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ESTES AGI) b, HBB! LiHN)] RMACOLOGIA TH NRHP Ea applicazioni terapeutiche : G. Biggio) he Bani Whee) NTT \ be Ne] MSC ATHID A) BA HOTT Lean i Goawe I ‘AL Dalfaoea AIT G) Racagni f RTNIBD = Dean hh re (ETUT foe a fantozd F-ROSSI-V. CUOMO -C. RICCARDI Principi di base e applicazioni terapeutiche G. Biggio AP. Caputi W. Fratta A. Mugelli PA. Borea M. Carruba CLL. Galli P. Nencini F. Caciagli M. Del Tacca F Ledda G. Racagni PL.Canonico —_‘F. Drago M. Massi |. Viano G. Cantelli Forti R. Fantozzi T. Mazzei ® EDIZIONI MINERVA MEDICA TORING 2005 PREFAZIONE Questo testo & stato concepito in pieno accordo con le linee guida formulate dalla Societ Italiana di Farmacologia con Pintento di fornire una trattazione della disciplina chiara ed esauriente, aggiomata e rigorosa, in grado di inte- grare pienamente gli aspetti teorici e speculativi con quelli applicativi ¢ terapeutici, Sulla base di tali presupposti ci si era prefisso, e ci si augura di avere realizzato, un testo completo modemo, capace di inglobare i contenuti pro- fondamente innovativi e di esprimere il radicale rinnovamento che ha investito negli ultimi anni la Farmacologia. L'enorme progresso delle conoscenze in campo biomedico ha completamente rivoluzionato le metodologie di ac- quisizione e i contenuti del nostro sapere, ridisegnando i confini della Farmacologia e riposizionandola in una nuova area critica di convergenza e di integrazione delle conoscenze che consente, oggi pitt che mai, di considerare il far maco non soltanto come agente terapeutico, ma come strumento di comprensione degli eventi biochimici, cellulari € sistemici, modulatori del funzionamento dell’organismo © responsabili delle sue patologie. Un rinnovamento cos profondo ¢ continuo della disciplina non poteva non provocare ricadute sulla sua didattica, spingendo a ridefinire modalita, contenuti ¢ obiettivi, ma soprattutio non poteva non generare una differente cultura dell'insegnamento che privilegiasse gli aspetti formativi a scapito di quelli meramente informativi, Difatti, in una disciplina che riconosce un turnover cenamente tra i pitt rapidi, la didattica deve necessariamente tendere a realizzare un insegnamento del me- todo di ricerca e di acquisizione del sapere, piuttosto che esaurire la sua opera in uno sterile trasferimento di nozioni. Lo sforzo & stato quello di tracciare un percorso maturativo di acquisizione e di crescita di una cultura farmacologica che spaziasse da una rigorosa conoscenza dei meccanismi fondamentali, molecolari e cellular, fino a un corretto uso dei farmaci nelle svariate condizioni cliniche, ma che soprattutto fosse in grado di fornire gli elementi indispensabili per lapprendimento di un razionale metodo di studio, strumento indispensabile per una costante revisione critica € lun continuo aggiornamento delle conoscenze, Tale opera é stata resa possibile dalla determinante collaborazione dei numerosi colleghi che hanno partecipato alla stesura dei singoli capitoli. Essi sono stati scelti sulla scorta non solo delle loro specifiche competenze, ma anche sulla base della loro vasta esperienza sia nella didattica formale-istituzionale sia in quella informale, che per ciascuno si@ espressa nel lavoro quotidiano di formazione di glovani nuovi farmacologi. Cid nella consapevolezza che da que- sto prezioso patrimonio di capacita e di esperienze potevano derivate contributi significativi ¢ originali, Sforzo degli autori ¢ laborioso impegno dei co-editors & stato poi quello di smussare le inevitabili differenze wa i capitoli, nel ten- tativo di uniformarne Timpianto e la stesura. Alla fine ci si augura di avere offerto ai colleghi e agli studenti dei vari corsi di laurea in Medicina e Chirurgia, Farmacia, Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, Biotecnologie, Scienze Biologiche e dei numerosi corsi di specializ- zazione in cui lo studio della Farmacologia @ accreditato, un testo di studio agevole e completo. & tale scopo, al ter~ mine dei singoli capitoli, sono stati inseriti articolati questionari per un’agile verifica di quanto acquisito ¢ suggerimenti bibliografici utili per eventuali approfondimenti. Questi gli obiettivi che hanno ispirato e accompagnato gli sforzi de- gli autori, che ci si auspica premiati dal favore degli studenti ¢ dei colleghi che lo sceglieranno come strumento di dattico, riconoscendone soprattutto gli aspetti innovativi, Da tutti loro, in ogni caso, saranno attesi suggerimenti c va- Iutazioni che verranno accolti come elementi preziosi per il superamento delle inevitabili insufficienze di questa prima edizione. FRaNcEscO Rossi, ViNGENZ0 Cuomo, Canto Riccarpr INDICE FARMACOLOGIA GENERALE ........ Brees 4 1 A.cura di M. Det, Tacca, C, Riccasnt, F. Ross, Generali sui formadi 1 Formacodinamica 2 ‘Azione farmacologica 2 Meccanismi d'azione dei farmaci 6 Farmacocinetica 7 Concent general reat ale propa chimico-isiche dei farmaci 7 Assorbimento is Ei Gaeneecs yc 8 Distiibuzione 10 Metabolismo 10 Eliminazione 2 Parametsi farmacocinetici 2 Monitoraggio terapeutico dei farmaci (IDM) 16 Preparazionifarmaceutiche . : 18 Formac diagnostic 2 Fattori di variabilita della iepetn ai formed “ r tea wre eee 24 \ Fattori inerenti al farmaco “ 24 Fattori inerenti al paziente a 29 \( Interazioni tra farmaci ...... - Risposte abnormi lla somministrazione dei formaci 47 Reazioni idiosinerasiche ULES ORM ay cata! 7 YReazioni allergiche .......ceccese ‘ Sei ser onus saeease 0 Quesiti a risposta multipla Sears me _ ee 2, FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE ... eavaeeee 4 37 ‘Acura di G. Biocio, PA. BORA Recettori e trasduzione del segnale ....... ARATE: 57 | XL recettoris general... cee e eee eceecee ne eeneeeee eae oi fidee 37 | ssi di recettori 5 cd oe or > Recetiori di membrana 61 Recettor! intracellulari n Modulazione delle risposte recettoriali cee B | Mtrasporto ionico ..........0e0 a Y Leanali B > Pompe e trasportatori 80 Sistemi ditrasmissioné ............00006 86 ‘Trasmissione catecolaminergica 86 Trasmissione colinengica ......0.0ssccsseeeceescetsseses ene a 94 Trasmissione serotoninesgica eee es ates 107 Neurotrasmissione mediata da aminoacid inibitori 2 Neurottasmissione mediata da aminoacidli eccitatori 124 Peptidli opioid 136 Neuropeptidi 0.2.0... Soe . 40 7 x Farmacolagia ‘Trasmissione purinergica : shsce eee Ay) aut ‘Trasmissione istaminergica 5 niet Pekis3 . Farmacologia del nitrossido : i 2 156 Metabolismo dellacido arachidonico a Seas sath 161 Cuesta isposta mligla Be ef ; 165 3. FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO Z : 169 A.cura di G. Brocio, G, RNcacst Farmaciantigsicotc : : Gace 169 Nomenclatura See iss ‘ 2 a7 Strutture chimiche 12 Azioni farmacologiche 173 Farmacocinetica : : 3 ene kz Indicazioni La a aie : = as Reazioni avverse -..... ‘ ai 182 Conclusioni a 185 Formaci per il trattamento elfansia e dell insonnia susbene ¥ 186 Disturbi d’ansia rs . Rey nates 186 Benzodiazepine f = ean oe 187 Ansiolitici non benzodiazepinici .... . . : . 198 Ipnotici non benzodiazepinici . Paar be epee 199 Formaci peril trattamento dei disturbi affettivi Son 201 Depressione maggiore é ‘ Bed 201 Disturbo bipolare ne . . 210 Farmaci per il trattamento delle epilessia ... . 213 Farmacodinamica ie, add ‘Modelli animali per lidentificazione ¢ lo studio di ‘farmaci antiepiletici 214 I principali farmaci antiepilettici 216 ‘Altri farmaci antiepilettici. ... a S 229 Farmaci per il trattomento del Parkinson : 230 Levodopa ec : { 232 Agonisti dopaminergici : agi 233 Inibitori della catecol-O-metil-transferasi i see 234 Inibitori delle monoaminossidasi . = 234 Anticolinergici pee eee 235 Amantadina_ eee 235 Farmaci nella terapia della demenza ai Alzheimer ...... . 3 235 “Approcei terapeutici per la demenza di Alzheimer uit ae Pe occa F238 Farmaci per la terapia del dolore ‘ eee . eee Farmaci analgesici non oppiacei : Sais 243 Analgesici oppioi a : 245, Farmaci dell'anestesia generale Sete ae 250 ‘Anesteticiinalatori e+. se e 251 Anestetici endovenosi ......-. . seeeneeee eee) Analgesici oppioidi =o ; Ss aaie eee ‘Anestetic local ete pacts 266: Cenni storici cs 266 Classificazione, propricta fisico-chimiche ¢ relazione struttura-attivita 267 Meccanismo d'azione tee . eee 268 Farmacocinetica .. ote 5 : 27 Reazioni avve : , cae 273 Interazioni farmacologiche ....... oe 274 Indicazioni| : 274 Indice Farmac peril trattamento delle cefolee primitive e peril controllo del vomito 276 Farmaci per il trattamento delle cefalee primitive 276 Farmaci per il controllo del vomito 280 Quesiti a risposta multipla 284 4, FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE, DEL SANGUE E DEL RENE 287 Acura di F, Lipps, A. Muceut, E Ross Formac antipertensivi : 287 Regolazione della pressione arteriosa . 288 Scopi della terapia e scelta dei farmaci antipertensivi 291 Bersagli dei farmaci antipertensivi 292 (Wiuretici rs 293 ©) (Farmaci del sistema renina-angiotensina- aldosterone 299 “Farmaci bloccanti il neurone adrenergico e reserpina 309 Agonisti dei recettori a,-adrenergici (agonisti ot centrali) 310 ~) Antagonist dei recettori o,-adrenergici (a-bloccanti) 315 _ Antagonist dei recettori B-adrenergici (B-bloceanti) 317 porn dei canali del calcio (calcioantagonisti) 325 Vasodilatatori diretti 332 Taal per il tratfamento della candiopatia ischemica 338 Farmaci antianginosi Q 338 Parmaci per il trattamento delle picteinl Coronache we 342 Farmaci dello scompenso cardiaco 347 Digitalici_ 349. Inotropi non digitalici 357 Farmaci peril trattamento delle oritmie cardiache 359. Attivita elettrica cardiaca . 359 Meccanismi aritmogeni ¢ aritmie 360 Classificazione dei farmaci antiaritmici 363 Effetto proaritmico 2 366 Singoli farmaci antiaritmici 366 Nuove prospettive terapeutiche 370 Formaci per la riduzione del rischio cardiovascolare 370 ‘Serumenti di valutazione del rischio cardiovascolare: limiti e prospettive 370 Farmaci impiegati per la riduzione del rischio cardiovascolare 372 Pattori di rischio modificabili e approcci farmacologici 372 PUFA e malattie cardiovascolari 376 Trattamento farmacologico delle vasculopatie 377 Antagonisti o-adrenergici : 377 Agonisti B,-adrenergici 378 Ketanserina . 378 Papaverina 378 Pentossifillina 378 Vincamina a 379 “Terapia antitrombotica 379) Prostanoidi 379 Farraci dll shock aS Shock ipovolemico 380 Shock cardiogeno 381 Shock settico 382 Ml xy Farmasooga Shock anafilattico sae . Fue . wereeesccecence 3B Shock neurogeno . . ee ee 384 Altri farmaci ee aeiiak: bee ee pene eee 384 Formaci per il trattamento della disfunzione erettile ‘ 384 Gii inibitori della fosfodiesterasi 5: sildenafil, vardenafil, tadalafil sd sath ed eae } Altri farmaci per la disfunzione erettile 6... 0.000. cc eee ee cece ee eneeeeeeneeneeeeeeees 387 : ‘Sangue, suoi component e sostituti artificial r ee Sap wy 389 ; Frunvioni(del sangue ¢ suo! component CRRA A ne Sostituti artificiali del sangue a : ‘ 389 Formac antionemict veces 398 FeO yt ees ooo eek Maree A sts ten Pokichouce ty 593: Miumninanienec seen me Reema hatays umerts oe AOL ed raat ale 3DS Acido folico ee as Rete Ss FE sine bea sae oe6 Eritropoietina 396 Emazie concentrate... fs Sie 2 398 ‘Altri possibili farmaci antianemici 398 Formaci dell’‘emostasi . ... . z Ftedlapiasopaeah ee acces Rarer ane cies ant 1599) Farmaci antiaggreganti piastrinict ees 399 Coagulanti ¢ anticoagulanti .. . 407 : Farmaci fbrinolitici e antifbrinolitici . 416 Farmaci per il trottamento delle alterazioni de! ricambio idroeletroltico hae i ko 418 z Iponatriemie # Epeuoieaita C418 Ipernatriemie 2.2... e eee 419 P Ipokaliemia/iperkaliemia steer e ee beeen enna eee ete n eee e eee 419 Questia risposta multpla tse ee nena Creek rg a2) 5, FARMACI DELL’APPARATO RESPIRATORIO ....... 423, = Acura di R, Faxroza, F. ROSst } Regolazione del tono broncomotore E as aersat 423, Aspetti generali es 423 Sistema colinergico 424 Sistema adrenergico 425 Sistema non adrenergico non colinergico (NANO) oe Seago : 426 i Altri sistemi ... ‘ % eres a 429 ; Mediator e fattori della floes Bap at seat ep sec el oats eect Poteet za Az) Citochine pro-infiammatorie 432 Citochine antinfiammatorie . os o o beet eeee wena . see Ae Chemiochine .. : é + 3 i Formaci per il trottamento dal ‘asma, bronchile fae Ds aa an 434 Cortisonici .... * yi ‘ * - eS eee 435, Broncodilatatori s.....0.c.ccces 5 ; : ; 441 ‘Cromoni_ nee saan ebeenee aan of 447 Antileucotrieni * 448 Antiallergici 450 Altri 451 Formaci della secrezione e del’essudazione tracheobronchiale ........... : candace recy Abd Formaci per il trattamento della tosse . nd Fy : 458 Stimolanti respiratori e surfattanti 460 Quesiti a risposta multipla . . vere 462 Indice 6. FARMACI DELL'APPARATO DIGERENTE Acura di M, Dat Tacca, C. Buanprzzt Formadiinibitori della secrezione aly protettivi della mucosa gastrica e anti-ulcera Antiacidi ‘Antagonisti dei recettor istaminici Ha. Antagonisti cei recettori muscarinici Inibitori di pompa protonica Antagonisti cei recettori della gastrina Somatostatina .... Analoghi delle prostaglandine Altsi farmaci gastroprotettivi Farmaci per l'eradicazione di Helicobacter pylori Farmaci emetici¢ antiemetic Farmaci emetici Parmaci antiemetici . Formac procintici Procinetici di prima generazione Procinetici di seconda generazione Procinetici di terza generazione Formaci lossativi e purganti . Lassativi osmotici Lassativi formanti massa Lubrificanti/emollienti_. Modificatori di modlit/secrezione/assorbimento Formaci antidiarroici e antispastici .... . ‘Trattamento della diarrea: principi generali ‘Terapia reidratante orale. . Farmaci antidiarroici Farmaci antispastici Farmaci per le malate infiommatorie croniche intesinal Derivati dell'acido 5-aminosalicilico Glucocorticoid. prey Immunosoppressor. Farmaci di origine biologica is Ferma prl malt dl stem epotobifaee del pancreas ‘Acai biliai eo : Enzimi pancreatic Ouest risposta mutipla FARMACI DELL'INFIAMMAZIONE Acura di C. Riceasot Farmaci antinfiammatori non steroidei Farmacodinamica Farmacocinetica . Indicazioni| Reazioni averse . Interazioni con altri farmaci Controindicazioni Farmaci ontinfiammatori steroidei . . . Conticosteroidi naturali . . . Farmacodinamica .. 463 463 465 466 474 474 475 475 476 479) 480 481 485 486 488, 490 492 494 495 496 496 498, 498, 499. 500 504 508 509 512 514 516 518, 518, 519) 520 523 524 527 532 532 533 535 536 536 537 538 xl XV Farmacologia 2) Farmacocinetica Indicazioni . Reazioni averse Interazioni con altri farmaci Controindicazioni Formaci di fondo Sali d'oro, Penicillami Antimalarici di sintesi (clorochina ed idrossiclorochina) Sulfasalazina Immunosoppressori Quesiti a risposta multipla CHEMIOTERAPIC! ANTIMICROBICI A cura di T. Mazzi, 1. VI6No: ne, generalita e criteri di scelta degli antibiotici e chemioterapici antimicrobici > Farmacocinetica zero (n=0) ¢ misti (in parte di ordine 0 ed in parte di or- sen dine primo) ssn HO) oy Nei processi di ordine primo, essendo 11, la velocit con ui dlecorre il processo @ direttamente proporzionale alla concentrazione (©) 1 processi di ordine primo sono detti dose-indipen- De denii, poiché i parametrt farmacoctnetict che li caratte- rizzano sono delle castanti caratteristiche del farmaco che non variano al variare della dose. Esempi di questo tipo sono l'assorbimento intestinale per diffusione passiva di farmaci liposolubili e Tescrezione renale per filtrazione glomerulare. Al contratio nei processi di ordine zero, essendo n=0, la velociti con cui decorre il processo @ costante ed in- dipendente dalla concentrazione: Vaan = ke 1 processi di ordine zero sono tipici della cosiddetta cinetica di saturazione (esempi di questo tipo sono il tra- sporto mediato da carriers o il metabolismo enzimatico) etica dase-dipendente, poiché i parametri farmacocinetici in questo caso non sono una caratteristica costante del farmaco, ma variano al variare della dose. In alcuni casi si possono avere dei processi di ordine empio quando in fase iniziale la cine- tica del proceso & saturativa, poiché si @ in presenza di ‘una quanti di substrato in eccesso rispetto alla capacit’ di traspono o di metabolismo del sistema e, successiva- mente, riducendosi la concentrazione, il processo pud di- ventare di primo ordine, ovvero decorrere ad una velo- ita direttamente proporzionale alla concentrazione. chiaro che se le concentrazioni terapeutiche di un f maco, che viene metabolizzato per via enzimatica, si man- tengono notevolmente al di sotto della saturazione del si- stema, la cinetica avverra secondo un processo di primo ofdine, ovvero in modo proporzionale alla concentra- zione. La descrizione dei parametri farmacocinetici qui di seguito riportata fara riferimento a processi di primo or- dine, ovverosia a quelle situazioni in cui essi rappresen- tano delle costanti caratteristiche dei processi cinetici a ‘cui i farmmaci sono sottoposti una volta che sono stati in- todotti nel nostro organismo. Per studiare i parametri farmacocinetici di un farmaco in modo sperimentale, dopo la somministrazione del far- ‘maco stesso (ad esempio per via orale) si eseguono una serie di prelievi di sangue a tempi predeterminati (0,5, 1, 2, 3,5, 7,9, 12 ote) e mediante diverse tecniche di estra- zione ed analitiche (cromatografia liquida, HPLC) si cede alla determinazione delle concentrazioni plasm Inserendo i dati cosi ottenuti in un grafico cartesiano si ud costruire la curva delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo (Fig. 1.4) Tempo) Fig. 14> Cuma relativa alla concentrazione plasmatica di un “armaco in fnzione del tempo. La concentrazione inizialmente aumentera per effetto dellassorbimento fino al raggiungimento di una concen- trazione massima (Cnus) dopo di che progressivamente si ridurta, per effetto prima della distribuzione e successi- vamente delleliminazione, fino ad una concentrazione ‘minima (Cpyq) che sar raggiunta alla fine dellintervallo di dosaggio, ovvero subito prima della somministrazione suc- cessiva del farmaco, Oltre a questi due parametri (Cas € Conn) che possono essere rilevati osservando direttamente Ja curva concentrazione plasmatica-tempo, esistono molti altri parametri che consentono di descrivere il comporta- mento farmacocinetico, alcuni dei quali sono di fonda- mentale importanza (Tab. 1.VID: il volume di distribu- zione (Vd), la clearance plasmatica (CL), Vemivita pla- smatica di eliminazione (2), l'area sotto la curva con- centrazione plasmatica-tempo (AUC), la biodisponibilita () € la concentrazione plasmatica di stato stazionario (C.), Ciascuno di questi parametri verra qui di seguito il lustrato anche mediante una serie di esemplificazioni. Volume di distribuzione (Vd) I volume di distribuzione (Vd) @ il parametro farma- cocinetico (unita di misura in ltr) che ci informa sulla ca- di diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari Clearance plasmatica a Area sotto la curva concentrazione AUG Shee oe AUG Conceniruzione plasmatica Case aaa “di stato stazionario 13 4 Farmacologia generale Fluid intracellulari (25-28 1) Fig, 15. ~ Rappresentazione schematica dei fluidi dell/organi- organi e tessuti dellorganismo. In realt il termine esatto di definizione & quello di volume “apparente” di distri- buzione, ad indicare il fatto che non sempre corrisponde al reale volume di liquidi presente nel! omganismo. A tale proposito, possiamo distinguere 3 compartimenti reali di uit nelforganismo: il plasma, i fluidi extracellulari (o interstiziali) dei tessuti ei fluid intracellulari (Fig. 1.5). In un soggetto di peso normale (es. 70 kg), il volume del plasma é di circa 31, quello dei luidi extracellutari di 10-13 Le quello dei Muici intracellutari di 25-28 |, per un volume totale di circa 38-44 I. Pertanto, farmaci che ri- ‘marranno confinati al plasma (es, succedanei del plasma) avranno un Vd <3 |, farmaci confinat al plasma ed ai fuidi extracellulari avranno un Vd <13-16 1, mentre farmaci che penetreranno anche allintemo delle cellule avranno un Vd >16 Le tanto pit elevato quanto maggiore saa la loro ten- denza a legarsi a componenti intracellulari ¢, quindi, ad accumularsi allntemo delle cellule. Ad esempio, gli an- tibiotici aminoglicosidici, essendo idrosolubili, non pene- trano alfinterno delle cellule e rimanendo confinati al pla- sma ed ai fluid extracellulari hanno un Vd di circa 15 1 Al contrario la digossina presenta un Vd di circa 400 | poi cché oltre 2 diffondere all interno delle cellule, vi si accu- mula in particolare a livello muscolare. Velevato valore del Vd per alcuni farmaci pud essere spiegato in base alla formula che ci consente di calcolarlo: Vd = dose/po dove Cho é la concentrazione plasmatica al tempo 0 dopo somministrazione endovenosa in bolo del farmaco. E evi- dente che, a paritt di dose somministrata, il Vel di un far ‘maco sara tanto pit! elevato quanto minore & la Sua con= centrazione plasmatica al tempo 0 come conseguenza di una maggiore distribuzione extravascolare del farmaco nei tessuti ‘A seconda della(rapiditaycon la quale un farmaco si distribuisce nei tessuti, [&-Sua cinetica potrd essere mo- nocompartimentalé o bicompartimentale. Nella cinetica shongcompartimentale, si considera che Forganismo sia un unico compartimento allinterno del quale la dlstribu- zione avviene rapidamente e pressoché contemporanea- mente in tutti i distretti, ovvero in un periodo di tempo ta- = ne ond 88 Bad Conenaiom pasa (ay i, Rin Aaaer eee) gna EH “Teo oe) Fig. 1.6. ~ Esempio di cinetica monocompartimentale, scurabile rispetto alla durata della fase di eliminazione, cosicché graficamente la curva concentrazione plasma- ica-tempo, posta in scala semilogaritmica, presenter un’ retta la cui pendenza identifica la fase di elimina- zione (Fig. 1.6) Per contro, nel modello bicompartimentale, la distri- buzione del farmaco avviene in un tempo abbastanza pro- lungato e, comunque, ion trascurabile rispetto alla du- rata della fase di eliminazione, cosicché graficamente la eurva concentrazione plasmatica-tempo, posta in scala stilogaritmica, presentera(due yette le cui pendenze iden- tificano rispettivamente la fase di disurbuzione (fase B) € la fase di eliminazione (fase B) (Fig. 1.7). Consoles ing z B or 05 os 02 on. cae ae rT mae ann en Temp oe) Fig. 17. Esempio di cinetica bicompartimentale. Clearance plasmatica (CL) La clearance plasmatica (CL) di un farmaco cori sponde al volume di plasma che viene depurato dal far- ‘maco nell unit’ di tempo (unita di misura ml/min op- Fatmacovinetica pure I/h), La CL comporea tozale (Cx) pud essere espressa come: = Clr = Cla + Clon ‘ovvero ¢ la risultante della somma della clearance renale (Cla) e della clearance non renale (CLyx) (che avviene principalmente ad opera del fegato) del farmaco. In con- dizioni fisiologiche, un farmaco che viene eliminato esclu- sivamente per via renale (farmaco idrosolubile) potra avere luna Cle massima pari al flusso plasmatico renale, cio® 650 ml/min, quando sia eliminato contemporaneamente per fil trazione glomerulare e secrezione tubulare attiva Un va- ore di Che di circa 130 ml/min corrisponde al volume del filtrato glomerulare ed @ solitamente indicativo di un'eli- minazione renale per filtrazione glomerulare non asso- Giata a processi di secrezione tubulare attiva 0 riassorbi- ‘mento tubulare. Per contro, una Clx <130 ml/min in con izioni fisiologiche & indicativa del fatto che il farmaco, dopo essere stato fitrato a livello glomerulare, é stato par- Zialmente riassorbito a livello tubulare, Se la Cle é uguale 0 ml/min in condizioni fisiologiche cid significa che il farmaco in oggetto (per esempio un farmaco molto lipo- solubile) non viene eliminato per via renale poiché, dopo essere stato filtrato a livello glomenulare, @ stato comple- tamente riassorbito per diffusione passiva a livello tubu- lare. In linea generale, se la CLr di un farmaco & >650 ml/min, cid significa che alla sua eliminazione concorre in modo significativo il fegato (flusso plasmatico epatico = 1500 ml/min). Emivita plasmatica di eliminazione (ts) Lemivita plasmatica di eliminazione (ty) & il para- metro farmacocinetico che indica il tempo necessario af finché la concentrazione plasmatica di un farmaco si di- mezzi (ovvero si riduca del 50%). In linea generale, si considera che dopo una singola somministrazione di un Farmaco, il tempo necessario alla sua completa eliminazione dallorganismo sia pari a circa 45 volte il suo tia. Il ty2@ correlato al Vd ed alla CL del farmaco dalla seguente formula: 0,593 x Ve Ronee Cl Poiché in questa formula il ty2 costituisce la variabile dipendente, mentre Vd € CL sono le variabili indipen- enti, cid significa che il tyz del farmaco pud variare in modo direttamente proporzionale al suo Vd ed in modo inversamente proporzionale alla sua Ca seguito, ad esem- pio, delle peculiari situazioni fisiopatologiche di un pa- ziente Per un farmaco idrosolubile il t2 potra aumentare @ seguito di un versamento pleurico (Ve) e/o di untinsuf- ficienza renale (- stimolanti (salbutamolo per via lare, endovenosa od orale in caso di broncospasmo), do- pamina (5-20 pg/kg/min per via endovenosa, in caso di grave ipotensione), Reazioni di tipo Hl (citolitiche o citotossiche) Sono mediate da IgG € IgM, che si fissano ai deter- minanti antigenici delle membrane cellulari ed attivano il sistema del complemento, che induce la lisi delle mem- brane cellulari, Tali reazioni allergiche possono essere a catico delle emazie, dei nevtrofili, delle piastrine, delle cellule dei tessuti renali ¢ delle vie escretrici o di altri or- gani o apparati. Le reazioni allergiche a carico delle ema- zie comprendono: anemia emolitica indotta dalle peni- cilline, che presenta i caratteri di una emolis extravasco- lare e V'anticorpo reagisce con antigene-farmaco dopo che quest'ultimo ha stabilito un legame covalente sulla membrana dell eritrocita; !anemia immunoemolitica tipo ‘a-metildopa, in cui si formano autoanticorpi verso pro- teine strutturali delle membrane eritrocitarie, che hanno as- sunto proprieta immunogene; tale reazione ha i caratteri di un’emolisi extravascolare con prognosi in genere fa- yorevole. 51 Farmacologia generale 82 Reazione di tipo | MAST CELLULA Reazone tipo I ge centintog a enesitn citi o ttasice ‘CARRIER )_J amicene GLoBULO -erENcO ROSSO 4) Legame allrgene-ioE 2) oer azo rata sanigore 8) robes med wera Reazione ditipo tll IMMUNOGOMPLESSO a immanent CAB + COMPL: Od) K vee Locos! 1 Chemis cele eae Ay FL0G0s!€oaNNo TISSUTALE mre Oy nee ai Fifoct in aia 0 ad antigen ALA ENDOTELIO VASALE Figura 1.11, ~ Reazioniallergiche secondo Gell ¢ Coombs. Esse possono essere suddivise in quattro tip Tipo I (reazioni anafilaitiche): Vamtigene si lega agli anticorpi (IgE) precedentemente fisati sulla superficie di mastociti e basofi ¢ induce il rilascio di numerosi mediatoni (stamina, leucotrieni, prostaglandine), che causano vasodilatazione, edemi e risposte in- fiammatorie ‘Tipo Il (reaziont di cltotossicita): Vanticorpo (IgG, IgM) @ in forma solubile e si fissa ai determinanti antigenici di molecole e di ‘membrane cellular ativando il complemento ¢ innescando Ia citois. Tipo III (reazioni da immunocomplessi: immunocomplessi costtuiti da antigeni e anticorpi (prevalentemente dalle IgG) fissano il complemento € si depositano nell’endotelio vascolare provocando una ts siero. Tipo IV Greazioni cellulo- mediate) sono mediate dai linfociti T sensib ostainfiammatoria distrutiva, denominata malatia da izzatie dai macrofagi. Il contatto delle cellule sensibilizzate ccon Vantigene genera una risposta inflammatoria in seguito alla produzione di linfochine e al richiamo di neutrofilie macrofagl La reazione allergica a carico dei neutrofili comprende la granulocitopenia, che si osserva con alcuni farmaci an- tinfiammatori non steroidei (aminopirina, fenacetina, fe- nilbutazone, sulindac). 1a reazione allergica a carico delle piastrine & caratte- rizzata da porpora trombocitopenica, in cui si ha Vatti zione delle IgG dirette contro il complesso farmaco-pia- strina, con conseguente danneggiamento delle piastrine & il loro rapido sequestro nella milza, nel fegato e nel sistema reticolo-istiocitario; se le IgG sono dirette contro un com- plesso farmaco-proteina plasmatico, che aderisce alle pia- sirine, si verifica una piastrinolisi. Queste reazioni sono state osservate con diuretici acetazolamide, clorotiazide), sulfamidlci, clorpropamide, desipramina, digitossina, dife- nilidantoina, sali d’oro, idrossiclorochina, ¢-metildopa, no- vobiocina, PAS, chinidina, chinina, rifampicin, Essa si ma- nifesta con sintomi prodiomici (brividi, febbre, prurito), se- guiti da emorragie (petecchie, ecchimosi, vesciche emor- ragiche sulle mucose, epistassi, menorragia, ematuria, me- lena, sanguinamenti anormali dopo piecol traumi). Risposte abnormi alla somministrazione dei farmaci Le reazioni allergiche a carico del rene ¢ delle vie escretrici comprendono: le nefropatie interstiziali acute, caratterizzate da reazioni di anticorpi con il complesso farmaco-proteina cella membrana basale dei tubuli; in ge- nere si associano a somministrazioni di penicilline, ri- fampicina, tetracicline, acido tienilico, difenilidantoina, al- lopurinolo e antiflogistici non steroidei. Le reazioni antigene-anticorpo di tipo Il vengono trat- tate con glucocorticoidi e, in presenza di anemia, granu locitopenia o piastrinopenia marcate, si associano trasfu- sioni di emazie-concentrate, granulociti o piastrine, eacioni a tipo lt (mediate da immunocomplessi) Sono mediate prevalentemente dalle IgG; il mecea- nismo consiste nella generazione di complessi immuni tari antigene-anticorpo, che fissano il complemento € si depositano nell’endotelio vascolare, dove provocano una risposta infiammatoria lesiva tipicamente definita come malattia da siero. Tale fenomeno si differenzia dalle rea- Zioni di tipo Tl, in cui la risposta infiammatoria & indotta da anticorpi diretti contro antigeni tissutali, Le reazioni di tipo III 0 fenomeno di Arthus, comprendono la ma- lattia da siero, le polmoniti, le vasculiti e le sindromi tu- poidi La malattia da siero compare in genere 1-2 settimane dopo l'inizio del trattamento con ormoni polipeptidict (ACTH di origine animale, ecc.) € chemioterapici (PAS, penicilline, streptomicina, sulfamidici, arsenicali) ed & ca- ratterizzata da malessere, prurito generalizzato, arrossa- ‘mento dela sede di iniezione, linfoadenopatia regionale, febbri moderate (in genere con tendenza alla remissione), mialgie, artralgie, rinite, congiuntivite, edemi al volto, ai genitali e alla glottide, vomito, diarrea, leucocitosi seguita da leucopenia, eosinofilia e linfomonocitosi; in genere scompare dopo pochi giorni, ma pud persistere per 1-2 settimane. Le polmoniti da ipersensibilita o alveoliti allergiche cestrinseche 0 pneumopatie interstizialt sono caratterizzate dalla infiammazione alveolare conseguente ad esposizione a farmaci, come nitrofurantoina, sali di oro, alcuni anti- neoplastic! (metotrexato, ciclofosfamide, bleomicina), di- fenilidantoina, ossigeno, ozono, salicilato, metisergide, eroina, metadone, propossifene, cortisonici, cromoglicato sodlico e amiodarone. Il quadro clinico @ caratterizzato da tosse secca, dispnea, tachipnea, dolore toracico, brividi, febbre, rash cutaneo ed eosinofilia ad insorgenza acuta; ripetuti episodi acuti possono evolvere verso una forma cronica fibrotica. Tali reazioni vengono trattate in genere con glucocorticoidi. Le vasculité sono caratterizzate da infiammazione ne- crotizzante vasale e comprendono: = la periartrite nodosa che interessa le arterie € le ve- ule (ma non i capillari), in particolar modo le biforca- Zioni delle arterie coronariche, renali, mesenteriche e mu- scolari, dove possono formarsi piccoli ancurismi dalla fa- cile rottura. Il quadro clinico & caratterizzato da febbre, astenia, mialgie, arralgie, cui segue la comparsa di piccoli noduli lungo il decorso delle arerie; altri sintomi asso- iati possono essere fenomeni gangrenosi delle estremita, pericardite, ischemia e infarto del miocardio, dolori ad- dominali, jpertensione arteriosa, danni renali, onticaria ed eritema diffuso; ~ la granulomatost allergica (sindrome di Churg- Strauss), che prevale nel sesso femminile ed @ caratteriz~ zata da una infiltrazione intralesionale di eosinofili, cel- lule epitelioidi ¢ cellule giganti, e dalla frequente forma- zione di granulomi nel parenchima polmonare, nelle ar- terie € nelle venule, ma non nei capillaris ~ la gramulomatosi di Wegener, che & caratterizzata da processi infiammatori a carico di arterie, arteriole, venule ¢, a volte, capillar, da lesioni granulomatose necrotizzanti nelle prime vie aeree e nel parenchima polmonare ¢ in- fine da glomerulite necrotizzante; ~ la vasculite da ipersensibilita (sindrome di Zeek), che compare dopo somministrazione di specifici farmact (penicilline, fenotiazinici, sulfamicic, saliciati Fenilbuta- zone, fenacetina, propiltiouracile) e interessa le arteriole, le venule e i capillari clinicamente si presenta con febbre, cefalea, dolori addominali ed eruzioni purpuriche a ca- rico degli arti, del dorso € dei glutei, cui pud seguire una sindrome nefrosica, Fobnubilamento del sensorio fino al pleuriti, pericarditi, artalgie oppure manifestazioni ii — Varterite gigantocellulare (sindrome di Horton- ‘Mogath-Brown), che interessa arterie medie € grandi come la temporale superficiale ¢ Voftalmica (a volte anche aoa). La patologia esordisce con febbricola, insonnia, perdita di peso cui fa seguito una grave cefalea uni- 0 bi- laterale (forma temporale), ceciti (forma oftalmica), do- lori articolari (forma con polialgia reumatica), complicate anche da ipertermia continua, insufficienza aortica e/o rottura di un aneurisma, ischemia miocardica o cerebrale, clauidicatio iniermitiens, II trattamento farmacologico delle vasculitirichiede la somministrazione di glucoconticoidi, oltre che un'even- tuale terapia sintomatica e vasodilatatrice, quando richie- sta Aleuni farmaci (come procainamide, idralazina, iso- niazide, alcuni anticonvulsivanti, clorpromazina, propil- tiouracile, alcuni e-bloceant, chinidina, d-penicilamina, carbonato di lio, nitrofurantoina, o-metildopa, nomifen- sina) possono determinare un lupus eritematoso sistemico (LES). Clinicamente il LES si manifesta con dolori musco- Jari, linfoadenopatie, epatosplenomegalia, febbre e pre- senza di cellule LE e di anticorpi anti-nucleo anti-DNA. 1 trattamento richiede la somministrazione di glucoconi- coicl. Reacini oi tipo I (cellulo-mediateo itardate) Sono mediate dai linfociti T ¢ dai macrofagi. Quando le cellule sensibilizzate entrano in contatto con Vantigene 53 : 4 Farmacologia generale si genera una risposta infiammatoria dovuta alla produ- ione di linfochine e al conseguente richiamo di neutro- fili e mactofagi. Le reazioni di tipo IV comprendono: —dermatite da contatto, che & scatenata da eventi cel- Julari quali la liberazione di mediatori conseguenti a una reazione immunologica verso sostanze chimiche sempli generalmente innocue. £ conseguente ad applicazione to- pica di preparazioni farmaceutiche ed & caratterizzata da eitema, edema e vescicole; ne sono responsabili vari far- ‘maci (neomicina, benzocaina, iodocloroidrossiclorochina, glucocorticoid), nonché veicolanti (acido p-aminoben- zoico con elevata reattivith crociata con sulfonamidici, con tiazidi e con benzocaina, ecc.), emulsionanti, preservanti e profumi; — febbre da farmact, che ® conseguente all’ complessi antigene-anticorpo responsabil del complemento e della secrezione di pirogeni dai gra- nulociti. I farmaci maggiormente responsabili sono rap- presentati da antibiotici (penicilline, cefalosporine, rifam- icina, sulfonamidi, nitrofuranic), c-metildopa, antiarit- mici (chinidina, procainamide). Di tale reazione se ne di- stinguono varie forme: un primo tipo da liberazione di pirogeno endogeno dai granulociti, che si manifesta al ‘momento della somministrazione o subito dopo (amfote- ricina B, bleomicina, streptochinasi); un secondo tipo forse dovuto alla liberazione di tossine pirogene dai microrga- rismi distrutti (trattamento delle infezioni da Borrelia, si- filide, leptospirosi); un terzo tipo dipendente da untalte- razione dei meccanismi di termoregolazione (si osserva a volte con cimetidina, cocaina, amfetamina, atropina, ecc.); € infine un quarto tipo, che si osserva nei soggetti con di- {ett biochimici ereditari come il deficit di ghucosio-6-fosfato deidrogenasi — stomatite allergica, osservata con materiali protesici dentifici, collutori, metotrexato, sali d'oro, fenilbutazone, ossifenbutazone, d-penicillamina ¢ carbimazolo. Reazioni pseudoalergiche Sono reazioni abnormi causate da analgesici ed ant reumatici ( farmaci antinflammatori non steroidei o FANS), mezzi di contrasto iodati, sulfamidici, anestetici locali € ‘plasma expanders. Tali reazioni mimano i sintomi clinici delle forme a patogenesi immunologica con cui spesso hanno meccanismi patogenetici in comune, ma si veri cano per un evento iniziale scatenante, che & sempre non- immunologico come: —unlazione degranulante diretta su masto = V'attivazione della via alternativa del complemento (indotta dalla liberazione di anafilatossine (C3a, C4a, C5al responsabili della degranulazione mastocitaria); = lo squilibrio del sistema ciclo-ossigenasi-lipo-ossi- genasi a favore della via della lipo-ossigenasi, con con- seguente aumento di leucotrient ad azione proinfiamma- toria (esposizione a farmaci antinfiammatori non steroi- dei nei pazienti sensibild; — presenza di sostanze contenenti “per sé” istamina © precursor. ‘Questo tipo eli reazioni interviene soprattuto nel sesso femminile € ha unvincidenza notevole (80-85% delle rea- Zioni da ipersensibilita). Test per la diagnosi delle reazioni allergiche La diagnosi deltallergia ai farmaci @ un problema ‘molto complesso che pone molte difficolt a causa delle scarse conoscenze relative a tutti i meccanismi patogene- tici € ai vari metabolitiattivi del farmaco potenzialmente responsabili dellinsorgenza delle reazioni. Un'accurata anamnesi del paziente pud permetere di stabilire i rapporti cronologici tra lassunzione di un far- ‘maco € la comparsa delle manifestazioni cliniche; inoltre permette di evidenziare pregresse reazioni, anche di mo- desta entita, allo stesso farmaco. Cid permette di fissare i propti sospett su di un Farmaco o su un gruppo di farmaci € quindi di procedere con i test in vitro e in vivo. I test cutanei vengono iniziati con i prick test e proseguiti poi con i test intradermici. Al momento, i test sierologici iz vitro (RAST) per la cerca delle IgE specifiche sono disponibil solo per pochi farmaci come: penicillina, ampicillina, amoxicillina. Scatso aiuto fornisce la determinazione delle IgE totali (PRIST) che in questi pazienti da valori normali Letture di approfondimento Gruchalla RS: Valutaztone clinica delle malattie indote da far- ‘mai. The Lancet 2000; 356: 1505-1511 Pichler Wh: Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern ‘Med 2003; 139: 683-93 Riedel MA, Casillas AM: Adverse drug reactions: types and treat- ‘ment options. Am Fam Physician 2003; 68(9): 1781-90. Tang AW: A practical guide to anaphylaxis. Am Fam Physician 2003; 68: 1325-32. Yates AB, de Shazo RD: Allergic and non allergic drug reac~ tions, South Med J 2008: 96(11): 1080-7. -_ Questa spostamutipta 5B QUESITI A RISPOSTA MULTIPLA Un eccipiente pud essere definito: 4) un componanta,diverso dal principio attvo, presente in una pre- parazione medicinale 1) un componente, prvo di attvta farmacologica, diverso dal prin- Cipioativo, presenta in una preparazione medicinle ©) un componente liquido che si pu identficare anche co principio attvo presente in una preparazione meaicinale .) un componente soido con atvtdfarmacologica dversa dal prin- Cipio atv presante in una preparazione medicinale «) nessuna delle risposte precedent 2. Gan il termine di “gateniche” si suole intendere: 2), forme farmaceutiche non brevettate secondo la formula riportata rela Farmacopea Uticiale ) forme farmaceuiiche brevetate secondo la formula riportata nella Farmacopea Ufficiale «) forme farmaceutche brevettate che non possono essere prepa- {ate lberamente dal farmacista 6) forme farmaceutiche che il farmacista tiene sempre prontein fa rmacia ) forme farmaceutiche da brevettare 3. Aspetto a quelli ionic, i meze di contrastaiodati non ioniei mo- strano: 4) caten lateral idrofobe con posh! idrossil 'D) catene lateral icrofabe con molt cross (¢hcatone lateral icroile con mot idrossil ) catene lateral idrofile con pochi idrassili ) catene lateral idofile con molt sulfide La farmacotolleranza @: {(a) la necessita di aumentare progressivamente le dost per ariva ~ ad avere lo stesso efftio che alinizo si aveva con dosi minor di farmaco ») la possibiltadi non dovere diminuie le dosi per ottenere un de- terminato efteto 6) le necessi di mantenere le stesse dosi per avere sempre stesso cet 4) la necessit di diminuire progressivamente le dost per avere ef- fetti minor «) la necessia di diminuire progressivame {etti maggior 5. La farmacotolleranca ai farmaci: 42) pub essere dovuta ad un aumento della densité dei recttor ) non dipende mai dal meccanismo ci rasduzione ) puo essore espressione di una down requstion reettoriale (@)si manifesta dsolt in sequto ad assunzione protata dl farmac Psicotropi €) causa un aumento deettetto farmacotogico 6. La tachifilessi pu essere indota da: a) morfing oes le dosi per avere ef- col ation ) tutti farmaci itt 10. 0". Indicare quae tra fe sequent sttrmazion, ative 3 gen cot- volti nelle azioni del farmaci, é corretta: 2} um fous genio conten un unio alle responsi dele pression ofome moecolrt vere del sesaprotelna {®pitenomeno dla vaiazione alice 8 moto frequente ¢) tut vai leche inrfrisono con le funn sot dal prod gerico 6) fsequeza i espresione celal & unre nae dese p- palezo 2) le valet allie itertaiscono solo conf fas farmacocine- tite Indicare quale tra le sequent altermazionié coretta: a) la somministrazione in presenza di alimentiriduce la biodisponk- bila det farmaci di natura lipotla By lasomminstrazion in presenza di alimenti potenzia a biocisp0- ili deifarmaci di natura lipo. ©) generalmente Vassorbimento degli antiiotci B-lattamici@in- fluenzato daglaliment 4) la somministrazone di un farmaco in concomitanza con gli ali= ‘ment riduce incidenza di reazioni avverse ) la somministrazione di un farmaco in concomitanza con glial ‘ment aumenta Fincidenza di reazioniawerse Indicare quale trai sequent! parame! farmacocinetci pud essere ‘modifiato da variazioni del peso corporeo: a) bitrasformazione epatica ) clearance renale c)yvolume a dstibuzione 4) produzione di metaboit atv ) via di somministrazone Indica quale tra le sequent affermazion, relative alluso far- ‘maci in od pediatrica, 6 coreta: 4} nala prima infacia capaci dilegame dei armaci lle protene plasmatiche none divers peta alfaduito +) lacapactt di iotrastormazione dl alcunifarmaci eleva nel neo- rato esi duce rapidament eto il prime anno di vita 6) inetd pediatric ta clearance renale ditt armacié molto ela- vata ‘) ei primi anni vita bambino present diferenze del funzon| Cigestive i grado di modiicareTassorbimento di farmaci «) nel primi anni iva i bambino non presenta iferenze del fun- “on igstve rispeto agi adut Le ditferenze trail sesso maschile e quello femminle, in rela- 2ione all'azione del farmaci, dipendono da (IndicareI'afferma- Zone corretta): 2) frequenza cardiaca )funzione renale ¢) densita doi rcettori 1) specticienzicoinvoti naa biotrastormazione del farmact ) funzione respratoia Farmacologia generale 12, Andicare quale ta le sequent! affermazion!@ corretta: (®) 99 pat can epatopataarave iveriea una compramissone el metabolsmo cssidatvo dei farmaci, ma non della coniuga- ‘lone con acdo glucuronico +) ll esami sulla funzone epatica consentono di ottanere inci ac- ‘curai per valutarerefficienza degienzimifarmaco-metabolizzant «) nei pazienti con insufiienza renal i farmaci biotrastormati com- Plame metab iat posso nde gra rerio ts- siche 4) nei pazient con insufficienza renale la distribuzione dei fermaci rn dipende dallo stato di idatazione @) nel pazieti con insuficienza epatica non & consigabie la via ci somministrazione orale 18, Aiello gasrico Fassorbimento di farmaci con caratteristiche acide (saiciati,aleuni antbti, aleuniantimeaticl: 2) B favorito da un ambiente basco determinato da tarmac antiei, ~ ant-H2 0 into dea pomp protonica (bv) favoito da un ambiente aco quae quelo isilogico dello sto- ~ na 2 ¢) 8 favorito da un ambiente neuro determina da farmaciantaci 4d) non dipende dal pH 2) @ favorito dalla presenza di cibo 14, La farmacoidiosinerasia 4) una razione allergia al farmaci , b) ura tsposta abnorme al farmaci su base genetica ‘¢) un fenomeno ditoleanza ai farmaci 5 4) una reazione dovuta a interazione farmacologice ) una pseudoalergia 15. Quale mantestazion clinica pub indure una reazioneidosinra- siea ala succinilclina? 4) emorromatos i) anemia emotes e)apnea tmetemogiobinemia €) broncospasmo Recettori e trasduzione del segnale K. Vata, PA. Bones Class di recettori G. Scnerr, T. Flowo {1 trasporto ionico G. Sauer, T. Flono Sistemi di trasmissione Trosmissione catecolominergica S.Tancaeay T, ANTONE, L Famabo Tosmisione anja G. Pe Trosmissione seratoninergico Petwscxppn, N, BRLNEIO ‘Neurctrasmissione mediata do ominocci ina E.Sun, P Fou, F Bacon, G. Bc Uetcasnion ets do erinaed cco V. Bano, 6.B. De Sano ‘Peptidi opioid B-Tas, W. Puta Neuropepici G. Saierm, T. Fone Tesmision piagco S. Gres, PA, Bors, “Trasmssione istominergico MA. Sormo. Formacologia del ritrossido 5 Suovent ethlsno dl ao etideico A.A Gaxazzan, PL Cynic. Quest rispasta multipla a a RAUL HSA Rae MOLECOLARE Acura di G. Biccio, P.A. BoREA RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE | recettori: generalita Nel corso degli anni enorme progresso scientifico nel campo della me- dicina ha permesso di affermare che i recettori, proteine cellulari in grado di riconoscere sostanze chimiche endogene, sono spesso bersaglio mole- colare dei farmaci. Molti farmaci esplicano la Joro azione attraverso l'in- terazione con proteine regolatorie distinte in enzimi ('aspirina che sce le cicloossigenasi), canali ionici (gli anestetici locali che inibiscono i canali al sodio), trasportatori (gli anticlepressivi che inibiscono la ricapta- zione della noradrenalina ¢ della serotonin) ¢ recettori, In realta il con- ccetto che i farmaci interagiscano con specifiche proteine recettoriali risale allinizio del XX secolo grazie ai lavori sperimentali di P. Ehrlich e di J. Langley. Le loro ricerche portarono ad affermare che corpora non agunt nisi foxata (un farmaco non funziona se non si lega) ¢ ad ipotizzare lesi- stenza di una sostanza receitiva che venne in seguito denominata dalla far ‘macologia moderna come receitore. Il recettore @ una molecola di natura proteica che lega in modo specifico uno 0 pitt mediatori endogeni e, at- traverso una modificazione conformazionale, é in grado di determinare un effetto biologico. II grande progresso nella caratterizzazione farmaco- logica dei recettori € stato possibile grazie allo svilupparsi della tecnica del “binding” necettortale che, valutando Vinterazione fra un ligando ra- dicattivo ed una preparazione contenente il recettore, permette di otte- rere informazioni quantitative sullaffinita e sulla densita dei recettori in esame. Le pitt recenti acquisizioni scientifiche hanno permesso di suc videre i recettori non solo in base ai farmaci per i quali essi sono affini, ma anche in base alla loro struttura primaria, Gli studi di biologia molecolare € le strategie di clonazione hanno permesso di ottenere informazioni su: a) localizzazione; b) peso molecolare; c) struttura primaria; d) composi- zione in subunita clei recettori stessi; ) struttura molecolare; £) mecca smi diinterazione farmaco-recettore ¢ di trasduzione del segnale. I risul- 58 Farmacologia cellutare e molecotare tati ottenuti dalle ricerche farmacologiche, biochimiche biomolecolari hanno portato ad una classificazione dei, recettori molto dettagliata sulla base della presenza dei singoli sottotipi recettoriali, Questi dati sono sotto il con- trollo dell International Union of Pharmacology (IUPHAR) che pubblica periodicamente un sommario delle classi dei recettori. Dal punto di vista chimico Vinterazione di una molecola di farmaco con una molecola di recettore & di tipo reversibile e stechiometrica. In questa interazione sono coinvolti i seguenti legami chimict: a) Jegami iontet che si formano fra atomi di carica oppostas b) legami idro- geno dove un atomo di idrogeno & in compartecipazione tra due atom elettronattrattori; ¢) interazioni di Van der Waals che si generano tra due atomi qualsiasi a distanza molto ravvicinata; d) interazioni idrofobiche che coinvol- gono le molecole di acqua connesse al sito recettoriale. Nella maggior parte dei casi farmaco € recettore sono tra loro uniti da forze chimiche deboli (fino a un massimo di 5 Kcal/mole) responsabili dell interazione che 2 reversbile ‘ovvero limitata nel tempo. In alcuni casi l'interazione & tipo irreversibile ¢ caratterizzata dalla formazione di le- ‘gami covalenti (circa 100 Kcal/mole) tra farmaco ¢ recet- tore (ad esempio i derivati organofosforici che bloccano Fenzima acetilcolinesterasi). Interazioni farmaco-recettore e teorie recettoriali Diversi modell matematici€ biochimici sono stati pro- posti per spiegare le relazioni esistent fra iterazione far macorrecettore da‘una parte ¢ generazione dela risposta farmacologica dallaltra. Le sore accredi- tate sono le seguenti: a) teoria delacenpazione; b) teo- fia dell aivitsintrinseca; ©) teoria del complesso terma Tigd) teoria del doppio stato € successive modifcazi La teoria deloceupazione proposta da A, J. Clark nel 1933 ipotiza che Tefeno di un Farmaco (F) sia dinet- tamente proporzionale al grado di occupazione del re- Gettore (R) ¢ quindl alla formazione del complesso far maco-recettore (FR) F+REER Eifeto ‘Questa teora si basa, inoltre, sul principio dell'azione massa che stabilisce che la velocta ditna reazione chi- mica & proporzionale al prodotto delle concentrazioni det reagent. Allequilibro I veloita di associazione = ka [FIR] € la velocith di dissociazione = k FRI sono ugvali e a Gqueste & possibile ricavare la cosante di dissociazione; (Ry = Ka/ Key (FIRIIFR) Essa rappresenta laffinita del farmaco per il recettore ‘ed ha le dimensioni di una concentrazione, La densita det recettori pud essere espressa COME: Byur = Ryo) = UR + FFRI € B = “Bound” o legato = [FR] rappresenta la concentra- zione di farmaco legato al recettore. $i pud facilmente di- mostrare che: (ERI Baox [FI/ (Kp + (FD (1) Lequazione [1] rappresenta una iperbole rettango- lare dove sull'asse delle ascisse @ presente la concentra- ione di farmaco “Free” o libero = [F] ¢ in ordinata 1s concentrazione del complesso farmaco-recettore [FR] 0 B Gig, 2.1 A). B anche possibile trasformare la stessa equ: Zione in un grafico semilogaritmico ottenendo una si moide (Fig, 2.1 B). 1 parametri che si possono estrapolare_ da queste curve sono la concentrazione totale di recettori presenti (Byay) che cortisponde al plateau della curva e la costante di dissociazione all'equilibrio (Kp), che @ uguale lla concentrazione di farmaco necessaria per saturare il 50% dei siti presenti, Secondo la teoria di Clark Velfetto massimo siottermi quando tutti i recettori presenti saranno ‘occupati (vedi Box 2.1), € pertanto: Expny 7K (FRI Lequazione {11 ci fornisce anche, in base ai presup- posti della teoria dell'occupazione, la relazione che lega feito E, alla concentrazione del farmaco: B= Eypy LF / Kp + ED 21) dove Emus @ Veffetto massimo raggiungibile dal farmaco. ia relazione [2] vale soltanto se la reazione di interazione farmaco-recettore & reversibile,all'equilibrio, e se i recet= ‘ori sono omogenei e indipendenti l'uno dallaltro, Nelle condizioni in cui & valida l'ipotesi dell'occupazione la curva sposta coincide esattamente con la curva di interazione farmaco-recettore, Dalle curve dose-risposta ‘Siottengono informazioni sulla concentrazione di farmaco in grado di determinare un effetto pari al 50% dell’effetto massimo (EC,,). NelVipotesi della teoria dell'occupazione 2 curva dose-risposta su scala semilogaritmica é rappre- sentata da una sigmoide che sull'asse delle ascisse delinea il valore della ECsq. Questo valore indica al tempo stesso la potenza ¢ l'affinita di un farmaco € percio ECs & = Kp, Teorie recettorali Teoria dell'occupazione o di Clark: Leffetto di un farmaco ¥ di ‘ettamente proporzionale al grado di occupazione recettorale © quindi ala formazione del complesso fatmaco-recettors. ‘Teoria dell'attivita intrinseca o di Ariens: Letfetto di un farmaco ® proporzionale alla formazione del complesso fatmaco-recettore mottipicato per unfatore o.datto anche a inseca, Teoria del complesso ternario o di De Lean: ll racettore & pre- sente come reettore libero (R), legato al farmaco (FR) 0 alla pro- teina G (RG) @ come complesso ternarlo con i farmaco e con la proteina G (FRG) ‘eotia del doppia stato o di Let: recettore & presente in due stat Gistit:ariposo o inttvo (R)¢ atvato (R*). Gli agonist legano solo fo stato ativo, gli agonist inves! solo lo stato inativo, men- tre oll antagonisti non discriminano i due statl. Teoria del madello cubico ternario: I recettore @ presente in tre stati conformazionai: Ro inattivo e due stat ati distin in R* e Re Recettore rasduione del segnale Q A B 100 eo z z Z Z co 20. 0 100 200 300 400 500 600 Agonista eet aie 4 © Agonista ++ Antagonista 10.0 ++ Antagonista 100 nM 4 + Antagonista uM ® R: stato inattivo del recettore R®: stato attivo del recettore | a 6 F:farmaco — G: proteina G ‘Agonista pleno FRG <——> FR'G a bacogras oan g. z FR. FR & 100. Antagonista * z 50- Agonista inverso parziale RG RG ‘Agonista.inverso,pieno i if “2 41 40 8 8 7 8 R <> RFR log [F], nM Fig. 2.1.~ Relazione teorica tra concentrazione del fatmaco concentrazione cel complesso farmaco-recettore (FR) secondo la eo ria del occupazione. La concentrazione del farmaco @ espress su scala lineare (A) o su scala logaritmica (B). Antagonismo com. petitivo (C) e antagonismo non competitive (D): modificazione della curva dose-risposta di un agonista in presenza di concentra: Zioni crescenti di antagonista. Curve dose-risposta di un agonista pieno, parziale, inverso e din antagonista (E). Rappresentazione schematica del modello cubico ternario del recettore (F). Farmacologia cellutare e molecotare Terminologia Recettore: Molecola di natura protsica che attraverso illegame con ‘mediator endogenie/ofarmacté in grado di mediare un effetto bio- logico. ‘Agonista plerio: Un farmaco che interagendo con un recettore@ in {grado di generare una risposta biologica massimale Agonista parziale: Un farmaco che pur legandosi al recettoe @ in ‘grado di determinare una risposta inferioe rispetto alfagonista pizno. ‘Agonista inverso: Un farmaco che interagendo con un recettore determina uneffetio che @ opposto a quello mediato dalagonista, Antagonista: Un faraco che ur Iegandos ad un recettore& in- ccapace di produrre un effetto. Edi tipo competitive se si lega re- vversibilment allo stesso sito a cul si lega 'agonista. Edi tipo non ‘competitive s2 @ in grado di rdurre 'efetto massimo ottenibile al'agonista. ~ aifinita: Concentrazione di farmaco necessaria per saturae i 50% ~def'Siti recettoriali presenti. Etfieacia: Entta massima della rsposta farmacologica che il far- ‘aco pud indurre in un determinato substrato. Potenza: Concentrazione di fatmaco necessaria per produrre i 50% dal'tetto massimo, Farmaci che agiscono attraverso lo stesso recettore mo- strano curve dose risposta parallele e percid la posizione rve-stesse.sull'asse delle ascisse tispecchia la loro ‘In reat, lipotesi delloccupazione non spiega deicasi Vefferto indotto dai farmaci & una funzione com- plessa e integrata di molti processi diversi. Di conseguenza ud accadere che la curva dose-risposta e la curva di in- terazione farmaco-recettore non coincidano. Esistono, fatti, farmaci che, pur occupando un recettore, media una risposta tale che il_valore cli ECso risulta diverso da quello di Kp, La teoria dell'occupazione @ valida nel caso. di farmaci definiti come gor pen (vedi Box 2.2) che, legandosi al recettore, prodticono it massimo effetto far- ‘macologico. In questo contesto, un farmaco & agonista se dopo aver legato il recettore & in grado di mediare una risposta biologica’ ed & antagonista se pur legandosi al recettore incapace di produrre un effetto, Un antagoni- sta pud essere di tipo competitive se si lega reversibil- mente allo stesso sito a cui si lega Vagonista entrando in competizione per lo stesso sito (vedi Box 2.2). In un grax fico semilogaritmico, un antagonista competitivo é in grado di spostare la curva dose-risposta dell'agonista parallela- mente verso destra ovvero si ha un aumento della ECs) dell'agonista senza nessuna modificazione delleffetto mas- simo (Fig. 2.1 C). Al contrario, un antagonista di tipo non competitivo, sposta la curva dell'agonista verso destra in ‘modo non parallelo € riduce leffetto massimo ottenibile dall'agonista perché interagisce in modo irreversibile con Jo stesso sito dell'agonista 0 perché si lega ad un sito del recettore diverso da quello occupato dall'agonista (mee- canismo allosterico) (Fig. 2.1 D). Accade spesso che far- ‘maci agonist siano in grado di suscitare risposte massimas a livelli di occupazione recettoriali molto bassi, occupand: cio® una piccola frazione dei recettor. E il caso della pre senza di recettori di riserva per cui & possibile ottenere la Tormazione di un certo numero di complessi F-R cor spondenti a una precisa risposta biologica utilizzando uns concentrazione molto bassa di farmaco, Un'altra impor- tante categoria di ligandi 2 quella degli agonisti parziali che non possono evocare una risposta massimale anche a completa occupazione recettoriale (vedi Box 2.2). ‘A tal riguardo EJ. Ariens nel 1954 propone la teoria dell attivita intrinseca che sostiene che i farmaci sono otati di due proprietA distinte: laffinita per il recettore & Fattivitd intrinseca che riflette la capacita del farmaco di. determinare un effetto farmacologico (vedi Box 2.1). Lattivita intrinseca, o, pud assumete valori compresi tra Oe 1: per un agonista pieno 0. & uguale a 1; per un anta- ‘gonista a vale 0; per un agonista parziale OBat Bese aoa Bae scat Busca Toni bloceanti Nie cae ca a cae Nev Ca*(20-40 wh) 20-40 uM) Propriet eletricbe Canali minuscoli Canali ampi Carsteisiche Non si ence Inattivazione a corrente cortente duratura, _intermedie inativano inativazione rapid transitoria, Tenta imTeL, rapide ‘natvazione inattvazione Distibuzione Nenroni centrali Cellile muscolari Neuroni central, Newroni Newoni del _Neuroni esensoriali, lisce-e cardiache, sensorial allule del cervelleno.——_(granoli fla, cellule cellule endocrine, simpatici, Purkinje del Granult cerebellar) muscolat reuroni central, cellule endocrine cervelleta), _cerebellar), delnoda SA sensorial ccellulerenali cellule eS, Purkinje, simpatici renal endocting Localizatione Corpo cellulare Corpo cellulate Terminal Corpo exllulare Corpo cellulare Terminalt subeelulare e dendi nervosi termina eterminali ——_nervosi @) neaonale nenosi enosi Antagonist Amiloride, Diidropiridine, _-@onotossina —@-agatossina_w»conotossina 7 organic ‘funarzina difeni-aldilamine, GVIA. IA basse dos) MVTIC, benzotiazepine Funnel @agatosint vweb toxin (alte dosi + Ly distnzione ua canal « @ non & ancora molto definta, tanto che taal vengona desert come canal P/Q. Studi reeeni Hanno propose che | canal Pe quelli Qs dilerenzino per uno spicing alternaivo della subunit {GLA e per (sssocazione con diverse subunit Bi IU trasporto ionieo lari delle cellule della muscolatura cardiaca € liseia, ove permettono la contrazione muscolare, ¢ sul corpo cellu- late di diversi tipi neuronali. Inoltre canali di tipo L sono presenti sul corpo cellulare di numerose cellule endocrine {ad esempio le cellule B pancreatiche insulino-secementi) dove controllano la secrezione ormonale. Questi canali vengono bloccati dai farmaci diidropiridinici come la ni- ‘modipina e la nifedipina, dalle fenitalchilamine come il verapamil e il gallopamil e dalle benzotiazepine come il diltiazem utilizzati come farmaci antiipertensivi, antiangi- nosi €, per quanto riguarda le ultime due classi, anche come antiaritmici (classe IV). Questi farmaci riconoscono siti di legame specifict per ciascuna delle tre classi sulla subunita ot1 dei canali al calcio voltaggio-dipendenti di tipo L ¢, per la loro attivita inibitoria, sono definiti-calcio antagonisti (vedi cap. 4). Tcanali N sono espressi in gran numero a livello dei terminali sinaptici ove controllano il rilascio di neurotra- smetiitori mediante ingresso di calcio nel terminale ner- ‘oso presinaptico. Sono attivati con caratteristiche inter- medie tra quelle dei canali T ed Le vengono bloccati dalla ‘conotossina, una tossina isolata dal veleno della lumaca marina Conus geographus 1 canali P prendono il nome dalle cellule dove sono stati identificati (cellule del Purkinje cerebellari), mentre i canali Q hanno localizzazione prevalente nelle cellule granulari del cervelletto. In queste cellule i canali Pe Q conttollano il rilascio di neurotrasmettitori, avendo una voltaggio-dipendenza e una cinetica di ativazione nati vazione simile 2 quella dei canali N. Tcanali R, sempre a localizzazione neuronale, sono ancora poco caratterizzati¢ Tunica peculiarita rispetto agli altri canali @ una maggior sensibilitt al Nie come inibi tore. Le caratteristiche delle varie classi di canali al caleio voltaggio-dipendenti sono riassunte nella Tabella 2.1. J canali al potassio I canali al potassio appartengono ad una famiglia molto eterogenea di cui finora sono stati clonati almeno 30 membri, Strutturalmente i canali al potassio si possono dividere in tre grandi famiglie: 1) tomotetramero di sub- unita a 6 regioni transmembrana ove ogni subunita é si- mile nella struttura ad uno dei quattro domini della sub- Unita a del canale al sodio, che rappresenta la struttura de ‘canal al potassio voltaggio-dipendenti e di quelli attvati al calcio (Ke,); 2) una famiglia di canali a due sole regioni transmembrana che comprende i canali attivati dall'ATP (Kqp) € quelli attivati da proteine G; 3) una forma iden- tificata pitt recentemente a 4 regioni transmembrana, an- ora non ben caratterizzata. Il potenziale di equilibrio dello ione potassio 2 infe- riore al valore soglia dal quale parte il potenziale @azione; ne consegue che ogni stimolo che provoca Vapertura di {questi canali stabilizza il potenziale di riposo della mem- bbrana, determinando riduzione della curata del potenziale azione e delimitando gli intervalli tra i vari period di at- tivitd elettrica. Dal punto di vista funzionale, i principali canali al po- tassio possono essere raggruppati in cinque sottotipi cia- scuno dei quali comprenclente numerose isoforme. Canali retuficanti ritardati (delayed rectifier’). ~ Si attivano in seguito a depolarizzazione della membrana hanno la funzione di tidurre V'intensita e la durata del po- tenziale d'azione. Il blocco dell'apertura di questa classe di canali rappresenta il meccanismo d'azione dei farmaci antiaritmici del gruppo Ill. Questi composti tra i quali i pid utlizzati sono il bretilio, il sotalolo, ibutilide e la do- fetilide prolungano la durata del potenziale d'azione car- diaco ed il periodo refrattario tra due potenziali, favo- tendo il ripristino del normale ritmo cardiaco. Canali A Ctransient outward’). — Si aprono in modo transiente quando una cellula si depolarizza dopo un pe- riodo di iperpolarizzazione. La loro funzione & quella di stabilizzare il potenziale di riposo delle cellule nervose e ridurre la frequenza dei treni di potenziali d'azione. Canali al potassto calcto-dipendenti, ~ Questi canali sono attivati dal legame con ioni calcio e possiedono un tempo di apertura prolungato rispetto a quelli considerati finora, La loro funzione principale & quella di estrudere ioni potassio dalla cellula, iperpolarizzarla e quindi ridurre la frequenza dei potenziali d’azione generati da un neurone. Canali rettificanti anomali (inward rectifiers”). — Permangono aperti in condizioni di iperpolarizzazione della membrana e si chiudono quando questa si depola- tizza; tipici delle cellule muscolati cardiache, stabilizzano il potenziale quando la membrana & nello stato di riposo, ‘ma quando uno stimolo sovrasoglia induce un potenziale azine, i canali si chiudono e permettono allo stimolo una durata maggiore. Fanno parte di questa famiglia an~ che i canali al potassio attivati da proteine G (G protein- coupled Inward Rectifier K*, GIRK channels), sono ati- vati da numerosi recettori inibitori presenti a livello del SNC, del cuore e delle ghiandole endocrine, in cui svol- gono un ruolo di iperpolarizzazione con blocco dellatti- vita elettrica di membrana. La loro attivazione richiede Hinterazione della subunita By di proteine G della fami- glia delle G,3, con strutture citosoliche del canale che de- terminano Tapertura del poro mediante una modificazione conformazionale delle eliche che lo delimitano. Ad esem- pio in seguito ad attivazione colinergica muscarinica, si ha un significative aumento dellattivita dei GIRK ed il loro blocco rappresenta il meccanismo molecolare per Vattividt inotropa e cronotropa positiva dei farmaci anti- colinergici. Inoltre Tattivit dei GIRK & anche sotto il con- rollo inibitorio di recettori che attivano il sistema fosfoli- pasi C/proteina chinasi C, che ne inibisce Vauivith me- diante la fosforilazione di specifici residui di serina, Canali al potassio ATP-dipendenti, ~ Lapertura di que sto sottogruppo di canali non dipende dal potenziale della ‘membrana, ma dalla concentrazione intracellulare di ATP. Il canale @ attivo in assenza di ATP ed @ inibito da con- centrazioni di ATP superiori a 100 1M. II suo ruolo fisio- Farmacologia cellulare e molecolare logico sembra essere, a livello neuronale, la riduzione della frequenza di depolarizzazione neuronale quando le riserve energetiche sono ridotte (ad esempio per ridurre il danno neuronale nelle regioni di penombra durante ischemia cerebrale), mentre a livello delle cellule pan- creatiche, la sua inibizione favorisce la depolarizzazione della cellula, Papertura di canali al calcio voltaggio-di pencenti di tipo L ed il rilascio di insulina in caso di iper- glicemia. Gli ipoglicemizzanti orali appartenenti alla classe delle sulfaniluree, utilizzati in caso di diabete di tipo TI, agi- scono sulle cellule B delle isole pancreatiche proprio ini- bendo Vattivita di questi canali, aumentando la concen- trazione intracellulare di K* € provocando quindi depo- larizzazione delle cellule, aumento dellingresso cli Cai attraverso i canali voltaggio-dipendenti e, in ultima ana- lisi, secrezione di insulina Va infine ricordato che esistono composti che provo- ‘ano apertura dei canali al potassio ATP- ATPasi il bersaglio di important farmaci uti- lizzati nella terapia antiacida per la prevenzione dell'ul- ‘cera peptica tra cui Yomeprazolo & senz‘altro il pit noto, Lomeprazolo inibisce la pompa legandosi a residui ci- steinici della subunita a. II legame dellomeprazolo & ir reversibile e determina il blocco deltattivid della pompa mediante Vinibizione dellattivita ATPasica e dellinflusso di K*. Limeversibilita del legame det farmaco fa si che sia necessaria nuova sintesi di molecole cli H'/K* ATPasi per fipristinarne l'attivit, B interessante notare che per que= sto motivo non esiste una correlazione dlretta tra le con centrazioni plasmatiche di omeprazolo e la sua durata a= zione. Cat ATPasi La pompa Ca® ATPasi é Yenzima che regola la con- centrazione citoplasmatica di Ca espellendolo all’esterno della cellula. La pompa trasporta uno fone calcio per ogni molecola di ATP idrolizzata. F dotata di aka affinita, ma assa capacit’, per cui, in cellule eccitabil la sua attiva- zione non & sufficiente di per se stessa a riportare la con- centrazione di calcio a valori basali ed é funzionalmente accoppiata allo scambiatore Na*/Ca* ¢ ad un trasportatore presente sulla membrana del reticolo endoplasmatico Isarco (endoplasmic reticulum Ca? ATPasi: SERCAI. Anche la Ca® ATPasi @ una pompa di tipo P. La Ca ATPasi @ formata da una proteina con 10 regioni trans- ‘membrana, di cui esistono almeno 4 isoforme. P-glicoproteina E il prodotto del gene MDR 1 (Multi-Drug Resistance) identificato in cellule tumorali resistenti a chemioterapici antiblastici, E una proteina ci membrana formata da due sequenze aminoacidiche omologhe e simmetriche, cia- scuna composta da sei domini idrofobici transmembrana e un sito di legame dell’ATP. Nelle cellule tumorali deter- mina lestrusione dal citoplasma di numerosi farmaci ed agenti citotossici (alcaloidi della vinca, antracicline, epi- podofillotossine, tassani, ecc.) garantendo alle cellule neo- plastiche resistenza farmacologica. Il suo ruolo fisiologico nelle cellule normali non @ ancora del tutto chiarito anche se la sua localizzazione a livello delle cellule nervose, della placenta, celle ovaie ¢ dei testicoli ha fatto ipotizzare un ruolo di barriera funzionale tra questi tessuti ed il san gue. Si ritiene che Pattivita di riduzione dell'accumulo di farmaci antiblastic, esercitata da questa pompa a livello delle cellule tumorali sia dipendente sia da un‘inibizione dellinflusso di farmaci che da un significativo aumento del loro efflusso, mediante un meccanismo ATPasi-di- pendente. Secondo questo modello, la P-glicoproteina sa- rebbe in grado di “intercettare” ed estrudere farmaci idro- fobici nel momento in cui questi attraversano Ia mem- brana, o espellere composti gia presenti nel citoplasma delle cellule tumorali mediante un canale formato da sub- unit della pompa sfruttando Penergia determinata dalli- drolisi dell ATP, per il quale sono presenti due siti di le- game sulla pompa stessa, A tal proposito, interessante notare, che molti farmaci citotossici sono in grado di sti- | trasportoianica Farmaco antitumorale Spazio extracellulare Fig, 2.14, ~ Rappresentazione schematica del! ativita della P-glicoproteina per Vestrusione «i chemiotera ‘molare lattivita ATPasica, favorendo indirettamente la loro espulsione (Fig. 2.14) La resistenza farmacologica delle cellule tumoral in- dota dalla P-glicoproteina, rappresenta un importante pro- blema clinico per cui lidentificazione di molecole in grado ai inibimne Yattvita ® un obiettivo primatio per la ricerca farmacolos Numerosi farmaci in grado di inibirne Vattivits sono stati identificati fino ad ora a livello sperimentale, ma il loro potenciale terapeutico non é stato ancora cimostrato. Infatti benché ativi in modelli sperimentali i compost te- stati, tra questi ricordiamo i calcio-antagonisti, la chini- dina, la reserpina, le cefalosporine, il tamoxifene hanno dimostrato in trial clinici o una tossicita troppo elevata ai dosaggi farmacologicamente efficaci sullattivita della pompa o un’efficacia limitata, Attualmente nuovi compo- sti sono allo studio e moti di essi sono git in sperimen- tazione clinica (vedi Tab. 2.1V). Trasportatori Tra i numerosi sistemi di trasport ricordiamo il cotrasporto Na‘/glucosio, il cotrasporto Na*/K*/Cl, lo scambiatore Na*/Ca* e il sistema ero dei neuro- wasmettivor ~~ I tasportatore Na*/glucosio @ localizzato sulla por- zione luminale della membrana degli enterociti ¢ delle cel lule del tubulo renale. La sua attivazione determina Tas- sorbimento del glucosio allinterno delle cellule, mediante un meccanismo di simporto con il sodio; il glucosio suc- @ Molecota si tarmaco estrusa Glicoproteina P eS Inibitore pic cessivamente viene estruso dal citoplasma nel torrente cir- colatorio mediante un sistema di trasporto facilitato. Il trasportatore Na’/K°/Cl regola Yomeostasi idrosa- Jina della cellula, 2 espresso tipicamente a livello delle cellule dell’epitelio del tubulo renale dove regola il rias- sorbimento salino. La sua attivazione richiama ioni po- tassio € cloro dallambiente extracellulare mediante co- trasporto con lo ione sodio (stechiometria INa*/1K*/2CP). Benché non sia ancora stato caratterizzato a livello mole- colare, questo sistema di cotrasporto @ un importante ber- saglio dei diuretici dell'ansa (furosemide, bumetanicle) che esercitano la loro porente attivit diuretica attraverso nibizione della sua ativit Lo scambiatore Na*/Ca** & espresso particolarmente dalle cellule nervose € muscolari, in cui produce un an- tiporto reversibile tra sodio e calcio con una stechiome tia di 3:1, con estrusione di Ca* e captazione di Na’. TL ytatore presenta alta capacita di trasporto, ma bast € 31 attiva solo quando la concentrazione di calcio, citoplasmatico sale oltre un limite soglia (approssimati- ‘vamente 700 nM), In condizioni di riposo, quindi, il con- trollo della concentrazione di Ca & svolto prevalente- mente dalla Ca?* ATPasi (vedi sopra). Una delle caratteri- stiche peculiari dello scambiatore Na*/Ca* & che il tra- sporto ionico & bidirezionale in relazione al rapporto tra il potenziale di membrana e quello d'inversione: quando questa differenza & negativa, come accade nelle cellule eccitabili in stato di riposo, il calcio viene espulso, ma in condizioni di depolarizzazione il trasportatore inverte la sua attivia € richiama Ca® nel citoplasma estruclendo Na Ad esempio nelle cellule cardiache queste modalit’ di Farmacologiacellulare e molecolare Compost di terza generazione . (composti disegnati come inibitori della P-glicoproteina) _~bircodar CVX710) |= elacridar (GF-120918)_ : ; ~ Zosuquinidar (LY335979) tariquidar (XR9576) tivazione determinano un ingresso di Ca? durante la de- polarizzazione di membrana ed una sua estrusione nelle fasi 3 ¢ 4 terminali del potenziale d'azione. E importante notare come il valore del potenziale d'inversione, che i jeme al potenziale di membrana determina la direzion: !& del trasporto ionico, @ dipendente anche dalle con- centrazioni citoplasmatiche di Na* e Ca? In particolare, aumenti anche modesti della concentrazione citoplasma~ tica di, Na* possono determinare l'inversione del trasporto ionico con aumento della concentrazione di Ca, Questo Bil caso ad esempio determinato a livello miocardico dat glicosidi digitalici, che indirettamemte determinano un au- mento delle concentrazioni di Ca?* per inversione dell'at- tivita dallo scambiatore Na*/Ca* determinato dall'aumento delle concentrazioni di Na* per inibizione della pompa Nat/K> ATPasi Sono da ricordare, inoltre, lo scambiatore Na*/H* € Vantiporto C/HCO}. Il primo rappresenta un meccani- smo di regolazione del pH intracellulare mediante Ye- spulsione di ioni H* che si formano a causa li processi me- tabolici e della respirazione cellulare. Questo trasporta- tore @ il bersaglio del diuretico risparmiatore di K* ami- loride, anche se questo farmaco @ in grado di influenzarne Vattvita solo ad alte concentrazioni ¢ questo effetto non & responsabile della sua attvita diuretica, Lantiponto Cl-/HCO; @ presente sulla membrana de- agli eritrocit, ¢ scambia anioni Cl- con anioni bicarbonato HCO}: nei capillari polmonari lo scambiatore espelle una Dee eee Risultato dei trial clinici tosicita clevata poco ative poco attivo = tossicta elevata Ee poco attivo poco ative ——_pocovattivo = poco ative poco attivo ‘al in corso trial in corso trial in corso. ‘rial in corso molecola di HCO} per uno jone Cl, mentre @ livello dei capillari periferici il trasporto si inverte. Infine va segnalato che nei terminali sinaptici sono localizzati specifici trasportatori in grado di recuperare le molecole di neurotrasmettitore rilasciate durante Patti- vazione neuronale. Questi trasportatori, localizzati sulla membrana presinaptica o su cellule glisli situate in pros- simita della sinapsi, contribuiscono, insieme alla degra- dazione enzimatica, alla cessazione dellattivita dei neu- rotrasmettitori rimuovendoli dallo spazio sinaptico. Attualmente i trasportatori per i neurotrasmettitori sono classificabili in 2 classi: tipo I che comprende i traspor- tatori per amine (noradrenalina, serotonina, dopamina), GABA glicina; e tipo II che comprende i trasportatori per gli aminoacidi eccitatori (glutammato ed aspartato) (Fig, 2.15). Le proteine che compongono la classe di neurotrasportatori di tipo I sono onganizzate con le estre- mita N e C-terminali rivolte dal lato citoplasmatico della membrana, 12 regioni idrofobiche che attraversano la membrana plasmatica, unite tra di loro da anse extra ed intracitoplasmatiche. Questi trasportatori sfruttano un ‘gradiente originato da ioni sodio, che sono cotrasportati allinterno del neurone, per superare il gradiente di con- centrazione del neurotrasmettitore. Il meccanismo di cotrasporto @ estremamente efficiente per cui @ in grado di creare gradienti transmembranari di concentrazione di neurotrasmettitore fino a 1000 volte rispetto alla con- centrazione extracellulare. | trasportoionico TRASPORTATORE PER GLI AMINOACIDI ECCITATORI “e opasma ‘Spat cearacelulae) Fig. 2.15, — Rappresentazione schematica della struttura secondaria dei trasporttori per le amine biogene e per gli aminoacid eccitator Aleuni farmaci attivi sul sistema nervoso centrale come i farmaci antidepressivi, agiscono prevalentemente come inibitori della ricaptazione di amine (ad es. Vamitriptilina inibisce il reuptake di noradrenalina e serotonina, NSRI; la desipramina la captazione di noradrenalina, NRI; fluo- xetina e paroxetina la captazione di serotonina, SSRI; il bupropione la ricaptazione di noradrenalina e dopamina; Vamineptina la ricaptazione di dopamina). Inoltre anche alcuni composti psicostimolanti come la cocaina e la 3.4- metilendiossimetamfetamina (MDMA, 0 “ecstasy") eser- citano i loro effetti psicotropi agendo da inibitori, ri- 12. domini ransmembrana ‘Trasportatore della dopamina (DAT) NA» noradvenalina: DA* dopamina; SHT= serotonina; MDMA* 3,4-metilendiossimetamfetamina (ecstasy ‘Neuroni, piastrine NA-DA spettivamente, dei trasportatori di noradrenalina e dopamina (Tab. 2N). I neurotrasportatori di tipo I pet gli aminoacidl eccitatori (deno- minati nell'uomo HEAATI-5), sono proteine formate da una porzione a elica N-terminale ¢ almeno sei porzioni idrofobiche allestremita C- terminale, che rappresentano puta- tive porzioni —transmembrana. Anche questi trasportatori per il loro funzionamento sfruttano lenergia elettrochimica derivata dal cotra- sporto di due Na* e dal cotrasporto di un K+ e di un anione (OH- 0 HCO3). Per cui questi trasportatori sono eleitrogenici determinando depolarizzazione € diminuzione del pH endocellulare. Leattivita di questi trasportatori & estremamente importante, in quanto Feccitorossicita (morte neu- ronale inciotta da eccessiva attivita glutammatergica) rappresenta uno dei principali meccanismi di morte neuronale in molte patologie. Ad esempio, & stato dimostrato che in corso di ischemia cerebrale, la riduzione dei livelli di cenergia determina inizialmente un blocco dell'ativita di ricaptazione del glutammato e successivamente, quando la cellula non é pit in grado cli mantenere il gradiente tra la concentrazione endocellulare € quella nello spazio sinaptico, si pud avere addiritura un’inversione dell'at- tivitd del trasportatore, Per cui inibitori del rilascio di glutammato rappresentano un possibile bersaglio far- macologico in condizioni ci ischemia associata ad ictus. Attualmente sono allo stuclio vari farmaci non ancora ap- provati per I'uso clinico. oH Regolazione farmacologica Aavdepnes dopsniergel Pricostimolant ccocaina, amfetamina, MDMA amfetamina Farmacologia cellulare e molecolare Letture di approfondimento Bichet D, Haass FA, Jan LY: Merging fiunctional studies with siructres of inward-recifier K(+) channels. Nat Rev Neuro: sci 2005; 4 957-967. Estevez R, Jentsch T): CLC cbloride channels: correlating struc- sure with function. Curr Opin Struct Biol 2002; 12: 531-538. Kahlig KM, Galli A: Regulation of dopamine transporter fune- tion and plasma membrane expression by dopamine, am- hetanine, and cocaine, Pur J Pharmacol 2003; 47: 153-158, Lai J, Hunter JC, Porveca F: The role of voltage-gated sodium channels in neuropatbic pain. Cure Opin Neurobiol 2003; 13: 201-297, aiJ, Porreca F, Hunter JC, Gold MS: Vollage-gated sodium chan- nels and hyperalgesia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44 371-397, Lee CH: Reversing agents for ATP-binding cassette (ABC) trans- ‘porters: application in modulating mulsidrug resistance (CMDR). Curr Med Chem Anti-Cane Agents 2004; 4: 43-52, MacKinnon R. Potassiunt channels. FEBS Lett. 2003; 555:62-6. Perez-Reyes E: Molecular physiology of low-voliage-activated T- ‘ype caicium channels. 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Nella parte finale verranno inoltre illustrate le indicazioni terapeutiche dei farmaci in- terferenti con la trasmissione catecolaminergica. termine “catecolamine” si rferisce ad un gruppo di sostanze a basso peso molecolare che contengono nella loro molecola un catecolo, anello aromatico recante due ‘ossidrili in posizione 3 € 4, ed un’amina su una catena la le. Le catecolamine (CA) endogene sono la noradre~ nalina (NA) ¢ la dopamina (DA), che agiscono principal ‘mente come neurotrasmettitori nel sistema nervoso peri~ fetico (SNP) e centrale (SNC), ¢ Vadrenalina (A) che & Yor- mone principale rlasciato dalla midollare delle ghiandole surrenali. Da un punto di vista anatomo-funzionale, la di- stribuzione ubiquitaria delle CA rende ragione dei nume- rosi effetti che esse svolgono sia nella regolazione delle funzioni periferiche, ad esempio del sistema cardiova~ scolare, che nel controllo delle funzioni psichiche e mo- torie, A conferma del loro importante ruolo nel controllo delle fun: 10, £ del nostro onganismo, molte sostanze che interferiscono con la trasmissione catecolaminergica, Po- tenziandola od inibendola, rovano impiego terapeutico in diverse patologie quali lipertensione, Pasma, le malattie psichiatriche e il morbo di Parkinson Catecolamine ¢ sistema nervoso autonomo Il sistema nervoso vegetativo 0 autonomo (SNA) & co- stituito da un insieme di cellule ¢ fibre che innervano i vi- sceri € le ghiandole svolgendo funzioni che non sono ge- otto il controllo volontario. ISNA si compone i due part, il simpatico (detto anche ortosimpatico) ed il Darasimpatico, che producono prevalentemente effetti op- posti sull’onganismo. Il trasporto degli impulsi nervosi dal SNC agli onzanieffettori avviene attraverso eiue neuroni ef- ferenti det rispettivamente neurone pregangliare © neu- rone postgangliare. L'interazione tra i due neuroni avviene, infati, allinterno di agglomerati di cellule nervose, det ‘gangli, posti lungo il micbollo spinale. l neurotrasmettitore iberato dai neuroni pregangliari & Vacetilcolina mentre a livello del neurone postgangliare esiste una differenza tra le fibre del simpatico (che liberano NA) e quelle del para- ;patico (che liberano acetilcolina). Il sistema nervoso simpatico & molto pitt sviluppato rispetto al parasimpatico poiché le fibre nervose del primo sono largamente diffuse in tuto Forganismo; in genere le fibre pregangliri simpa- tiche tendono a formare sinapsi con un numero elevato di fibre postgangliari provocando ur‘ampia diffusion delle Fisposte evocate. I neuroni pregangliarl appartenenti al si- stema simpatico hanno i loro compi cellulari nelle comma la- li delle porzioni toracica ¢ lombare del midollo spinale (Ga T1 ad 13). Dai gangli patono i neuroni postgangliari ‘che innervano vari organi effettori quali: occhio, cuore, bronchi, piloro (sfintere inferiore dello stomaco), rene, ghiandole surrenali, intestino, ano, vescica, vasi sanguigni, ghiandole sucoripare e piloerezione. Come git ricordato, il principale neurotrasmetttore liberato dalle terminazioni nervose simpatiche postgangliai é la NA, mentze IA viene maggiormente prodotta dalla midollare del surrene e libe- rata nel circolo sanguigno. Le caratteristche morfologiche ced anatomiche fanno si che il sistema simpatico abba un'at- a fisiologica largamente diffusa e idonea a preparare Torganismo a strenue risposte di allarme e lotta indotte da situazioni di emergenza (stress, rubbia e/o paura). Lazione dl simpatico stimola Tattivitk cardiaca, inducendo un au- ‘Sistemi di trasmissione mento della frequenza (effetto cronotropo positivo), della yelocita di conduzione atrio-ventricolare (effetto dromo- tropo positivo), della forza di contrazione (effetto inotropo ed unialterazione del ritmo (effetto batmotropo Per contro, il parasimpatico, diminuisce Pativita cardiaca ¢ dilata, anche se moderatamente, i vasi sanguigni, Tra i due sistemi, il sistema simpatico svolge un ruolo pit ‘ilevamte nella regolazione della pressione sanguigna: las ‘molazione del simpatico porta ad un aumento della pres- sione arteriosa, in seguito, oltre che alla direta azione sul ‘cuore, ad una costrizione dei vasi di resistenza precapi Coute, mucose e rene) e ad urvattivazione del sistema renina- angiotensina. Anche a livello bronchiale i due sistemi hanno fun- Zione opposta: il simpatico ronchi ed il parasim- Ppatico li costringe. Gli altri effetti delle CA sulla muscola- {ura liscia dipenciono dal tipo di recettore presente ne! versi tessuti: la muscolatura liscia gastrointestinale & ge- neralinente rilasciata dalla NA mentre la muscolatura de~ gli sfinteri contratta, Il simpatico inoltre determina la li berazione di glucosio dal fegato nel sangue e l'ativazione del metabolismo cellulare, assicurando cos un apporto nutritivo alle cellule muscolari e nervose durante le atti- vita prolungate. Catecolamine ¢ sistema nervoso centrale | Alivello del SNG, la DA, la NA e, in misura minore, la A, sono silasciate da distint e ben defini sistem neu. ronal svolgono un ruolo importante nella regolazione delle funzoni psichiche, motorie e di controllo dell ativta del SNA. In questo paragrafo versanno forniti solo cenni sulla distibuzione e sulla funzione di NA e DA nel SNC. Per un‘analisi esaustiva di questo argomento si rimanda i lettore ai paragrafi in cui verranno trattati i farmaciinte- ragenti con la trsmissione eatecolaminergica centrale I neuroni noradrenergici sono organizzati prevalen- temente in due sistemi assonali (locus coeruleus e teg- ‘mento laterale), che proiettano in maniera diffusa in nu- merose aree del SNC. I neuroni che originano dal locus coerulets innervano il midollo spinale, il cervelletto, lin- tera corteccia cerebrale e lippocampo, mentre il sistema tegmentale laterale innerva principalmente lipotalamo, il bulbo olfattivo e Famigdala. Dal nucleo del tratto solita- rio, nucleo che rappresenta una parte del sistema seg- mentale laterale e che riceve afferenze periferiche, origi- ano neuroni noradrenergici importanti per la regolazione dellattivita del SNA ed in particolare per il controtlo della pressione arteriosa. A livello del SNC Ia trasmissione noradrenergica ¢ im- plicata nella regolazione del ciclo sonno-veglia, del com- portamento alimentare, del tono dell'umore € nella se- ‘rezione ormonale. DA I neuroni dopaminergici possono essere suddivisi in tre gruppi principal: nigrostriatali, mesolimbici € meso- corticali, ¢ tuberoipofisari che svolgono rispettivamente un ruolo importante nella regolazione del sistema extra- piramidale, limbico ed ipotalamo-ipofisario. I neuroni do- aminergici nigrostriatalicostituiscono il cosicidetto gruppo ‘A9 nella zona compatta cella sostanza nera ed innervano diffusamente lo striato (caudato e putamen). Tali neuroni fanno parte del sistema extrapiramidale € svolgono un ruolo preminente nella regolazione del tono muscolare € della coordinazione motoria. La degenerazione di tali neu- roni @ responsabile clellinsorgenza clel morbo di Parkinson € induce sintomi motori quali tremore a riposo, acinesia € rigidita. I sistem! dopaminergici mesolimbico e meso- funzioni psichiche, mnemoniche ed emotive ¢ svolgono un.tuolo rilevante nei fenomeni di dipendenza da sostanze da abuso e da farmaci. Biosintesi delle catecolamine Le CA vengono sintetizzate a pantire da un aminoacid precursore, la tirosina; Pazione in sequenza di pitt enzimi porta alla formazione in successione di DA, NA ed infine A ig, 2.16), La tirosina viene trasportata all interno dei neuroni catecolaminergici tramite uno specifico traspor- tatore. Lidrossilazione della tirosina a diidrossifenilalanina (DOPA) é catalizzata da una tirosina idrossilasi (TH) € co- stituisce la tappa limitante la catena biosintetica delle Ca. Lattivita della TH @ stimolata dallattivazione dei neuroni adrenergici o detla midollare del surrene. La DOPA @, sue- cessivamente, convertita in DA ed anidrice carbonica tra- mite una DOPA-cecarbossilasi aspecifica (detta anche de- carbossilasi degli aminoacidi aromatici). La DA viene quindi trasportata allinterno della vescicola sinaptica da specifici trasportatori vescicolari per le monoamine. AlPinterno delle vescicole dei neuroni adrenergici € no- radrenergici ¢ nelle cellule cromaffini del surrene @ loca- lizzata la dopamina Bridrossilasi, 'enzima che converte la DA in NA. Nei neuroni adrenergici e nelle cellule cro- maffini del surrene la NA, per subire la N-metilazione ad. A, deve successivamente ritornare nel citoplasma poiché @ nella frazione solubile che si trova lultimo enzima della biosintest delle catecolamine, la feniletanolamina N-me- tiltransferasi, che richiede come cofatiore Ia S-adenosil- ‘metionina che funziona da donatore di metili. La localiz~ zazione principale di questo enzima é nella midollare del surtene. Immagazzinamento vescicolare Allinterno delle terminazioni nervose le CA possono essere immagazzinate in vescicole sinaptiche 0 libere nel citoplasma. La maggior parte della NA presente nelle ter- Farmacologia cellulare ¢ molecolare cod HO a NHe Tirosina | Tirosina idrossilasi Ho an Ho chet aK Nie DOPA decarbossilasi Ho w—< \ CH2CHeNHe Dopamina Dopamina f-idrossilasi HO. HO: qty oH Noradrenalina Feniletanolamina ‘W-metiltransterasi HO HO CHCHeNHCHs | OH Adrenalina Fig, 2.16. ~ Biosintesi delle catecolamine. ‘minazioni nervose & contenuta allinterno di vescicole ¢ solo una piccola quota si trova libera nel citoplasma. Laccumulo della NA allinterno delle vescicole sinaptiche avviene tramite un meccanismo di trasporto attivo. La NA liberata dallimpulso nervoso nello spazio sinaptico va in- contro ad un processo di disattivazione sia mediante una serie di reazioni catalizzate da enzimi che attraverso un meccanismo di ricaptazione neuronale. La ricaptazione neuronale della NA & un meccanismo attivo, saturabile € sodio-dipendente, operato da un trasportatore specifico che costituisce il principale meccanismo di inattivazione delle CA. Alcuni farmaci anticepressivi, la cocaina e la fe- nossibenzamina inibiscono questo sistema di trasporto € quindi aumentano gli effetti indotti dalle CA. La mas importanza della ricaptazione neuronale rispetto alle rea- zioni di trasformazione metabolica nel portare a termine Vattivita delle CA & dimostrata dal fatto che il blocco dei meccanismi di ricaptazione da parte di cocaina 0 imipra- mina induce un potenziamento della trasmissione cate- colaminergica molto pit rilevante rispetto a quello che si osserva a seguito dellinibizione dellattivita degli enzimi che degradano le CA. Catabolismo delle catecolamine Il catabolismo delle CA avviene ad opera di due si- stemi enzimatici: le monoaminoossidasi (MAO) € le cate- col-O-metiltransferasi (COMT), distribuite in modo ubi- quitario nell’organismo. La deaminazione ossidativa ope- rata dalle MAO mitocondriali & la principale via di met bolizzazione della NA ¢ della A nelle terminazioni ner- vyose; le MAO sono anche presenti in altri organi quali il fegato, il rene ed il tratto gastrointestinale. Le aldeidi for- ‘matesi vengono a loro volta rapidamente trasformate nei comrispondenti acidi carbossilici ad opera delle aldeide- deidrogenasi e successivamente O-metilate dalle COMT., Le MAO si trovano in due isoforme, MAO-A © MAO-B, queste differiscono sia per la loro distribuzione (le MAO- B sono prevalentemente neuronali, mentre le MAO-A sono ubiquitarie), che per la diversa sensibilitA a farmaci inibi- tori, che trovano impiego anche in terapia. Le MAO-B hanno come oftimi substrati molecole contenenti nuclei fe- niletilaminici tra cui la DA. Le MAO-A hanno affinita per Ja catena laterale etilaminica di derivati indolici e sono presenti nelle terminali nervose noradrenergiche € sero- toninergiche periferiche e centrali, Tale differente seletti- fa si che tra gli ri delle MAO, alcuni selettivi per le MAO-B, come ad esempio la selegilina, trovano in- dicazioni nella terapia del morbo di Parkinson. In parti- colare, la selegilina @ usata in associazione con altri far- ‘maci antiparkinson a causa della sua scarsa 0 nulla atti- vvitt antidepressiva 1a COMT, enzima specifico che accetta come sub- strato solamente catecoli, favorisce Pintroduzione dit un gruppo metilico nel gruppo meta-icrossilico di NA dando luogo alla normetanefrina con conseguente riduzione del- Yanivita biologica. Questo derivato metilico @ a sua volta substrato per le MAO, per opera delle quali si forma acido 3-metossi-4-idrossimandelico (VMA) che é il principale metabolita della NA. Una delle vie di metabolizzazione della DA prevede la deaminazione ad opera delle MAO successiva ossidazione a formare acid di-idrossifenil cetico (DOPAC). Quest'ultimo metabolita & substrato delle Sistemi di trasmissione on aldeide deidrogenasi ts Cree 4 Ho Cela — chon MA Ho ot MHPG H,0, Ho,— cHO coMT Ho H 3 metossi-4-ldrossifenilglicolaldeide al (cH —0h,08 eather Ho | a DOPEG aldeide reduttasi ou | a H CH —CH—Cy—N Ho) cco —etelde_ Ho 7c —coot tal i deidrogenasi "0 i OMA a 3,4 diirossifenilglicolaldeide MAO ‘cOMT Tirosina ——————+ D0PA —————> DA ———— NA cay Ser on CH,COOH aldeide HO, CHeCHO ‘CHO ‘CHy— CHy— NHp 10 aaa Ho DOPAC deidrogenasi MTA 3,4 diidrossifeniiglicolaldeide MAO HO 7 cH, OH,OH CHO. a cH co cOMT HO. HO DOPET 3 metossi-4-idrossifenilglicolaldeide i a i we (H0 A ocho Ho co) ee 3 metssi-4-idrossifenieletanolo HVA. aldeide deidrogenasi Fig. 2.17. - Metabolismo della noradrenalina e della dopamina. COMT = catecol-O-metiltransferasi; DA = dopamina: DOMA = acido 3,4-diidrossimandelico; DOPA = diidrossifenilalanina; DOPAC = acido 3,4-diidrossifenilacetico; DOPEG = 3,4-diidrossifenil- alicole; DOPET = 3,4 diidrossifeniletanolo, HVA = acido omovanillico; MAO = monoaminoossidasi; MHPG = 3-metossi-é-idrossi- enilglicole; MOPET = 3 metossi-+-idrossifeniletanolo; MTA = 3-metossitiramina; NM = normetanefrina; VMA = acido 3-metossi-4- idrossi-mandelico, Farmacologia cellulare e molecolare Recettori adrenergici B Afni recettore o. oo Affnita recettore Fig. 2.18. ~ A) Sotiotipi dei recettori adrenergic; B) Diversa affinitt di adrenalina, nor drenalina ed isoprenalina peri recetori a e B-adrenengici COMT € trasformato in acido omovanillico (HVA). Uno schema pitt completo del metabolismo della DA € NA & riportato in figura 2.17 (Cooper et al, 1996). In seguito all'arrivo dellimpulso nervoso, la NA e la DA vengono liberate nello spazio sinaptico ed interagi- scono con specifici recettori di membrana, Dopo avere interagito con i propri recettori, le CA subiscono un pro- cesso di ricaptazione neuronale tramite trasportatori spe- cific Fig, 2.19). Recettori catecolaminergici | 1 recettori catecolaminergici, pur appartenendo tutti lla superfamiglia dei recettori accoppiat alle proteine G, ostituiscono una popolazione estremamente eterogenca fi recetton. La prima gressolana classificazione viene fata sulla base delfaffinitd che essi hanno nei confront delle amine biogene: ll base dtl paramo sono das in ecettoniadenergici ¢ recettori dopaminergic. Recettori adrenergic! Lesistenza di due famiglie di recettori adrenergici detti @e B risale agli inizi degli anni '50 (Ahlquist, 1948). Nel 1967 Lands et al. suddivisero i recettori B in due sotto- classi, Be Bs, € successivamente a met degli anni " Langer et al. evidenziarono anche al’interno della famigl dei recettori a la presenza di due sottoclassi receitoriali (@, ed 04). Queste quattro classi di recettori sono state definite da Schwinn et al, nel 1991 come i “classici" re- cettori adrenergici. Oggi le mo- deme tecniche di biologia mole- colare hanno permesso di evi- denziare la preserva di almeno 9 sottotipi di recettori adrenengici In particolare i recettori 3 sono suckdivis in: yyy, cs gli oy in tty, Op, Cac eX i Bin Bh, Br € By (Fig. 2.18 A; Michelotti ef al., 2000). Esiste anche dal punto di vista furmacologico una differenza di affinits tra adrenalina, nora- drenalina ed il composto di sin- tesi isoprenalina nei confronti dei recettori oe B (Fig. 2.18 B) Recettori ay. ~ Le tre sotto- classi dei recettori a apparten- gono alla famiglia dei recettori ac- coppiati alle proteine G del tipo Gyn, che promuovono lattiva- zione dellenzima di membrana fosfolipasi C. La fosfolipasi C, at- tivata dagli agonisti a, scinde il JiLinositolo (4,5)-