Bloque

 VI.  Metabolismo:  conversión  de  

energía  y  biosíntesis.  
 
Tema.  33.  Metabolismo  de  los  aminoácidos.  
Ciclo  de  la  urea.  
 Repaso  aminoácidos  

•  Síntesis  de  
ü pép2dos  y  proteínas.  
ü Neurotransmisores  
ü Hormonas.  
•  Fuente  de  energía.  Sus  esqueletos  carbonados  pueden  seguir:  
ü Ruta  de  la  glucosa  (glucogénicos)  
ü Ruta  del  ace2l-­‐CoA  o  acetoacetato  (cetogénicos)  
•  No  2enen  una  forma  de  almacenamiento  “sencilla”  equivalente  
al   glucógeno   o   a   los   triacilglicéridos.   Sin   embargo,   una  
considerable   can2dad   de   proteínas   musculares   sirve   como  
reserva  para  los  aminoácidos  
 Introducción  metabolismo  aminoácidos  

•  El  metabolismo  de  los  aa  conlleva  un  exceso  de  N  

en  forma  de  NH3libre,  el  cual  es  muy  tóxico.  
•  Los   humanos   y   los   seres   más   evolucionados  
convierten  rápidamente  el  NH3  en  urea  que  es:  
– Neutra  
– Menos  tóxica  
– Muy  soluble  (se  excreta  por  orina).  
 Introducción  metabolismo  aminoácidos  

•  Los   animales   que   excretan   urea   se   denominan  

ureotélicos.  
•  En  un  individuo  del  N  total  excretado:  
–  Urea  80%  
–  Ácido  úrico    
–  Crea2nina  
–  Ion  amoniáco  (NH4+).  
 Introducción  metabolismo  aminoácidos  

•  En  cuanto  a  la  síntesis  de  aa  estos  se  puede  clasificar  

en:    
–  Aa   no   esenciales:   la   síntesis   de   los   esqueletos  
carbonados   derivan   de   metabolitos   de   vías  
centrales.   Posteriormente   a   sus   esqueletos  
carbonados   se   debe   añadir   grupos   amino  
mediante   la   transaminación   del   α-­‐cetoácido  
correspondiente  a  ese  aa  específico.  
–  Aa   esenciales:   no   se   pueden   sinte2zar   por   el  
hombre  y  deben  aportarse  en  la  dieta.  
 
Resumen  introducción  metabolismo  aa  

Proteínas
ingeridas Ácidos  
grasos,  
Otros  
lípidos  

Proteínas
corporales
 Recambio  de  las  proteínas  endógenas  

•  Todas  las  proteínas  del  organismo  2enen  una  

determinada   vida   media.   Son   degradadas  
sistemá2camente   a   aa   y   reemplazadas   por  
proteínas  nuevamente  sinte2zadas.  
•  Este  proceso  de  recambio  se  lleva  a  cabo:  
–  En  un  orgánulo  celular,  los  lisosomas.  
–  En  el  citosol,  proteosomas  (complejos  de  elevado  
peso   molecular   que   presentan   múl2ples  
ac2vidades  proteolí2cas).  
  
 
Degradación  de  los  aminoácidos.  
 Desaminación.  
 
Mecanismos  para  la  elimación  del  grupo  amino  de  los  aa  

•  Transaminación  (el  que  u2liza  la  mayoría  de  aa),  transferencia  

del   grupo   amino   a   un   aceptor   cetoácido   apropiado.   Las  
enzimas   que   los   realizan   son   las   aminotranferasas   o  
transaminasas  y  u2lizan  como  cofactor  al  fosfato  de  piridoxal  
o  vitamina  B6.  
•  Desaminación   oxida2va.   Eliminación   oxida2va   del   grupo  
amino   por   las   L-­‐animoácido   oxidasas.   Los   productos   de   la  
reacción  son  cetoácidos  y  amoniaco.  
•  Desaminación  no  oxida2va  o  eliminación  de  una  molécula  de  
agua   por   una   deshidratasa.   Se   produce   un   intermediario  
imina  inestable  que  se  hidroliza  espontáneamente  y  produce  
un  α-­‐cetoácido  y  amoníaco.  
 Transaminasas  

•  Catalizan  una  reacción  completamente  reversible.  

•  El   aceptor   principal   del   grupo   amino   es   el   α-­‐oxoglu-­‐
tarato.   Los   productos   son   un   ácido   α-­‐oxocarboxílico   y  
glutamato.  
Transaminasas  
 

α-­‐oxoglutarato   aminoácidos   glutamato   α-­‐oxocarboxílico  

Ciclo  de  la  urea  
 Transaminasas  

•  Glutamato-­‐piruvato  transamina  (GPT)  ó  

alanina-­‐transferasa  (ALT).    
     alanina  +  α-­‐oxoglutarato                      piruvato  +  glutamato  
Ÿ  Glutamato-­‐oxalacetato  transaminasa  (GOT)  ó  
aspartato-­‐transferasa  (AST).  
     aspartato  +α-­‐oxoglutarato                    oxalacetato  +  glutamato  

Ciclo  de  la  urea  

Mecanismo  de  las  transaminasas  y  de  su  
cofactor  la  vitamina  B6    
 Orígen  de  los  átomos  de  N  que  se  
incorporan  en  la  urea  
•  La  transferencia  de  un  grupo  amino  a  par2r  de  un  
cetoácido  puede  parecer  un  proceso  inú2l.  
•  Pero   si   consideramos   los   cetoácidos   que   par2cipan  
y  sus  productos:  glutamato  y  aspartato  .  
•  Y   que   los   dos   átomos   de   N   de   la   urea   proceden  
exclusivamente   del   glutamato   y   aspartato   queda  
clara  la  lógica  de  este  mecanismo.  
Aspartato              H2N  
                                                                           C=O                            Urea  
Glutamato          H2N  
Fuentes  de  átomos  de  nitrógeno  para  el  
ciclo  de  la  urea  
Relaciones  entre  el  α-­‐cetoglutarato,  
glutamato  y  glutamina  
 Papel  central  de  la  glutamina  

•  La   glutamina   junto   con   la   alanina   es   un  

transportador   clave   de   los   grupos   aminos   entre  
diversos  tejidos  y  el  hígado.  
•  Actúa  como  fuente  de  amoniaco.  
•  Sirve   como   tampón   para   la   u2lización   de   amoniaco,  
debido  a  su  toxicidad,  debe  mantenerse  un  equilibrio  
entre  su  producción  y  su  u2lización.  
 Equilibrio  del  amoniaco  

Fuentes  
1.  Transaminación  acoplada  con  GDH  
 
2.  Aminoacido  oxidasa  (peroxisomal)  
U2lización  
3.  Serina  y  treonina  deshodratasas   1.  Síntesis  de  glutamato  (GDH)  
 
4.  Aminoácido  oxidasas  (mitocondria)  
2.  Síntesis  de  glutamina  (glutamina  
5.  Hidrólisis  de  la  glutamina  (glutaminasas)   sintetasa)  
           renal  e  intes2nal  
 
6.  Rotura  de  la  glicina  en  NH4+  y  CO2,                                 3.  Síntesis  de  urea  
formando  N5  N10-­‐  me2leno  
tetrahidrofolato   4.  Excrección  urinaria  de  NH4+  
7.  Purina  y  pirimidina  desaminación    

Metabolismo del amoniaco

  
 
Ciclo  de  la  urea.  
 Ciclo  de  la  urea  

•  La   urea   es   el   principal   producto   de   la   excreción   de  

nitrógeno  en  humanos.  
•  Fue   el   primer   ciclo   metabólico   que   estuvo   bien  
definido:   su   descripción   precedió   a   la   del   ciclo   del  
ATC.  
•  Se  desarrolla  en  el  hígado.  
•  Recicla  los  iones  NH4+  con  un  gasto  energé2co.  
 Ciclo  de  la  urea  

•  El   inicio   del   ciclo   de   la   urea   se   puede   considerar   la  

síntesis  de  carbamoil  fosfato.  Mitocondria.  

Glutamato  

Carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I)

 Ciclo  de  la  urea  

Segunda  reacción.  Catalizada  por  una  transferasa  

mitocondrial.  

Orni2na  trans-­‐  
carbamoilasa  

   orni2na        carbamoilfosfato        citrulina  

 
 Ciclo  de  la  urea  

Tercera  reacción.  Realizada  por  una  ligasa  citosólica.  

   arginosuccinato  
               sintetasa  

     citrulina  
 argininosuccinato  

 aspartato  
 Ciclo  de  la  urea  

Cuarta  reacción.  Realizada  por  una  liasa  citosólica.  

fumarato  

arginino  
succinasa  

argininosuccinato   arginina  
 Ciclo  de  la  urea  

Quinta   reacción.   Realizada   por   una   hidrolasa  

citosólica.  

 arginasa  

 arginina   urea   orni2na  

Ciclo  de  la  urea  

Matriz  
mitocondrial  

citosol  
Ciclo  de  la  urea  
 Regulación  del  ciclo  de  la  urea  

•  Se  lleva  a  cabo  en  el  primer  paso  del  ciclo  de  la  urea,  la  
síntesis  de  carbamoil  fosfato.  
•  La  enzima  limitante  es  la  CPS-­‐I.  
•  N-­‐ace2lglutamato  es  un  ac2vador  alostérico  de  la  CPS-­‐I.  
•  La   arginina   es   un   ac2vador   alostérico   de   la   N-­‐ace2l-­‐
glutamato  sintasa.  
•  Las   concentraciones   de   las   enzimas   del   ciclo   de   la   urea  
aumentan   o   disminuyen   en   respuesta   a   una   dieta   con  
mucha  o  poca  proteína.  
 Regulación  ciclo  de  la  urea  

•  En   acidosis,   disminuye   la   síntesis   y   excreción   de   urea  

y   aumenta   la   excreción   de   NH4+   como   mecanismo  
para  excretar  protones  en  la  orina.  
•  Durante   el   ayuno,   las   proteínas   se   rompen   en   aa  
libres   que   se   u2lizan   para   la   gluconeogénesis,   esto  
ocasiona   un   incremento   de   síntesis   y   excreción   de  
urea.  
 Regulación  del  ciclo  de  la  urea  

•  Los  defectos  en  las  primeras  cuatro  enzimas  de  esta  vía  
metabólica   pueden   causar   hiperamoniemia   y   conducir  
rápidamente  a  edema  del  sistema  nervioso  central,  coma  
y  muerte.  
•  El   defecto   más   común   es   el   de   la   orni2na  
transcarbamoilasa   y   muestra   un   patrón   hereditario  
ligado  a  X.  El  resto  son  autosómicos  recesivos.  
•  La  deficiencia  de  arginasa,  la  úl2ma  enzima  del  ciclo,  da  
lugar  a  síntomas  menos  graves.  
  
 
Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos.  
 Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos  
•  Prác2camente   todos   los   carbonos   pueden  
conver2rse  en  intermediarios  de  la  vía  glucolí2ca,  del  
ciclo  de  los  ATC  o  el  metabolismo  lipídico.  
•  El  primer  paso  es  la  transaminación  ques  es  realizada  
por   las   transaminasas,   excepto   la   lisina   donde   la  
transaminación  la  realiza  una  sintasa.  
•  Tras   la   transaminación   pueden   entrar   directamente  
en  una  vía  metabólica  central  o  tener  que  sufrir  una  
o   más   conversiones   intermediarias   para   suministrar  
un  metabolito  en  una  vía  central.  
 
 Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos  
Según  el  punto  en  el  que  los  carbonos  de  un  aa  entran  en  el  
metabolismo  central,  dicho  aa  se  puede  considerar:  
–  Glucogénico  (aumenta  la  concentración  de  glucosa).    
–  Cetogénico   (aumenta   la   concentración   de   cuerpos  
cetónicos).  
–  Glucogénicos   y   cetogénicos.   Son   aa   de   estructura  
compleja   que   dan   lugar   a   fragmentos   glucogénicos   y  
otros   cetogénicos.   Ej:   isoleucina,   fenilalanina,  
treonina,  triptófano,  2rosina.  
 Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos  
•  Aminoácidos  glucogénicos  son  aquellos  que:  
–   introducen  carbonos  en  el  ciclo  de  los  ATC  y  que  
producen  piruvato  y  por  ello  producen  glucosa  
por  gluconeogénesis.  
–  Ejemplos:  alanina,  arginina,  asparagina,  ácido  
aspár2co,  cisteína,  cis2na,  glutamina,  ácido  
glutámico,  glicina,  his2dina,  me2onina,  prolina,  
serina,  valina.  
 Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos  
•  Aminoácidos  cetogénicos    son  aquellos  que:  
–   proporcionan  carbonos  al  metabolismo  del  ace2l-­‐
CoA  o  acetoace2l-­‐CoA.  
–  Ejemplos:  leucina,  lisina.  
Metabolismo  del  esqueleto  carbonado  de  
los  aminoácidos  
 Enfermedades  hereditarias  del  
metabolismo  de  los  aminoácidos  
•  Fenilcetonuria:  
–  Deficiencia  de  la  enzima  fenilalanina  hidroxilasa.  
–  Tratamiento:   dieta   restringida   en   fenilalanina   pero  
complementada  con  2rosina.  
–  Los  individuos  con  fenilcetonuria:  pigmentación  cutánea  
muy  clara,  una  marcha,  bipedestación  y  sedestación  no  
habituales  y  una  elevada  frecuencia  de  epilepsia.  
–  Por  ello  su  detección  forma  parte  de  las  enfermedades  
metabólicas  que  se  detecta  en  los  recién  nacidos.  
 Programa  de  cribado  neonatal  de  
enfermedades  congénitas  
•  Hipo2roidismo.   Niveles   de   TSH   aumentados.Retraso  
mental.  Tratamiento:  terapia  hormonal  sus2tu2va.  
•  Fenilcetonuria.   Niveles   aumentados   de   fenilalanina.  
Retraso  mental  y  motor  graves.  Tratamiento  dieté2co.  
•  Anemia  de  células  falciformes.  Presencia  de  hemoglobina  S.  
Anemia,   cuadros   vasooclusivos,   esplenohepatomegalia.  
Tratamiento  en  Unidades  de  Hematología  de  Referencia.  
•  Fibrosis   quís2ca.   Niveles   aumentados   de   tripsina  
inmunoreac2va.   Enfermedad   mul2sistémica:   respiratorio,  
gastrointes2nal,   páncreas,   hígado,…   Tratamiento   en  
Unidades  de  Fibrosis  Quís2ca  de  Referencia.  
 Enfermedades  hereditarias  del  
metabolismo  de  los  aminoácidos  
Causa fenilcetonuria
Defecto enzimático
 Enfermedades  hereditarias  del  
metabolismo  de  los  aminoácidos  
•  Alcaptonuria:  
–  Es   el   segundo   defecto   hereditario   en   la   vía   de   la   fenilanina-­‐
2rosina.  
–  Deficiencia   en   la   enzima   que   cataliza   la   oxidación   del   ácido  
homogennsico,   un   intermediario   en   el   catabolismo   de   la  
2rosina  y  de  la  fenilalanina.  
–  Presentan  orina  oscura  y  deposito  del  pigmento  en  el  tejido  
car2laginoso  que  lleva  a  una  artri2s  severa.    
–  Los   síntomas   se   inician   en   la   tercera   o   cuarta   década   de   la  
vida  y  aunque  es  menos  grave  que  la  fenilcetonuria,  existen  
pocos  recursos  de  tratamiento,  aparte  del  sintomá2co.  
 Enfermedades  hereditarias  del  
metabolismo  de  los  aminoácidos  
•  Enfermedad  de  la  orina  de  jarabe  de  arce:  
–  Los   esqueletos   carbonados   los   aa   ramificados   (leucina,  
isoleucina   y   valina)   sufren   una   descarboxilación   en   su  
catabolismo.  
–  Esta   reacción   está   catalizada   por   un   complejo   mul2enzimá2co  
asociado  a  la  membrana  interna  de  la  mitocondria.  
–  Un  defecto  de  esta  enzima  da  lugar  a  la  acumulación  de  los  α-­‐
cetoácidos  correspondientes  y  depués  a  la  cetoaciduría.  
–  Si   no   se   trata   da   lugar   a   retraso   osico   y   mental   en   los   recién  
nacidos  y  olor  a  jarabe  de  arce  en  la  orina.  
–  Se  trata  parcialmente  con:  dieta  baja  en  proteínas  y  suplemento  
con  dosis  altas  de  2amina  pirofosfato  (cofactor).  
  
 
Biosíntesis  de  los  aminoácidos.  
 Biosíntesis  de  los  aminoácidos  

•  Los   seres   humanos   u2lizan   20   aa   para   sinte2zar  

pép2dos  y  proteínas.  
•  La   biosíntesis   de   los   aa   implica   la   síntesis   de  
esqueletos   carbonados   de   los   correspondientes              
α-­‐cetoácidos,  seguida  de  la  adición  del  grupo  amino  
mediante  transaminación.  
•  Los  humanos  sólo  somos  capaces  de  biosinte2zar  11  
esqueletos  carbonados.   Los humanos solo somos capaces de sintetizar 11 aminoácidos
NO esenciales
 Biosíntesis  de  los  aminoácidos.  
Origen  de  los  aminoácidos  no  esenciales  
Aminoácido   Orígen  en  el  metabolismo  
   
Alanina   A  parCr  del  piruvato  vía  transaminación  
   
Ácido  aspárCco,  asparagina,  arginina,  ácido   A  parCr  de  intermediarios  del  ciclo  del  ácido  
glutámico,  glutamina,  prolina   cítrico  
   
Serina   A  parCr  del  3-­‐fosfoglicerato  (glucólisis)  
   
Glicina   A  parCr  de  la  serina  
   
Cisteína  *   A  parCr  de  la  serina;  requiere  azufre  derivado  
  de  la  meConina  
   
Tirosina  *   Derivada  de  la  fenilalanina  por  hidroxilación  
*  Éstos  son  ejemplos  de  aminoácidos  no  esenciales  que  dependen  de  unas  can2dades  adecuadas  
de  un  aminoácido  esencial.  
 Biosíntesis  de  los  aminoácidos.  
Origen  de  los  aminoácidos  esenciales  (I)  
Nemotecnia   Aminoácido   Notas  o  comentarios  
     
P   Fenilalanina   Requerida  en  la  dieta  también  como  precursor  de  la    
    Crosina  
V   Valina    
    Uno  de  los  tres  aminoácidos  de  cadena  ramificada  
T   Treonina    
    Metabolizada  como  un  aminoácido  de  cadena  ramificada  
T   Triptófano      
    Su  cadena  lateral  heterocíclica  compleja  no  puede  ser  
    sinteCzada  por  los  hombres  
I   Isoleucina    
    Uno  de  los  tres  aminoácidos  de  cadena  ramificada  
M   MeConina    
  Proporciona  el  azufre  para  la  cisteína  y  parCcipa  como  
  donador  de  meClo  en  el  metabolismo;  la  homocisteína  es  
  reciclada  
 
 Biosíntesis  de  los  aminoácidos.  
Origen  de  los  aminoácidos  esenciales  (II)  
Nemotecnia   Aminoácido   Notas  o  comentarios  
     
H   HisCdina   Su  cadena  lateral  heterocíclica  no  puede  ser  sinteCzada  
    por  los  humanos  
     
A   Arginina   Mientras  que  la  arginina  puede  derivar  de  la  orniCna  en  el  
    ciclo  de  la  urea  en  canCdades  suficientes  como  para  
    saCsfacer  las  necesidades  de  los  adultos,  pero  se  necesitan  
    tomar  en  la  dieta  en  fase  de  crecimiento  
     
L   Leucina   Un  aminoácido  cetogénico  puro  
     
L   Lisina   No  experimenta  transaminación  directa  
 

La   nemotecnia   PVT   TIM   HALL   es   úCl   para   recordar   los   nombres   de   los  
aminoácidos  esenciales.  
 Aminoácidos  precursores  de  numerosos  
compuestos  esenciales  
Aminoácido    Molécula  efectora  o  grupo  prostéCco  
   
Arginina   Precursor  inmediato  de  la  urea,  precursor  del  óxido  nítrico  
   
Aspartato   Aspartato,  un  neurotransmisor  excitador  
   
Glicina   Glicina,  un  neurotransmisor  inhibidor;  precursor  del  hemo  
   
Glutamato   Glutamato,  neurotransmisor  excitador;  precursor  del    γ-­‐amino  bu^rico  
  (GABA),  un  neurotransmisor  inhibidor    
   
HisCdina   Presursor  de  la  histamina,  un  mediador  de  la  inflamación  y  un  
  neurotransmisor  
   
Triptófano   Precursor  de  la  serotonina,  un  potente  esCmulador  de  la  contracción  del  
  músculo  liso;  precursor  de  la  melatonina,  un  regulador  del  ritmo  circadiano  
   
Tirosina   Precursor  de  hormonas  y  neurotransmisores,  catecolaminas,  dopamina,  
adrenalina  y  noradrenalina,  Crosina  
Si nos falta algún alimento en nuestra nutrición, tendremos un déficit de proteínas y las partículas que sintetizan a partir de ellos, y por tanto, tendremos problemas de salud

Aminoácidos  precursores  de  numerosos  

compuestos  esenciales  
Al  inicio  de  la  síntesis  de  a  porfirina,  de  la  cual  deriva  el  grupo  hemo,  encontramos  a  
la  glicina  y  el  succinil-­‐CoA.  
 Aminoácidos  precursores  de  numerosos  
compuestos  esenciales  
•  Los  defectos  hereditarios  de  dis2ntas  enzimas  
que  intervienen  en  la  síntesis  del  grupo  hemo  
dan  lugar  a  las  dis2ntas  porfirias:  
–  Porfiria  eritropoyé2ca  congénita  (cosintasa  III).  
–  Porfiria   cutánea   tardía   (uroporfirinógeno  
descarboxilasa).  
–  Porfiria   aguda   intermitente   (porfobilinógeno  
desaminasa).  
Porfirias: Enfermedades debidas a déficit de enzimas relacionadas con el grupo hemo
Hay distintas porfirias porque puede afectar a distintas enzimas