Patogenia de la diarrea aguda en niños.

Autores

INTRODUCCIÓN Las enfermedades diarreicas han sido un importante problema de salud a lo largo

de la historia humana. Antes del advenimiento de la medicina moderna, la diarrea severa a menudo era
mortal y los brotes de enfermedades se propagaban rápidamente y afectaban a grandes poblaciones. Hoy,
a pesar del éxito de intervenciones como la terapia de rehidratación oral e intravenosa, las enfermedades
diarreicas siguen siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en todo el mundo,
particularmente en niños y adultos mayores. En 2016, se estimó que en todo el mundo, 446,000 niños de
menos de 5 años y 694,000 adultos de más de 70 años murieron de enfermedades diarreicas [ 1 ]. Las
causas subyacentes de la diarrea en los niños son numerosas y varían según la edad y la ubicación
geográfica, entre otros factores.

Independientemente de la etiología, la evaluación y el manejo de un bebé o niño con diarrea requieren una
comprensión de la fisiología del transporte de líquidos y electrolitos en el tracto gastrointestinal. Este tema
se centra en la fisiopatología de la absorción y secreción de líquidos en la diarrea y en una clasificación de
la diarrea relevante para las evaluaciones de diagnóstico.

Revisiones detalladas del enfoque de diagnóstico y manejo de la diarrea en niños se encuentran en los
siguientes temas:

●(Ver "Enfoque para la diarrea en niños en países ricos en recursos" ).

●(Ver "Resumen de las causas de la diarrea crónica en niños en países ricos en recursos" ).
●(Ver "Enfoque para el niño con diarrea aguda en países con recursos limitados" ).
●(Ver "Diarrea persistente en niños en países con recursos limitados" ).

Definiciones

Diarrea : la presencia de diarrea se puede definir de varias maneras, ya sea en relación con el volumen y
/ o la consistencia de las heces o la frecuencia de las deposiciones.
●Para uso práctico en el entorno clínico, la diarrea se define típicamente por la frecuencia y
consistencia de las heces. Una definición común es el paso de tres o más deposiciones líquidas
o sueltas por día, o un paso más frecuente de lo normal para el individuo [ 2 ]. En bebés y niños,
puede ser difícil establecer la presencia de diarrea en función de la frecuencia o la consistencia
de las heces, ya que el rango normal de estos parámetros puede variar mucho según la edad y
la dieta. Como ejemplo, algunos bebés amamantados sanos pasan ocho o más deposiciones
sueltas diariamente.
●Una definición más objetiva de diarrea se basa en el peso o volumen medido de las heces. En
entornos hospitalarios donde se puede medir el volumen de heces, la diarrea se define como un
volumen de heces de más de 20 gramos / kg / día en bebés y niños pequeños (<10 kg) o más
de 200 gramos / día en niños mayores o adolescentes [ 3 ]

Diarrea aguda versus crónica : la diarrea generalmente se considera aguda si dura menos de dos
semanas y crónica si dura más de dos semanas. Sin embargo, sigue habiendo una falta de consenso claro
sobre el uso de definiciones de diarrea basadas en síntomas y / o duración [ 4 ].

MOVIMIENTO DE FLUIDOS EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL

Absorción y secreción normal de líquidos : grandes cantidades de líquido se transportan

bidireccionalmente a través de las barreras epiteliales en el tracto gastrointestinal para la secreción de
saliva, jugo gástrico, bilis y líquido pancreático y para la absorción de líquido en el intestino. La cantidad de
líquido transportado en el intestino solo es superada por el riñón, donde el glomérulo filtra
aproximadamente 180 L de líquido por día y los procesan varios segmentos de nefronas.
En adultos sanos, los diferentes segmentos del intestino absorben y secretan varios litros de líquido cada
día ( figura 1 ). Las glándulas salivales producen aproximadamente 1.5 L de líquido por día, el estómago
segrega 2.5 L de jugo gástrico, el hígado produce 0.5 L de bilis y el páncreas produce 1.5 L de líquido rico
en enzimas y bicarbonato. Para equilibrar esto, el intestino delgado absorbe 6.5 L de líquido y el colon
adicionalmente 1.3 L de líquido contra gradientes osmóticos significativos.

El intestino delgado realiza la mayor parte de la absorción de líquidos (83 por ciento) en el tracto
gastrointestinal. Por lo tanto, las enfermedades que afectan el intestino delgado a menudo resultan en
diarrea clínicamente significativa. Aunque el colon absorbe un volumen de líquido mucho más pequeño
que el intestino delgado, es crítico para la generación de heces formadas. El contenido intestinal ingresa al
colon con un contenido de agua de aproximadamente el 90 por ciento y sale del colon como heces, con un
contenido de agua del 65 al 75 por ciento. Por lo tanto, la alteración significativa de la función del colon
solo también puede conducir a diarrea clínica.

Mecanismos moleculares : el movimiento de líquido entre la luz intestinal y la sangre es impulsado por
el transporte activo de iones (principalmente Na + , Cl - , HCO 3 - y K +) y nutrientes (principalmente
glucosa). La absorción o secreción de fluidos involucra la actividad coordinada de transportadores de
membrana ubicados en las membranas epiteliales apicales (orientadas a la luz) y basolaterales
(orientadas a la circulación). El epitelio intestinal está configurado estructuralmente en largas proyecciones
en forma de dedo (en secciones patológicas tridimensionales) o en forma de hoja (en dos dimensiones;
vellosidades) y estructuras en forma de tubo glandular (criptas). Las células madre en la base de la cripta
proporcionan varios tipos de células epiteliales diferenciadas, incluidos los enterocitos más numerosos que
ascienden y pueblan la estructura de las vellosidades. En el intestino delgado, cada vellosidad es
soportada por hasta 10 criptas distintas. En el colon, las criptas son considerablemente más largas que en
el intestino delgado y producen epitelio que cubre una superficie luminosa plana sin
vellosidades. Funcionalmentefigura 2 ).

La absorción de líquido intestinal es impulsada por el transporte activo de Na + a través del epitelio,
con absorción paralela de Cl - o HCO 3 - (( figura 2 ), paneles A y C). La fuerza impulsora electroquímica
para este proceso es proporcionada por la Na + / K + -ATPasa basolateral que exporta Na + intracelular . En
el intestino delgado, la absorción de fluidos se ve facilitada por el intercambiador de Na + / H + 3 (NHE3,
también conocido como SLC9A3), cotransportador de Na + / glucosa 1 (SGLT1 [SLC5A1]) y Cl - / HCO 3 -
intercambiadores (DRA [SLC26A3] y PAT1 [SLC26A6]). La absorción de líquidos electroneutral se lleva a
cabo por la actividad coordinada de NHE3 con Cl - / HCO 3 - intercambiadores (PAT1 para
HCO 3 - absorción en el yeyuno y DRA para Cl - absorción en el íleon y colon). Los transportadores
específicos de sustrato como SLC5A1 facilitan el cotransporte de Na + a través de la membrana apical junto
con D-glucosa (o D-galactosa), con el transportador de glucosa electro neutro SLC2A2 facilitando la salida
de glucosa a través de la membrana basolateral. En el colon, además del transporte electroneutral de
Na + por Na + / H +intercambio (colon proximal), la absorción es facilitada por el canal epitelial de
Na + (eNaC) y los transportadores de ácidos grasos de cadena corta (transportador de monocarboxilato
acoplado a sodio o SMCT [SLC5A8]) [ 5,6 ].

La secreción de fluido intestinal es impulsado por transepitelial Cl - secreción a través basolateral y apical
de Cl - canales y transportadores (( figura 2 ), los paneles B y D). Cl - es transportado a la célula en la
membrana basolateral por un simportador de Na + / K + / Cl - (NKCC1, también conocido como SLC12A2),
que es impulsado por el gradiente de concentración de Na + producido por la Na + / K + -ATPase
. Los canales K + (KCNQ1 / KNE3 y KCNN4) proporcionan la fuerza impulsora electroquímica para
la salida apical de Cl - a través de Cl -canales, que son principalmente el regulador de conductancia
transmembrana de fibrosis quística activada por nucleótidos cíclicos (CFTR) y los canales Cl - activados
por Ca2 + (CaCC). Se cree que los nervios entéricos y los receptores de la superficie celular, como el
receptor sensor de calcio (CaSR), modulan las vías de señalización intracelular y, por lo tanto, la absorción
y secreción de electrolitos [ 7 - 9 ].

Fisiopatología del transporte de fluidos en la enfermedad diarreica

Información general : el movimiento del agua en el intestino se produce por ósmosis a través de la
barrera semipermeable formada por las células epiteliales de revestimiento, similar a otras superficies de
transporte de líquidos en el cuerpo. La diarrea ocurre cuando quedan cantidades excesivas de líquido
dentro de la luz del intestino ( figura 3 ). Esto puede ocurrir debido al aumento de la secreción en la luz
intestinal o la reducción de la absorción de agua de la luz al cuerpo. En cualquier caso, hay una mayor
concentración de partículas osmóticamente activas (nutrientes y / o electrolitos) dentro de la luz del
intestino, lo que resulta en un aumento neto en el contenido de agua del contenido intestinal. Las mayores
concentraciones de partículas osmóticamente activas dentro de la luz se producen a través de tres
mecanismos principales:

●Pérdida de absorción de nutrientes o la presencia de solutos no absorbibles en la luz

intestinal (( figura 3 ), panel B). Los ejemplos incluyen la pérdida de absorción de nutrientes
observada en la enfermedad celíaca o en la inflamación, y la diarrea causada por laxantes
como el polietilenglicol 3350 (PEG 3350). Este mecanismo subyace a la diarrea inducida por la
dieta (previamente clasificada como osmótica), que mejora con el ayuno. (Ver "Inducida por la
dieta (osmótica)" a continuación).
●Aumento de la secreción o reducción de la absorción de electrolitos (Na + , Cl - , K + ,
HCO 3 - ) a través del epitelio (( figura 3 ), panel C). Los ejemplos incluyen diarrea secundaria a
infección con Vibrio cholerae , que causa una secreción excesiva de cloruro y pérdida de
absorción de sodio electroneutral. Este mecanismo subyace a la diarrea relacionada con el
transporte de electrolitos (previamente clasificada como secretora), que no mejora con el
ayuno. (Ver 'Mecanismos de transporte alterado de líquidos en enfermedades diarreicas'
a continuación y 'Relacionado con el transporte de electrolitos (secretor)' a continuación)
●Tránsito intestinal rápido que resulta en un tiempo reducido para la absorción de líquidos
(( figura 3 ), panel D). Los ejemplos incluyen una variedad de afecciones que causan
hipermotilidad del intestino, incluida la diarrea funcional que se observa en bebés y niños
pequeños (a veces denominada "diarrea del niño"). (Consulte "Relacionado con la movilidad"
a continuación y "Descripción general de las causas de la diarrea crónica en niños en países
ricos en recursos", sección "Diarrea funcional" ).

Muchas de las etiologías subyacentes de la diarrea en los niños causan diarrea a través de una
combinación de estos mecanismos primarios. Por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria del intestino, la
inflamación provoca una pérdida de área de superficie de absorción y capacidad, causando la pérdida de
transporte de nutrientes, así como aumentar activo Cl - secreción y motilidad intestinal.

Mecanismos de transporte alterado de líquidos en enfermedades diarreicas : las alteraciones en el

transporte de líquidos entre la luz intestinal y el cuerpo subyacen a muchas de las causas de
enfermedades diarreicas.

Varias afecciones diarreicas comunes se caracterizan por la pérdida del transporte de electrolitos
impulsado por nutrientes. Como ejemplo, los pacientes con deficiencia de lactasa no pueden hidrolizar la
lactosa en glucosa y galactosa. Esto conduce a la pérdida de absorción de líquidos impulsada por
el cotransportador de Na + / glucosa (SGLT1) y a un aumento de la osmolalidad en la luz intestinal. La
deficiencia de lactasa puede adquirirse (p. Ej., Debido a una lesión de la mucosa por una lesión entérica
por infección o enfermedad celíaca), congénita (mutación por pérdida de función en el gen de la lactasa), o
deficiencia adquirida dependiente de la edad impulsada genéticamente (hipolactasia). (Ver "Intolerancia a
la lactosa: manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo", sección sobre 'Malabsorción primaria de
lactosa' ).

Ciertos patógenos enterotoxigénicos causan diarrea al estimular la secreción de líquidos. Como

ejemplos, V . El cólera y la Escherichia coli enterotoxigénica liberan enterotoxinas bacterianas (toxina del
cólera, enterotoxina termoestable), que alteran los niveles intracelulares de las moléculas del segundo
mensajero como cAMP, cGMP y Ca 2+ ( figura 4 ) [ 10 ]. Estas señales a los canales clave que impulsan la
absorción y secreción de fluidos. La toxina del cólera induce elevaciones en cAMP, lo que lleva a la
activación del canal de cloruro CFTR y la inhibición de Na +intercambiador NHE3, lo que resulta en una
diarrea secretora masiva. Las bacterias también pueden aumentar diversos agonistas, neurotransmisores,
o receptores de neuropéptidos humorales tales como 5-hidroxitriptamina, péptidos intestinales vasoactivos
y la galanina receptor de tipo 1, también activantes Cl - secreción y que inhiben la Na + absorción. De
manera similar, la diarrea causada por virus se debe en parte a la acción de enterotoxinas virales como el
rotavirus NSP4, lo que resulta en una elevación intracelular de Ca 2+ , inhibición de la absorción de Na + y
aumento de la secreción de Cl - ( figura 4 ) [ 11 ]. (Ver"Manifestaciones clínicas y diagnóstico de infección
por rotavirus", sección sobre 'Patogenia e histopatología' .)

Otras bacterias causan diarrea a través de un mecanismo inflamatorio. Las bacterias invasivas
como Salmonella y Shigella causan una respuesta inflamatoria de los tejidos que implica el reclutamiento
de células inmunes y la liberación de citocinas, lo que resulta en la señalización intracelular de Ca2 + . Las
bacterias enteropatógenas e invasivas también resultan en alteraciones en la expresión de la proteína del
canal, con la consiguiente disminución de la absorción de Na + y Cl - . (Ver "Cólera: microbiología y
patogénesis" y "Escherichia coli patógena asociada con diarrea", sección sobre 'Escherichia coli
enterotoxigénica' e "infección por Shigella: epidemiología, microbiología y patogénesis" .

Papel del colon : debido a que la mayor parte de la absorción diaria de líquidos se lleva a cabo en el
intestino delgado, cualquier enfermedad que afecte significativamente el intestino delgado (p. Ej.,
Enfermedad celíaca, síndrome del intestino corto, infecciones entéricas) puede provocar diarrea
clínicamente significativa. Sin embargo, la absorción de líquidos en el colon a menudo puede compensar la
pérdida moderada de la función de absorción del intestino delgado.

Aunque el colon absorbe un volumen de líquido mucho más pequeño que el intestino delgado, es crítico
para la generación de heces formadas (deshidratadas) [ 12 ]. Por lo tanto, cualquier afección que altere el
transporte de líquido del colon o aumente la motilidad del colon tiende a provocar heces anormalmente
acuosas y, por lo tanto, diarrea.

El microbioma del colon también juega un papel importante en la absorción de líquidos en el colon. Las
bacterias del colon participan en la fermentación de los carbohidratos de la dieta no absorbidos por el
intestino delgado para producir ácidos grasos de cadena corta como el acetato, el propionato y el
butirato. Estos se absorben rápidamente en el colon, mejorando la absorción de Na + y agua, y la
secreción de HCO 3 - . Por lo tanto, la interrupción de la producción de ácidos grasos de cadena corta
puede desempeñar un papel en la diarrea asociada a antibióticos. Por el contrario, la estabilización del
microbioma del colon mediante la administración de probióticos puede reducir la diarrea asociada con el
uso de antibióticos. Las alteraciones de las bacterias comensales en el colon después de la administración
de antibióticos permiten patógenos oportunistas
comoClostridioides (anteriormente Clostridium ) difficile para desplazar la flora normal y puede provocar
inflamación y diarrea mediada por toxinas. (Ver "Enfoque para la diarrea en niños en países ricos en
recursos", sección sobre 'Diarrea asociada a antibióticos' ).

La presencia de ácidos biliares excesivos en el colon como se produce en la resección ileal o enfermedad
(por ejemplo, enfermedad de Crohn) conduce a la activación de colon Cl - secreción resultante en la
diarrea de ácidos biliares (ver "complicaciones crónicas de síndrome de intestino corto en niños", sección
en 'Diarrea acuosa' ). Se cree que ocurre un estado enriquecido con ácido biliar en un subconjunto de
pacientes con síndrome de intestino irritable predominantemente diarrea, que induce la secreción de
líquidos y reduce el tiempo de tránsito a través del colon, lo que resulta en una deshidratación fecal y
diarrea incompletas. (Ver "Tratamiento del síndrome del intestino irritable en adultos", sección sobre
'Secuestrantes de ácidos biliares' ).

CLASIFICACIÓN DE DIARREA

Terminología : las clasificaciones anteriores han dividido la diarrea en categorías osmóticas, secretoras,
inflamatorias y relacionadas con la motilidad, pero estos términos pueden ser engañosos por las siguientes
razones:
●Diarrea osmótica: el término "diarrea osmótica" se usa tradicionalmente para referirse a la
diarrea resultante de solutos o nutrientes no absorbidos ( figura 3 ), pero este uso es engañoso
ya que toda la diarrea implica fuerzas osmóticas. Preferimos usar el término más preciso
"diarrea inducida por la dieta" (o "diarrea inducida por sustrato").
●Diarrea secretora: el término "diarrea secretora" también es problemático porque tiene
diferentes definiciones que a menudo se usan indistintamente. Algunos autores usan el término
para referirse a la diarrea causada por la secreción activa de iones en el intestino; Esta
definición es problemática porque no incluye diarrea acuosa causada por defectos en la
absorción intestinal de sodio (por ejemplo, debido a algunas causas de diarrea congénita de
sodio y en infecciones virales). Otros usan el término para describir la diarrea con una brecha
osmótica baja en las heces (ver "Enfoque para el adulto con diarrea crónica en entornos ricos
en recursos", sección "Caracterización del tipo de diarrea" ).Absorción de fluidos impulsada
por + . Por lo tanto, referirse a este tipo de diarrea como "secretora" es algo engañoso. Debido a
estos problemas de definición, preferimos utilizar el término más preciso "diarrea relacionada
con el transporte de electrolitos" en lugar de "diarrea secretora".
 ●Diarrea mixta: por último, la diarrea que obviamente no es "secretora" u "osmótica" o que tiene
una brecha osmótica en las heces intermedias se ha denominado "mixta". Aunque los valores
intermedios para la brecha osmótica de las heces ocurren con frecuencia, estos a menudo
reflejan la ingesta dietética en el momento de la prueba. Desde el punto de vista diagnóstico,
esta categoría rara vez es útil.

A pesar de las advertencias anteriores, los términos diarrea "osmótica" y "secretora" se usan ampliamente
clínica e históricamente, y para los fines de esta revisión del tema, nos referiremos tanto a los términos
existentes como a nuestra nueva terminología.

Inducida por la dieta (osmótica) : la diarrea inducida por la dieta ocurre cuando hay sustancias
osmóticamente activas en la luz intestinal, lo que resulta en la retención de agua. Esto puede ocurrir
debido a la pérdida de absorción de un soluto dietético, como la lactosa, o la administración de un soluto
no absorbible como el polietilenglicol 3350 (PEG 3350). Debido a que esta forma de diarrea es impulsada
por nutrientes ingeridos osmóticamente activos (por ejemplo, carbohidratos) o sustancias exógenas (por
ejemplo, laxante osmótico), la diarrea disminuirá durante el ayuno. Por lo tanto, una prueba de ayuno (> 12
horas) es una prueba diagnóstica útil. Esto se hace idealmente en un hospital para controlar
cuidadosamente tanto la producción de heces como el estado de hidratación, pero también se puede
inferir de la historia si la diarrea disminuye durante el ayuno deliberado o inadvertido.

La intolerancia primaria a la lactosa o la ingestión de PEG 3350 son ejemplos de diarreas con un
mecanismo puramente osmótico. Un mecanismo inducido por la dieta también puede contribuir a la diarrea
por una variedad de otras causas. Por ejemplo, las infecciones entéricas y las afecciones inflamatorias
como la Salmonella y la enfermedad inflamatoria intestinal pueden causar daño a las células epiteliales
intestinales y pérdida del área de superficie de absorción, lo que conduce a una absorción de nutrientes
deteriorada y diarrea inducida por la dieta. (Ver 'Relacionado con la inflamación' a continuación y "Enfoque
para la diarrea crónica en niños> 6 meses en países ricos en recursos", sección "Enfoque diagnóstico
inicial" ).

Relacionado con el transporte de electrolitos (secretor) : este tipo de diarrea ocurre como resultado
de alteraciones en los mecanismos de transporte de iones en las células epiteliales. La característica
clínica distintiva es que este tipo de diarrea persistirá sin cesar durante el ayuno porque es independiente
de los nutrientes osmóticamente activos ingeridos. Varios tipos de enfermedades diarreicas entran en esta
categoría:
●bacteria enterotoxigénica - El ejemplo clásico de la diarrea de transporte relacionada con
electrolito (aunque rara vez se encuentra en las naciones ricas en recursos) es la infección con
el patógeno V . cólerae , en el cual la enterotoxina, la toxina del cólera, causa una secreción
masiva (litros) de líquido de Cl - y agua. Otros ejemplos de enterotoxinas bacterianas incluyen
las enterotoxinas producidas por Clostridia perfringens y C . difficile y la enterotoxina
termoestable de E . coli . (Ver "Cólera: microbiología y patogénesis" y"Causas de diarrea
infecciosa aguda y otras enfermedades transmitidas por alimentos en entornos ricos en
recursos", sección sobre 'Clostridium perfringens' y "Infección por Clostridioides (anteriormente
Clostridium) difficile en adultos: Epidemiología, microbiología y fisiopatología", sección sobre
'Fisiopatología' y " Escherichia coli patógena asociada con diarrea ", sección sobre 'Escherichia
coli enterotoxigénica' .)
●Virus enterotoxigénicos : las enterotoxinas virales también pueden causar diarrea
secretora. Como ejemplo, el rotavirus produce una enterotoxina viral, la glucoproteína no
estructural (NSP4). NSP4 provoca Ca 2 + -dependiente transepitelial Cl - secreción de las células
de las criptas, resultando en diarrea secretora. (Ver "Manifestaciones clínicas y diagnóstico de
infección por rotavirus" y "Gastroenteritis viral aguda en niños en países ricos en recursos:
características clínicas y diagnóstico", sección sobre 'Patogenia' .)
●Otras diarreas secretoras : las causas no infecciosas de diarrea secretora incluyen:
•Diarreas mediadas por péptidos gastrointestinales (como el péptido intestinal vasoactivo y
la gastrina) (ver "VIPoma: manifestaciones clínicas, diagnóstico y manejo" y "Síndrome de
Zollinger-Ellison (gastrinoma): manifestaciones clínicas y diagnóstico" )
•Ciertas sustancias fisiológicas, como los ácidos biliares y ciertos medicamentos ( sulfato
de magnesio , lubiprostone , linaclotida ) (consulte "Complicaciones crónicas del síndrome
del intestino corto en niños", sección "Diarrea acuosa" y "Enfoque para el adulto con
diarrea crónica en configuraciones ricas en recursos ", sección sobre 'Diarrea posterior a la
colecistectomía' )
 •Defectos congénitos (p. Ej., Diarrea congénita por cloruro) (ver "Enfoque para la diarrea
crónica en recién nacidos y niños pequeños (<6 meses)", sección "Evaluación de sospecha
de diarreas y enteropatías congénitas" )

Relacionado con la motilidad : los cambios en la motilidad gastrointestinal pueden influir

significativamente en la absorción de líquidos, particularmente en el colon. La hipomotilidad, o el deterioro
severo de la peristalsis intestinal, produce estasis con sobrecrecimiento bacteriano posterior y
desconjugación secundaria de ácidos biliares, malabsorción de ácidos biliares y activación de la secreción
colónica. Por el contrario, la hipermotilidad, que probablemente contribuye a la patogénesis de la diarrea
funcional en bebés y niños pequeños (junto con la ingesta excesiva de carbohidratos), puede provocar
diarrea secundaria a un tiempo inadecuado para la absorción del colon. La hipermotilidad también
contribuye a algunos casos de diarrea predominante en el síndrome del intestino irritable. (Ver"Resumen
de las causas de la diarrea crónica en niños en países ricos en recursos", sección sobre "Diarrea
funcional" .

Relacionado con la inflamación : la inflamación intestinal conduce a la diarrea a través de múltiples

mecanismos. La diarrea puede tener un componente inducido por la dieta porque el proceso inflamatorio
causa la destrucción o el deterioro de las células epiteliales, lo que resulta en la pérdida de área de
superficie y transportes, lo que resulta en una absorción de nutrientes deteriorada y una mayor carga
osmótica en la luz intestinal (ver 'Inducida por la dieta ( osmótico) ' arriba). La inflamación puede también
causa electrolito diarrea transporte relacionada mediante la inducción activa Cl - secreción y una pérdida
de Na + de absorción (ver 'Electrolito relacionada con el transporte (secretora)'encima). Además, el
proceso inflamatorio también puede conducir a la descomposición de la función de barrera intestinal, lo
que resulta en la exudación de moco, proteínas y sangre a la luz intestinal (por ejemplo, enteropatía
perdedora de proteínas).

La causa más común de diarrea inflamatoria es la infección. Un número de patógenos entéricos

relativamente comunes (por ejemplo, Salmonella , Campylobacter , C . Difficile ) Causa principalmente
respuestas inflamatorias, resultando en ya sea líquida o con frecuencia diarrea con sangre (disentería)
(ver "Aproximación a la diarrea en niños en los países ricos en recursos", sección sobre
"Causas" y "Enfoque para el niño con diarrea aguda en países con recursos limitados", sección sobre
"Gastroenteritis infecciosa" ). La inflamación intestinal también puede ser causada por enfermedades
crónicas, como la enfermedad inflamatoria intestinal y la enfermedad celíaca. (Ver "y "Epidemiología,
patogénesis y manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca en niños" .)

RELEVANCIA PARA EL TRATAMIENTO DE DROGAS Hay varias intervenciones disponibles para

tratar la diarrea alterando los procesos fisiopatológicos subyacentes. Estos incluyen soluciones de
rehidratación oral (SRO) y varias clases de medicamentos ( tabla 1 ); otros fármacos candidatos están en
desarrollo. Cada uno de estos tratamientos se dirige a una causa fisiopatológica diferente de diarrea, como
se describe a continuación:

Solución de rehidratación oral : ORS es una solución ingerida por vía oral que estimula
la absorción intestinal de Na + por el cotransportador de Na + / glucosa 1 (SGLT1 [SLC5A1]) y
los transportadores de aminoácidos acoplados a Na + . El ORS recomendado por la Organización Mundial
de la Salud (OMS) es hipoosmolar (245 mOsm / L), con glucosa optimizada a Na +relaciones para
aumentar la absorción de agua. La SRO es un tratamiento altamente efectivo que se basa en el hecho de
que el transporte de SGLT1 se conserva en las diarreas relacionadas con el transporte de electrolitos
(secretoras) como las causadas por enterotoxinas bacterianas. Las bebidas comercializadas para la
hidratación durante el ejercicio (bebidas "deportivas") tienen concentraciones mucho más altas de glucosa
y una mayor osmolaridad, lo que reduce la absorción de líquidos; Estos son menos efectivos para la
rehidratación oral. También se ha demostrado que las soluciones alternativas de SRO que incluyen
almidón de arroz o aminoácidos son efectivas para mantener la hidratación durante la diarrea
[ 13 ]. (Ver "Terapia de rehidratación oral" ).

Agentes antimotilidad : los medicamentos que inhiben la motilidad intestinal se han utilizado
ampliamente para tratar la diarrea. El supuesto mecanismo de acción de los fármacos antimotilidad es el
aumento de Na + y la absorción de líquidos como resultado del tránsito intestinal lento. La loperamida y el
difenoxilato y la atropina son agonistas de los receptores opioides mu que se usan ampliamente para la
diarrea leve no específica. No se recomiendan en diarreas bacterianas, principalmente debido al riesgo de
íleo paralítico, y el difenoxilato también tiene efectos opioides centrales sustanciales.

Agentes antisecretores : la inhibición de la secreción de líquido intestinal es otro mecanismo por el cual
algunos agentes reducen la diarrea. Históricamente, se demostró que el subsalicilato de bismuto tiene
eficacia antidiarreica, aunque ahora rara vez se usa. Racecadotril, un inhibidor de encefalinasa, o su
metabolito activo tiorfano, se usa en Europa y América del Sur como agente antidiarreico, con diversos
informes de eficacia; no está aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos
(FDA) en los Estados Unidos. Actúa a través de la inhibición de la descomposición de las encefalinas
endógenas que ejercen efectos antisecretores a través de la activación estimulada por la encefalina de los
receptores opioides mu epiteliales [ 14 ]. Un agente antisecretor de productos naturales, crofelemer, ha
sido aprobado para su uso en la diarrea relacionada con el VIH basado en un ensayo clínico que muestra
la eficacia para mejorar la diarrea crónica en pacientes con VIH [ 15 ]. Crofelemer es un oligómero de
proantocianidina heterogéneo extraído del látex de corteza del árbol
sudamericano Croton lechleri . Crofelemer actúa inhibiendo los canales Cl - en la membrana
apical. (Ver "Evaluación del paciente infectado con VIH con diarrea", sección sobre 'Terapia empírica' .)

Medicamentos en investigación : varios medicamentos en investigación o más recientemente

aprobados se dirigen a varias de las vías fisiopatológicas descritas anteriormente:
●El ácido obeticólico análogo del ácido biliar ha demostrado eficacia en la diarrea con ácido
biliar (consulte "Descripción general del tratamiento de la colangitis biliar primaria (cirrosis biliar
primaria)", sección sobre "Ácido obeticólico" y "Relacionado con el transporte de electrolitos
(secretorio)" más arriba )
●El agonista del receptor de opioides, eluxadolina, está aprobado para el síndrome del intestino
irritable con predominio de diarrea (ver "Tratamiento del síndrome del intestino irritable en
adultos", sección sobre "Agentes antidiarreicos" y "Relacionado con la movilidad" más arriba)
● Losfármacos que se dirigen directamente a los canales iónicos, como los inhibidores
absorbibles del canal de cloruro CFTR (BPO-27), están en desarrollo clínico [ 8 ]

RESUMEN

●Para uso práctico en un entorno clínico, la diarrea se define como el paso de tres o más
deposiciones sueltas o líquidas por día, o el paso más frecuente de lo normal para el
individuo. (Ver 'Definiciones' más arriba).
●El movimiento normal de líquido entre la luz intestinal y la sangre es impulsado por el
transporte activo de iones (principalmente Na + , Cl - , HCO 3 - y K + ) y nutrientes (principalmente
glucosa) ( figura 2 ). La absorción de fluidos es impulsada por el transporte activo de Na +
a
través del epitelio con absorción paralela de Cl - o HCO 3 - . La secreción de fluido es
impulsado por transepitelial Cl - secreción a través basolateral y apical de Cl - canales y
transportadores. (Ver 'Mecanismos moleculares' arriba)
● Ladiarrea ocurre cuando se mantiene un exceso de líquido dentro de la luz del intestino. Esto
ocurre debido a la pérdida de absorción de nutrientes o la presencia de solutos no absorbibles
en la luz intestinal, mayor secreción o menor absorción de electrolitos, tránsito intestinal rápido o
una combinación de estos factores ( figura 3 ). (Ver 'Fisiopatología del transporte de fluidos en
la enfermedad diarreica' más arriba).
●Las causas de la diarrea pueden clasificarse como inducidas por la dieta (osmóticas),
relacionadas con el transporte de electrolitos (secretoras), relacionadas con la motilidad o
relacionadas con la inflamación, pero a menudo intervienen múltiples mecanismos.
• Ladiarrea inducida por la dieta (osmótica) ocurre cuando hay pérdida de absorción de un
soluto dietético normalmente absorbido, como la lactosa, o la ingestión de un soluto no
absorbible como el polietilenglicol 3350 (PEG 3350), lo que resulta en la retención de agua
dentro de la luz intestinal. . (Ver 'Inducida por la dieta (osmótica)' más arriba).
•Las diarreas relacionadas con el transporte de electrolitos (secretoras) ocurren como
resultado de alteraciones en los mecanismos de transporte de iones en las células
epiteliales. Esto puede ser causado por un proceso infeccioso (p. Ej., Cólera, rotavirus y
algunas formas de Escherichia coli ), secreción de péptidos gastrointestinales (p. Ej.,
Péptido intestinal vasoactivo y gastrina), o por el efecto estimulante de los ácidos biliares y
laxantes. Algunos trastornos hereditarios raros del transporte intestinal, como la diarrea
congénita por cloruro, también pueden causar diarrea secretora. (Ver 'Relacionado con el
transporte de electrolitos (secretorio)' más arriba).
 • Lostrastornos asociados con la motilidad intestinal reducida pueden causar diarrea
indirectamente al causar estasis intestinal y sobrecrecimiento bacteriano, lo que conduce a
la mala absorción de los ácidos biliares. Los trastornos con aumento de la motilidad
intestinal pueden causar diarrea al reducir el tiempo de tránsito intestinal y la
absorción. Los ejemplos de aumento de la motilidad incluyen diarrea funcional en niños
pequeños (a veces denominada "diarrea del niño") y algunos casos de síndrome de
intestino irritable predominantemente con diarrea. (Ver 'Relacionado con la movilidad'
más arriba).
•Los procesos inflamatorios pueden causar la destrucción de las células epiteliales y / o la
pérdida o disfunción de los transportadores de electrolitos, lo que lleva a la diarrea a través
de mecanismos osmóticos y secretores, así como a la exudación de moco, proteínas y
sangre en la luz intestinal. Esto puede ser causado por procesos infecciosos (p.
Ej., Shigella ), enfermedad inflamatoria intestinal o procesos inmunomediados (p. Ej.,
Enfermedad celíaca). (Ver "Inflamación relacionada" más arriba).
●Hay varios medicamentos u otras intervenciones disponibles para tratar la diarrea alterando los
procesos fisiopatológicos subyacentes. Estos incluyen soluciones de rehidratación oral (SRO) y
una variedad de medicamentos ( tabla 1 ). (Ver 'Relevancia para el tratamiento de drogas'
más arriba).

AGRADECIMIENTOS El personal editorial de UpToDate desea agradecer a Mark A Gilger, MD,

quien contribuyó a una versión anterior de esta revisión del tema.

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Tema 5860 Versión 12.0
GRÁFICOS
Movimiento de fluidos en el tracto gastrointestinal humano.
Diagrama esquemático del tracto gastrointestinal que muestra los volúmenes diarios (en
litros) de secreción y absorción de líquidos.
GI: gastrointestinal.
Modificado de: Thiagarajah JR, Verkman AS. Transporte de agua en el tracto
gastrointestinal. En: Fisiología del tracto gastrointestinal, 5ª ed, Johnson LR (Ed), Elsevier
Inc, Nueva York 2012. p. 1757.
Gráfico 113253 Versión 1.0
Mecanismos de transporte intestinal.
Intestino delgado:

 (A) Absorción de líquidos principalmente en células epiteliales de vellosidades que

muestran transporte transepitelial activo de sodio a través de transportadores de
membrana apical (SGLT1, NHE3 y DRA) y la ATPasa basolateral de Na + / K + con el
correspondiente flujo pasivo de cloruro y agua.
 (B) Secreción de fluidos en células epiteliales principalmente de criptas que muestran el
transporte activo de cloruro desde el lado basolateral a través del NKCC y los canales de
cloruro apical (CFTR, CaCC) con el correspondiente flujo pasivo de sodio y agua.
Colon:

 (C) Absorción de fluidos tanto en células epiteliales de superficie como en criptas que
muestran transporte transepitelial activo de sodio a través de transportadores y canales
de membrana apical (eNaC, NHE3 y el transportador de ácidos grasos de cadena corta
impulsado por sodio [SMCT]).
 (D) Secreción de fluidos en células epiteliales principalmente de criptas que muestran el
transporte activo de cloruro desde el lado basolateral a través del NKCC y los canales de
cloruro apical (CFTR, CaCC) con el correspondiente flujo pasivo de sodio y agua.

SGLT1: cotransportador de sodio-glucosa 1 (SLC5A1); DRA: regulado a la baja en cloruro de

adenoma / intercambiador de bicarbonato (SLC26A3); NHE3: intercambiador de sodio-
hidrógeno 3; CFTR: regulador transmembrana de fibrosis quística; CaCC: canales de cloruro
activados por calcio; NKCC: Na + / K + / Cl - symporter 1 (SLC12A2); SMCT: transportador de
monocarboxilato acoplado a sodio (SLC5A8); eNaC: canal de sodio epitelial; SCFA: ácidos
grasos de cadena corta.
Gráfico 113255 Versión 4.0
Resumen de los mecanismos que causan diarrea

(A) Normal : durante la función normal, la absorción de Na + y nutrientes impulsa la

absorción de fluidos, con una pequeña cantidad basal de secreción de líquidos impulsada
por electrolitos (Cl - ), lo que permite una reabsorción eficiente de líquidos, lo que conduce a
una pérdida mínima de líquidos a través de las heces.
(B) Pérdida de absorción de nutrientes, o la presencia de solutos no
absorbibles (diarrea inducida por la dieta o "osmótica") - Pérdida de absorción de nutrientes
debido al daño o pérdida del transportador requerido, o la presencia de osmoles no
absorbibles en la luz (p. Ej. , PEG 3350), previene la absorción de líquidos y promueve la
secreción de líquidos en la luz intestinal, lo que provoca diarrea.
(C) Secreción aumentada o absorción reducida de electrolitos.(diarrea relacionada con
el transporte de electrolitos o "secretoria"): la secreción excesiva de líquido impulsada por
aniones y la absorción reducida de líquido impulsado por electrolitos, como ocurre en ciertas
infecciones como el cólera, conduce a la acumulación de líquido en la luz intestinal y la
diarrea.
(D) Tránsito intestinal rápido (diarrea relacionada con la motilidad): el aumento de la
motilidad intestinal reduce el tiempo de absorción de electrolitos y nutrientes, lo que conduce
a un exceso de sustratos no absorbidos en el intestino y una menor absorción de líquidos, lo
que conduce a la diarrea.
PEG 3350: polietilenglicol 3350.
Gráfico 113254 Versión 3.0
Fisiopatología del transporte anormal de electrolitos en diarreas bacterianas y
virales

(A) Diarreas bacterianas : algunas bacterias secretan enterotoxinas que aumentan los
nucleótidos cíclicos intracelulares, lo que resulta en la secreción de iones cloruro (Cl - ) e
inhibición de la absorción de NHE3 y de iones sodio (Na + ). Las bacterias invasoras causan
una respuesta inflamatoria de los tejidos que implica el reclutamiento de células inmunes y la
liberación de citocinas, lo que resulta en la señalización intracelular de iones de calcio
(Ca 2+ ).
(B) Diarreas virales : la proteína rotavírica NSP4 causa elevación de
la concentración citoplasmática de Ca2 + al unirse a la integrina alfa (1) beta (2) y Gal, y / o
mediante la activación de los nervios entéricos. Rotaviral NSP4 también inhibe NHE3 y
SGLT1.
E. coli : Escherichia coli ; CFTR: regulador de conductancia transmembrana de fibrosis
quística; DRA: downregulated en adenoma Cl - / HCO 3 intercambiador (SLC26A3); NHE3:
intercambiador de sodio-hidrógeno 3; CaCC: canal de cloruro activado por calcio; CT: toxina
del cólera; STa: toxina termoestable; eNaC: canal epitelial de Na + ; Células EC: células de
enterocromafina; cGMP: monofosfato de guanina cíclico; AMPc: monofosfato de adenosina
cíclico; 5-HT: 5-hidroxitriptamina; VIP: péptido intestinal vasoactivo; ENS: sistema nervioso
entérico; NKCC: Na + / K + / Cl -symporter IL-6: interleucina-6; IL-8: interleucina-8; TNF:
factor de necrosis tumoral; SGLT1: cotransportador de sodio / glucosa (SLC5A1); NSP4:
proteína no estructural 4; Gal: galanina; GALR1: receptor de galanina 1.
Adaptado con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Gastroenterology &
Hepatology. Thiagarajah JR, Donowitz M, Verkman AS. Diarrea secretora: mecanismos y
terapias emergentes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 446. Copyright ©
2015. www.nature.com/nrgastro .
Gráfico 113256 Versión 2.0
Mecanismo y usos de las terapias antidiarreicas.
 Terapia
[nombres de marca] Notas y efectos Referencia
Mecanismo de acción Indicaciones
Dosis para adultos, adversos. s
administración
Alosetron Antagonista del receptor 5- Síndrome de Contraindicado Koch y
[Lotronex] hidroxitriptamina 3 ; antimo intestino irritable para pacientes col. (2004)
[1]
Adultos: 1 a 2 mg tilidad, antisecretor. con predominio de con
diarios, en dosis diarrea refractaria estreñimiento; íl
divididas, orales. en mujeres. eo intestinal,
obstrucción,
perforación,
impactación,
megacolon
tóxico o colitis
isquémica.
No se ha
establecido la
eficacia en los
hombres.
Resina de colestiramina Se une con los ácidos Diarrea por mala Indicación sin Koch y
[Prevalite; Questran] biliares en el intestino para absorción de ácidos etiqueta. col. (2004)
[1]
Adultos: 4 a 24 g diarios, formar un complejo biliares; resección Los efectos
en dosis divididas, insoluble que se excreta ileal adversos
orales. fecalmente; antisecretor, incluyen
promueve la absorción. alteración de la
Colesevelam absorción de
[Welchol; Lodalis; Chole otras
stagel] drogas; mala
Adultos: 3.75 g diarios, absorción de
orales vitaminas
liposolubles; náu
seas, hinchazón,
calambres,
estreñimiento,
impactación y
aminotransferasa
s elevadas.
Crofelemer Botánico que bloquea la Agente alternativo No aprobado Macarthur
[Fulyzaq; Mytesi] secreción de cloruro y la para la diarrea para diarreas y
Adultos: 250 mg diarios, pérdida de agua que lo asociada con la infecciosas u col. (2013)
[2]
en dosis divididas, acompaña en la terapia otras. La
orales. diarrea; Inhibidor de antirretroviral para experiencia con
canales CFTR y el VIH / SIDA. este agente es
CaCC; antisecretor. limitada.
Difenoxilato y atropina Agonista sintético del Diarrea aguda Contraindicado Karim y
[Lomotil] receptor opioide mu dentro inespecífica; diarre en la diarrea col. (1972)
[3]
Adultos: 5 a 20 mg de la pared a asociada con
diarios, en dosis intestinal; antimotilidad crónica; reducción bacterias
divididas, orales. El ingrediente de atropina de la fluidez y enterotoxigénica
se encuentra en dosis volumen de las s, colitis
subterapéuticas y está heces en pacientes pseudomembran
destinado a desalentar el con colostomías o osa y colitis
abuso. ileostomías. ulcerosa.
Los efectos
adversos
incluyen
depresión del
 sistema nervioso
central, mareos,
íleo paralítico,
anorexia,
náuseas,
vómitos,
molestias
abdominales.
Loperamida Agonista sintético del Diarrea aguda Contraindicado Koch y
[imodio; Diamodo] receptor opioide mu dentro inespecífica; diarre en enterocolitis col. (2004)
[1]
Adultos: 4 a 16 mg de la pared intestinal, con a crónica; diarrea bacteriana, ;
diarios, en dosis una exposición sistémica asociada a colitis DuPont y
divididas, orales. mínima cuando se quimioterapia; redu pseudomembran col. (1990)
[4]
administra a las dosis cción de la fluidez osa y colitis ;
recomendadas; antimotilida y volumen de las ulcerosa. Ericsson y
d heces en pacientes Los efectos col. (1990)
[5]
con colostomías o adversos
ileostomías. incluyen
estreñimiento,
náuseas,
retención
urinaria e íleo
paralítico. La
sobredosis puede
causar depresión
del SNC y
prolongación del
intervalo QT.
Racecadotril Inhibidor de encefalinasa Diarrea aguda No aprobado en Hamza y
[Hidrasec, Tiorfan] que inhibe la inespecífica. los Estados col. (1999)
[6]
Adultos: 100 a 300 mg descomposición de los Unidos. Los
diarios, en dosis opioides efectos adversos
divididas, orales. endógenos; antisecretor. incluyen dolor
de cabeza.
Subsalicilato de Antisecretor; antimicrobian Diarrea aguda Decoloración DuPont y
bismuto * o puede proporcionar inespecífica leve. fecal, col. (1990)
[4]
[Pepto- alguna acción decoloración de
Bismol; Bismatrol; much antiinflamatoria. la lengua,
os otros] tinnitus,
Adultos: depresión del
aproximadamente de 0,5 SNC, mareos,
a 4 g diarios, orales síndrome de
Reye en niños
(relacionado con
el contenido de
salicilato).
Toxicidad por
bismuto con el
uso a largo plazo
(toxicidad ósea /
articular;
encefalopatía).
CFTR: regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística; CaCC: canal de cloruro
activado por calcio; VIH: virus de inmunodeficiencia humana; SIDA: síndrome de
inmunodeficiencia adquirida; SNC: sistema nervioso central.
* Otras sales y compuestos de bismuto están disponibles para el tratamiento de la diarrea
aguda y otros trastornos gastrointestinales. Consulte la información del producto individual.
Referencias
1. Koch KM, Corrigan BW, Manzo J, et al. Farmacocinética de dosis repetidas de Alosetron,
efectos sobre las actividades enzimáticas e influencia de factores demográficos Aliment
Pharmacol Ther 2004; 20: 223.
2. Macarthur RD, Hawkins TN2, Brown SJ, y col. Eficacia y seguridad de crofelemer para la
diarrea no infecciosa en individuos seropositivos al VIH (ensayo ADVENT): un estudio
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de dos etapas. HIV Clin Trials 2013; 14:
261.
3. Karim A, Ranney RE, Evensen KL, Clark ML. Farmacocinética y metabolismo del difenoxilato
en el hombre. Clin Pharmacol Ther 1972; 13: 407.
4. DuPont HL, Flores Sanchez J, Ericsson CD, et al. Eficacia comparativa de clorhidrato de
loperamida y subsalicilato de bismuto en el tratamiento de la diarrea aguda. Am J Med
1990; 88: 15S.
5. CD de Ericsson, PC de Johnson. Seguridad y eficacia de loperamida. Am J Med 1990; 88:
10S.
6. Hamza H, Ben Khalifa H, Baumer P, et al. Racecadotril versus placebo en el tratamiento de
la diarrea aguda en adultos. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13 (Supl 6): 15.

Adaptado con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Nature Reviews Gastroenterology &
Hepatology. Thiagarajah JR, Donowitz M, Verkman AS. Diarrea secretora: mecanismos y
terapias emergentes. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 446. Copyright ©
2015. www.nature.com/nrgastro .
Gráfico 113257 Versión 1.0
Divulgaciones del contribuyente