la recta a tiempo cero

Ke = Constante de eliminación

t = tiempo

b = pendiente de la recta

2. VIDA MEDIA BIOLÓGICA DE ELIMINACIÓN. (t1/2, t50%, t0.5). - Es el tiempo

necesario para que la concentración de medicamento en el plasma se reduzca a la mitad. Se
expresa en unidades de tiempo.
0.693
t1/ 2 
Ke
Donde:

Ke = Constante de eliminación

EJERCICIOS

Criterios toxicocinéticos generales:

 Hidrosolubilidad – liposolubilidad
 Unión a proteínas plasmáticas
 P.M.
 T1/2
 Volúmen aparente de distribución [Vd]
 Translocación intercompartimentos [T.I.]

Importancia de la toxicocinética en el manejo del paciente intoxicado:

• Criterios toxicocinéticos generales
• Volumen aparente de distribución Vd.
• Sust.Quimicas (S.Q.s) con Vd. <1L/kg (teofilina, fenobarbital) tendrán un buen aclaramiento
renal (DER) dentro de 6-8 hrs.
• S.Q.s con Vd. entre 1-8 l/kg (meprobamato, talio, metacualona) requieren DER> a 8 hrs.
• S.Q.s con Vd. >8 l/kg (digoxina ATC), la extracción es INFESTIVA

Planteamiento de problemas y resolución

Cálculos en Toxicocinética

Los cálculos toxicocinéticos con muestras de sangre a intervalos de tiempo

VER HOJA ADJUNTA EN EXCEL
Ejemplo1: Luego de administrar 100 mg de una sustancia química y determinar en el tiempo que da
como resultado una línea recta con una pendiente de -0.0751 y de su extrapolación un intercepto de
1.30. Del análisis del gráfico se deduce que corresponde a un modelo de un proceso
monocompartimental. Con ésta información calcule t ½ y Vd
Respuesta: Kel = -2.303 (-0.0751) = 0.173 [h -1]
Co = 10.130(= antilog 1.30) = 20 [mg L -1 ]
t ½ = 0.693 / Kel = 0.693 / 0.173 = 4.0 hr
Vd = 100 / 20 = 5 L

Ejemplo2: Calcule el aclaramiento renal de un xenobiótico con una vida media de 80 minutos y un
Vd de 10 l
Respuesta: Clr = velocidad de eliminación (ug min -1) / Cp (ug min -1)
Kel x Vd
t ½ = 0.693 / Kel
Kel = 0.693 / t ½ = 0.693 / 80 min = 0, 0087 min -1
Clr = 0, 0087 min -1 x 10 L = 87 [mL / min]

Ejemplo3: En un paciente de 70 kg de peso y un volumen de distribución de 7 [L/kg] ¿Qué

concentración plasmática se alcanza luego de la ingestión de una dosis de 0.4 mg de digoxina

A[mg/L] 0.4 /70 0.4

Cp[mg/l] = ----------- = --------- = -----
Vd[L/kg] 7 490

= 0.0081 [mg/L] = 0.81 [ng/ml]

(rango terapéutico = 0.5 – 2 [ng/mL])

Ejemplo 4: Una niña de 5 años y 30 Kg de peso ingresa a emergencia con nistagmus y ataxia, luego
de haber ingerido 15 tab. de fenitoína de 100 mg. Asumiendo una absorción completa ¿cuál será el
valor de la concentración plasmática de fenitoína?

Cp = A[mg]/Vd[L/kg] x peso corporal [kg]

= 1500/0.7 x 30 = 71.42 [mg/L] = 71.42 [ug/mL]

Consideraciones:
 La concentración máxima es útil para estimar los efectos tóxicos,
 El nistagmus y ataxia ocurren a [c]s entre 20 – 50 [ug/mL] lo que está en concordancia con
lo encontrado en los cálculos y es probable llegar a un coma en una niña de 5 años.

Ejemplo 5: Una joven de 20 kg de peso ingiere una cantidad no determinada de ácido acetilsalicílico
(ASA). La concentración plasmática de salicílico a las 4 hrs, luego de la ingestión era de 1.800 Ug/ml
¿Qué cantidad de ASA ingirió? Vd = 0.3 L/kg
Respuesta: A = Cp x Vd A = 1800[mg/l] x 0.3 [l/kg]
540 [mg/kg]
 540 [mg/kg] x 20 [kg]
Ingirió 10 .8 gramos, esto es 21 tabletas de 0.5 g c/u

Ejemplo 6: Las concentraciones de un medicamento medidas en plasma luego de la ingestión de

sustancia química fueron de:
 Concentración plasmática a tiempo 0 = 5 mg/l y a las 8 horas = 2 mg/l
 Cuál será el Kel?
Respuesta:
Cp1 = 5 mg/l t1 = 0 hr
Cp2 = 2 mg/l t2 = 8 hrs

In(Cp1/Cp2) In(5[mg/l]/2[mg/l]
Kel = ---------------- = ----------------------- = 0.115 h
t2 – t1 8 horas

Ejemplo 7: Cálculo del Kel y Vd si se conoce la dosis y la concentración plasmática en por lo menos
dos períodos de tiempo luego de una administración i.v. de una concentración de 800 mg.
 Si Cp (2hr) = 45.5 mg/L y Cp (6Hr) = 35.7
Respuesta:
In Cp = InCp(o) – Kel
- Kel = (In 35.7 – In 45.5) / (6-2) = (3.58 – 3.82) / 4
- Kel = -0.24 /4 = - 0.06 Kel = 0.06
In Cp(2Hr) = In Cp(o) – Kel x t
In 45.5 = In Cp(o) – 0.06 x 2
In Cp(o) = 3.82 + 0.12 = 3.94; Cp(o) = 51.4 = dosis / V
Vd = dosis /Cp(o) = 800 & 51.4 = 156 [L]
t ½ = 16.5

Ejemplo 8: Luego de una administración de una dosis de 600 mg determine Vd asumiendo una Co =
12.7 ug mL-1
Respuesta:
Vd = dosis inicial / Co = 600 x 10-3 / 12.7 = 47.2 L

Ejemplo 9: Si en una intoxicación por ácido acetil salicílico, luego de 2 horas de la ingestión, se
determina que su concentración plasmática es de 180mg/dl, si sabemos que la concentración
terapéutica es de 10mg/dl y la vida media en caso de intoxicaciones es de 12 horas. Calcular el tiempo
necesario de vigilancia del paciente hasta que la concentración plasmática baje al nivel de seguridad.
Respuesta:
180mg/dl 100%
10mg/dl X= 5.55%
Fracción % T½
1 100
½ 50 1
¼ 25 2
1/8 12,5 3
1/16 6,25 4
1/32 3,125 5
1/64 1,5625 6
1/128 0,78125 7
1/256 0,3953 8

Fracción superior: valores en rojo

6.25% - 3.125% = 3.125 1T½

6.25% - 5.55% = 0.7 X = 0.224
4 T ½ + 0.224= 4.224 T ½ x 12 horas
= 50.69 horas de vigilancia y tratamento

Ejemplo 10: Luego de administrar lidocaína i.v. a una velocidad de 3 [mg / min] se logra un estado
de equilibrio de 4.5 [mg/L]. Calcular el aclaramiento de la lidocaína

Respuesta: Cl = (S) (F) (dosis /t) / Cp promedio

Cl = aclaramiento

S = fracción de dosis

F = factor de biodisponibilidad

t = intervalo de dosis

Para una administración i..v.; S y F = 1

Cl = 1.0 x 1.0 x 3 [mg / min] / 4.5 [mg / L]

Cl = 0.665[L/min]

Ejemplo 11: Una paciente de 60 años, 50 kg de peso, ingresa al hospital por posible intoxicación por
digoxina. Su tratamiento era de 0.25 mg diarios y al ingreso la concentración plasmática era de 4.0
mcg/l. El valor de creatinina fue de 3.0 mg %. ¿Cuánto tiempo necesitará este paciente para disminuir
su concentración de digoxina a 2.0 ug/l?
Respuesta: Kel = Cl/Vd

t ½ = 0.093 x Vd /Cl (140 – edad) x peso

Clcr mujeres [ml/min] = 0.85 -------------------------
72 x Cr sérica
ClCr = 0.85 (140 – 60 años) (50 kg) / (72) x 3 mg /ml

Mujeres = 15.74 ml / min

Ejemplo 12: Después de una administración i.v. de 500 mg de una S.Q.. Grafique los resultados de la
tabla Nº1 y calcule Kel y Vd

Tiempo hr 1 2 3 4 6 8 10

Cp mg/ml 72 51 33 20 14 9 4

Kel = InCp1 – In Cp2 / t2 – t1

= In 87.1 – In 4.17 / 10 – 0

3.04 / 10 = 0.304 hr -1

Kel = 0.304 hr -1

Vd = Dtotal / Cpo = 500 / 87.1

Vd = 5.74 L
Ejemplo 13: Luego de la administración i.v. de un xenobiótico y medir las concentraciones
plasmáticas (mg/l) en el tiempo. Se grafica el logaritmo de la concentración contra el tiempo. El
resultado es una línea recta con una pendiente de – 0.0751 y luego de la extrapolación, un
intercepto de 1.30. del resultado anterior se dedujo un proceso monocompartimental. El cálculo de
la vida media de eliminación para este xenobiótico será de:

Respuesta: Pendiente = - Kel = -0.0751

t ½ = 0,693 / Kel = 0,693 / 0.0751

t ½ = 9.23

OTRAS APLICACIONES

Ejemplo de información:

Llamada: mi hijo a “ingerido” colonia

Tox.: ¿Qué edad tiene el niño y cuánto pesa?

Llamada: tiene 4 años y pesa 16 kilos

Tox.: ¿Cuánto tomó?

Llamada: menos de ¼ de frasco de 100 cc

Tox.: ¿Qué dice el frasco de colonia?

Llamada: En la etiqueta se lee que tiene 20 % de alcohol

Ejemplo 1: Niño de 4 años y 16 kilos de peso ingiere 25 ml de colonia con un 20 % de etanol. ¿Cuál
será la concentración máxima que alcanzará en sangre?

Respuesta: A = dosis absorbida 25 ml x 20 ml/100 ml = 25 x 0.2 = 5 ml etanol absoluto

Información: densidad de etanol 0.8 Vd = 0.7

= 5 ml x 0.8 g/ml = 4.0 g = 4000 mg

Cp = A /Vd x peso corporal = 4000 /0.7 x 16 = 357.14 mg

 CAPITULO III
TOXICODINÁMICA
Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción.
Se refiere a la interacción de los tóxicos con lugares de acción específicos en las células o dentro de
ellas —RECEPTORES—, con el resultado último de un efecto tóxico.
Se caracteriza por la presencia, en sitios específicos, del agente tóxico o de su producto de
biotransformación.
Al interactuar con moléculas orgánicas producen ALTERACIONES BIOQUÍMICAS,
MORFOLÓGICAS Y FUNCIONALES que caracteriza el proceso de intoxicación.
ACCIONES TOXICAS. Mecanismos básicos

MUERTE CELULAR:

Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica

Apoptosis: La apoptosis es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el
mismo organismo, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza
fisiológica y está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente.
Alteraciones de la función celular:

 Permeabilidad de membrana
 Entrada y salida de iones, fármacos

Actividad enzimática:

 Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos

TOXICOS A NIVEL ENZIMATICO:

 Moléculas orgánicas esterioisomeras: Bloquean lugares activos de la enzima
 Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn) : Bloquean grupos tioles, inactivan la respiración celular
al afectar a deshidrogenasas
 Sustancias metalprivas: Inactivan citocromos respiratorios

Modificación de la actividad enzimática:

 Alteración
 Inhibición
 Activación
 Inducción
TOXICOS A NIVEL ENZIMATICO
MECANISMO DE ACCIÓN:

RECEPTOR: Sitio en donde interactúa el tóxico

Macromolécula de unión:

• Proteínas; procesos de transporte, estructurales

• Hormonas
• Factores de crecimiento
• Neurotransmisores
• Enzimas de vías metabólicas
• Ácidos nucleícos
Los Tóxicos que se unen y realizan efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS

Los Tóxicos que se unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno,
son ANTAGONISTAS

Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición

Ejemplos de tipos de efectos

EFECTO AGUDO: aquel de rápida aparición y curso (generalmente en las primeras 24 H),
producidos por una sola dosis o por una corta exposición a una sustancia
EFECTO CRÓNICO: se observan a largo plazo y son el resultado de varias exposiciones
generalmente a cantidades pequeñas de la sustancia, repetidas por un tiempo prolongado (a
menudo pero no siempre irreversibles)
ACCIÓN TÓXICA DEL PLOMO

• El plomo inhibe la habilidad del cuerpo para fabricar hemoglobina, al interferir con varios
pasos enzimáticos de la ruta del grupo hemo.
• Específicamente, el plomo disminuye la biosíntesis del grupo hemo al inhibir la deshidratasa
del ácido Daminolevulínico (ALAD) y la actividad de la ferroquelatasa.
• La ferroquelatasa, encargada de catalizar la inserción del hierro en la protoporfirina IX, es
muy sensible al plomo.
• Una disminución en la actividad de esta enzima provoca un aumento del sustrato, la
protoporfirina eritrocitaria (EP) en los glóbulos rojos (también puede encontrarse en la forma
ZPP—unida al zinc en lugar de al hierro).
 CAPITULO IV

CENTROS TOXICOLÓGICOS

Es una organización especializada para la atención integral del paciente intoxicado, y consta de tres
tipos de servicios:

 Servicio de información y asesoramiento (Centro de Información Toxicológica)

 Servicio de análisis (Laboratorio Químico - Toxicológico)
 Servicio de tratamiento (Unidades de Clínica, Centro Hospitalario)

Servicio de información y asesoramiento (Centro de Información Toxicológica)

Objetivos:
 Proveer información efectiva, actualizada e inmediata a los profesionales del área de la salud
y al público en general, sobre la conducta a seguir frente al tóxico
 orientación en el manejo de las intoxicaciones,
 información sobre laboratorios y servicio de análisis, contribuir al diagnóstico a través de los
datos obtenidos
 actividades de Toxicovigilancia,
 investigación,
 docencia y educación continúa en la prevención y tratamiento de intoxicaciones.
 La información se debe proporcionar por medio del teléfono, carta, fax, correo electrónico,
personalmente, o cualquier medio, la mayor información posible, que contribuya a la
prevención, diagnóstico y tratamiento de una intoxicación.
 El personal a cargo del centro de información debe tener los conocimientos para formular
una respuesta rápida que integre todos los conocimientos teóricos, experiencias anteriores y
datos epidemiológicos y básicamente está constituido por personal especializado en el área
de toxicología y que son generalmente médicos, farmacéuticos y enfermeras.

Objetivos y funciones principales:

 Información toxicológica de emergencia
 Información toxicológica general
 Información sobre medicamentos
 Asesoramiento.
 Suministro y dispensación de antídotos
 Docencia: pregrado y postgrado
 Extensión: actividades de educación continua
 Investigación
 Toxicovigilancia
Centro de Información y Asesoramiento Toxicológico (CIATOX) en Ecuador

Es un servicio especializado que pertenece a la Dirección Nacional de Centros Especializados

(DNCE), que provee apoyo telefónico para el manejo adecuado de intoxicaciones a todas las unidades
operativas tanto del sistema público como privado y en todos los niveles de atención de manera
ininterrumpida los 7 días a la semana las 24 horas al día.

El CIATOX procesa información técnica y epidemiológica sobre intoxicaciones, lo que permite el

desarrollo de acciones de prevención, de investigación de las intoxicaciones más frecuentes y
protección de la salud frente a la exposición de agentes tóxicos.

Las llamadas son canalizadas por parte del personal evaluador de 911 a la cabina de despacho del
CIATOX, la misma que es atendida por profesionales de salud Médicos y Químicos Farmaceúticos
con conocimientos y experiencia en Toxicología.

MISIÓN:

El CIATOX es un servicio estatal que provee información toxicológica oportuna y de calidad para
el adecuado manejo del paciente intoxicado en todos los niveles de atención de salud,
manteniendo redes de comunicación ágil y eficiente; en coordinación con otras entidades y
organizaciones involucradas en el tema.

VISIÓN:
El CIATOX se constituirá en un referente nacional en la problemática de las
intoxicaciones reconocido por el estado y la sociedad civil, generará y socializará información y
asesoramiento en la prevención y tratamiento del paciente intoxicado en todos los niveles de atención
de forma permanente.

OBJETIVO:
Desarrollar acciones encaminadas a asesorar, fortalecer las capacidades en cuanto al
diagnóstico oportuno, tratamiento específico, y utilización adecuada de antídotos y dispositivos
médicos para la atención integral, eficiente y efectiva de las víctimas de intoxicación con información
técnica, procesada, actualizada y específica para cada caso.
CIRCUITO DE LA INFORMACIÓN TOXICOLÓGICA

Servicio de análisis - analítica toxicológica

Funciones:
 Ensayos cualitativos y/o cuantitativos de emergencia de tóxicos comunes
 Análisis más complejos de Screening en casos de sustancias desconocidas
  Análisis y monitoreo de la eficacia de ciertos tratamientos o técnicas de eliminación o de
desintoxicación.
 Análisis de medicamentos.
 Monitoreo biológico de poblaciones expuestas a sustancias químicas
 (ocupacionales y ambientales).
 Información sobre recolección, almacenamiento y transporte de muestras
 biológicas e interpretación de los resultados de análisis.
 Investigación sobre toxicocinética, mecanismos de acción, en colaboración con centros
clínicos y hospitalarios.
 Dependiendo del equipamiento y circunstancias funcionales costo - beneficio, pueden
adicionarse funciones como: monitoreo de drogas terapéuticas, drogas de abuso y análisis de
sustancias químicas ambientales y ocupacionales.

SERVICIO DE ANÁLISIS
Servicio de Análisis:
 Conformación de la ficha analítica
 Diagnóstico: Presuntivo del médico
 Confirmación: Mediante el análisis
 Evolución del tratamiento
 Investigación: Técnicas analíticas
 Metabolismo
 Farmacología
DEBER: REALIZAR UNA FICHA ANALÍTICA CON EL CASO CLÍNICO DE CADA
MEDICAMENTO

I. CONSTRUCCION DE FICHAS TOXICOLOGICAS

NOMBRE DE LA SUSTANCIA:

DESCRIPCION QUIMICA:

1. Grupo químico:
2. Familia química:
3. Estructura química:
4. Formula química:
4. Sinónimos:
5. Nombres comerciales:

PRINCIPALES USOS

6. Usos clínicos o industriales:

TOXICOLOGIA

7. Intoxicación clínica: intoxicación aguda, subcrónica, crónica

8. Toxicocinética: liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación
9. Toxicodinamica: mecanismo fisiopatológico

SINTOMATOLOGIA

10. Signos y síntomas

11. Complicaciones
12. Secuelas
13. Sinergismo

TRATAMIENTO

14. Tratamiento
15. Antagonistas o antídotos

DIAGNOSTICO

16. Anamnesis, datos clínicos

17. Análisis químico de la sustancia
CIFRAS EPIDEMIOLÓGICAS

18. Cifras: mundiales y del país

II: INVESTIGACION DE CASO CLINICO

1. Reseña histórica del caso

2. Diagnóstico
3. Tratamiento
4. Discusión a la prevención
Servicio de tratamiento

Servicios:
• Para intoxicados agudos: Servicio de emergencia, Unidad de cuidados intensivos (UCI)
• Para intoxicados crónicos: Unidades de medicina general de tóxicodependientes
• Unidades especializadas: Psiquiatría, psicología, gastroenterología, neurología, cardiología,
etc.
• Departamento de pediatría
• Conexión con servicios de Información Análisis

PRIMEROS AUXILIOS: TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LAS INTOXICACIONES

Descontaminación digestiva de tóxicos. Técnicas e indicaciones
Cuando un tóxico ha sido ingerido por vía oral, los aspectos de la descontaminación digestiva a
considerar son:

Indicaciones de la descontaminación digestiva.

Contraindicaciones.
Medidas de precaución.
Inicio de la descontaminación.
Métodos de descontaminación.
Algoritmo de toma de decisiones.

Indicaciones de la descontaminación digestiva.

 Tóxico conocido con elevada peligrosidad intrínseca a dosis tóxica o desconocida:

cianuro, paraquat, digoxina, estricnina, metanol, etilenglicol…

 Tóxico ingerido a una dosis potencialmente muy tóxica o con riesgo de secuelas,
aunque su capacidad tóxica intrínseca no sea muy importante: psicofármacos, potasio,
sales de hierro, nitritos, sustancias de abuso, antagonistas del calcio, salicilatos,
antiinflamatorios no esteroideos, antihipertensivos…

 Tóxico desconocido, dosis desconocida o intervalo de tiempo desconocido entre

ingesta y atención. En el caso de tóxico desconocido si hay sospecha de elevada
peligrosidad intrínseca, dosis importantes o si existe sintomatología de alarma:
inestabilidad hemodinámica, depresión respiratoria, arritmias cardíacas de riesgo,
alteraciones neurológicas o cualquier otra que implique riesgo, si se sospecha
razonablemente que la fase de absorción digestiva no se ha completado.

 Cuando el paciente haya ingerido diversos tóxicos, el de mayor riesgo determinará la

actitud a seguir.

Contraindicaciones.

 Ingesta de cáusticos, ácidos o alcalinos, y de sustancias corrosivas en general.

 Existencia de un cuadro clínico sugestivo de abdomen agudo.

 Intoxicación leve en la que el riesgo de la descontaminación digestiva sea superior al riesgo

potencial del tóxico.

Medidas de precaución.
Es necesario proteger la vía respiratoria (intubación endotraqueal) y asegurar una ventilación
adecuada antes de proceder a la descontaminación digestiva cuando:

 Existe una disminución significativa del nivel de conciencia. En todos los casos con una
puntuación en la escala de coma de Glasgow igual o inferior a 9.

 En presencia de otras alteraciones neurológicas, de la esfera ORL o de cualquier otro tipo que
favorezcan el riesgo de broncoaspiración

 Cuando el estado clínico (agitación psicomotriz o agresividad) obligue a una intervención

farmacológica para proceder a la sedación antes de iniciar los procedimientos de
descontaminación digestiva.

 Esta protección respiratoria tiene que ser valorada en presencia de determinadas

intoxicaciones de derivados del petróleo: hidrocarburos, disolventes orgánicos, gasolina,
barnices, trementina, etc, con elevado riesgo de broncoaspiración e inhalación de los vapores
que se originan en ellos.

Inicio de la descontaminación.

El inicio de la descontaminación digestiva será lo más precoz posible en caso de estar indicada.
Previamente se valorara el potencial tóxico intrínseco, la cantidad ingerida, el intervalo de tiempo
transcurrido desde la última ingesta y el estado clínico del paciente.

Métodos de descontaminación.

Jarabe de ipecacuana: Es el fármaco de elección cuando está indicada la inducción del vómito. Su
papel en la descontaminación digestiva en caso de intoxicación medicamentosa aguda.

 La dosis inicial de jarabe de ipecacuana en un adulto es de 30 ml. Si a los 20 minutos el

paciente no ha vomitado, se puede repetir una segunda y última dosis.

Aspirado y lavado gástrico: Puede realizarse en pacientes conscientes, o con disminución del nivel
de conciencia si se toman las medidas oportunas de aislamiento y protección de la vía aérea.

Utilizar de preferencia sonda orogástrica tipo Faucher o Rush, de calibre 36-40 F o Ch en adultos, y
de 24-28 F o Ch en niños. Sonda nasogástrica tipo Levin con un diámetro de su luz lo mayor posible,
de 18 Ch en adultos y de 12-14 Ch en niños.

Los lavados deben realizarse con agua potable o suero fisiológico, masaje epigástrico y postura
adecuada del paciente (decúbito lateral izquierdo y Trendelemburg). Dejarán de hacerse cuando el
líquido de retorno sea claro, y raramente se alcanzará un total de volumen de lavado superior a los 3
litros.
Carbón activado: intoxicaciones por vía oral se ha establecido su indicación, siempre que el
intervalo transcurrido no es excesivo y no existen contraindicaciones. Su capacidad de absorción ha
hecho innecesaria en la mayor parte de los casos la provocación del vómito y también el lavado-
aspirado gástrico, estos tratamientos no comportan ningún beneficio clínico en relación a la
administración aislada de carbón activado.

 La dosis inicial de carbón activado (CA) en un adulto es de 25-30 gramos por vía oral,
disueltos en 200 ml de agua. Se da a beber en un vaso con sorbete para disminuir sus
características organolépticas y mientras el paciente lo ingiere, es necesario remover el
contenido del vaso para evitar que se deposite en el fondo.

Se administra por SNG sólo si hay negativa del paciente o problemas de deglución. En
intoxicaciones potencialmente graves se administrará una nueva dosis a los 60 minutos. Si el
paciente vomita, esperar 30 minutos y dar una nueva dosis. En intoxicados graves por
fármacos de liberación retardada (fenobarbital, carbamacepina, teofilina, quinina y dapsona)
se administrarán nuevas dosis cada 3 horas durante 12 horas, junto a una única dosis (30
gramos) de sulfato magnésico.

 El lavado intestinal se realiza con polietilenglicol de cadena larga (solución evacuante

Bohm®): 250 ml cada 15 minutos durante 3 horas (en adultos), por vía oral o sonda
nasogástrica.
Catárticos: Se lo indica cuando se prescriben dosis repetidas de carbón activado. La utilidad principal
de los catárticos es la prevención de la impactación por carbón activado, más que disminuir el tiempo
de exposición intestinal del tóxico. Pero incluso esta indicación es discutible y no todos los expertos
la comparten
Su papel en la descontaminación digestiva en caso de intoxicación medicamentosa aguda.
Algoritmo de toma de decisiones.

1. Algoritmo de descontaminación digestiva para una IMA reciente o con intervalo desde
ingesta desconocido

2. Algoritmo de descontaminación digestiva para una IMA tardía

 3. Algoritmo de descontaminación digestiva para una IMA muy tardía

ANTAGONISTAS Y ANTÍDOTOS
Mecanismos de acción de los antagonistas:
a) Favoreciendo su eliminación por aceleración de la vía metabólica del tóxico (Aceleración del
metabolismo: N-acetilcisteína).
b) Bloqueo competitivo de la vía metabólica del tóxico (etanol).
c) Compitiendo por los receptores específicos, actuando como antagonistas (Naloxona,
flumazenil).
d) Recuperando o superando el defecto funcional, restaurando la función bloqueada por el
tóxico (Acción competitiva de receptor: Restauración de función bloqueada:Oximas)

Mecanismos de acción de los antídotos:

a) Destrucción del tóxico: neutralización, oxidación, reducción.
b) Bloqueo del tóxico: dilución, adsorción, absorción, insolubilización, precipitación, quelación
(Versenato, dimercaprol).
c) Transformación en productos menos tóxicos (Biotransformación: desactivación).
d) Formación de complejos sin actividad.

A pesar de la eficacia, la terapia con antídotos y antagonistas ha de ser sumamente cuidadosa y muy
vigilada dado que cualquier antídoto o antagonista es potencialmente iatrogénico y su uso debe estar
muy justificado y controlado.

Banco de Antídotos /Botiquines:

Galénicos
• Evacuantes: eméticos
Jarabe de ipecacuana, preparado a partir del extracto fluido al 7 % v/v o a partir de la tintura
oficinal al 10%, contiene principalmente emetina y cefalina
Apomorfina, vía parenteral – subcutánea, en dosis de 100 mcg/kg peso en adultos y 70
mcg/kg de peso en niños.
Solución fisiológica
Carbón activado: dosis de 30 a 50 g (lavado gástrico)
• Neutralizantes:
Soluciones tamponadas: (fosfato), Bicarbonato de sodio, Geles de Al y Mg,
Soluciones ácidas al 1 al 3 % (ácido cítrico)
Oxidantes: KMnO4
Metabolismo: Etanol

Ejemplo de Antídotos:
Versenato (EDTA-Ca-Na2), Dimercaprol, Penicilamina, Nitrito de sodio,Atropina, Suero
antiofídico.

Ejemplo de Antagonistas:
Naloxona, Flumazenil, N-acetilcisteína, Oximas: pralidoxima, obidoxima, Etanol

Evaluación inicial y tratamiento del paciente intoxicado

Diagnóstico:
• Está basado en la anamnesis.
• Esencial la identificación del tóxico en los fluidos biológicos
• No ponga en riesgo la vida del paciente ni agrave la situación hasta tanto se confirme o
descarte la posible intoxicación

Evaluación y tratamiento inmediato:

Objetivos:
• Evaluación del lugar de intoxicación, usando una adecuada protección para la manipulación
• Evaluación e implementación del tratamiento inmediato más indicado.
• Diagnóstico o exclusión de la intoxicación, caracterización del toxíndrome presentado
• Iniciación del tratamiento específico más indicado
• Control de la sintomatología hasta estabilizar al paciente

Medidas de rescate de los tóxicos para cesar o disminuir su absorción:

Puesto que los tóxicos pueden absorberse a través de diversas vías: oftálmica, cutánea, nasal,
pulmonar, digestiva y parenteral. Las medidas de rescate variarán según sea la vía de entrada. Al
conjunto de estas acciones se le da el nombre genérico de descontaminación

Vía de entrada digestiva. Absorción digestiva:

Punto clave: Actuar en base a las recomendaciones para la descontaminación digestiva

• La ingesta tiene gran importancia epidemiológica ya que en el 70-80% de los pacientes se
atienden por una IAM,
• La descontaminación digestiva (DD): cuyo objetivo es impedir o atenuar la absorción
digestiva de los tóxicos, es el tratamiento aplicado con mayor frecuencia (60% de los casos),
en la sobredosis aguda.
• Existen una gran diversidad de opciones y criterios de indicación para la DD: jarabe de
ipecacuana (JI), carbón activado (CA), lavado gástrico (LG), catárticos, lavado intestinal con
polietilenglicol de cadena larga o incluso la combinación de algunos de ellos.

Tres factores esenciales para elegir la opción más adecuada:

1. Tiempo transcurrido desde la ingesta hasta la atención sanitaria. Este intervalo asistencial es
una variable muy importante que ha de ser inferior a 2 horas para una mayor eficacia en evitar
la absorción tóxica, no debiéndose realizar ninguna maniobra descontaminante en aquellos
pacientes en los que haya transcurrido más tiempo, excepto en aquellos que hayan tomado
fármacos de absorción lenta, que estuviesen en coma y/o hubiese un peligro potencial para
su vida por la dosis ingerida.

2. Tipo de tóxico
 3. Cínica evidenciada o manifestaciones clínicas de la intoxicación

Principios generales para realizar la descontaminación digestiva (DD) en una intoxicación aguda
(IA):
 La DD o conjunto de medidas para “rescatar” el tóxico desde el tubo digestivo y evitar que
se siga absorbiendo, NO ha de ser una técnica obligatoria ni sistemática ante cualquier ingesta
tóxica. Sólo debe plantearse si la IA es grave (o potencialmente grave), la dosis ingerida es
tóxica y el tiempo transcurrido desde la ingesta no implica que el fármaco ha sido ya
absorbido.El tiempo desde la ingesta hasta la atención es el factor limitante en la
EFICIENCIA de la DD (se realice con rapidez).

 Siempre valorar las contraindicaciones del método de DD a aplicar. Estas técnicas no están
exentas de complicaciones, pudiendo empeorar la clínica y el pronóstico del intoxicado.

 Al comparar la inducción del vómito y el aspirado-lavado gástrico, no hay diferencias

respecto a su capacidad extractiva del tóxico si las condiciones clínicas fueran idénticas
(intervalo, tipo de tóxico, estado neurológico, etc.). La elección entre un método u otro se
hará en relación a las condiciones clínicas y toxicológicas de cada intoxicación aguda.

Vía de entrada oftálmica

Puntos clave: Descontaminación de los ojos mediante lavado. Consulta con un oftalmólogo
• El lavado del ojo(s) afectado(s) es la medida más importante. Hay que actuar rápidamente
mediante lavado conjuntival con suero fisiológico al 0.9%, o con agua corriente en
abundancia durante 15 minutos, manteniendo los párpados separados. Esta es una solución
urgente y eficaz a aplicar "in situ" ante todo contacto ocular con sustancias cáusticas o
irritantes, que pueden afectar a las capas profundas de la córnea con el consiguiente defecto
visual.

• En caso de erosiones corneales, el lavado debe ir seguido de una cura oclusiva y la valoración
urgente por con un oftalmólogo. No aplicar nunca colirios anestésicos o pomadas sedantes,
ya que si quedan residuos de un cáustico el paciente no se quejará, y, por otro lado, los
anestésicos alteran la córnea, favoreciendo así la difusión del tóxico. Nunca se debe realizar
una neutralización química.

Vía de entrada cutánea

Puntos clave: Retirada de la ropa, descontaminación de la piel

• La vía transdérmica o cutánea es, como fuente de intoxicación, poco frecuente en el medio
urbano, pero no así en los medios agrícola e industrial. Hay tóxicos que por su liposolubilidad
son absorbidos transcutáneamente y otros que son cáusticos.
La base de la descontaminación cutánea, para ambos, la constituyen las siguientes medidas, ordenadas
secuencialmente:

1. Seguridad. El personal sanitario que realice la descontaminación debe estar protegido con
guantes y, si procede, con medidas de aislamiento más estrictas.
2. Retirar toda la ropa que llevara en intoxicado en el momento de la exposición y guardarla en
bolsas herméticas. Considere que los insecticidas organofosforados, organoclorados y
carbamatos, o los disolventes son productos liposolubles que impregnan la ropa que ésta en
contacto con la piel, favoreciendo el proceso de absorción. Otros tóxicos que poseen
absorción transdérmica y toxicidad potencialmente grave son los hidrocarburos clorados,
nitratos y las armas químicas tipo agentes nerviosos (sarin) o vesicantes (gas mostaza).
3. Realizar un primer lavado de la piel, uñas y pelo con agua abundante (no caliente, para evitar
la vasodilatación y un potencial incremento de la absorción). A continuación, un segundo
lavado con agua y jabón.
4. La descontaminación cutánea no debe demorar el resto de medidas que se considere necesario
adoptar
5. Si el producto no es absorbible por vía cutánea pero es cáustico, debe procederse de la misma
forma, como ya hemos indicado.

Vía de entrada pulmonar

Punto clave: Evacuación

• La absorción respiratoria cesa en el momento en que se separa al paciente del ambiente
contaminado o atmósfera tóxica (inhalación de gases y humos) y no es preciso, por ello,
realizar otras medidas especiales de descontaminación. Si que es muy importante recordar
que al introducirse en un ambiente contaminado (cloro, sulfhídrico de los pozos muertos)
deben tomarse precauciones (sistemas autónomos de respiración) para prevenir la
intoxicación del personal que participa en el rescate.

Vía de entrada parenteral

Punto clave: En zonas de picadura o mordedura no manipular

• Tras la inyección parenteral de un tóxico, la absorción se produce con relativa rapidez o es
instantánea, por lo que, habitualmente, no hay posibilidad de actuar frenando esta absorción.
Dos ejemplos frecuentes son la administración i.v. de drogas de abuso o la inoculación de
veneno por picadura o mordedura de animales. La actitud a adoptar puede variar en función
de las circunstancias (ver protocolos de tratamiento específico), pero como normas generales
debemos señalar la conveniencia de no hacer incisiones, succiones locales o aplicar
torniquetes sobre la zona de mordedura, por ser medidas ineficaces. Tras una inyección
subcutánea o intramuscular, en general, tampoco puede actuarse, aunque está descrita la
escisión quirúrgica local tras una dosis masiva de insulina.
DEBER: De forma práctica realice mediante un esquema del tratamiento del medicamento del cual
usted tiene en estudio, basado en el algoritmo de tratamiento de intoxicaciones agudas, por tiempos:
o Hasta 2 horas
o De 2 a 6 horas
o De 6 h a 24 horas

Se debe colocar un antagonista o antídoto recomendado, si es que lo tuviere

CAPITULO V

EPIDEMIOLOGÍA
ACCIDENTE: Suceso eventual o acción por el que involuntariamente se produce un daño. Para que
suceda un accidente debemos comprender que existen 3 elementos:

 Agente: el objeto directamente causante de la lesión

 Huésped: persona lesionada
 Ambiente físico o psicosocial: lugar y momento del accidente

Las intoxicaciones en el Ecuador: rol del centro de información toxicológica en el período 2008 -
2010

Durante el período estudiado (2008 al 2010), el CIATOX, asesoró un total de 3878casos. Como se
puede apreciar en el Gráfico No. 1, el incremento de la demanda de atención en los tres últimos años
ha sido progresivo y muy notorio, al comparar el año 2008 y el año 2010 casi se ha incrementado la
productividad en casi cuatro veces más el número de casos en el 2010 con respecto al 2008; gracias
a que el servicio se ha fortalecido, se ha ampliado su capacidad instalada y se ha difundido más su
trabajo. Se puede observar la variación por meses, y aunque existe una tendencia al incremento de
casos en diciembre, sobre todo de tipo intencional.
El incremento de la cobertura de atención entre los años 2009 y 2010 es proporcional, muestra una
estabilización del servicio, con una tendencia similar a lo largo del año, sin mucha variabilidad por
meses.
De la información a detalle de las intoxicaciones por agente que se muestran en el Gráfico No. 3 se
destaca la intoxicación con escopolamina es frecuente en el país, y se asocia con el hecho
delincuencial, que cada día se incrementa y adopta modalidades diferentes en la forma como se
utiliza. Otros agentes como el hipoclorito de sodio, el tinher, que junto con las intoxicaciones con
monóxido de carbono y las medicamentosas, confirman que las intoxicaciones en el hogar son
frecuentes en el Ecuador, y que están relacionadas el uso inadecuado, las condiciones inseguras de
uso y almacenamiento y aplicación indiscriminada en este entorno son preocupantes en la generación
de intoxicaciones sobre todo en la población pediátrica.

En el gráfico 4 se puede apreciar que los grupos de edad en los que se producen las intoxicaciones
son los adultos, adolescentes y preescolares. La circunstancia de exposición más frecuente es la
intencionalidad, y en ella destacamos dos, la de tipo suicida, y en segundo lugar la delincuencial que
como se indicado crece por las condiciones de inseguridad y violencia en el país.
Epidemiologia hospitalaria:

Año 2013, muestra de 2456 historias clínicas, de niños encontramos lo siguiente:

Agentes tóxicos implicados en intoxicaciones agudas pediátricas, en el análisis de 200 casos se

obtiene que:
1. Fármacos: Paracetamol 43 pacientes, antitérmicos 16 pacientes, combinado con antigripal 18
pacientes, antitusivos 4 pacientes, antialérgicos 5 pacientes.
2. Psicofármacos: (14 pacientes): dextrometorfano 2, morfina 2, benzodiacepinas 2, codeína 2,
fenobarbital 1.
3. Antibióticos (10 pacientes) trimetoprin 3, amoxicilina 4, cefadroxilo 2, cefuroxina 1.
4. Otros: acaricidas, alcohol etílico, anticonvulsivantes, anticonceptivos, antidiarreicos,
antieméticos, antiespasmódicos, antihipertensivos, antimeteorismo, antimigrañoso, antimicótico,
antiparasitarios, antipañalitis, atropínicos, broncodilatador, dietilcarbamacina, corticoides,
diurétcios, fenotiazínicos, enzimas digestivas, medicamentos naturales (valeriana, propóleo,
sangre de drago).
ANEXO1: EVOLUCIÓN DE LAS INTOXICACIONES PEDIÁTRICAS
 CAPITULO VI
REGULACIONES TOXICOLÓGICAS

REGULACIÓN EN EL ECUADOR
www.controlsanitario.gob.ec
 Reglamento de registro sanitario de medicamentos en general
 Reglamento registro sanitario de medicamentos biológicos

Art. 16.
1.10. De la información de estudios preclínicos
1. Informe de resultados del estudio toxicológico
• Toxicidad (aguda y crónica)
• Genotoxicidad, mutagenicidad, carcinogenicidad
• Toxicidad reproductiva
• Tolerabilidad
2. Informe de estudios farmacocinéticos
1.11. Informe de estudios: Estudios fase I, II, III y pruebas de

REGLAMENTO REGISTRO SANITARIO DE PRODUCTOS NATURALES

Expedir la normativa técnica sanitaria sustitutiva para la obtención del registro sanitario y control de
productos naturales procesados de uso medicinal, y de los establecimientos en donde se fabrican,
almacenan, distribuyen y comercializan.

Art. 14.- Categorías.- Se consideran tres categorías de productos naturales procesados de uso
medicinal:
a) Productos de categoría A.- Aquellos respaldados por estudios farmacológicos, toxicológicos,
experimentales preclínicos y clínicos.
b) Productos de categoría B.- Aquellos respaldados por estudios farmacológicos y
toxicológicosexperimentales (preclínicos).
c) Productos de categoría C.- Aquellos provenientes del recurso natural de uso medicinal, que no han
sufrido transformaciones químicas, sólo procesos físicos (lavado, secado o molienda), y que estarán
respaldados por referencias bibliográficas de su uso tradicional, estudios de toxicidad aguda y
autenticación botánica, y que no presenten formas farmacéuticas definidas.

Art. 15.- El régimen de venta de los diferentes productos naturales procesados de uso medicinal se
definirá en el proceso de otorgamiento del registro sanitario.

PRECAUSIÓN: Envase Secundario

• Tipo de medicamento biológico (vacuna, hemoderivado, procesados y afines, medicamento
biotecnológico, biosimilar y otros biológicos)
• Soluciones utilizadas para diluir cuando corresponda
• En caso de productos envasados por una firma distinta al fabricante, debe declararse el
nombre de cada uno, indicando su condición de participación
 • Advertencias adicionales de acuerdo al PA (S) del producto
• En caso de que el producto haya resultado teratogénico, para alguna de las especies animales
contempladas en los estudios pre clínicos toxicológicos, la advertencia: «contraindicado en
el embarazo o cuando se sospeche su existencia)

EJEMPLO

NORMATIVA INTERNACIONAL
Guía OMS de registro sanitario en las Américas
GUIA RED PARF: La Organización Panamericana de la Salud, con base a la serie RED PARF –
Documento Técnico No. 10 en el cual la Red Panamericana de Armonización de la Reglamentación
Farmacéutica, da a conocer los requisitos para el registro de medicamentos en las Américas, discutido
y aprobado en julio 2011 en Brasilia – Brasil.

El propósito del documento es brindar requisitos que permitan establecer instrumentos normativos y
regulatorios que contribuyan con los procesos de armonización y a que se garantice la disponibilidad
de medicamentos eficaces, seguros y de calidad en los países de nuestra región.

Estos requisitos son aplicables a los siguientes tipos de medicamentos:

 Ingrediente farmacéutico activo con formulación conocida
 Ingrediente farmacéutico activo conocido que presenta con una nueva: asociación de
ingredientes farmacéuticos activos; sal, Ester, isómero, complejo o derivado; forma
farmacéutica y vía de administración; concentración que no se ajusta al rango posológico ya
registrado.
  Ingrediente farmacéutico activo nuevo.
MODULOS
En este documento contiene 4 módulos, los mismos que se describen brevemente a continuación:
 Módulo: Información administrativa y legal
 Módulo 2: Información de calidad
 Módulo 3: Informes no clínicos
 Módulo 4: Informes clínicos

Módulo 3: Informes no-clínicos

3.1. Índice del módulo.
Se incluirá el índice correspondiente a toda la documentación presentada en este módulo.
3.2. Estudios no-clínicos.
3.2.1. En caso de nuevos Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA):
3.2.1.1. Estudios farmacodinámicos.
3.2.1.2. Estudios farmacocinéticos.
3.2.1.3. Toxicología: se requiere presentar información sobre:
a) Toxicología general:
▪ Diseño del estudio y justificación del modelo animal.
▪ Especies animales utilizadas, edad y tamaño de los grupos.
▪ Dosis, vía de administración, duración de los estudios y grupos de control.
▪ Parámetros monitoreados.
▪ Tolerancia local.
b) Toxicología especial.
▪ Investigaciones inmunológicas especiales.
▪ Estudios de toxicidad en poblaciones especiales.
▪ Estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad: cuando aplique.
▪ Estudios de toxicidad reproductiva: para medicamentos a ser administrados en mujeres
embarazadas o en individuos en edad fértil.
3.2.2. En caso de nuevas asociaciones: estudios farmacodinámicos correspondientes.
3.2.3. En caso de nuevas sustancias incorporadas a la formulación, nuevos estabilizadores o aditivos,
deberán remitirse los estudios toxicológicos correspondientes.

ARMONIZACIÓN Y LAS ICH

www.ich.org
 ICH significa International Conference on Harmonisation, son guías de requerimientos
técnicos para registro de medicamentos para uso humano.
 Las tres regiones, Europa (EFPIA), Japón (JPMA) y Estados Unidos (FDA y PhMA); además
tiene como observadores a la Organización Mundial de la Salud. WHO
 Nuevas regiones (Australia, Canadá, China, Taiwan, Corea, Singapur,…) y asociaciones
(African Medicines Registration Harmonisation (AMHR), East African Community
(EAC),…) sumándose más y más a las actividades de ICH
NORMATIVA INTERNACIONAL
Objetivos de la ICH:
 Identificación y eliminación de la necesidad de duplicar estudios para satisfacer demandas de
requerimientos regulatorios distintos.
 Por consiguiente, un uso más eficaz de recursos en el proceso de la investigación y desarrollo.
 Acceso más rápido de los pacientes a nuevos medicamentos seguros y eficaces.

Organización de la ICH:
 Más de 60 guías ICH, cubren todo el ciclo de vida de desarrollo del producto, asi:
 Eficacia: 9 temas / 21 guías
 Seguridad: 9 temas / 14 guías
 Calidad: 10 temas / 36 guías
 Multidisciplanarias: Medical Dictionary – MedDRA, Electronic Standards – ESTRI, E2B,
Common Technical Document – CTD
NORMATIVA SEGURIDAD: Seguridad Safety Guidelines
ICH ha emitido una serie de Guías globales que descubren los riesgos potenciales como
carcinogénesis, genotoxicidad y reprotoxicidad. Un avance reciente ha sido la estrategia de ensayos
no –clínicos para evaluar la responsabilidad en la prolongación del intervalo QT: la causa principal
de retirada de productos. Contienen:
 Estudios carcinogénicos S1A –S1C
 Genotoxicidad S2 (R1)
 Toxicocinética y farmacocinética S3A – S3B
 Ensayos de Toxicidad S4
 Toxicología reproductiva S5 (R2)
 Productos biotecnológicos S6 (R1)
 Estudios farmacológicos S7A –S7B
  Estudios inmunotoxicológicos S8
 Evaluación no clínica para fármacos anticancerígenos
 Evaluación de fotoseguridad S10

LA APLICACIÓN DEL DOSSIER TÉCNICO COMÚN A LA NORMATIVA

ECUATORIANA

Common Technical Document (CTD). Documento Técnico Común)

Electronic Common Technical Document" es una especificación de la ICH para la transferencia de
información administrativa asociada al registro de medicamentos de uso humano. Esta interfaz define
el formato que tiene que tener la información enviada por la industria farmacéutica a las agencias
reguladoras nacionales. El formato ha sido desarrollado por la Conferencia Internacional de
Armonización (ICH) Grupo Multidisciplinario de Expertos del Grupo de Trabajo 2 (ICH M2 GTA).

Hasta el desarrollo del Common Technical Document (CTD), Europa, Estados Unidos y Japón
disponían de una normativa específica y distinta de presentación de los datos generados para
demostrar la calidad, seguridad y eficacia de un nuevo medicamento en el expediente de registro. Con
la entrada en vigor del CTD, se consigue un dossier de registro común y válido en cualquiera de las
tres regiones ICH (Europa, Estados Unidos y Japón). Este dossier común garantiza la calidad,
seguridad y eficacia del medicamento y es aceptado por las agencias evaluadoras de casi todo el
mundo (también Suiza y Canadá implementarán el CTD).

El beneficio de conseguir un formato de expediente común en Europa, Estados Unidos y Japón es

compartido por las compañías farmacéuticas y las agencias reguladoras. Las compañías farmacéuticas
pueden hallar un ahorro de tiempo y recursos en la elaboración de los expedientes de registro,
mientras que las agencias reguladoras consiguen una armonización en la revisión de los expedientes
de registro y una mayor comunicación entre sí.

Common Technical Document (CTD) (llamado CTD - Documento Técnico Común)

El ECTD contiene la información estructurada en cinco módulos: El CCD se organiza en cinco
módulos. Módulo 1 es la región específica y los módulos 2, 3, 4 y 5 están destinados a ser común
para todas las regiones. En julio de 2003, el CCD se convirtió en el formato obligatorio para nuevas
aplicaciones de drogas en la UE y Japón, y el formato muy recomendable de elección para NDAs
presentados a la FDA

Módulo 1 Regional: 1 (diferentes para cada región, Europa, EEUU, Japón y Canadá)
1. Información Administrativa
Módulos 2-5 comunes: (común a todas las regiones) La especificación ECTD sólo define el contenido
de los módulos comunes.
2. Sumarios del Documento Técnico Común
3. Módulo de Calidad
4. Informes de estudios no clínicos
5. Informes de estudios clínicos
Common Technical Document (CTD) (llamado CTD - Documento Técnico Común)
The CTD triangle. The Common Technical Document is organized into five modules. Module 1is region
specific and modules 2, 3, 4 and 5 are intended to be common for all regions.

Common Technical Document (CTD) (llamado CTD - Documento Técnico Común)

Common Technical Document (CTD): se organiza en cinco módulos:

Module 1: es para información administrativa y la información de prescripción, y debe contener los
documentos que son específicos de cada región; por ejemplo, formularios de solicitud o la etiqueta
propuesta para su uso en la región.
Módulo 2: contiene resúmenes y revisiones, preparados por personas cualificadas, sobre los datos
químicos, farmacéuticos y biológicos, los datos farmacotoxicológicos y los datos clínicos. Debe
comenzar con una introducción general a la droga, incluyendo su clase farmacológica, el modo de
acción y la utilización clínica propuesta, proporcionar el resumen general de la información "calidad",
la visión no-clínica y el resumen clínico.
Módulo 3: contiene la documentación química, farmacéutica y biológica que avala la calidad del
medicamento. Este módulo es mayoritariamente común a las 3 regiones ICH aunque contiene
algunos.
Módulo 4: apartados regionales. Contiene los informes sobre los estudios preclínicos realizados. El
módulo 4, junto al resumen escrito preclínico, constituye la documentación toxicológica y
farmacológica del expediente de registro. Este módulo es común a las 3 regiones ICH.
Módulo 5: contiene los informes sobre los estudios clínicos realizados. El módulo 5, junto al resumen
escrito clínico, constituye la documentación clínica del expediente de registro. Este módulo es
mayoritariamente común a las 3 regiones ICH aunque contiene algunos apartados regionales.

MODULE 4 NONCLINICAL STUDY REPORTS

Section
in Description Folder Name
CTD
4.2 Study Reports 42-stud-rep
421-
4.2.1 Pharmacology
pharmacol
4.2.1.1 Primary Pharmacodynamics 4211-prim-pd
4.2.1.2 Secondary Pharmacodynamics 4212-sec-pd
4213-safety-
4.2.1.3 Safety Pharmacology
pharmacol
4214-pd-drug-
4.2.1.4 Pharmacodynamic Drug Interactions
interact
4.2.2 Pharmacokinetics 422-pk
Analytical Methods and Validation Reports (if 4221-analyt-
4.2.2.1
separate reports are available) met-val
4.2.2.2 Absorption 4222-absorp
4.2.2.3 Distribution 4223-distrib
4.2.2.4 Metabolism 4224-metab
4.2.2.5 Excretion 4225-excr
4226-pk-drug-
4.2.2.6 Pharmacokinetic Drug Interactions (nonclinical)
interact
4227-other-
4.2.2.7 Other Pharmacokinetic Studies
pk-stud
4.2.3 Toxicology 423-tox
Single-Dose Toxicity (in order by species, by route) 4231-single-
4.2.3.1
dose-tox
 Repeat-Dose Toxicity (in order by species, by
4232-repeat-
4.2.3.2 route, by duration, including supportive
dose-tox
toxicokinetics evaluations)
4.2.3.3 Genotoxicity 4233-genotox
In vitro 42331-in-vitro
4.2.3.3.1
In vivo (including supportive toxicokinetics
42332-in-vivo
4.2.3.3.2 evaluations)
Carcinogenicity (including supportive 4234-
4.2.3.4
toxicokinetics evaluations) carcigen
Long-term studies (in order by species, including
range-finding studies that cannot be
42341-lt-stud
4.2.3.4.1 appropriately included under repeat-dose toxicity
or pharmacokinetics)
Section Description
in Folder Name
CTD
Short-or medium-term studies (including
rangefinding studies that cannot be appropriately 42342-smt-
4.2.3.4.2
included under repeat-dose toxicity or stud
pharmacokinetics)
Other studies 42343-other-
4.2.3.4.3
stud
Reproductive and Developmental Toxicity
4235-repro-
4.2.3.5 (including range-finding studies and supportive
dev-tox
toxicokinetics evaluations)
Fertility and early embryonic development 42351-fert-
4.2.3.5.1 embryo-dev
Embryo-fetal development 42352-
embryo-fetal-
4.2.3.5.2
dev
Prenatal and postnatal development, including 42353-pre-
4.2.3.5.3
maternal function postnatal-dev
Studies in which the offspring (juvenile animals)
42354-juv
4.2.3.5.4 are dosed and/or further evaluated
4.2.3.6 Local Tolerance 4236-loc-tol
Other Toxicity Studies (if available) 4237-other-
4.2.3.7
tox-stud
Antigenicity 42371-
4.2.3.7.1 antigen
Immunotoxicity 42372-
4.2.3.7.2 immunotox
Mechanistic studies (if not included elsewhere) 42373-
4.2.3.7.3 mechan-stud
Dependence
42374-dep
4.2.3.7.4
Metabolites
42375-metab
4.2.3.7.5
Impurities
42376-imp
4.2.3.7.6
 Other
42377-other
4.2.3.7.7
4.3 Literature References 43-lit-ref

THE ORGANISATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION AND DEVELOPMENT

(OECD)

Directrices:
 Las Directrices de la OCDE son una herramienta única para evaluar los efectos potenciales
de los productos químicos en la salud humana y el medio ambiente.
 Aceptados internacionalmente como métodos estándar para las pruebas de seguridad, las
Directrices son utilizadas por profesionales de la industria, la academia y el gobierno
involucrados en la prueba y evaluación de productos químicos (productos químicos
industriales, pesticidas, productos de cuidado personal, etc.).
 Estas Pautas se actualizan regularmente con la asistencia de miles de expertos nacionales de
los países miembros de la OCDE.
 Las Directrices de Examen de la OCDE están abarcadas por la aceptación mutua de datos, lo
que implica que los datos generados en las pruebas de productos químicos en un país
miembro de la OCDE o un país socio se han adherido a la Decisión, de conformidad con las
Directrices de Examen y los Principios de Buenas Prácticas de Laboratorio de la OCDE (
GLP), ser aceptado en otros países de la OCDE y en los países socios que se hayan adherido
a la Decisión, a efectos de evaluación y otros usos relacionados con la protección de la salud
humana y el medio ambiente.

ANEXO 1: PLATAFORMA DE OCDE

TEST NO. 420: ACUTE ORAL TOXICITY - FIXED DOSE PROCEDURE (PRUEBA # 420:
TOXICIDAD ORAL AGUDA - PROCEDIMIENTO DE DOSIS FIJA)

 Un principio del método es que en el estudio principal solo se usan dosis moderadamente
tóxicas, y se debe evitar la administración de dosis que se espera que sean letales.
 Esta guía está destinada principalmente para su uso con ratas. Los grupos de animales de un
solo sexo (normalmente mujeres) se dosifican en un procedimiento por etapas usando las
dosis fijas de 5, 50, 300 y 2000 mg / kg (excepcionalmente 5000 mg / kg).
 El nivel de dosis inicial se selecciona sobre la base de un estudio de observación como la
dosis que se espera que produzca algunos signos de toxicidad sin causar efectos tóxicos
graves o mortalidad.
 Se pueden dosificar grupos adicionales de animales a dosis fijas más altas o más bajas,
dependiendo de la presencia o ausencia de signos de toxicidad o mortalidad.
 Este procedimiento continúa hasta que se identifica la dosis que causa toxicidad evidente o
muerte, o cuando no se observan efectos a la dosis más alta o cuando las muertes ocurren con
la dosis más baja.
 La sustancia de ensayo se administra en una dosis única por sonda usando un tubo de
estómago o una cánula de intubación adecuada.
 Los animales deben ayunar antes de la dosificación. En general, se utilizarán cinco animales
de un sexo para cada nivel de dosis investigado.
 Los resultados de este estudio incluyen: mediciones (que pesan al menos una vez por semana)
y observaciones detalladas diarias, así como una necropsia macroscópica.
 El método proporciona información sobre las propiedades peligrosas y permite que la
sustancia se clasifique según su toxicidad aguda según el Sistema Globalmente Armonizado
de clasificación.
RIESGOS TOXICOS: GUIA ICH Q9

Riesgo toxico sobre la salud humana:

RIESGO: Es la probabilidad de que se produzca un efecto adverso por una sustancia, tecnología o
actividad.
PELIGRO POTENCIAL: conjunto de características intrínsecas por las que se produce un efecto
adverso. (Determinado bajo experimentación).
 Riesgo Probabilidad
EFECTO ADVERSO
Peligro potencial Caract. Intrínsecas

RIESGO=PELIGRO X EXPOSICIÓN

RIESGO: valor esperado calculado en base a la probabilidad de ocurrencia de un evento multiplicada

por las consecuencias de ocurrencia de dicho evento

ACTIVIDADES EN RELACION AL RIESGO TOXICO

La ICH Q9 define el riesgo como la combinación de probabilidad de ocurrencia de probabilidad de

ocurrencia de un daño y la severidad de dicho daño.

1. Evaluación del riesgo: Desarrollo de medicamentos: etapas: Preclínicas y Clínicas

2. Gestión del riesgo
3. Comunicación del riesgo
4. Seguimiento del riesgo (etapa clínica IV)

La gestión del riesgo debe estar:

 Basada en conocimiento el científico y soportada por datos Íntimamente vinculada con la
protección del paciente
 Aplicada a lo largo de todo el ciclo de vida del producto
 Proporcionada al nivel del riesgo en cuanto a su esfuerzo, formalidad y documentación
 Evaluadas por las Agencias de Regulación gubernamentales.- ARCSA en Ecuador
 Autoriza la realización de los ensayos clínicos para un nuevo fármaco.
 Calculan la proporción RIESGO/BENEFICIO de un fármaco
 La evaluación de un riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios clínicos.

El proceso sistemático de evaluación de riesgos debe iniciarse siguiendo pasos básicos, como:
1. Definición del riesgo y su potencial
2. Recopilar antecedentes del riesgo y ver su impacto sobre la salud.
3. Identificar un líder y ver los recursos necesarios.
4. Establece un calendario, tipo de documentación que se creará y el nivel adecuado para cada
tipo de toma de decisiones
Fases del proceso de riego:

FASE 1. Valoración del riesgo

Tiene a su vez 3 etapas:
1. Identificación del riesgo. Ver peligros frente al problema. Recopilar información. ¿Qué
podría ir mal?
2. Análisis del riesgo. Estimación cualitativa o cuantitativa de la probabilidad de que ocurra el
daño y la gravedad. ¿Qué probabilidad hay de que eso vaya mal? Detectabilidad, capacidad
de detectar un daño.
3. Evaluación del riesgo. ¿Cuáles son las consecuencias (severidad)
 El resultado de esta fase depende de la fiabilidad y robustez de los datos disponibles.
El conocer los distintos supuestos y las fuentes de incertidumbre aumentan la
confianza en el resultado y se ayuda a identificar las limitaciones. La incertidumbre
se debe a la combinación de un conocimiento incompleto del proceso y su
variabilidad
 El resultado de la valoración del riesgo se puede expresar cuantitativamente, con una
probabilidad numérica y una severidad, o bien cualitativamente mediante un rango
de probabilidad (alto, medio o bajo).

FASE 2. Control del riesgo

 Tiene como objetivo reducir el riesgo hasta un nivel aceptable.
 El esfuerzo a realizar es proporcional a la importancia del mismo y se puede tomar el balance
costo-beneficio.
 Análisis de nuevos riesgos al controlar los riesgos identificados.
Esta fase tiene 2 etapas:
1. Reducción del riesgo. Acciones de mitigar la gravedad o reducir la probabilidad del daño.
Usar procesos que mejoren la capacidad de detección. Evaluación de no generación de otros
riesgos como consecuencia de la implantación de medidas correctoras.
2. Aceptación del riesgo. Formalización del riesgo

FASE 3. Comunicación del riesgo

Consiste en el intercambio de información y su gestión entre todas las partes implicadas. Los
resultados deben comunicarse y documentarse.
FASE 4. Revisión del riesgo
La gestión del riesgo debe ser algo continuo en el proceso de gestión de la calidad. Se debe
implementar un mecanismo para revisar y controlar el riesgo a la luz de los nuevos conocimientos
científicos, nuevos equipos o nuevos sistemas de control.
TÉCNICAS PARA EVALUACIÓN DE RIESGO

1. SENTIDO COMÚN
2. FACILITADORES BÁSICOS: Diagramas de Flujo, Cuestionarios, Mapeo de Procesos,
Diagramas de Causa – Efecto (Ishikawa)
3. MÉTODOS ESTADÍSTICOS: Cp
4. ANÁLISIS DE PUNTOS CRÍTICOS DE CONTROL

Qué puede fallar:

 Qué efecto causará el fallo: SEVERIDAD
 Cual(es) puede(n) ser la(s) causa(s) potencial(es) del fallo: PROBABILIDAD
 Controles disponibles sobre el paso estudiado: DETECTABILIDAD

GESTIÓN DEL RIESGO

Es un proceso de identificación, evaluación, selección e implementación de acciones para reducir el

riesgo para la salud humana.

Como se puede evitar un riesgo: Prohibición del producto, limitar su uso, recomendaciones de uso y
límites de seguridad (administración bajo prescripción médica, venta con receta médica, dosis
recomendada) y las autoridades reguladoras deben dar seguimiento para su cumplimiento

COMUNICACIÓN DEL RIESGO

Consiste en la interpretación y difusión de la evaluación y de las decisiones

Información para evaluar medicamentos: Características físico-químicas por medio de la relación

estructura-actividad basados en datos válidos de estudios de toxicidad. Esta caracterización se debe
realizar por métodos reconocidos y recomendados por organismos internacionales tales como la
Organización para la Cooperación y desarrollo económico (OCDE)

Estudios Toxicológicos: existen 2 vías para evaluar la toxicidad de un fármaco:

1. Uso de animales para determinar los efectos adversos en condiciones controladas, sin
embargo, a veces es difícil la extrapolación al hombre y la extrapolación a partir de altas dosis
2. Estudios epidemiológicos retrospectivos: Para un fármaco en su administración crónica y por
vía oral son preceptivas las pruebas siguientes:
Toxicidad aguda
Toxicidad subaguda
Toxicidad subcrónica
Toxicocinética
Toxicidad crónica
Carcinogénesis
Teratogenia
 Fertilidad
Toxicidad peri y post natal
Mutagénesis

Adicional los estudios previos dosis-efecto/dosis-respuesta además de:

• Toxicidad por inhalación

• Irritación ocular
• Irritación dermal
• Irritación intravenosa, intraarterial o perivenosa
• Fototoxicidad, entre otras

Productos biológicos, vacunas, anticancerosos y para terapia génica requieren estudios

toxicológicos independientes:

SEGUIMIENTO DEL RIESGO

TOXICOVIGILANCIA
Observación activa y la evaluación de los riesgos y fenómenos tóxicos que se registran en la
comunidad y que debe traducirse en medidas destinadas a reducir o suprimir esos riesgos así pues su
objetivo principal es la prevención.

FARMACOVIGILANCIA
Es la ciencia y las actividades relativas a la detección, evaluación, comprensión y prevención de los
efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos. El objetivo
es prevenir o reducir los efectos nocivos para el paciente y mejorar así la salud pública

CONCLUSIONES
 La implantación de los procesos, metodologías y herramientas de la Gestión de Riesgos
mejora el proceso de toma de decisiones, con independencia del punto del ciclo de vida del
producto donde se apliquen
 El proceso de Gestión del Riesgo mejora la toma de decisiones, reduciendo la subjetividad
en tanto en cuanto nos aseguremos la participación de todos los implicados (multidisciplinar,
incluyendo a los propios pacientes cuando proceda)
 La determinación del nivel de riesgo (Risk Ranking) nos permite priorizar nuestro foco de
actividad sobre los aspectos más relevantes, lo que nos proporciona un mejor uso de los
recursos disponibles
 El uso proactivo de la Gestión de Riesgos mejora también el nivel de conocimiento sobre
nuestros productos y procesos y la capacidad de gestión de dicho conocimiento
 La gestión de Riesgos mejora la transparencia en el seno de la compañía y proporciona un
mayor grado de confianza con las autoridades regulatorias
  La Gestión de Riesgos es un proceso interactivo, no una actividad de aplicación singular
 El empleo de la Gestión de Riesgos nos proporciona una mayor seguridad en los niveles de
calidad a través del Control del Riesgo
 Los riesgos no desaparecen solos
 El riesgo puede predecirse, prevenirse y controlarse
 El proceso de Risk Management debe: Enfocarse en lo importante para establecer los
procesos de fabricación y control y mantenerlos a lo largo de todo el ciclo de vida del
producto y estar integrado en el Sistema de Calidad

CRITERIOS PARA EL ESTABLECIMIENTO DE PRIORIDADES EN LA SELECCIÓN DE

INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS (IFA) QUE REQUIEREN ESTUDIOS DE
EQUIVALENCIA IN VIVO:

Riesgo sanitario alto: se refiere a la probabilidad de aparición de complicaciones de la enfermedad

que resulten amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de reacciones
adversas graves (muerte, hospitalización del paciente, prolongación de la hospitalización,
discapacidad significativa o persistente, incapacidad o amenaza de muerte), cuando la concentración
sanguínea del principio activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la
selección, a este nivel de riesgo se le asignó un puntaje de 3 (tres).

Riesgo sanitario intermedio: se refiere a la probabilidad de aparición de complicaciones de la

enfermedad no amenazantes para la vida o para la integridad psicofísica de la persona y/o de
reacciones adversas, no necesariamente graves, cuando la concentración sanguínea del principio
activo no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la selección, a este nivel de
riesgo se le asignó un puntaje de 2 (dos).

Riesgo sanitario bajo: se refiere a la probabilidad de aparición de una complicación menor de la

enfermedad y/o de reacciones adversas leves, cuando la concentración sanguínea del principio activo
no se encuentra dentro de la ventana terapéutica. Para los fines de la selección, a este nivel de riesgo
se le asignó un puntaje de 1 (uno).
ANEXO 1: PLATAFORMA DEL ARCSA, PARA ENCONTRAR EL GRADO DE
TOXICIDAD DE UN MEDICAMENTO
TRABAJO Y EXPOSICIÓN: FICHA TOXICOLÓGICA, PREPARACIÓN DE ESTUDIOS
TOXICOLÓGICOS DE MEDICAMENTOS

Requiere presentar información sobre:

a) Toxicología general:
1. Diseño del estudio y justificación del modelo animal.

2. Especies animales utilizadas, edad y tamaño de los grupos.

3. Dosis, vía de administración, duración de los estudios y grupos de control.

4. Parámetros monitoreados.

5. Tolerancia local.

b) Toxicología especial.
1. Investigaciones inmunológicas especiales.

2. Estudios de toxicidad en poblaciones especiales.

3. Estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad: cuando aplique.

4. Estudios de toxicidad reproductiva: para medicamentos a ser administrados en mujeres

embarazadas o en individuos en edad fértil.
 CAPITULO VII

ENSAYOS PRECLINICOS o ESTUDIOS PRECLINICOS

ESTUDIOS PRECLINICOS

Definición: Conjunto de estudios para el desarrollo de un medicamento que se efectúan in

vitro o en animales de experimentación y que se diseñan para obtener la información
necesaria para decidir si se justifican estudios más amplios en seres humanos, sin
exponerlos a riesgos injustificados.

Se autorizan para:

 Nuevos medicamentos que nunca se han utilizado en humanos

 Combinaciones de fármacos ya aprobados
  Fármacos ya aprobados pero que requieren evaluación en otro tipo de enfermedad
 Nuevas formas de dosificación de un fármaco aprobado previamente
 Efectos sobre células animales y humanas en cultivo
 Administración de dosis para determinar la toxicidad aguda, DL50, DE50, Indice
Terapéutico (DL50/DE50), toxicidad crónica
 Analizan además los efectos teratogénicos, mutagénicos, carcinogénicos, entre otros
a largo plazo

ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS
Toxicidad aguda: Exposición a una sola dosis mínima y dosis Letal DL50.
objetivo: es obtener datos sobre los efectos producidos en el animal después de una única exposición
del material de ensayo.

Toxicidad Subaguda: Exposición de dosis repetidas en un periodo de tiempo.

objetivo: es obtener los efectos adversos que ocurren como resultado de una dosis diaria repetida de
una sustancia química, o exposición a una sustancia química durante parte del ciclo de vida de un
organismo (generalmente, no excede 10%). Con animales experimentales, el período de exposición
puede variar de unos pocos días a seis meses.

Toxicidad Crónica: Son los estudios en donde se observa los efectos adversos que ocurren como
resultado de dosis repetidas con una sustancia química sobre una base diaria, o exposición a la
sustancia química durante la mayor parte de vida de un organismo (generalmente, más del 50%). Con
animales experimentales, esto generalmente significa un período de exposición de más de tres meses.
Los estudios con exposición crónica durante dos años, se hacen con ratas o ratones para evaluar el
potencial carcinogénico de las sustancias químicas.

Carcinogenicidad: Son los estudios en donde se observa la propiedad de producir cáncer en

animales. Observa la incidencia de los tumores espontáneos.

Genotoxicidad: Son los estudios en donde se observa la capacidad para causar daño al material
genético; el daño puede ser de tipo mutágeno o carcinógeno. Pueden identificar agentes mutagénicos
y cuantificar el peligro que estos pueden representar en cuanto a inductores de daño genético
trasmisible por herencia.

Estudios de teratogenicidad: Estudio de los efectos de las sustancias químicas en los sistemas
reproductivos y neuroendocrinos del adulto y el embrión, el feto, el neonato y el mamífero prepuberal.
Proporciona información sobre el comportamiento de acoplamiento, fertilidad, progreso del
embarazo y posparto.

Hay sustancias que pasan la barrera placentaria que puede influir directamente en el desarrollo y
sobrevivencia del embrión in útero.

Es aceptable:
a. Resumen de estudios farmacodinámicos.
• Mecanismos de acción
b. Resumen de estudios farmacocinéticos.
• Absorción, distribución, vida media, concentración máxima, excreción.
c. Resumen de Toxicología
• Subaguda.
• Aguda o
• Crónica de la reproducción, genotoxicidad, mutagenidad y teratogenicidad.

CLASIFICACIÓN DE TOXICOLOGÍA: GUÍA RED PARF y OMS

a) Toxicología general:
▪ Diseño del estudio y justificación del modelo animal.
▪ Especies animales utilizadas, edad y tamaño de los grupos.
▪ Dosis, vía de administración, duración de los estudios y grupos de control.
▪ Parámetros monitoreados.
▪ Tolerancia local.
b) Toxicología especial.
▪ Investigaciones inmunológicas especiales.
▪ Estudios de toxicidad en poblaciones especiales.
▪ Estudios de genotoxicidad y carcinogenicidad: cuando aplique.
▪ Estudios de toxicidad reproductiva: para medicamentos a ser administrados en mujeres
embarazadas o en individuos en edad fértil.

ESTUDIOS DE CITOTOXICIDAD EN LÍNEAS CELULARES

Dentro del tamizaje toxicológico inicial de los productos, también pueden ser incluidos los ensayos
in vitro que permitan detectar alteraciones de las funciones celulares básicas, debido a la exposición
a un compuesto prueba que conlleve un daño celular. Estos ensayos emplean como modelos
experimentales microorganismos, células y órganos aislados, cultivos primarios y líneas celulares.

Entre las pruebas de citotoxicidad más utilizadas para estos fines se encuentran:
 ensayo de captación del rojo neutro,
 ensayo de enlazamiento al azul de kenacid, y
 ensayo de reducción del bromuro de dimetil-difenil-tetrazólico (MTT).

Estos ensayos utilizan la viabilidad celular como un índice de toxicidad celular.

De manera general, se basan en que un compuesto citotóxico debe afectar al menos uno o más
procesos implicados en la proliferación celular, como son:
 la síntesis del ADN,
 el funcionamiento de los organelos,
 la integridad de la membrana celular o
 la síntesis de las proteínas.
 Estas afectaciones conllevan a una disminución del crecimiento de las células, lo que puede
ser cuantificado emitiendo un criterio de viabilidad celular.
ESTUDIOS GENOTOXICOLÓGICOS
Auxotrofia: forma de nutrición o necesidad de vivir en un medio con la presencia de alguna sustancia,
ya que el organismo es incapaz de sintetizarla, por ejemplo, algunas vitaminas como la
cianocobalamina o la tiamina.

Prototrofia: Cepa capaz de crecer en medio mínimo. Organismo que no requiere otros elementos
nutritivos distintos a los del tipo silvestre del cual derivan. Se presenta especialmente en cepas de
bacterias, algas y hongos.

1. ENSAYO: El ensayo de incorporación en placa con Salmonella typhimurium o Test de Ames, es

el más común. Es usado para el tamizaje de nuevas sustancias, por su capacidad de detección de
agentes genotóxicos que producen mutaciones en el genoma por sustitución de bases o corrimiento
del marco de lectura.

Las cepas, manipuladas genéticamente para aumentar su sensibilidad, tienen como rasgo más
significativo la auxotrofia para los aminoácidos histidina (His) y la vitamina Biotina (Bio).

Al inducirse una mutación en este locus, la cepa revierte hacia la prototrofia y es capaz de crecer en
un medio carente de His y Bio. De esta forma, se posibilita cuantificar por el número de colonias
revertantes el nivel de mutación inducida por la sustancia a evaluar, en comparación con lo expresado
en los controles.

A las distintas cepas se les han realizado otras modificaciones genéticas con el objetivo de
incrementar la sensibilidad, de modo tal que se puedan detectar con mayor facilidad los mutágenos.

2. ENSAYO: Prueba de micronúcleos (MN) en médula ósea. Es quizás el test de genotoxicidad in

vivo más empleado, por ser un sistema simple y reproducible para determinar daño cromosómico, a
la vez que brinda clara información sobre la proliferación celular en médula ósea.

Los MN son el resultado de fragmentos de cromosomas o cromosomas completos que quedan

atrapados dentro de membranas nucleares, fácilmente distinguibles con tinsión de giensa o empleando
técnicas más complejas, como es el uso de antígenos marcadores de centrómero, o con técnicas de
fluorescencia por hibridación in situ, las cuales permiten discernir si el compuesto indujo un evento
clastogénico.

Clastogénicos: son agentes físicos o químicos capaces de inducir roturas cromosómicas.

Aneugénicos: son agentes químicos que, a nivel molecular, impiden la fijación de las fibras del huso
al cinetocoro y, por ende, el desplazamiento de cromosomas en el anafase. Determinado por la
presencia o no de centrómeros en los micronúcleos.
El hecho que los eventos que originan incremento de la frecuencia de MN han sido correlacionados
con la formación de tumores, hacen de este ensayo un potente instrumento en el tamizaje de agentes
genotóxicos, con la ventaja de ser aplicable in vivo a grandes poblaciones.

3. ENSAYO: El ensayo de la morfología del espermatozoide en ratones. Empleado como indicador

de mutación en las células germinales, parte de la premisa de que un agente que induce formas
anormales interfiere el proceso normal de diferenciación de las células germinales, existiendo
evidencias experimentales que avalan su empleo como posible indicador de daño genotóxico,
teniendo en cuenta la capacidad de muchos mutágenos de alterar la morfología del espermatozoide.

Defectos en la morfología del espermatozoide han sido correlacionados con anormalidades

metabólicas, funcionales y estructurales en la descendencia. Este ensayo generalmente se incluye
dentro de los estudios subcrónicos y crónicos, facilitando un uso más óptimo de los animales de
experimentación.

El ensayo de Electroforesis Alcalina en Células Individuales (Ensayo Cometa), permite detectar el

daño al ADN en células individuales, detectando las rupturas de cadena y sitios lábiles al álcali en el
ADN, al cuantificar la migración del ADN.

Conocido como ensayo cometa por el patrón de migración del ADN que se produce en las células
dañadas en este ensayo. Este test deviene en un método de interés en los estudios de genética
toxicológica, por su alto potencial de detección de daño al ADN, específicamente aquellos producidos
por las rupturas de cadena, la formación de sitios lábiles al álcali, y los entrecruzamientos ADN-ADN
y ADN-proteínas en células eucariotas obtenidas tanto de estudios in vivo como in vitro.

TOXICOLOGÍA DE LA FERTILIDAD Y LA REPRODUCCIÓN

Estos estudios han de realizarse de forma obligatoria para todo nuevo medicamento que pueda ser
empleado en pacientes en edad reproductiva, y han de evaluar el efecto de la sustancia ensayo sobre
la fertilidad, su potencial Teratogénico y su efecto peri-postnatal.

Cada uno de los estadios del desarrollo embrional posee una vulnerabilidad característica compleja y
variada. Una etapa especialmente sensible es la organogénesis, caracterizada por transformaciones
muy rápidas en el embrión, siendo de gran importancia en este momento para la diferenciación de los
órganos.

El daño durante la organogénesis puede conducir a defectos estructurales de nacimiento,

embrioletalidad, o reparación del daño, siendo conocidos los compuestos responsables de inducir
malformaciones fetales como agentes teratogénicos, que producen sus efectos embriotóxicos dentro
de un rango de dosificación no tóxico para la madre.

En la actualidad, en la guía de detección de la toxicidad de la reproducción asociada a productos

medicinales se subdivide la Toxicología de la Reproducción en tres segmentos:
1. Fertilidad y desarrollo embrionario temprano,
2. Desarrollo embrio-fetal, y
 3. Desarrollo prenatal y postnatal, incluyendo la función materna.

La evaluación del potencial teratogénico de las drogas en desarrollo, es uno de los objetivos recogidos
en esta guía. La teratogénesis evalúa la toxicidad del desarrollo embriofetal y se realiza generalmente
en dos especies: ratas y conejos, para lo cual el producto es administrado al animal preñado durante
el período de la organogénesis.

El período embrionario, durante el cual ocurre la organogénesis, tiene lugar desde la tercera a la
octava semanas en humanos y desde el sexto al decimoquinto día de gestación en los roedores.

Durante este período de tiempo las transformaciones que ocurren en el embrión son muy rápidas,
siendo de gran importancia la diferenciación de órganos.

CARCINOGÉNESIS
La capacidad de un agente de producir una neoplasia maligna o un cáncer se denomina
carcinogénesis; y mutagénesis a la capacidad de producir un efecto heredable en el material genético.

Genotoxicología: cualquier agente que en virtud de sus propiedades físicas o químicas puede inducir
o producir cambios hereditarios de aquellas partes del aparato genético que ejercen el control de
homeostasis de las células somáticas, determinando así su transformación maligna
Este daño puede ser de dos tipos: mutagénico o carcinogénico.

Mutagenicidad: es la capacidad de inducir mutaciones. Consideramos mutágenos a aquellos agentes

químicos y físicos capaces de producir una mutación.

ESTUDIOS DE CARCINOGÉNESIS
Los estudios de carcinogénesis tienen por objeto determinar si la sustancia ensayo tiene un efecto
promotor de tumores, ya sea por afectar factores de crecimiento, o activar oncogenes como resultado
de una prolongada acción e incremento de la concentración de la sustancia o sus metabolitos en tejidos
susceptibles.
Esto se traduce en la aparición temprana de lesiones neoplásicas (aumentando así la
morbimortalidad), en el incremento de la frecuencia de aparición de un tipo determinado de lesión
tumoral, o por inducir la aparición de lesiones raras, no comunes en el modelo animal empleado.
Este ensayo es necesario fundamentalmente, para aquellos medicamentos que serán empleados en
humanos en tratamientos crónicos, empleando en su evaluación la misma vía de administración que
en la práctica médica.

La carcinogenicidad en modelos animales se realiza por ensayos convencionales, empleando

animales modificados genéticamente o modelos que estudian diferentes etapas o mecanismos críticos
en el desarrollo de lesiones neoplásicas. El ensayo más ampliamente empleado es el tratamiento
crónico en roedores, con una duración de 24 meses en ratas y 18 meses en ratones.

Ratas y ratones son las especies de elección debido a:

- su relativo corto período de vida;
- su uso frecuente en estudios toxicológicos y farmacológicos, lo que brinda una valiosa información
sobre su fisiología;
- por su susceptibilidad a la inducción de tumores, y a la vez, por contar en numerosas bases de datos
con información sobre frecuencia de aparición espontánea de diferentes tipos de tumores.

Esta información detallada se encuentra caracterizada por las diferentes líneas de ratas y ratones,
siendo las más empleadas aquellas que presentan una menor frecuencia de lesiones neoplásicas
espontáneas. Así, las líneas de ratas más empleadas en estudios carcinogénicos de largo término son
la Fischer y la Sprague Dawley; mientras los ratones B6C3F1, CD-1 y OF-1 son los más empleados
atendiendo a las mismas razones.

Etapas de la Carcinogénesis Química:

1. Iniciación
Esta etapa requiere un o más fases de división celular, y estas etapas suelen tener estar reguladas por
alteraciones metabólicas de xenobióticos y hormonas; puede existir una inhibición de estos agentes
por mediación de su metabolismo o por los sistemas de reparación del ADN. Por tanto, tres procesos
son necesarios para el inicio: metabolismo, reparación del ADN y proliferación, cualquier efecto en
una de ellas repercutirán en el comienzo
Los pasos de la iniciación son:
1. El producto reacciona con el ADN para producir una mutación.
2. Está involucrado el metabolismo del carcinógeno, el sistema de reparación del ADN y la
proliferación celular.
3. la iniciación es irreversible pero la célula de inicio no es una célula cancerosa y no es necesario
que lo sea.

2. Promoción
Estos agentes no actúan directamente sobre el ADN y generalmente no requieren metabolismo para
su acción.
Ejemplos: La sacarina es un agente promotor de carcinogénesis de vejiga y el fenobarbital lo es para
la hepatocarcinogénesis; una característica de la promoción es su naturaleza reversible por fenómenos
de apoptosis y es susceptible de factores fisiológicos, bien por procesos de envejecimiento como por
la dieta y factores hormonales.

Apoptosis: es una vía de destrucción o muerte celular programada o provocada por el mismo
organismo, con el fin de controlar su desarrollo y crecimiento, puede ser de naturaleza fisiológica y
está desencadenada por señales celulares controladas genéticamente
En resumen:
1. los tumores promotores contribuyen a la carcinogénesis por medio de mecanismos no genotóxicos
2. la proliferación de células iniciales influye para formar lesiones benignas que podrían hacer
retroceder el proceso o adquirir una mutación adicional para convertirse en neoplasmas malignos.

3. Progresión
Desde la progenie temprana de células iniciadas hasta la población de células malignas constituye la
evaluación natural de la aparición de neoplasias.
Las características de tasa de crecimiento, invasibilidad, frecuencia de metástasis, capacidad de
respuesta a hormonas y características morfológicas, pueden estar influidos por elementos variables
y alteraciones ambientales.
En resumen, en la progresión:
1. los tumores adquieren la habilidad para invadir y establecer metástasis distantes
2. están caracterizados por la inestabilidad cromosómica y mutaciones en oncogenes y genes
supresores de tumores
3. las mutaciones podrían reflejar una selección de células dispuestas para el crecimiento neoplásico
y pueden incrementar la inestabilidad cromosómica.

El estudio del potencial carcinogénico de una sustancia ha de permitir clasificarlo en una de las
siguientes categorías:
Evidencia suficiente de carcinogenicidad: Incremento de la frecuencia de tumores malignos, o la
combinación de malignos y benignos en al menos dos especies, o al menos en dos estudios
independientes en la misma especie. Si la frecuencia de lesiones malignas es elevada y no es común
el tipo de tumor, el tejido afectado y el momento de aparición, solamente un estudio y hallazgos en
un solo sexo son evidencia suficiente.

Limitada evidencia de carcinogenicidad: Los resultados sugieren efecto carcinogénico, pero ha sido
observado en un solo ensayo, o se incrementa tan solo la frecuencia de lesiones neoplásicas benignas.

Inadecuada evidencia de carcinogenicidad: Insuficiente información o resultados contradictorios.

Ausencia de carcinogenicidad: La evidencia sugiere ausencia de carcinogenicidad en roedores si se

obtienen resultados negativos en dos especies. Dentro de los factores que pueden inducir la aparición
de lesiones neoplásicas, está el factor especie línea, la edad, el tipo de alimentación y la cantidad de
alimentos consumida y aquellos propiamente relacionados con la sustancia ensayo, la dosis, o la ruta
de administración duración del tratamiento.

Factores de riesgo en la carcinogénesis:

 Tabaco 30%
 Dieta – Obesidad 30%
 Vida sedentaria 5%
 Actividad laboral 5%
 Historia familiar de cáncer 5%
 Virus y otros agentes biológicos 5%
 Factores perinatales 5%
 Historia reproductora 3%
 Alcohol 3%
 Factores socioeconómicos 3%
 Factores del medio ambiente 2%
 Radiaciones ionizantes y ultravioletas 2%
  Fármacos y procedimientos médicos 1%
 Sal y otros aditivos alimentarios 1%

CONCLUSIONES
Los estudios toxicológicos preclínicos deben ofrecer la mayor evidencia experimental posible,
esclarecer órganos diana, definir los niveles de exposición a partir de los cuales aparecen efectos
tóxicos, o establecer el mayor nivel de dosis al cual no se producen efectos adversos, con el objetivo
de extrapolar los resultados al ser humano, teniendo en cuenta las diferencias cuali y cuantitativas
entre especies, así como la imposibilidad de detectar ciertas formas de toxicidad, como las
relacionadas con reacciones alérgicas e idiosincráticas.

Se reconoce que la extrapolación de los efectos de las sustancias ingeridas por vía oral se basan en la
dosis determinada como NOEL (Nivel/ concentración sin efecto adverso observado) (mg/kg de peso
corporal), dividida por un factor de 100, determinado al asumir un factor de seguridad de 10 con
relación a la extrapolación entre especies (animales-hombre), y otro factor de 10 asumiendo la
variabilidad interindividual en los humanos.

Sin embargo, no siempre los estudios toxicológicos permiten establecer un claro margen de seguridad
del producto en estudio, lo cual no implica se pueda iniciar su evaluación en ensayos clínico
controlados, comenzando por los de fase I, los cuales fueron diseñados específicamente para conocer
de la seguridad y tolerabilidad en voluntarios sanos.

En muchos casos, la manifestación de efectos adversos solo se hace evidente en estudios de

farmacovigilancia post-comercialización, en los cuales se han revelado lamentables evidencias del
riesgo real del uso en humanos de determinados medicamentos.

Una evaluación toxicológica integral, donde tanto los métodos de experimentación animal más
convencionales y bien conocidos como los nuevos métodos alternativos permanezcan en armónica
integración, permitirá ofrecer un mayor y más confiable margen de seguridad para reducir al mínimo
el riesgo potencial y con la mayor certeza posible.

ANEXO 1: Resumen de un estudio preclínico

ESTUDIOS CLINICOS
Definición: Cualquier estudio sistemático que emplea un diseño elaborado cuidadosamente para
efectuarse en sujetos humanos, sean estos voluntarios sanos o voluntarios enfermos y que respeta los
principios éticos contenidos en la Declaración de Helsinki.

 Existen 4 fases de ensayos clínicos

 La Investigación de Nuevos Fármacos/Medicamentos se puede evaluar en 2 o más fases
simultáneamente en diferentes ensayos clínicos.

FASE I
OBJETIVO: Identificar una dosis segura, dosis máxima tolerada, describir la toxicidad en humanos,
e identificar la toxicidad limitante, describir la farmacocinética del nuevo fármaco en humanos.
Son estudios de seguridad iniciales de un nuevo medicamento, usualmente conducido en voluntarios
sanos.
Se pueden evaluar diversos rangos de dosis.
Se hace en un pequeño grupo de voluntarios sanos (20 – 80)
 Se pueden hacer en pacientes con enfermedad cuando el mecanismo de acción del
medicamento o aspectos éticos así lo requieran (VIH o cáncer).
 Estudios de farmacocinética son considerados usualmente de fase I

FASE II
OBJETIVOS. Valorar la eficacia del fármaco y su toxicidad, son estudios experimentales
aleatorizados, se expresa como el % de los pacientes tratados que alcanza un cierto nivel de respuesta
terapéutica, la toxicidad se analiza en términos descriptivos y los estudios son ciegos.

Fase II a
Ensayos clínicos (pilotos) para evaluar eficacia y seguridad en población seleccionada de pacientes
con la enfermedad o condición a ser tratada, diagnosticada o prevenida.
Objetivos: Dosis-respuesta, tipo de paciente, frecuencia de dosis, o preguntas de seguridad y eficacia
Fase II b
Ensayos bien controlados para evaluar eficacia y seguridad en pacientes que sufren de la condición o
enfermedad. Son los estudios clínicos que usualmente representan la demostración más rigurosa de
la eficacia de un fármaco.

ETAPA III
Se desea comparar eficacia y seguridad, toxicidad contra el estándar
Se realizan ensayos clínicos controlados: multicéntricos, cruzados, randomizados, doble ciegos en
gran población de pacientes (1000 – 3000) para asegurar eficacia y seguridad de los resultados
esenciales para el registro sanitario

Fase III a.
 Ensayos que se realizan después de que se demostró la eficacia del fármaco, pero antes del
sometimiento regulatorio de autorización sanitaria.
 Estudios en pacientes a donde va dirigido el fármaco.
 + datos de eficacia y seguridad + número de pacientes.
  Estudios controlados y no controlados, grupos de pacientes con condiciones especiales (p. ej.
Insuficiencia renal).
 Proveen información muy importante para la Presentación y etiquetado en general.

Fase III b.
Estudios clínicos que se realizan después del sometimiento regulatorio y dossiers relacionados, pero
antes de que sea aprobado y lanzado, y estudios de calidad de vida.

EJEMPLO:

ETAPA IV
• Ensayos conducidos posterior al lanzamiento del fármaco (post-comercialización)
• Provee datos adicionales de eficacia y seguridad
• Diferentes formulaciones, dosis, duración del Ttratamiento, interacciones con otros
medicamentos y comparaciones entre los mismos.
• Grupos poblacionales (edad, raza, género)
• Fase critica para recoger datos de seguridad
• Se evalúan nuevas indicaciones y aplicaciones (novedosas y creativas)
• Se evalúa eficiencia en FARMACOVIGILANCIA, con un reporte mensual a la autoridad
sanitaria
• Se puede limitar su uso o incluso sacar del mercado

Es aceptable:
  Resumen del estudio clínico Fase I.
 Resumen del estudio clínico Fase II.
 Resumen del estudio clínico Fase III.
 Reporte periodico de seguridad (Fase IV) cuando aplique.
 Cuando se comercializa en otro país.
 Resumen de estudios riesgo-beneficio para combinaciones.
 Resumen de genotoxicidad, teratogenicidad y mutagenicidad

PROCESO DE REVISIÓN Y APROBACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS. ARCSA

1. Registro de solicitud de aprobación de ensayo clínico a un comité de ética

2. (Base de datos de la Dirección Nacional de Inteligencia de la Salud del Ministerio de Salud
Pública – Se requiere completar este registro electrónico para solicitar la aprobación de un
ensayo clínico a un comité de ética de investigación en Ecuador.)
3. Llenar la inscripción de solicitud de trámites relacionados con ensayos clínicos. (Formulario).
4. Registro de investigadores del estudio a aprobarse, en la base del MSP. (Registrarse).
5. Enviar en físico los siguientes documentos:
1. Solicitud de aprobación del ensayo clínico remitida al Director/a del ARCSA.
2. El protocolo de investigación.
3. Manual de investigador.
4. Formato de consentimiento informado.
5. Hoja de información para el paciente.
6. Documentación completa que respalde la aprobación de un Comité de Ética en
Investigación en Salud aprobado por la autoridad sanitaria, adjuntando el
correspondiente informe de evaluación.
7. Cartas de aprobación para la realización del ensayo clínico emitidas por los
responsables de los hospitales o centros médicos en los que se propone su realización
como centros de investigación.
8. Cartas compromiso suscrita por el investigador de cada centro participante en el
ensayo clínico, en la que se señale que participa en calidad de investigador en el
estudio, que conoce el protocolo, y su conformidad con el mismo, así como sus
responsabilidades en este estudio como tales.
9. Se requiere las hojas de vida de todos los investigadores que participan en el ensayo
en el país, incluido la del Coordinador del estudio en el país.
10. Incluir el cronograma de realización del estudio en el país.
11. Detalle de los medicamentos o productos médicos a utilizar
12. Certificación de Buenas Prácticas de Manufactura del producto en investigación
13. Estudio de estabilidad del producto en investigación.
14. Garantía de seguro de daños e indemnización por lesiones o muerte del participante,
póliza de seguro que cubra las responsabilidades del patrocinador, del investigador
principal, demás investigadores y colaboradores, y del hospital o centro médico en
el que se realice el ensayo clínico (ésta debe ser específica para el caso de cobertura
en caso de ensayos clínicos y debe incluir la cobertura en caso de muerte).
15. Formularios para reporte de eventos y reacciones adversas (Hoja Amarilla) que se
manejen, durante el desarrollo del ensayo clínico.
 16. Adjunto encontrara las dos tarjetas amarillas que se encuentran disponibles.

ANEXO 2: TIPOS DE ANÁLISIS FARMAECONÓMICOS

ANEXO 2: PLATAFORMA DEL ARCSA

 CAPITULO VIII
INCIDENTES CON MATERIALES PELIGROSOS
MANEJO DE INCIDENTES CON MATERIALES PELIGROSOS
Objetivo:
Presentar a los participantes los fundamentos básicos que le permitan iniciar una respuesta oportuna
y segura de un incidente que involucre un material peligroso.
Marco legal:
Establece que en la importación, fabricación, almacenamiento, transporte, comercio, manejo o
disposición de sustancias peligrosas deberán tomarse todas las medidas y precauciones necesarias
para prevenir daños a la salud humana y animal.
Establece los requisitos técnicos y de seguridad para el manejo y transporte de mercancías peligrosas
por carretera en vehículos automotores en todo el territorio nacional, con el fin de minimizar los
riesgos, garantizar la seguridad y proteger la vida y el medio ambiente
Localización de incidentes:
• Industrias y plantas de proceso.

• Obras en construcción.

• Bodegas de almacenamiento.

• Hospitales y laboratorios.

• Supermercados.

• Ferreterías.

• Puertos y terminales (aéreos, terrestres, marítimos y ferroviarios).

• Autopistas y carreteras.

• Estaciones de servicio de combustible.

Estados de la materia: sólidos líquidos gaseosos

Material peligroso: Son aquellos elementos químicos, compuestos o mezclas, en su
estado natural o procesado, solidó, liquido o gaseoso que pueden ocasionar daños a la
salud de las personas, dañar la propiedad o al medio ambiente.
TIPOS DE MATERIALES PELIGROSOS
 AGENTES BIOLOGICOS: Organismos vivos (bacterias, virus).
 AGENTES QUIMICOS: Elementos como el Plomo, Mercurio.
Sustancias: Ácido sulfúrico. Productos: herbicidas o plaguicidas.
 AGENTES RADIOLOGICOS: Plutonio, uranio
Desecho peligroso: Es cualquier desecho, material ignicible, corrosivo, reactivo, toxico o infeccioso
que puede presentar un riesgo significativo a la salud, a la seguridad humana y al medio ambiente,
cuando es inadecuadamente manejado
Incidente: Es un evento no deseado que puede involucrar comunidad o personal de emergencia que
responden para prevenir o mitigar las pérdidas de vidas o daños a los bienes y al medio ambiente.
Incidente con material peligroso: Evento no deseado que incluye la liberación o potencial liberación
de materiales peligrosos en la que personas expuestas pueden morir, enfermar o tener la posibilidad
de enfermarse en forma inmediata o después.

VIAS DE INGRESO DE LAS SUSTANCIAS PELIGROSAS.

POR INHALACION.- Es la más importante, comprende nariz, boca, laringe, bronquios y alvéolos
pulmonares. Cualquier sustancia suspendida en el aire puede ser inhalada.
POR ABSORCION.- Comprende toda la superficie del cuerpo humano. Segunda vía más
importante. Penetran la piel.
CONTACTO OCULAR.- El daño ocular puede variar desde una simple irritación hasta lesiones
graves de la córnea, pueden ser producidas por la diseminación de gases, vapores o polvos.
POR INGESTION.- Se genera en el puesto de trabajo al ingerir alimentos.

EXPOSICION DE LAS SUSTANCIAS EN EL ORGANISMO.

EXPOSICION: Proceso por el cual las personas, animales, el ambiente o equipos están o pueden estar
en contacto con un material peligroso (NFPA 472).

 Agudos: Es la alteración de la salud en forma inmediata o en corto tiempo después

de la exposición, segundos, minutos o horas.
 Crónicos: Es la alteración de la salud que aparece meses o años después de una
exposición.

EFECTOS NOCIVOS DE LOS MATERIALES

ASFIXIANTES: Son gases que privan al tejido humano de oxígeno.
Signos y síntomas de la falta de oxígeno: Intranquilidad, agitación, mareo, confusión, coma y muerte.

 Asfixiantes simples: Desplazan el oxígeno (Nitrógeno).

 Asfixiantes químicos: Impiden asimilar el oxígeno en el organismo (monóxido de
carbono).

CORROSIVOS: Destruyen químicamente los tejidos, los ácidos y álcalis son corrosivos.
SENSIBILIZANTES: Repetidas exposiciones a una sustancia pueden provocar sensibilización,
pueden aparecer erupciones, hinchazón, asma.
Ejemplo: Formaldehído.
CARCINOGENOS: Son sustancias que pueden causar cáncer, reacciones a 10 – 20 años.
Ejemplo: El benceno: Causa leucemia. El asbesto: Causa cáncer pulmonar.
NEUROTOXICOS: Afectan el sistema nervioso central (cerebro y medula espinal), sistema nervioso
periférico (los nervios responsables del movimiento y la sensibilidad), sistema nervioso autónomo
(nervios de glándulas sudoríparas, aparato circulatorio, respiratorio y digestivo, pupilas oculares,
etc.).
Ejemplos: Gasolina, Plaguicidas

RESPUESTA A INCIDENTES CON MATPEL (MATERIALES PELIGROSOS)

Emergencia: puede ser una fuga de gas, un derrame de un líquido, un fuego, una
explosión, repentina que comprometa la vida, instalaciones, la comunidad y al medio
ambiente.
Respuesta: acciones tomadas para mitigar la situación peligrosa.
Mitigar: acciones tomadas para disminuir la capacidad de los daños o perdidas.

RECONOCIMIENTO E IDENTIFICACION DE MATERIALES PELIGROSOS

Reconocimiento: Concluir la posible o segura existencia de un material peligroso mediante la
observación de elementos presentes en el lugar pero sin poder obtener su nombre.
Cuatro formas de RECONOCER un MATERIAL PELIGROSO:

1. Naturaleza del lugar del incidente: Son áreas relacionadas con la presencia de
materiales peligroso
 Área de procesamiento químico.
 Área de almacenamiento.
 Expendio de combustibles.

2. Forma y características del contenedor: Apreciando la forma, colores o diseño de

los contenedores, ya sean fijos o móviles.

Transporte de líquidos
 Transporte altas presiones

Transporte graneles secos

Transporte carga mixta

Tanque intermodal

3. Placas, Etiquetas y Marcas o Nombres de empresas

1. Según DOT basadas en la clasificación de la ONU.
2. Según Norma NFPA 704.

CLASIFICACION DE LOS MATERIALES PELIGROSOS SEGÚN LA ONU

1. Explosivos
2. Gases
3. Líquidos inflamables
4. Sólidos inflamables
 5. Oxidantes y peróxidos
6. Tóxicos y sustancias infecciosas
7. Radioactivos
8. Corrosivos
9. Peligros misceláneos
PICTOGRAMAS DE MATERIAL PELIGROSO

Clase 1: EXPLOSIVOS: Son sustancias sólidas o líquidas, o mezclas de ellas, que por sí mismas
son capaces de reaccionar químicamente produciendo gases a tales temperaturas, presiones y
velocidades que pueden ocasionar daños graves en los alrededores.
Clase 2. GASES: Son sustancias que se encuentran totalmente en estado gaseoso a 20ºC y una presión
estándar de 14.7 PSI. Existen gases:

 Gases inflamables
 Gases no inflamables
 Gases tóxicos
Clase 3. LÍQUIDOS INFLAMABLES: Son líquidos o mezclas de ellos, que pueden contener
sólidos en suspensión o solución, y que liberan vapores inflamables por debajo de 37.8ºC (punto de
inflamación). Por lo general son sustancias que se transportan a temperaturas superiores a su punto
de inflamación, o que siendo explosivas se estabilizan diluyéndolas o suspendiéndolas en agua o en
otro líquido. Ej. Gasolina, benceno y nitroglicerina en alcohol.

Clase 4. SÓLIDOS:
Sólidos Inflamables. Son aquellos que bajo condiciones de transporte son combustibles o pueden
contribuir al fuego por fricción. Ej. Fósforo.
Materiales espontáneamente combustibles. Son aquellos que se calientan espontáneamente al
contacto con el aire bajo condiciones normales. Ej. Hidrosulfito
Sólidos reactivos con el agua: Reaccionan violentamente con el agua o que emiten gases que pueden
inflamarse cuando entran en contacto con ella. Ej. Metales alcalinos como sodio, potasio.

CLASE 5. OXIDANTES Y PEROXIDOS ORGANICOS:

Comburentes: Generalmente contienen oxígeno y causan la combustión o contribuyen a ella. Ej.
Agua oxigenada (peróxido de hidrógeno).
Peróxidos orgánicos: De naturaleza orgánica, generalmente son inestables y pueden descomponerse
y causar explosión, sensibles al impacto, altamente reactivos con otras sustancias. Ej. Peróxido de
benzoílo, Metiletilcetona peróxido.
Clase 6. SUSTANCIAS TÓXICAS E INFECCIOSAS. El término tóxico puede relacionarse con
"venenoso“.
Sustancias Tóxicas. Son líquidos o sólidos que pueden ocasionar daños graves a la salud o la muerte
al ser ingeridos, inhalados o entrar en contacto con la piel. Ej. Cianuros, Sales de metales pesados.
Sustancias infecciosas. Son aquellos microorganismos que se reconocen como patógenos (bacterias,
hongos, parásitos, virus e incluso híbridos o mutantes) que pueden ocasionar una enfermedad por
infección a los animales o a las personas. Ej. Ántrax, VIH,
CLASE 7. MATERIALES RADIACTIVOS:
Son materiales que contienen radionúclidos y su peligrosidad depende de la cantidad de radiación que
genere así como la clase de descomposición atómica que sufra. Ej. Uranio, Torio 232, Yodo 125,
Carbono 14.
CLASE 8. CORROSIVOS:
Corresponde a cualquier sustancia que por reacción química, puede causar daño severo o destrucción
a toda superficie con la que entre en contacto incluyendo la piel, los tejidos, metales, textiles, etc.
Causa entonces quemaduras graves y se aplica tanto a líquidos o sólidos que tocan las superficies
como a gases y vapores que en cantidad suficiente provocan fuertes irritaciones de las mucosas. Ej.
Ácidos y cáusticos.
CLASE 9. MATERIALES, SUSTANCIAS Y PRODUCTOS PELIGROSOS MISCELANEOS:
Son materiales que no se encuentran incluidos en las clases anteriormente mencionadas y por tanto
pueden ser transportados en condiciones que deben ser estudiadas de manera particular. Ej. Asbesto,
fibra de vidrio, sílice. Dentro de este grupo se han incluido las sustancias que ocasionan de manera
especial, contaminación ambiental por bioacumulación o por toxicidad a la vida acuática o terrestre.

SEGÚN NORMA NFPA 704

Grado de peligrosidad:
Escala: 0, 1, 2, 3, 4
Siendo el
0: el menos peligroso
4: el más peligro

Riesgo Especial:
W-: Evite utilizar agua
OX: Oxidante
ALC: Alcalino
ACID: Acido

4. Características detectables por los sentidos

IDENTIFICACION: Acción mediante la cual se logra determinar el nombre del material

peligroso.
Cuatro formas de IDENTIFICAR un MATERIAL PELIGROSO:

1. Numero de las Naciones Unidas ONU

2. Nombre del producto marcado sobre el contenedor.

BISULFURO DE CARBONO

3. Documentos de transporte o embarque

4. Hoja de seguridad del material ( MSDS )
 MSDS: Es un documento que permite comunicar los peligros que ofrecen
los productos químicos tanto para el ser humano como para la
infraestructura y los ecosistemas. También informa acerca de las
precauciones requeridas y las medidas a tomar en casos de emergencia.
¿Qué normatividad existe al respecto? En Estados Unidos y muchos países
latinoamericanos se sigue el formato sugerido por la norma técnica ANSI Z 400.1,
el cual consta de 16 secciones organizadas en los siguientes bloques de información:

1. Bloque de identificación (secciones 1-3)

2. Bloque de Emergencias (secciones 4-6)
3. Bloque de Manejo y precauciones (secciones 7-10)
4. Bloque Complementario (secciones 11-16)

MSDS: HOJA DE DATOS DE SEGURIDAD DEL MATERIAL

En Ecuador el uso de las MSDS está reglamentado por la ley
TARJETA DE EMERGENCIA
Tarjeta de emergencia: Documento que contiene información básica sobre la identificación del
material peligroso y datos del fabricante, identificación de peligros, protección personal y control de
exposición, medidas de primeros auxilios, medidas para extinción de incendios, medidas para vertido
accidental, estabilidad y reactividad e información sobre el transporte, que se elabora de acuerdo con
los estipulado en la Norma Técnica Colombiana NTC 4532.
ELEMENTOS DE PROTECCION PERSONAL
El equipo de protección personal incluye todos los aparatos y equipo de protección que los
trabajadores usan para protegerse de los peligros presentes en su trabajo.

ELEMENTOS DE PROTECCION PERSONAL

Evalúe la resistencia química del equipo de protección personal.
La resistencia química es la cualidad que tiene la ropa o equipo de prevenir o reducir la exposición a
sustancias químicas.
Permeabilidad: Es el proceso por el cual la sustancia química atraviesa el equipo de protección
personal a nivel molecular (invisible), dependiendo del tiempo, concentración, temperatura y el
estado físico de los contaminantes.
Degradación: Es la pérdida o cambio en la resistencia del material a las sustancias químicas; lo que
significa que el material se puede derretir, aflojar o romper al estar en contacto con las sustancias
químicas.
Penetración: Ocurre cuando las sustancias químicas se mueven a través de las correderas, las
costuras de la ropa o cualquier imperfección en el material del equipo de protección personal.
NIVELES DE PROTECCION PERSONAL.
La EPA tiene un sistema para clasificar el nivel de protección que ofrece cada tipo de equipo de
protección personal. Hay cuatro niveles de protección de acuerdo con el nivel de protección que
ofrecen:

1. Nivel “A.”
2. Nivel “B”
3. Nivel “C”
4. Nivel “D”

Nivel “A.” El Nivel A de ropa protectora ofrece el más alto nivel de protección de los pulmones, la
piel y los ojos.
Incluye un traje entero encerrado que cubre al trabajador y al tanque de aire SCBA.

Nivel “B.” El Nivel B de ropa protectora ofrece el mismo nivel de protección para los pulmones que
el Nivel A, pero con menos protección para la piel.
Nivel “C.” El Nivel C de ropa protectora ofrece la misma protección para la piel que el Nivel B, pero
con menos protección para los pulmones.

Nivel “D.” El Nivel D de ropa protectora ofrece un mínimo de protección para la piel, y no ofrece
ninguna protección para los pulmones, usar por debajo del TLV.
La ropa protectora Nivel D incluye: Casco, Anteojos de seguridad o contra salpicaduras, Overol o
delantal, Botas o zapatos de seguridad.
 INTOXICACIONES POR ANIMALES Y PLANTAS

INTOXICACIONES POR PLANTAS EN URGENCIAS TOXICOLÓGICAS

Generalidades:
Los accidentes por ingestión de plantas y semillas son una importante causa de consulta en nuestro
medio, debido a que existen diversas variedades de plantas, muchas de las cuales pueden ser usadas
frecuentemente con fines medicinales y cosméticos, sin tener en cuenta el potencial tóxico que pueden
tener en ocasiones.

Mecanismo de acción:
Las plantas pueden ser categorizadas según su potencial tóxico en tres grupos:
o Grupo 1: Plantas que contienen toxinas sistémicamente activas, las cuales pueden
causar cuadros serios de toxicidad.
o Grupo 2a: Plantas que contienen cristales insolubles de oxalato de calcio, los cuales
pueden producir quemaduras e inflamación sobre las membranas mucosas. Diversas
plantas ornamentales se encuentran dentro de este grupo.
o Grupo 2b: Plantas que contienen sales solubles de oxalato (sódico o potásico), las
cuales pueden producir hipocalcemia, compromiso renal y daño a otros órganos
blandos por precipitación de oxalato de calcio. La irritación de mucosas es poco
frecuente y se representa principalmente por gastroenteritis.
o Grupo 3: Plantas que contienen diversas toxinas que producen irritación
gastrointestinal leve a moderada y dermatitis de contacto.

Manifestaciones Clínicas:
Dependiendo del principio activo presente en cada planta, los efectos y el cuadro clínico resultante
pueden variar.
o Grupo 1: En la mayoría de los casos, el paciente puede presentar vómito, dolor
abdominal o diarrea en los primeros 60 a 90 minutos de la ingesta. Sin embargo, los
síntomas sistémicos pueden tardar varias horas mientras son activadas en el tracto
gastrointestinal.
o Grupo 2a: Los cristales de oxalato de calcio pueden causar quemaduras en cavidad
oral y dolor al entrar en contacto con la mucosa. Además, pueden generar inflamación
y edema de los labios, lengua y faringe. En casos raros se puede presentar edema
glótico y complicarse con obstrucción de la vía aérea. Los síntomas usualmente se
resuelven en unas pocas horas.
o Grupo 2b: Los cristales solubles de oxalato pueden ser absorbidos hacia la
circulación, en donde se precipitan con el calcio. Puede presentarse hipocalcemia y
disfunción multiorgánica, incluyendo necrosis tubular renal.
o Grupo 3: Puede presentarse irritación de piel y mucosas, aunque normalmente es
menos severa que con las plantas del grupo 2. además gastroenteritis leve a moderada
aunque esta se autolimita. Los disbalances hidroelectrolíticos generados por
gastroenteritis severa son muy raros.
Diagnóstico:
Se basa principalmente en la historia clínica de exposición. Pueden realizarse los siguientes
paraclínicos:
1. Para pacientes con gastroenteritis solicitar: Cuadro hemático, Electrolitos, Glicemia, Nitrógeno
Ureico, Creatinina, Uroanálisis
Valores normales cuadro hemático

2. Ante sospecha de Hepatotoxicidad solicitar: Tiempo de protrombina, Transaminasas

3. Electrocardiograma
Tratamiento:
Estabilización general y oxigenoterapia según necesidad, manejo de convulsión, arritmias e
hipotensión si es necesario.

o Plantas grupo 1 y 2b: Administrar carbón activado si está disponible, previo lavado
gástrico exhaustivo para eliminación del material vegetal. Manejar alteraciones
electrocardiográficas y arritmias, mantener soporte hídrico alto para prevenir falla
renal.

o Plantas grupo 2a y 3: En caso de dermatitis de contacto lavar la zona con abundante

agua y jabón, tratar las posibles quemaduras, en ingestión dar abundante agua, manejo
de quemaduras de la cavidad oral. No administrar carbón activado y solicitar
endoscopia ante sospecha de quemadura digestiva.

La mayoría de las intoxicaciones por plantas pueden no causar síntomas o producir gastroenteritis
leve.

1. Hospitalizar para monitorización mínimo por 24 horas.

2. Suspender vía oral en caso de quemadura digestiva o compromiso sistémico.
3. Oximetría y monitoreo cardiaco.
4. Hidrocortisona 5mg/k en caso de reacción anafiláctica o broncoespasmo.
5. Clemastina 2 mg intramuscular en caso de urticaria o anafilaxia.
6. Medidas de protección gástrica en gastroenteritis.
7. Reposición uno a uno de las pérdidas con solución salina, en caso de gastroenteritis con
compromiso hídrico.
8. Solicitar parcial de orina y pruebas de función renal.
9. Intubación orotraqueal si hay insuficiencia respiratoria.
10. Atropina en caso de bradicardia con compromiso hemodinámico.

Complicaciones y Pronóstico:
1. Shock Hipovolémico
2. Insuficiencia Renal Aguda
3. Riesgo de aborto o parto pretérmino en embarazo.
4. Reacción anafiláctica.
5. Fotodermatitis tóxica.
6. El pronóstico es favorable si el paciente es manejado adecuadamente y a tiempo.

INTOXICACION POR ANIMALES

Son debidas a la penetración en el organismo por venenos animales tales como: mordedura de
serpiente, picadura de arácnidos, o de insectos, contacto o picadura de animales acuáticos

Serpientes:
Se conocen varias clases y especies peligrosas, las características de la intoxicación y
consecuentemente su tratamiento va a depender del tipo y la especie de serpiente que produjo la
mordedura.
La víbora y crótalus, que se encuentra en Europa Occidental cuya mordedura puede ser mortal en el
niño, muerde descolgándose y puede alcanzar a su víctima desde una cierta distancia y a una
determinada altura.

La mordedura por sí misma es poco dolorosa, pero pronto aparece un dolor vivo en el punto de
inyección del veneno, mientras que aparece un edema duro y doloroso en donde son visibles las dos
huellas de los dientes, espaciadas de un centímetro. En el espacio de seis horas el edema se extiende
y puede alcanzar todo un miembro que se presenta frío y cianótico. En el espacio de doce horas
aparecen adenopatías y flictenas que rápidamente van a formar escaras. Estas lesiones alcanzan su
extensión máxima en el espacio de dos días y pueden infectarse.

Desde el momento de la mordedura aparece un estado de angustia que puede acompañarse de sed,
dolores torácicos y musculares e incluso un síndrome disentérico. Hacia el segundo día puede
aparecer un síndrome hemorrágico con hemólisis y fibropenia, en otros casos se comprobará la
existencia de una acentuada insuficiencia circulatoria, con apnea, colapso y muerte, lo que ocurre
generalmente en los niños o en el adulto no tratado.

El tratamiento debe comprender la eliminación del veneno. La colocación de un torniquete es inútil

y quizá peligrosa. Es preciso incidir la zona de la picadura pasando por los dos puntos de la mordedura
y succionar la zona incidida. La incisión se limitará a la piel para succionar la herida. La mucosa
digestiva no absorbe el veneno.

Debe administrarse lo más rápidamente posible la inyección del suero intiviperino específico por vía
subcutánea. Algunos expertos recomiendan añadir hialuronidasa al suero, con el fin de favorecer la
difusión bajo la piel. A toda persona a quien se haya inyectado suero viperino anteriormente es
conveniente aplicar el método de BESREDKA; esto es, inyecciones parciales (0.1 ml., luego de cinco
minutos 0.5 ml, cinco minutos más tarde la totalidad del suero).

Adicionalmente se aplicarán cuidados complementarios como: lavado de la herida con agua de javel
o con permanganato diluido, aunque en ocasiones no es más que un recurso trivial. Es preciso inyectar
sistemáticamente antibióticos y suero antitetánico. El dolor se combatirá con analgésicos poco
depresores de los centros respiratorios. En caso de insuficiencia circulatoria puede deberse casi
siempre a deshidratación. Antes de administrar una terapéutica se recurrirá a menudo a transfusiones,
a los adrenérgicos y corticoides a dosis elevadas (0.5 a 2 g al día por vía i.v. a razón de 100 a 200 mg
por inyección. En el caso de insuficiencia renal aguda es necesaria la depuración extrarrenal.

Cobra (Naja), La zona de la mordedura es dolorosa, pero los signos generales son los que constituyen
particularmente la gravedad. En menos de una hora después de algunos trastornos digestivos aparecen
manifestaciones paralíticas que pueden llegar a producir parálisis de la deglución, inervación
respiratoria (oligopnea y apnea). Para el tratamiento, después de la inyección de suero específico y
de la incisión de la herida de la cual se puede aspirar el contenido convendrá vigilar el ritmo
respiratorio y asegurarse del funcionamiento correcto de la musculatura abdominal y torácica. En
caso de apnea, la ventilación boca a boca permite el transporte hasta un centro hospitalario, en dónde
se practicará la intubación y la ventilación endotraqueal.
Serpiente Acuática, La mordedura es casi indolora, pero en el espacio de algunas horas, puede
aparecer una parálisis extensa, idéntica a la observada en la mordedura de cobra, así como accidentes
hemolíticos. Las mordeduras a menudo son graves y exigen el traslado a un centro hospitalario puesto
que no existe ningún suero eficaz. Para el tratamiento es preciso pues, proceder a la incisión, lavado
y sangrado de la herida.

Arácnidos y miriápodos:
Escorpiones, La picadura del Buthus occinatus que es de tamaño grande representa cierto peligro, la
de otros escorpiones más pequeños es comparable a la de la abeja.

Arácnidos, Las arañas pequeñas son poco peligrosas, la picadura es por sí misma poco doloroso, el
dolor sobreviene algunos minutos después y se acompaña de una tumefacción caliente centrada por
una mancha cianótica. Raramente sobrevienen dolores articulares, se logra la curación en el espacio
de algunos días. Para el tratamiento, por regla general son eficaces los antihistamínicos.

Ácaros, producen picaduras muy pruriginosas, calmadas en el espacio de algunos días, después de
enjabonado con jabones ácidos.

Ciempiés, pican con su pinza doble y su picadura es semejante en sus efectos al de los pequeños
Escorpiones, produce una inflamación aguda. Sus efectos son atenuados por los antihistamínicos.

Insectos:
Las picaduras de insectos son a menudo descuidadas, sin embargo a veces son graves e incluso
mortales.

Abeja, avispa, avispón, su picadura es benigna, los casos graves son debidas a picaduras múltiples.
La gravedad depende de la zona de inoculación, la zona endobucal provoca edema de la glotis y
sensibilidad individual; en individuos ya sensibilizados, una sola picadura puede provocar erupción
cutánea. Si las picaduras se repiten pueden producir grandes shocks anafilácticos que pueden ser
tratados con adrenalina por vía i.v.

Pulgas, pica en el punto de roce de los vestidos, su picadura puede infectarse. Su tratamiento se
realiza con jabones ácidos. Es vector de tifus exantemático.

Chinches, pican en las partes descubiertas y producen pápulas rojas centradas en un punto
hemorrágico. Su tratamiento se realiza con jabones ácidos.

Mosquitos, el anofeles, vector del paludismo; el Cúlex o el Aedes (africanus, vector de la fiebre
amarilla y el Aeshiptus vector del dengue), producen pápulas muy pruriginosas, en niños lactantes se
acompaña de edema. El tratamiento se realiza con jabones ácidos y cremas anestésicas.

Tábanos, su picadura es muy dolorosa, produce una pápula de urticaria y a veces edema pruriginoso
que persiste por varios días. Su tratamiento se realiza con jabones ácidos y antihistamínicos.

Orugas procesionarias, ocasionan accidentes de alergia secundaria luego de las 24 a 48 horas debido
a la sustancia proteínica que secretan. Su tratamiento se realiza con antihistamínicos.
Animales acuáticos:
Existen aproximadamente unas 500 especies de peses venenosos: rayas, perros de mar, morenas,
cotos, serpiente acuática, moluscos devoradores, anémonas de mar, corales, esponjas, erizos, anguilas
y otros. Las intoxicaciones pueden producirse por picaduras, mordeduras o por ingestión de estos
animales que poseen diferentes tóxicas.
En las picaduras o mordeduras existe el peligro de sobreinfección, septicemia, tétanos o gangrena.
Los peces venenosos pueden estar clasificados en tres categorías:
1. Hemotóxicos, la toxina está contenida en su sangre
2. Ictiotóxicos, la toxina está localizada en las gónadas, huevos; mientras que la carne
es comestible.
3. Ictiosarcotóxicos, contiene en su carne, piel y vísceras una toxina cuya ingestión
provoca trastornos. La ingestión de estos animales representa un riesgo para el
hombre, produciendo signos gastrointestinales, eritematosos, hemolíticos y de
parálisis.

El tratamiento va a depender de la variedad de pez ingerido, los trastornos gastrointestinales se tratan

con antisépticos intestinales (sulfaguanidina). En el caso de edema o eritema difuso, administrar
antihistamínicos. La parálisis puede ser producida por actividad anticolinesterásica por lo que su
tratamiento será efectivo con sulfato de atropina o la neostigmina de acción anticurarizante.

ANEXO 1: CASOS DE MORDEDURA DE SERPIENTES DISTRIBUIDOS EN EL

TERRITORIO ECUATORIANO

Elaborado: Diario la Hora

 CAPITULO IX

INTOXICACIONES POR PLAGUICIDAS

Definición: Según la definición dada por la FAO

Plaguicida es una substancia o mezcla de substancias destinadas a prevenir, destruir o controlar
cualquier plaga, incluyendo vectores de enfermedad humana o animal, especies indeseadas de plantas
o animales capaces de causar daños o interferir de cualquier otra forma con la Producción,
procesamiento, almacenamiento, transporte o mercado de los alimentos, otros productos agrícolas,
madera y sus derivados o alimentos animales, o que pueden ser administrados a los animales para el
control de insectos, arácnidos u otras plagas en sus organismos.

Clasificación por su naturaleza:

1. Pesticidas biológicos
2. Pesticidas químicos: Son los seres vivos o sus productos que se han demostrado
eficaces para combatir los organismos nocivos.
Constituyen un grupo heterogéneo parte del cual se encuentra en fase de
experimentación.
 Naturales: la mayoría son extractos de plantas de tipo alcaloide (estricnina,
nicotina) o no (piretrina, rotenona). En general, su uso ha disminuido frente a
los productos de síntesis
 Sintéticos: son los más utilizados en la actualidad y entre ellos hay que
destacar una serie de familias

Toxicidad:
La principal fuente de exposición de la población general son los alimentos, hecho que ha obligado a
establecer la regulación de la ingesta diaria admisible.

Ingesta diaria admisible: es la cantidad que puede ser ingerida diariamente, incluso durante toda la
vida, sin riesgo apreciable para el consumidor a la luz de toda la información disponible en el
momento de la evaluación.

En los países europeos los residuos de plaguicidas en alimentos comercializados están sujetos a
estándares internacionales y estrechamente monitorizados. En cuanto a la forma de aparición de las
intoxicaciones humanas se pueden distinguir 2 tipos: colectivas e individuales.

Intoxicaciones colectivas
1. Epidemias: se trata de la afectación de una parte importante de una población en un
periodo de tiempo delimitado a partir de una fuente de origen común.
Casi todas las familias químicas de plaguicidas han producido episodios de este tipo:
Se producen:
a. De forma accidental en la población general: la mayoría son alimentarias. Se pueden
diferenciar cuatro grupos en función del mecanismo de producción:
o Contaminación en el transporte o almacenamiento de comestibles.
o Consumo de grano tratado para un uso distinto de la alimentación humana.
o Adición por error del tóxico en la elaboración de alimentos.
 o Consumo de agua o vegetales contaminados en el uso agrícola habitual de los
pesticidas.
También se han producido epidemias accidentales por contacto a través de ropa
contaminada.
b. Accidentales en el ámbito profesional: pueden ser afectados los trabajadores de la
industria de síntesis y formulación pero es más frecuente entre los distribuidores del
producto y los trabajadores que realizan labores agrícolas con posterioridad a su aplicación.

2. Catástrofes colectivas: Tienen un carácter casi instantáneo y se trata de fugas

industriales a partir de la empresa de fabricación.
Las dos más señaladas han sido la fuga de 2, 3, 7,8 tetraclorodibenzo-dioxina en Seveso en
1976 y de metil-isocianato en Bhopal en 1984.

Intoxicaciones individuales
1. Accidentales: Pueden producirse en cualquiera de las situaciones ya comentadas:
puesto de trabajo, contaminación de alimentos a pequeña escala, etc.
Hay que destacar el peligro de reutilización o abandono sin la adecuada limpieza de los
envases que han contenido pesticidas.
También se han referido intoxicaciones infantiles por mecanismos muy diversos: ingestión
directa, utilización como parasiticidas en aplicación cutánea, etc.
2. Suicidas: En ambientes rurales se emplean como procedimiento suicida.

DL50
CLASIFICACIÓN
En función de las plagas sobre las que se usan y en relación con la familia química, que suministra
mayor información sobre su toxicidad.

INSECTICIDAS FUNGICIDAS
- Organoclorados - Organoclorados
- Organofosforados - Organo mercuriales
- Carbamatos
- Piretroides

HERBICIDAS RATICIDAS
- Bipiridílicos - Dicumarínicos
- Organoclorados
- Otros

INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS: Compuestos aryl, carbocíclicos o heterocíclicos de peso

molecular entre 291 y 545 que actúan como insecticidas de ingestión y de contacto.

Se clasifican en 4 grupos:
1. Derivados del clorobenzeno: DDT, metoxicloro.
2. Derivados de ciclohexano (C6H6Cl6): HCH, lindano.
3. Ciclodienos o derivados del indano: aldrín, dieldrín, clordano, heptaclor.
 4. Canfenos clorados: clordecona, toxafén

Toxicidad: Los problemas suscitados son la presencia de residuos en alimentos y tejidos humanos y
animales y su potencialidad cancerogénica y mutagénica. Algunos de ellos se han considerado
disruptores endocrinos.

Toxicocinetica: condicionada por su alta liposolubilidad y por la ineficacia de las vías metabólicas de
varios de ellos que condicionan su bioacumulación.

Los procesos de biotransformación son diferentes según la familia química. Algunos se transforman
en derivados tóxicos liposolubles como es el caso del DDT cuyos metabolitos DDE, DDD y DDA
son lipofílicos y acumulables. Otros derivados del clorobenceno dan lugar a productos ácidos
hidrosolubles que se eliminan por orina.

Toxicodinamica: Los O-C actúan cambiando las propiedades electrofisiológicas y enzimáticas de las
membranas de la célula nerviosa, sobre todo a nivel axonal. Producen un cambio en la cinética del
flujo de iones Na y K a través de la membrana así como alteraciones del ion Ca y de la actividad Ca-
ATPasa y fosfoquinasa. Dan lugar a un enlentecimiento de la repolarización que produce la
propagación de potenciales de acción múltiples para cada estímulo. Los signos de intoxicación son
expresión de hiperactividad neuronal.

Las dosis tóxicas humanas son muy variables: DDT 5 g; metoxiclor 5 g; clordano 40 mg; aldrin > 15
mg; HCH 20 g.

Sintomatología: En las intoxicaciones por vía oral la secuencia clínica es la siguiente:

Fase inicial: comienza de 30 minutos a 6 horas con hiperestesias en boca y parte
inferior de la cara seguida de parestesias, confusión, malestar, cefalea y fatiga. Se
acompaña de vómitos de probable origen central, dolor abdominal y diarrea.
Fase de estado: en las intoxicaciones graves se producen convulsiones con pérdida de
conciencia. En las fases interconvulsivas el enfermo se encuentra confuso pero con
sus constantes vitales conservadas. Puede complicarse con episodios de
hiperexcitabiliad miocárdica y coma, produciéndose la muerte por parada
respiratoria, edema agudo de pulmón o fibrilación ventricular. Aisladamente se han
descrito casos como insuficiencia hepática o renal. Las cifras de mortalidad son
variables.

Se han referido una serie de síntomas diversos asociados a la exposición a largo plazo en población
laboral: dermatitis, alteraciones digestivas (náuseas y vómitos), astenia, irritación de las mucosas
respiratorias y conjuntivales, síntomas neurológicos (cefaleas, vértigo, pérdida de equilibrio).

Diagnóstico: Se pueden identificar y cuantificar estas substancias mediante técnicas cromatográficas

en laboratorios especializados.

Tratamiento: El tratamiento de las intoxicaciones agudas puede realizarse una evacuación gástrica
con precauciones si se ha asociado un disolvente. Es importante la descontaminación rápida y eficaz
si se ha producido impregnación cutánea. Por lo demás el tratamiento es sintomático, de las
convulsiones con diazepam, y garantizando una correcta oxigenación. No existe ningún tratamiento
antidótico y los tratamientos de eliminación son ineficaces.

INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS

Toxicidad: Son muy tóxicos y liposolubles y su fórmula general deriva del ácido fosfórico. Se estima
que el 40% de las cosechas son tratadas con este tipo de insecticida.
Pertenecen a diferentes familias: fosfatos, fosfonatos, fosforoamidotioatos, fosforodiamidatos, varias
de ellas azufradas.

Se emplean como insecticidas (de contacto o sistémico), acaricidas, nematicidas y fungicidas. Los
compuestos fosforados orgánicos que contienen nitrógeno cuaternario (fosforilcolina) son potentes
inhibidores de la colinesterasa y directamente colinérgicos.

Algunos de ellos (soman, sarin, tabun) han sido utilizados como gases de guerra y se denominan gases
nerviosos por ser ésta la diana fundamental de su acción.
También han sido utilizados como antiparasitarios sistémicos y dérmicos y en medicina humana en
el tratamiento del glaucoma y la miastenia gravis.

Toxicocinetica: Su liposolubilidad y elevada tensión de vapor a temperaturas ordinarias permiten su

penetración rápida por todas las vías: digestiva, cutánea y respiratoria

La absorción a través de la piel es lenta, pero se facilita por su persistencia a ese nivel, existencia de
lesiones dérmicas y temperaturas cálidas.
Se distribuyen preferentemente a los tejidos ricos en lípidos, pero no se acumulan en la grasas de
organismo debido a la eficacia de los procesos de biotransformación. La facilidad para atravesar la
barrera hematoencefálica y la capacidad de inhibición de la actividad colinesterasa es muy variable
de unos compuestos a otros, por lo que varía su toxicidad.

Toxicodinamica: Los compuestos fosforados orgánicos son ésteres que se transforman a través de las
esterasas orgánicas A y B.
Las esterasas A dan lugar por hidrólisis a productos tóxicos inactivos y excretables.
Las B-esterasas, entre las que se cuentan las colinesterasas, reaccionan con los
compuestos organofosforados fosforilándose y quedando inhibidas.

Éstos se ven aumentados o reducidos en función de las vías metabólicas iniciales:

El malatión es relativamente poco tóxico para los mamíferos, cuyo hígado posee una esterasa que lo
detoxifica rápidamente.

El paratión, por el contrario, cambia su S por un O transformándose en paraoxón, 10 veces más tóxico,
reacción que tiene lugar con especial intensidad en la pared intestinal.

El paraoxón es sustrato de O-deetilación catalizada por el sistema mono-oxigenasa microsomial con

producción de etanol, acetaldehído o acetato según diversas especies animales. En el hombre el
paraoxón se metaboliza a paranitrofenol hidrosoluble que se excreta por orina.
La eliminación se efectúa por vía renal. La presencia de paranitrofenol y otros metabolitos en la orina
ha sido considerada como un buen índice de la gravedad de la intoxicación. Su mecanismo tóxico
más importante es la inhibición de la acetilcolinesterasa que da lugar a acumulación de acetilcolina
en los tejidos.

La acetilcolina es el mediador químico responsable de la transmisión fisiológica del impulso nervioso

de:
a. Las neuronas pre-ganglionares a laspost-ganglionares en los sistemas
parasimpáticosy simpáticos.
b. Las fibras post-ganglionares parasimpáticasa los órganos efectores y de las fibras
post-ganglionares simpáticas a las glándulas sudoríparas
c. Los nervios motores al músculoesquelético.
d. Algunas terminaciones nerviosas en el SNC.

Liberada en las terminaciones de las fibras colinérgicas en respuesta a la conducción de un potencial

de acción contacta con los receptores colinérgicos en la superficie de la célula diana materializando
la transmisión del impulso.

Existen dos tipos de receptores para este neurotransmisor: el receptor muscarínico, de tipo receptor
vinculado a proteínas G, y el receptor nicotínico que contiene un canal de Na. Inmediatamente, tras
ser liberada del receptor, es hidrolizada por la colinesterasa lo que produce la brevedad y unidad de
cada impulso propagado. Los O-P reaccionan con la zona esterásica de la colinesterasa formando una
unión estable que, si no se rompe mediante el tratamiento, envejece y se hace irreversible, quedando
la enzima inhabilitada para su función normal.

La acetilcolina se acumula entonces en la hendidura sináptica. Una pequeña acumulación da lugar a

gran estimulación, mientras que un exceso superior tiene el efecto contrario, lo que es especialmente
potente a nivel del músculo esquelético y queda reflejado en la secuencia clínica. Los O-P fosforilan
otras enzimas: fosfatasa ácida, aliesterasas, lipasas, tripsina, quemotripsina, succinooxidasa, oxidasa
ácido ascórbico, deshidrogenasas, enzimas sulfidrilo.

Esto se produce a una velocidad más lenta y sin aparentes consecuencias clínicas. Algunos de ellos
presentan una neurotoxicidad tardía producida a través de la inhibición de la actividad de una proteína
de la célula nerviosa a la que se ha dado el nombre de esterasa neurotóxica o esterasa diana de
neurotoxicidad (NET). Los O-P neurotóxicos son aquellos que provocan una inhibición de la
actividad esterásica de esta proteína superior al 80%. La NET presenta una amplia distribución en el
organismo encontrándose en cerebro, médula, sistema nervioso periférico, corazón, bazo y linfocitos.
La medida de su actividad linfocitaria se ha propuesto como test de neurotoxicidad en el hombre
expuesto.

Se ha demostrado que los O-P neurotóxicos ejercen una inhibición del transporte axonal rápido de las
proteínas que se ha sugerido podría deberse a una perturbación del funcionamiento de los
microtúbulos. La neurotoxicidad se plasma en una polineuropatía muy estudiada en los pollos.
Entre los O-P que han producido este tipo de neurotoxicidad humana están el merfox , triclorfón y
mipafox.También se ha referido la aparición de un síndrome intermedio neuromuscular que aparece
24 a 46 horas tras la clínica colinérgica aguda y se manifiesta con una debilidad con parálisis de los
músculos proximales de las extremidades y del tórax con un compromiso de la función respiratoria.

Sintomatologia: En los últimos años se han descrito cuadros neuropsicológicos crónicos no bien
definidos, incluyendo el Síndrome de fatiga crónica, relacionados, en unos casos, con efectos a largo
plazo de intoxicaciones agudas y, en otros, con exposiciones acumulativas subclínicas.
Las intoxicaciones agudas más graves se presentan usualmente en ingestiones
suicidas o accidentales.
Las dosis tóxicas varían entre los distintos compuestos, de 0,10 g en el caso del
paration a 10 g del fenitrotion.
La clínica se presenta independientemente de la vía de entrada en tres grandes
síndromes:
Síndrome muscarínico:
- Aumento del peristaltismo digestivo con dolor abdominal, vómitos, diarrea a
incontinencia fecal.
- Aumento del tono y peristaltismo de músculos bronquiales y urinarios con
broncoconstricción y micciones involuntarias- Constricción del esfínter del
iris y músculo ciliar con miosis y parálisisde la acomodación.
- Aumento de todas las secreciones, sudor, lagrimeo, sialorrea, hipersalivación,
hipersecreción bronquial, hipersecreción gástrica e intestinal y pancreática.
- Vasodilatación periférica con rubor e hipotensión arterial.
- Bradicardia sinual y alteraciones de la conducción auriculo-ventricular.

Síndrome nicotínico:
- Unión neuromuscular: astenia intensa, fasciculaciones, sacudidas musculares,
paresias y parálisis.
- Ganglios simpáticos y suprarrenales: taquicardia, vasoconstricción periférica,
hipertensión arterial, hiperexcitabilidad miocárdica. La hipersecreción
adrenal produce hiperkalenia, hiperlactacidemiae hiperglucemia.

Síndrome central:
- Cefaleas, confusión, coma, convulsiones, depresión respiratoria y alteraciones
hemodinámicas.

La muerte se produce en insuficiencia respiratoria por hipersecreción y broncoconstricción en la

primera fase o por parálisis respiratoria periférica o central en la segunda. Otras causas de muerte son
de origen cardiovascular, habiéndose descrito arritmias, bloqueo y parada cardiaca, o por lesión
anóxica cerebral irreversible.

También puede producirse la muerte por la evolución a un síndrome de distrés respiratorio o en

fracaso multiorgánico.
La mortalidad en las intoxicaciones graves se mantiene entre el 10 y el 25% en proporción a la dosis
ingerida pese al tratamiento como se ha podido confirmar en las numerosas epidemias humanas de
origen alimentario, muchas de ellas causadas por paration.

Aunque la recuperación suele producirse sin secuelas se refieren efectos prolongados: síndrome
asténico- vegetativo, hipertensión, molestias gastrointestinales, alteraciones de conducta y otros. La
presencia de síntomas puede prolongarse largo tiempo ya que la inhibición de colinesterasas es
definitiva y su regeneración se produce en tres meses. La redistribución a partir de los tejidos grasos
puede provocar recaídas tras el tratamiento durante el primer mes.

En el síndrome intermedio se ha descrito parálisis de cierto número de grupos musculares incluyendo

los músculos respiratorios y ha producido la muerte de algunos pacientes.

La polineuropatía retardada es de tipo mixto sensitivo-motor y produce paresterias, paresias y

parálisis que pueden recuperarse totalmente en el plazo de unos meses.

Diagnóstico:
La técnica de diagnóstico analítico más generalmente utilizada es la dosificación de la actividad de
las colinesterasas plasmáticas o intraeritrocitarias mediante espectrofotometria UV. La más simple es
la determinación de la butilcolinesterasa plasmática o pseudocolinesterasa aunque puede dar
problemas de diagnóstico diferencial con casos de disminución o inexistencia de su actividad ligada
a factores genéticos (gen dibucaína resistente y gen silencioso).

Para la vigilancia de sujetos expuestos en el trabajo pueden utilizarse papeles reactivos que dan
resultados semicuantitativos.

Pueden detectase directamente los productos O-P en plasma, tras extracción, mediante gas-
cromatografía. En el caso del paratión es diagnóstica la presencia de paranitrofenol en orina.

Tratamiento:
El tratamiento tiene un importante componente sintomático junto al antídoto.

El tratamiento sintomático debe ser intensivo, por la frecuencia de aparición de un compromiso

respiratorio grave que suele requerir intubación. En caso de ingestión debe hacerse aspiración- lavado
gástrico con especial cuidado por la misma razón que en los insecticidas O-C seguido de
administración de carbón y catárticos. Si se ha producido contaminación cutánea hay que desnudar
al paciente y proceder a un lavado en bañera o bajo ducha durante al menos 10 minutos.

Existen dos tipos de antídotos:

Tratamiento vagolítico. Se utiliza la atropina con el fin de antagonizar los efectos
muscarínicos de la acetil- colina. Se administra por vía parenteral a dosis de 1 mg
cada 5-10 minutos hasta conseguir atropinización. Es útil comprobar la aparición de
midriasis. Actúa selectivamente sobre el síndrome muscarínico.

Regeneración de colinesterasas. Se realiza mediante la administración de oximas

cuyo efecto principal es promover la rotura de la unión entre la acetilcolinesterasa y
 la parte fosforada del insecticida. Su efectividad regeneradora ha sido muy discutida
admitiéndose en la actualidad indicaciones limitadas a productos O-P con grupos
alquilos de pequeña longitud y no ramificados, dimetilados o dietilados y a condición
de que el tratamiento pueda ser iniciado rápidamente y que no se continúe más allá
de 24 horas.

La enzima fosforilada sufre un envejecimiento rápido por hidrólisis de las ligazones

éster que la hace resistente a la regeneración.

Se utiliza el metasulfonato de pralidoxima (PAM) a dosis de 1 g en 250 ml de suero

fisiológico a pasar en 30 minutos repitiendo una hora después y cada 8 horas si
persiste el cuadro.

No son útiles las técnicas de depuración renal o extrarrenal.

CARBAMATOS: Los carbamatos simples en los que los radicales R1 y R2 son grupos H o metilo
inhiben las colinesterasas y son utilizadas como insecticidas. Otros carecen de esta acción y se
emplean como herbicidas o fungicidas. Se han sintetizado y comercializado a lo largo de la segunda
mitad del siglo XX.

Toxicocinetica: Se absorben por todas las vías aunque el grado de absorción cutánea varía
considerablemente de un producto a otro. Pasan rápidamente a sangre y se distribuyen a todos los
tejidos. No se acumulan.

Pasan por distintas reacciones de degradación: N-demetilación, hidroxilación,O-dealquilación,

sulfoxidación. Variosestudios han establecido que la hidroxilación alifática de las cadenas alquilo
representa su ruta predominante de biotransformación oxidativa. Algunas de estas reacciones fracasan
en separar la unión éster dando lugar a inhibidores de las colinesterasas a veces más potentes que el
producto primitivo.

Los metabolitos finales entre los que se cuenta el CO2 pueden integrarse en los tejidos o eliminarse
por la respiración, leche y orina.

Toxicodinamica: Los que actúan como inhibidores de las colinesterasas lo hacen por un mecanismo
similar a los O-P produciendo acetilcolinesterasa carbamilada que aparece más rápidamente pero es
más inestable que su equivalente fosforilado debido a que su enlace es electrovalente en lugar de
covalente.

Para los carbamatos herbicidas no se han encontrado efectos tóxicos característicos o distintivos ni se
ha descrito su modo de acción en los mamíferos.

Los ditiocarbamatos empleados como fungicidas tienen como metabolito común el disulfuro de
carbono y sus subproductos lo que determina, más que las características individuales, su similaridad
de acción en cuanto a la intoxicación aguda, su interacción con el alcohol y los efectos clínicos en la
exposición repetida. Su efecto más conocido es la producción de intolerancia al alcohol.
Sintomatología: Los síntomas y signos de la intoxicación aguda por carbamatos inhibidores de la
colinesterasa son similares a los referidos en los productos O-P siendo su diferencia fundamental la
relativa brevedad de la intoxicación por los primeros y su margen más amplio entre la dosis tóxica
mínima y la dosis letal. Las dosis peligrosas oscilan entre 2 y 20 g con excepción del aldicarb, de
mayor toxicidad. Los carbamatos empleados como herbicidastienen una toxicidad muy baja (DL50
4.000-10.000 mg/kg), habiéndose descritoafectaciones de tipo ocupacional enforma de dermatitis
bullosa o síntomasdigestivos inespecíficos.

En relación con los carbamatos fungicidasla mayor parte de las intoxicaciones agudas se asocian a
una ingesta alcohólica concomitante dando lugar a náuseas y vómitos con dolor abdominal y temblor
fino de manos y lengua. También se han referido efectos irritativos locales en piel y mucosas. La
dosificación de la actividad de las colinesterasas en las intoxicaciones por compuestos del primer
grupo es difícilmente interpretable dada la inestabilidad de la enzima carbamilada.

Tratamiento: El tratamiento de la intoxicación aguda es similar al indicado en los organofosforados

restringiéndose el tratamiento antidótico a la atropina. El empleo de oximas, muy discutido, no parece
indicado dada la espontánea reversibilidad del enlace carbamato-colinesterasa

INSECTICIDAS PIRETROIDES: Las piretrinas eran originalmente extraídas del crisantemo. Se

han sintetizado gran cantidad de piretroides a lo largo de la segunda mitad del siglo XX. En la
actualidad se encuentran en más de 2.000 preparaciones comerciales.
Piretrinas naturales están representadas por 6 compuestos:
Cinerinas I y II,
Jasmolinas I y II,
Piretrinas I y II.

Piretroides se clasifican en dos grupos:

Tipo 1 como la permetrina no contiene grupo ciano.
Son moléculas neuroactivas. Las de tipo 1, sin grupo ciano, causan descargas
repetitivas en las fibras y terminales nerviosos, conduciendo a hiperexcitación.

Tipo 2 (cipermetrina, deltametrina, fenvalerato) contienen ese grupo (Fig. 4). El

fenvalerato actúa como insecticida de contacto y la cipermetrina y la deltametrina
como insecticidas de contacto e ingestión. trina y la deltametrina como insecticidas
de contacto e ingestión.
Son los insecticidas más ampliamente usados en el ámbito doméstico donde
hansubstituido casi totalmente al resto.
Tienen una baja absorción cutánea. Su baja toxicidad en mamíferos depende
probablemente de su activa metabolización por hidrólisis. Algunos, como la
permetrina, son débiles inductores enzimáticos.
Las de tipo 2, con un grupo ciano en el carbono alfa producen despolarización y
bloqueo de la membrana nerviosa que conduce a la parálisis e inhiben la acción del
GABA en su receptor.
Toxicodinamica: Su efecto fundamental se debe a una modificación en el canal del Na de la
membrana nerviosa. Parece que los piretroides interactúan con el mecanismo de apertura de forma
análoga al DDT.

Sintomatología: En animales de experimentación producen ataxia, falta de coordinación,

hiperexcitación, convulsiones y parálisis. Predominan unos u otros fenómenos según el tipo de
molécula. En humanos es raro que se alcance la dosis tóxica, en especial con los de tipo 1. Los del
tipo 2, más peligrosos, han producido parestesias, náuseas, vómitos, fasciculaciones, convulsiones,
coma y edema de pulmón. Su toxicidad aguda se potencia si se asocia a O-P que bloquean su
hidrólisis.

Se han descrito alteraciones cutáneas en los trabajadores, aunque su seguridad parece ser alta en la
exposición profesional. Pueden producir reacciones alérgicas sistémicas y dermatitis de contacto.

HERBICIDAS ORGANOCLORADOS: ÁCIDOS DICLOROFENOXIACÉTICO Y

TRICLOROFENOXIACÉTICO

Se han empleado como herbicidas sistémicos defoliantes; el 2,4-D es también fungicida. La mezcla
al 50% de los n-butil-ésteres del 2,4-D y 2, 4,5-T (conteniendo más de 30 mg/kg de TCDD) es el
agente naranja empleado en la cantidad de 40 millones de litros en Vietnam del sur entre 1965 y 1971
para defoliación y destrucción de cosechas. En España está comercializado al 2,4-D, sus ésteres y sus
sales1.
Toxicocinetica: Se absorben bien por vía digestiva, cutánea y respiratoria37. Se distribuyen a todos
los tejidos y no se acumulan. Los ésteres se hidrolizan y los ácidos se excretan como tales por orina
aunque hay una escasa conjugación con glicina, taurina y ácido glucurónico.
Se eliminan principalmente por la orina con una vida media entre 3 y 12 horas. Producen una
inhibición en grado leve de la fosforilación oxidativa celular. Son también tóxicos musculares y
nerviosos directos.
Se han descrito efectos agudos en ingestiones accidentales y suicidas y tras exposiciones
profesionales a altas dosis.

Sintomatología: las intoxicaciones más graves cursan con fibrilaciones musculares, lesiones de las
fibras musculares con elevación enzimática, mioglobinuria e IRA. Puede producirse fibrilación
ventricular, coma, convulsiones, parálisis y muerte.
Son irritantes para la piel, ojos, vías aéreas y tubo digestivo.

Tratamiento: El tratamiento es sintomático y se benefician, como ácidos débiles, de la alcalinización

urinaria.

En relación con su empleo profesional se han encontrado cloracné, alteraciones hepáticas, cambios
neurológicos y de conducta, alteraciones del metabolismo graso y porfiria. Parece claro que, al menos
el cloracné, es atribuible a la contaminación por dioxinas.

HERBICIDAS BIPIRIDÍLICOS: PARAQUAT

Es un herbicida de contacto ampliamente utilizado en más de 130 países. Actúa bloqueando los
procesos de respiración y fotosíntesis de numerosos vegetales destruyendo las zonas clorofílicas y
respetando las partes leñosas. Es rápidamente inactivado a nivel del suelo y es fotolábil.
Comercializado en España en formulaciones del 10-20%. Se emplea diluido de 40 a 200 veces para
formar una solución para spray.

Toxicocinetica: Su absorción oral es rápida, alcanzándose el pico plasmático a las 2 horas,

metabolización débil, del 4 al 23% de la dosis ingerida.
La absorción cutánea es muy débil. Por esta vía el riesgo de intoxicación es despreciable salvo que
existe una lesión cutánea previa o contacto prolongado que lesiona la piel y facilita su penetración
sistémica. No se absorbe por vía respiratoria
Su distribución sigue un modelo tricompartimental. Según éste el compartimento periférico
superficial constituido por los tejidos ricamente vascularizados (riñón, hígado, corazón y
suprarrenales) se equilibra rápidamente con el compartimento central (sangre). La concentración
máxima en el compartimento periférico profundo, asimilado a los pulmones, se alcanza a las 4-5 horas
tras el pico plasmático.

La concentración más elevada se encuentra en el pulmón que lo acumula mediante un mecanismo

específico con gasto de energía localizado en las células epiteliales alveolares y en las células de las
vías aéreas. No existen vías de metabolización.

La mayor parte de la dosis ingerida se elimina por las heces sin ser reabsorbida.
El paraquat absorbido, independientemente de la vía, se elimina casi exclusivamente por vía renal,
mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. No hay reabsorción tubular. El
aclaramiento renal es superior a 200 ml/min. Se han encontrado pequeñas cantidades en bilis y leche.

Toxicodinamica: Su mecanismo de acción tóxica continúa siendo discutido. Sus efectos resultan de
una reacción catalizada metabólicamente de oxidación-reducción con intercambio de un electrón que
implica el NADPH como donante.

Esta reacción es seguida rápidamente de una reoxidación del radical paraquat con producción de
radicales superóxidos que se combinan con los lípidos insaturados de las membranas dando lugar a
nuevos radicales libres en una reacción en cadena que conduce a la muerte celular con inflamación,
edema e inducción de fibrosis.

A pesar de su aparente toxicidad moderada en animales de experimentación ha producido un número

notable de muertes en humanos. La dosis letal mínima por vía oral es 35 mg/Kg lo que equivale a la
disolución 200 g/l (20%).

Sintomatología: El cuadro típico de la intoxicación aguda por ingestión evoluciona en tres fases:

Fase inicial: aparecen síntomas ligados a sus efectos cáusticos: sensación dolorosa de
quemadura en la orofaringe, con aparición de membranas, en esófago y estómago;
vómitos intensos y a veces hemorragias; cólico y diarrea.

Fase intermedia: se sitúa entre el segundo y el quinto día de la intoxicación con

afectación visceral a 2 niveles:
 1. Insuficiencia renal en principio funcional, ligada a la hipovolemia que puede
llegar a ser orgánica por lesión celular directa que evoluciona a una necrosis
tubular.
2. Insuficiencia hepática por citolisis centrolobular moderada con ictericia
obstructiva. Ambas lesiones son generalmente benignas evolucionando hacia
la curación.

Fase final: hace su aparición clínica varios días después de la intoxicación,

manifestándose como una insuficiencia respiratoria progresiva irreversible con
disminución del volumen de reserva inspiratoria, de la capacidad respiratoria y de la
hematosis resistente a altas concentraciones de O2 que además agravan la situación.
Responde a un cuadro subyacente de edema lesional con alto contenido en proteínas,
inflamación de tabique e intralveolar, proliferación de neumocitos tipo II y afectación
en suma de todos los elementos de la MAC del tipo descrito como daño alveolar
difuso, que evoluciona a la fibrosis pulmonar en el plazo de 5 a 30 días.

La muerte, que tiene lugar según diversas series en el 33-78% de los casos se produce por shock
cardiogénico en menos de 3 días en las intoxicaciones sobreagudas o por insuficiencia respiratoria
ligada a la fibrosis pulmonar más adelante. Por contacto prolongado con la piel, que puede suceder
en medio laboral accidentalmente, y soluciones concentradas producen lesiones cutáneas cáusticas a
través de las cuales hay absorción e intoxicación sistémica en un cuadro similar al de la intoxicación
por vía oral con excepción de las lesiones cáusticas digestivas. Se han establecido los siguientes
factores de gravedad:
- Vía de administración oral.
- Dosis ingerida: 50 mg/Kg muerte en fracaso circulatorio en 72 horas. Entre 35 y50
mg/Kg evolución a la fibrosis pulmonar.
- Plazo entre la última comida y la ingestión tóxica: es peor cuanto más prolongado ya
que el paraquat se neutraliza con los alimentos.
- Insuficiencia renal orgánica previa.
- Concentración plasmática de paraquat en las primeras 24 h. Se trata de la curva
pronóstico cuyos límites críticos son: 2 mg/l a las 4 h. 0,6 mg/l a las 6 h. 0,3 mg/l a
las 10 h. 0,16 mg/l a las 16 h. 0,1 mg/l a las 24 h.

Por encima de estos límites todos los tratamientos ensayados se han revelado ineficaces para alterar
el pronóstico.

Se han establecido tres grados de intoxicación:

Intoxicación leve: ingestión inferior a 20mg de ión/Kg peso se producen mínimos
síntomas gastrointestinales y la recuperación es total.

Intoxicación moderada-grave: ingestión de 20 a 40 mg de ión/Kg peso conduce a la

muerte a las 3-4 semanas con fracaso renal y fibrosis pulmonar.
 Intoxicación aguda fulminante: ingestión superior a 40 mg de ión/Kg peso produce
un fracaso multiorgánico y muerte en pocos días o incluso horas. Es imperativo
realizar una evacuación digestiva lo más precoz posible. Es el único procedimiento
eficaz si se consigue evitar la absorción de la dosis tóxica. El lavado gástrico debe
seguirse de la administración de carbón cada 4 horas.

Otros absorbentes clásicamente recomendados son la tierra de Fuller y la bentonita. Aunque la

diuresis forzada neutra incrementa lo ya de por sí, buena eliminación renal, ni ésta ni la hemodiálisis
o la hemoperfusión se han demostrado eficaces para mejorar el pronóstico. No existe tratamiento
antidótico.

La oxigenoterapia empeora la evolución del cuadro respiratorio por lo que debe evitarse mientras la
pO2 sea compatible con la supervivencia. La rehidratacióny procedimientos de soporte y paliativos
como la analgesia son muy necesarios

GLIFOSATO: Es un herbicida de uso frecuente potencialmente muy tóxico.

Síntomas: Toda ingesta superior a unos 100 ml puede tener graves consecuencias: lesiones cáusticas
digestivas con náuseas, vómitos y diarreas, edema pulmonar no cardiogénico, shock, fracaso renal,
alteraciones hepáticas, arritmias ventriculares, trastornos de la conducta y de la conciencia y acidosis
metabólica. La intoxicación por vía oral debe tratarse mediante lavado gástrico, pese a que puede
haber signos de causticación, seguido de carbón activado y catártico.
Si hay signos clínicos de gravedad, se confirma la ingesta de más de 100 ml o se detecta insuficiencia
renal, puede estar indicada la hemodiálisis.
Tratamiento: No hay antídoto, el tratamiento es sintomático.

RATICIDAS: Aunque se han empleado como agentes raticidas productos muy tóxicos, como la
estricnina o las sales de talio, los que se encuentran en el mercado en la actualidad para su empleo
doméstico son de tipo anticoagulante, derivados de la hidroxicumarina y análogos.

Sintomatología: Tras su ingesta pueden producir náuseas o vómitos seguidos, de las 36 a 48 horas, y
diatesis hemorrágica, con petequias, epistaxis, hematuria, hemoptisis y riesgo de hemorragias
internas.

Diagnóstico: Es preciso realizar un control del tiempo de protrombina cada 12 horas aunque hay que
tener en cuenta que su descenso puede apreciarse a las 24 horas de la intoxicación.

Tratamiento: Puede realizarse tratamiento evacuante gástrico si no hay datos de anticoagulación

efectiva. El tratamiento específico consiste en la administración de fitometadiona IM (10mg/12 h).
En casos graves (tº protrombina< 10% y/o diatesis hemorrágica) se administrará vitamina K
hidrosoluble por vía IV (4 mg/6 h) y transfusión de plasma fresco.

ANEXO 1: ESTADÍSTICAS DE LAS INTOXICACIONES POR PLAGUICIDAS EN

ECUADOR
 BIBLIOGRAFIA

https://www.saludcastillayleon.es/portalmedicamento/es/noticias-
destacados/destacados/interaccion-alimento-medicamento