Estabilización de Las Interacciones Proteína-Proteína en El Descubrimiento de Fármacos

26/1/2020 Estabilización de las interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos: Opinión de expertos sobre el descubrimient…
 Articulo completo  Cifras y datos  Referencias  

 Citas  Métrica
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diario
Opinión de expertos sobre descubrimiento de drogas 

Volumen 12, 2017 - Número 9
6,302 35 1
Puntos de vista Citas de CrossRef hasta la fecha Altmetric
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Estabilización de las interacciones

proteína-proteína en el descubrimiento
de fármacos.
Sebastian A. Andrei , Eline Sijbesma , Michael Hann , Jeremy Davis , Gavin O'Mahony ,
Matthew WD Perry , ...mostrar todo ...
Páginas 925-940 | Recibido el 04 de diciembre de 2016, aceptado el 21 de junio de 2017, publicado en línea: 11 de julio de
2017
 Descargar cita  https://doi.org/10.1080/17460441.2017.1346608
RESUMEN
Introducción : los PPI están involucrados en cada enfermedad y la modulación

especí ca de estos PPI con moléculas pequeñas mejoraría signi cativamente
nuestras perspectivas de desarrollar agentes terapéuticos. Tanto la industria como
la academia se han dedicado a la identi cación y el uso de inhibidores de PPI. Sin
embargo, en comparación, la estrategia opuesta de emplear estabilizadores de PPI
de molécula pequeña está subrepresentada en el descubrimiento de fármacos.
Áreas cubiertas : la estabilización del PPI no ha sido explotada de manera

En este
sistemática.
artículo  Más bien, este concepto validado por una serie de productos naturales
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17460441.2017.1346608 1/57
s ste át ca. ás b e , este co cepto a dado po u a se e de p oductos atu a es
utilizados terapéuticamente
 Articulo como
completo  Cifras la rapamicina
y datos y el 
 Referencias paclitaxel
Citas  se ha demostrado
Métrica  
retrospectivamente como la base de la actividad de las moléculas sintéticas

originadas en proyectos de descubrimiento de fármacos, entre ellos lenalidomida y
tafamidis. Aquí, los autores cubren el creciente número de estabilizadores
sintéticos PPI de molécula pequeña para abogar por una consideración más fuerte
de esto como un enfoque de descubrimiento de fármacos.
Opinión experta : tanto los productos naturales como el creciente número de

moléculas sintéticas muestran que la estabilización de PPI es una estrategia viable
para el descubrimiento de fármacos. Ciertamente, existe un desafío importante
para adaptar bibliotecas de compuestos, técnicas de detección y metodologías
posteriores para identi car, caracterizar y optimizar los estabilizadores de PPI, pero
los ejemplos de moléculas revisadas aquí en nuestra opinión justi can estos
esfuerzos.
PALABRAS CLAVE: Biología Química , genoma druggable , química medicinal , estabilización PPI ,
los IBP , moléculas pequeñas , compuestos de la herramienta , la cristalografía de rayos X
1. Introducción
Las interacciones proteína-proteína (PPI) son uno de los procesos centrales por los
cuales las células funcionan e interactúan con su entorno, lo que las convierte en
objetivos muy interesantes para la modulación por moléculas pequeñas. En
consecuencia, el desarrollo continuo de la inhibición de PPI como estrategia
terapéutica es un gran avance para el campo de la química medicinal, aumentando
enormemente el genoma farmacológico. Sin embargo, la estrategia opuesta de
estabilización de PPI todavía está subrepresentada en la literatura cientí ca, a pesar
de los primeros resultados prometedores en el campo. El argumento más
convincente a favor de la estabilización de PPI de molécula pequeña proviene de los
numerosos ejemplos de productos naturales que transmiten su actividad siológica
al estabilizar complejos proteicos especí cos. Algunos de ellos se han utilizado
durante muchos años como agentes terapéuticos, como los inmunosupresores

En este
ciclosporina
artículo  (Sandimmun®, Novartis Pharmaceuticals), FK506 (Prograf®, Astellas
c c ospo a (Sa d u ®, o a ts a aceut ca s), 506 ( og a ®, ste as
Pharma) y rapamicina
 Articulo completo (Rapamune®,
 Cifras y datos P 
zer), o el agente
Referencias anticancerígeno
 Citas  Métrica paclitaxel
 
(Taxol®, Bristol Myers Squibb). Otros, como la brefeldina A, la forskolina y los

glucósidos de diterpeno fusicoccina A y cotilenina A, son compuestos de
herramientas biológicas tremendamente útiles. Como estos estabilizadores PPI de
productos naturales se conocen desde hace mucho tiempo, ya se han revisado
ampliamente en múltiples ocasiones [1 - 4 ] y no se cubrirán en profundidad en esta
revisión. Esta revisión se centrará en los estabilizadores de PPI sintéticos después
de una breve actualización sobre los estabilizadores de actina de productos
naturales que no se han revisado antes, y una re exión sobre los estabilizadores de
PPI de productos naturales en el descubrimiento de fármacos. Se puede encontrar
una descripción general de todos los compuestos revisados en la Tabla 1 .
Tabla 1. Descripción general de los estabilizadores PPI en

esta revisión. 
Tabla de visualización CSV
Figura 1. Estabilizadores de actina de productos naturales.
Mostrar tamaño completo
2. Producto natural estabilizadores PPI

En este
artículo 
2.1. Productos naturales

Articulo completo  Cifras y que
datos simulan la proteína
 Referencias  Citas de unión a la
Métrica

actina gelsolina: swinholide A, rhizopodin y lobophorolide

La actina y la polimerización de actina son componentes esenciales del

citoesqueleto celular [ 5 - 7 ]. La remodelación de la actina a menudo se asocia con
fenotipos malignos como el cáncer, que convierte a la actina y la dinámica de la
actina en un posible objetivo farmacológico [ 8 - 10 ]. Muchos productos naturales
han sido identi cados como estabilizadores de actina [ 11 ], lo que sugiere un
posible papel evolutivo de estos productos naturales en su organismo huésped
como moléculas de defensa, dada la abundancia y el papel central que desempeña
la actina en la supervivencia celular.
Swinholide A ( Figura 1 ) es un macrólido marino citotóxico producido por la

esponja marina Theonella swinhoei [ 12 ], que interrumpe el citoesqueleto de actina
al cortar los lamentos de actina y estabilizar la G-actina como un complejo
homodimérico no siológico en un 2: 1 G-actina- ligando estequiometría [ 13 ]. La
estructura macrocíclica de 44 miembros de Swinholide A exhibe un eje de simetría
doble, que es clave para el modo de acción del compuesto. La estructura del
complejo ternario AG-actina de swinholide, resuelta a una resolución de 2,0 Å por
Rayment y colaboradores en 2005 [ 14], muestra que si bien los dos monómeros de
actina no hacen contacto entre sí, ambas mitades del ligando hacen contactos
simultáneos, en su mayoría hidrófobos, con ambos monómeros de actina. El sitio
de unión de Swinholide A sobre G-actina se superpone con el objetivo de las toxinas
citotóxicas de macrólidos trisoxazoles Kabiramide C y jaspisamida A, que en
contraste con Swinholide A, forman un complejo 1: 1 de G-actina-ligando [ 15 ]. Otra
C 2 producto -symmetric macrocíclico natural, rhizopodin ( Figura 1 ) [ 16 ], se ha
descubierto recientemente que también inhiben la actina polimerización a través
de la estabilización de un G-actina homodímero complejo [ 17] De forma similar a la
estructura de actina AG de swinholide, los dos monómeros de actina dentro de la
estructura de rizodopina-G-actina hacen contactos mínimos entre sí. Sin embargo,
en contraste con el complejo swinholide AG-actina, cada mitad de la estructura
simétrica C 2 del macrociclo de rizodopina hace contacto con la super cie hidrófoba
de un solo monómero de actina. Curiosamente, lobophorólido ( Figura 1 ), un

En este
metabolito
artículo  secundario de macrolactona de 22 miembros aislado del alga marrón
etabo to secu da o de ac o acto a de e b os a s ado de a ga a ó
Lobophora variegate
 Articulo completo [ 18], también
 Cifras y datosse encontró que estabiliza
 Referencias  Citas elMétrica
complejo  
homodímero de actina G, solo que esta vez a través de una estequiometría

cooperativa 2: 2 en la que se puede ver cada molécula de loboforólido haciendo
contactos simultáneos con ambos monómeros de actina y el segundo loboforólido [
19 ]. Este modo de acción recuerda al observado para el activador Roche p53, RO-
2443 (quod vide), que actúa estabilizando un complejo de homodímero MDMX [ 20
].
2.2. Productos naturales dirigidos a los filamentos de actina:

faloidina, jasplakinolida y dolastatina
La toxina del hongo heptapéptido, la faloidina, se ha establecido durante mucho

tiempo como un estabilizador de los lamentos de actina [ 21 , 22 ]. De hecho, la
tinción de células jas con derivados de faloidina marcados con colorante es una
técnica de rutina en biología celular para visualizar el citoesqueleto de actina
mediante microscopía uorescente, especí camente lamentos de actina [ 23 , 24 ].
Sin embargo, los intentos de dilucidar la estructura del modo de unión de la
faloidina a alta resolución se han visto obstaculizados por las di cultades prácticas
de trabajar con actina polimerizadora dinámica. Los primeros estudios bioquímicos
y celulares concluyeron que la faloidina estabiliza los lamentos de actina [ 21 ] e
induce la polimerización de actina [ 25]], mientras que los estudios de microscopía
electrónica de transmisión de barrido en faloidina marcada con undecagold [ 26 ] y
análisis de difracción de bra de rayos X de faloidina marcada con rodamina [ 27 ]
revelaron la posición y orientación de la molécula dentro de los lamentos de
actina, que está en la interfaz de tres monómeros de actina en una estequiometría
1: 1 con la etiqueta de tinte / undecagold que sobresale de la hendidura de unión
en disolvente.
Jasplakinolide, un producto cíclico natural de origen mixto de policétido / péptido

aislado de la esponja marina, Jaspis johnstoni , compite por el mismo sitio de unión
en actina lamentosa que la falodina [ 28 ]. En consecuencia, la jasplakinolida
estabiliza los lamentos de actina in vitro y altera los lamentos de actina in vivo [
29 ]. Metacilitos secundarios macrocíclicos análogos, condramida C [ 30 - 32 ] y

En este
doliculida
artículo [ 33] se ha demostrado que tanto en ensayos bioquímicos como en
do cu da [ 33] se a de ost ado que ta to e e sayos b oqu cos co o e
células interactúan
 Articulo con lamentos
completo de actina
Cifras y datos con un modo
 Referencias  Citassimilar al de faloidinay
 Métrica

jasplakinolida. Sin embargo, actualmente no hay evidencia estructural para

corroborar estos hallazgos. El depsipéptido marino, dolastatina 11, también se ha
informado que estabiliza la F-actina in vitro [ 34 ]. Sin embargo, a diferencia de la
faloidina y la jasplakinolida, el análisis de difracción de bra de rayos X mostró que
la dolastatina 11 se unía en un sitio alternativo a la faloidina en los lamentos de
actina, en la hendidura entre las dos hebras de actina F de tono largo [ 35 ].
2.3. Producto natural estabilizadores PPI y descubrimiento de

fármacos
El conjunto de estabilizadores PPI de productos naturales nos proporciona una gran

cantidad de inspiración y ejemplos, y por lo tanto no debe pasarse por alto.
Primero, hay una variación notablemente grande en las estructuras moleculares,
que van desde macrociclos grandes, como la ciclosporina A, loboforólido y
ustiloxina D, hasta pequeños hidrófobos.compuestos, como brefeldina A, a
compuestos pequeños altamente hidrofílicos, por ejemplo, tetrafosfato de inositol.
Al ser productos naturales, muchos de estos compuestos son de naturaleza
terpenoide o peptídica, a menudo muestran una tridimensionalidad compleja,
produciendo una complementariedad de alta forma con sus objetivos
correspondientes. Con la notable excepción del taxol, que ejerce su función de
manera alostérica, estos productos naturales se unen en la interfaz de los socios de
unión a proteínas en el complejo que estabilizan. Esto signi ca que la
complementariedad de la forma es con respecto a un bolsillo que está formado por
dos o más socios proteicos, lo que brinda el potencial de una selectividad muy alta
contra esta combinación especí ca de proteínas. De hecho, esto se ilustra porque la
rapamicina es un inhibidor exclusivo de la quinasa mTOR mediante la estabilización
de un PPI con FKBP12 [36 ]
Los estabilizadores de PPI de productos naturales han demostrado la validez de

esta estrategia para tratar enfermedades y el potencial de alta selectividad. De
manera similar a la revolución después del establecimiento de la inhibición de PPI
como una estrategia terapéutica viable, la capacidad de estabilizar PPI especí cos
En este
signi
artículocaría
 un gran aumento en el número de objetivos farmacológicos,
sg ca a u g a au e to e e ú e o de objet os a aco óg cos,
permitiendo
 Articuloque el descubrimiento
completo  Cifras y datosde 
fármacos intervenga
Referencias  Citas en
vías u objetivos que
Métrica  
no se consideraron previamente en medicamentos desarrollo. Sin embargo, a pesar

de estas características y ejemplos prometedores, los estudios centrados en la
estabilización del PPI son relativamente escasos.
3. Estabilizadores sintéticos PPI
A pesar de estar subrepresentado, el número de estabilizadores sintéticos PPI

conocidos en la literatura está creciendo constantemente. En esta revisión,
intentaremos proporcionar una descripción exhaustiva de todos estos compuestos
sintéticos que estabilizan un complejo de dos o más proteínas para las cuales
información estructural (es decir, datos bioquímicos que muestran un efecto
estabilizador y una estructura cristalina de rayos X que muestra el compuesto que
une el complejo de proteínas) está disponible. Dicho esto, reconocemos que hay
otros compuestos en la literatura que estabilizan efectivamente las entidades de
proteínas individuales [ 37 , 38 ] o para los cuales los ensayos bioquímicos sugieren
la estabilización de PPI como mecanismo [ 39 , 40 ], pero que aún no han sido
con rmados por datos estructurales
En su revisión de 2016, Zarzycka et al. clasi car diferentes estabilizadores PPI de

acuerdo con el tipo de complejo que estabilizan [ 2 ]. Sin embargo, a la luz del
desarrollo de fármacos, hemos elegido dividir los compuestos en compuestos (I)
para los cuales la determinación del mecanismo post hoc mostró que son
estabilizadores de PPI y (II) compuestos que se identi caron en estudios que
buscaban especí camente estabilizadores de PPI.
3.1. Estabilizadores sintéticos PPI identificados post hoc
3.1.1. RO-2443
La activación de la proteína represora de tumores p53 al inhibir su PPI con el

regulador negativo MDM2 es un enfoque prometedor para el desarrollo de nuevos
fármacos contra el cáncer, cuyo ejemplo más famoso es la clase de compuestos
En este
Nutlin
artículo [ 41
 ]. Sin embargo, este enfoque es ine caz en células con niveles de
ut [ ]. S e ba go, este e oque es e ca e cé u as co e es de
expresión normales
 Articulo completode 
MDM2,
Cifras yya que MDMX
datos pareceasumir
 Referencias Citas elpapel
Métricade MDM2 de
 
suprimir la actividad antitumoral de p53. Por lo tanto, es deseable desarrollar

compuestos que inhiban tanto la interacción p53 / MDM2 como la interacción p53 /
MDMX. Por lo tanto, los investigadores de Roche seleccionaron una biblioteca de
moléculas pequeñas para identi car dichos inhibidores duales y pudieron
identi car una serie de moléculas basadas en indolil-hidantoína que inhiben la
interacción de p53 con ambas proteínas supresoras en un ensayo HTRF in vitro [20
].
Sorprendentemente, el mecanismo de inhibición implica la estabilización de la

formación de homodímeros y, aunque no se ha probado experimentalmente,
posiblemente también heterodímeros de MDM2 y / o MDMX. Las estructuras de
cocristales mostraron que RO-2443 ( Figura 2 ) ocupa una ranura de MDM2 / MDMX
con tres bolsillos donde normalmente se muestra que p53 se une, denominados
bolsillos Phe19, Trp23 y Leu26 [ 42] Tras la unión 2: 2 de RO-2443 a MDM2 / MDMX,
se induce la dimerización a un complejo cuaternario, donde cada una de las dos
moléculas de fármaco entra en contacto con ambas proteínas de forma
antiparalela. El resto indolil-hidantoína de una molécula RO-2,443 ocupa el bolsillo
Phe de uno de los socios dímeros y el resto di- uorofenil que ocupa el bolsillo Trp
del otro compañero dímero. Juntas, las dos moléculas del fármaco proporcionan un
puente dual entre las dos proteínas. Además, una gran parte de la interfaz de
interacción es proporcionada por las dos moléculas del fármaco, lo que indica que
esta es una interacción mediada y estabilizada por el fármaco.
Figura 2. Compuestos sintéticos I que estabilizan los PPI.
En este
artículo 
 Articulo completo  Cifras y datos  Referencias  Citas  Métrica  
3.1.2. NS309
El pequeño canal K + de conductancia (SK) está regulado a través de Calmodulin

CaM, que es una proteína sensora de calcio que abre SK en presencia de altas
concentraciones de Ca 2+ [ 43 ]. El SK en sí mismo está asociado con una amplia
gama de enfermedades, incluidos varios tipos de cáncer e hipertensión [ 44 ]. Se
informó que la clase de compuestos 1-EBIO (1-etil-2-bencimidazolinona) abrió los
canales de iones SK K + ya en 1996. Forman parte de una familia de
bencimidazolinonas que descubrieron que abren varios canales K + en ensayos de
corriente de iones con pinza de parche de células completas [ 45 , 46, p.2]. Estos
ensayos mostraron un aumento de la corriente de iones a través de la célula tras la
adición del compuesto, pero el mecanismo de acción seguía siendo desconocido. La
estructura cocristalina de CaM en complejo con el dominio de unión de CaM de SK
(CaMBD) mostró que 1-EBIO se une a la interfaz de estas dos proteínas, actuando
como un estabilizador de la interacción [ 47 ]. De esta manera, imita una
concentración constitutivamente alta de Ca 2+ y la unión de CAM a SK, haciendo que
el canal se abra permanentemente. Mientras que la potencia estabilizadora de 1-

En este
EBIO
artículoes bastante
 baja (EC 50 = 395 µM), el acoplamiento molecular mostró que el
O es basta te baja ( C 50 395 µ ), e acop a e to o ecu a ost ó que e
análogo mucho
 Articulo más potente
completo NS309
 Cifras y datos(EC50 = 0.44 µM,Figura
Referencias Citas 2
) también
Métrica es capaz
 
de unir el mismo bolsillo [ 47] De hecho, la cristalografía con NS309 pudo demostrar
que se une en el mismo bolsillo de unión y al hacerlo también estabiliza una parte
intrínsecamente desordenada de la proteína, haciéndola visible en la densidad de
electrones donde antes no estaba [ 48 ]. Además, se ha sugerido que una nueva
serie de compuestos estructuralmente similares se unen en la misma ubicación que
NS309 y 1-EBIO, como se ve a través de estudios mutacionales y de acoplamiento.
Sin embargo, todavía no se han obtenido datos estructurales para estos
compuestos [ 49 ].
3.1.3. Tafamidis
Las enfermedades amiloides se caracterizan por el depósito de agregados proteicos

conocidos como brillas amiloides [ 50 ]. Una de esas afecciones es la amiloidosis
por transtiretina (ATTR), que se cree que es causada por la agregación de
transtiretina (TTR, anteriormente conocida como prealbúmina) y, a menudo, es fatal
en 10 años [ 51 ]. En condiciones sanas y siológicas, el TTR es un tetrámero, pero el
desmontaje en oligómeros más pequeños, el desmontaje y el plegamiento
incorrecto se han identi cado como posibles causas de la agregación de TTR y el
desarrollo de ATTR [ 52 ]. La hormona tiroidea natural (S) -Tiroxina (T 4) se descubrió
que era un inhibidor de la agregación de TTR y un estabilizador del tetrámero de
TTR. Este hallazgo fue la base de la estrategia terapéutica para prevenir la
agregación de TTR mediante la estabilización inducida por moléculas pequeñas del
tetrámero [ 53 ], lo que ha llevado al desarrollo de una gran cantidad de
compuestos que imitan T 4 [ 54 - 70 ]. Un compuesto especí co, tafamidis ( Figura 2
) ha sido aprobado por las agencias de medicamentos europeos y japoneses y
actualmente está siendo considerado para su aprobación por la Administración de
Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Este prometedor compuesto de
hecho estabiliza el tetrámero TTR uniéndose a la interfaz de proteínas de dos
componentes como se muestra en la cristalografía de rayos X [ 71]], inhibiendo así
la formación de brillas. Más importante aún, también estabiliza las formas
mutantes clínicamente relevantes V30M y V1221I, lo que lo convierte en un fármaco

En este
ampliamente
artículo  aplicable en la etapa inicial de ATTR [ 71 ].
a p a e te ap cab e e a etapa c a de [ ].
Además de tafamidis, recientemente se ha informado que otro compuesto,
 Licencia
tolcapone, se une al mismo bolsillo de interfaz de dímero TTR [ 72 ]. Tolcapone ya
 PDF
ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, lo

que lo convierte en un candidato adicional útil para el tratamiento con ATTR. Tiene
una potencia estabilizadora de tetrámero TTR más alta, que parece deberse a un
mejor ajuste en el bolsillo de la interfaz, como lo muestra la cristalografía de rayos X
[ 72 ].
3.1.4. ICRF-193 e ICRF-187 (Dexrazoxano)
La familia de las antraciclinas es una de las quimioterapias más efectivas

disponibles para el tratamiento de varios tipos de tumores [ 73 ]. A pesar de su
e cacia, la cardiotoxicidad debida a la generación de especies reactivas de oxígeno
(ROS) limita su uso en la clínica [ 74 , 75 ]. Por lo tanto, el fármaco cardioprotector
aprobado por la FDA bisdioxipiperazina dexrazoxano (ICRF-187) ( Figura 2 ) se está
utilizando en combinación con antraciclinas. Este compuesto se hidroliza in vivo
para formar ADR-295, lo que reduce la formación de ROS al eliminar iones de hierro
libres [ 76] Más interesante aún, se descubrió que los derivados de ICRF-187, ICRF-
193, son inhibidores de la topoisomerasa II (topo II), una enzima que facilita
activamente el desenredado del ADN, utilizando ensayos de decantación in vitro [
77 ]. Ejerce su acción bloqueando la enzima dimérica en un estado de cierre
cerrado inactivo, que también ha demostrado contribuir al alivio del estrés
oxidativo [ 78 , 79 ]. En estudios cristalográ cos posteriores con la enzima S.
cerevisiae , se demostró que esta molécula estabiliza directamente el dímero de
estado cerrado al unirse a una bolsa simétrica formada por los dos monómeros
topo II, formando un puente molecular entre las dos proteínas [ 80].] Aunque el
compuesto es bastante polar y puede formar potencialmente hasta 12 enlaces de
hidrógeno, su unión se basa principalmente en contactos hidrófobos a una 'cúpula
de tirosinas' y la expulsión de seis de las ocho moléculas de agua de la bolsa. Si bien
este modo de acción hace que el compuesto sea un estabilizador de una
conformación especí ca de un complejo de proteínas en lugar de la formación
general de un complejo, lo hace al estabilizar directamente la super cie de

En este
interacción
artículo  de las dos proteínas que interactúan, cali cándolo como un
te acc ó de as dos p ote as que te actúa , ca cá do o co o u
estabilizador
 Articulo de PPI.
completo  Cifras y datos  Referencias  Citas  Métrica  
3.1.5. Trifluoperazina
Las proteínas S100 fueron nombradas por su capacidad de permanecer solubles en

sulfato de amonio al 100% [ 81 ]. Más importante aún, se ha encontrado que la alta
expresión de S100A4 contribuye a la metástasis en varios tipos de cáncer,
neurodegeneración, artritis reumatoide, brosis renal e hipertro a cardíaca [ 82 -
85 ], por lo que es un objetivo farmacológico muy interesante. Es principalmente
homodimérico, y ejerce su acción a través de la unión de Ca2 + y la unión posterior
a otras proteínas [ 84 ]. Mediante el examen de una biblioteca de compuestos
aprobados por la FDA, se identi có una serie de fenotiazinas para inhibir la
actividad relacionada con la miosina II de S100A4 [ 86] La cristalografía posterior
mostró que uno de estos compuestos, la tri uoperazina (TFP) ( Figura 2 ), no solo se
une a S100A4 e inhibe la actividad de la miosina II, sino que también induce la
formación de un oligómero pentamérico, donde la mayoría de los contactos entre
los monómeros en el pentámero son mediado a través de dos copias de TFP [ 87 ].
Además de la cristalografía, los experimentos de sedimentación y reticulación
mostraron que la oligomerización no solo ocurre en estado sólido, sino también en
condiciones siológicas de soluto en presencia de TFP. Esto muestra que este es de
hecho un ejemplo siológicamente relevante de estabilización de PPI por una
molécula pequeña.
3.1.6. Compuesto 3 y BMS883559
La nucleoproteína de la gripe (INF-NP) es una proteína crucial en la replicación viral

a través de la encapsidación del material genético viral y la unión del ARN
monocatenario. Por lo tanto, se ha utilizado previamente como un objetivo
farmacológico [ 88 ]. La detección de alto rendimiento para compuestos que
inhiben la replicación viral en un ensayo de células completas condujo a la
identi cación de una serie de compuestos que inhiben esta proteína [ 89] Estudios
cristalográ cos posteriores mostraron cómo dos copias de uno de estos
compuestos, el compuesto 3, se unen de forma antiparalela a la interfaz de NP_A y
NP_B, dos subunidades del conjunto NP. Tras la unión de los compuestos, la
En este
formación
artículo  de este complejo se estabiliza, lo que posteriormente induce una
o ac ó de este co p ejo se estab a, o que poste o e te duce u a
oligomerización de orden
 Articulo completo superior
 Cifras paraformar
y datos estructuras
Referencias  Citas hexaméricas
 Métrica inactivas.
 
Algunos compuestos estructuralmente más similares, como BMS-883559 (PDB ID

4DYB) ( Figura 2 ), se han depositado en el PDB mostrando un modo de unión
similar, pero hasta el momento no se ha asociado ninguna publicación con ellos.
3.1.7. Ifenprodil
Ifenprodil ( Figura 2 ) es un fármaco antihipertensivo en ensayos clínicos de fase II

que, junto con una familia de compuestos conocidos como feniletanolaminas,
también ha demostrado poseer actividad neuroprotectora al inhibir los receptores
de N- metil- D- aspartato (NMDA) en vivo y utilizando ensayos de células completas [
90 ]. Estos receptores son canales iónicos que consisten en heterodímeros en su
mayoría GluN1 y GluN2, y se activan al unirse la glicina y la glutamina, lo que
produce efectos neurotóxicos [ 90] El modo de acción de ifenprodil se había
estudiado durante mucho tiempo utilizando estudios mutacionales, que indicaban
que se une al Dominio Amino-Terminal (ATD) GluN2 y GluN1. Sin embargo, los
estudios cristalográ cos con los ATD mostraron que se une a la interfaz de dos ATD
GluN1 y GluN2 en lugar de solo uno [ 91 ]. Esto está respaldado por una
estabilización de 20 veces del complejo según lo determinado mediante
experimentos de sedimentación y formación de complejo detectable en ITC
exclusivamente en presencia del compuesto.
En la estructura cristalina, ifenprodil se intercala entre dos dominios ATD,

uniéndose principalmente a través de interacciones hidrófobas y un enlace de
hidrógeno a cada monómero ATD. Si bien la conformación general de las proteínas
en sí no se ve muy afectada, el compuesto bloquea a las dos parejas de proteínas
en una estructura de abrazadera cerrada, formando un puente complementario
entre los dos monómeros. La reciente cristalografía y la criomicroscopía electrónica
han demostrado que la estabilización de este estado de cierre cerrado por
ifenprodil también se mantiene en la proteína de longitud completa, que a su vez
estabiliza alostéricamente el estado cerrado del canal iónico [ 92 , 93 ].
3.1.8. Pleconaril
Pleconaril ( Figura 2 ) es un compuesto en ensayos clínicos de fase II que pertenece

En este
a una familia
artículo  de inhibidores de picornavirus derivados de isoxazol, descubiertos
au a a a de b do es de p co a us de ados de so a o , descub e tos
inicialmente
 Articuloen una campaña
completo  Cifrasde detección
y datos antiviral utilizando
 Referencias  Citas un ensayo de
Métrica  
infección de células completas [ 94 ]. Posteriormente se demostró que su actividad

antiviral contra varios virus se derivaba de la unión y la estabilización de la cápside
del virus [ 95 , 96 ], así como la inhibición de la unión del virus mediado por ICAM-1
al huésped [ 97]] La estructura de la cápside viral consiste en repeticiones de cuatro
proteínas virales (VP1-VP4) que juntas forman el bloque de construcción para la
encapsidación icosaédrica viral. Este complejo de proteínas tetraméricas también
contiene el sitio de unión para la unión a ICAM-1. Los estudios cristalográ cos con
los virus EV-D68 y HRV14 han demostrado que la familia de moléculas pleconaril se
une a este complejo de proteínas tetramérico VP1-VP4, en un bolsillo debajo del
sitio de unión ICAM-1 conocido como 'el cañón' [ 98 , 99] El compuesto yace
profundamente enterrado dentro de un barril hidrofóbico dentro de VP1, haciendo
un solo contacto con VP3 a través de Ala24 (HRV14) o Val24 (EV-D68). Sin embargo,
no se ha demostrado si este contacto directo con VP3 es necesario para la
estabilización. Algunos estudios muestran que el mismo bolsillo en VP1 está
ocupado por ácidos grasos u otras moléculas pequeñas, haciendo el mismo
contacto con VP3 que el pleconaril, pero estos no muestran una actividad
estabilizadora tan fuerte [ 99 ]. A pesar de una amplia variedad de compuestos que
se han desarrollado para este bolsillo, no se ha realizado ningún estudio
sistemático sobre sus efectos sobre la unión de los socios proteicos entre sí. Sin
embargo, está claro que el complejo general se estabiliza en presencia de
pleconaril.
3.1.9. Lenalidomida
La lenalidomida ( Figura 3 ) está estructuralmente relacionada con la pomalidomida

y la talidomida, que en conjunto se conocen como fármacos inmunomoduladores
(IMiD). Todo su desarrollo terapéutico se logró sin una comprensión clara de su
modo de acción, pero en los últimos años se ha demostrado que funcionan al
redirigir el cereblón ligasa E3-ubiquitina (CRBN). CRBN es el adaptador de sustrato
del CRL4 CRBNE3-ubiquitina ligasa, una ligasa de anillo de cullina compuesta de
proteína 1 de unión al ADN dañada (DDB1), cullina 4a (CUL4A) y regulador de
cullinas 1 (ROC1). En el mieloma múltiple, la ubiquitinación a través de CRL4 y la

En este
posterior
artículo degradación proteasómica de dos miembros de los factores de
poste o deg adac ó p oteasó ca de dos e b os de os acto es de
transcripción de la familia
 Articulo completo IKAROS
 Cifras de células
y datos B, IKZF1e Citas
 Referencias IKZF3, 
mata efectivamente
Métrica  
las células de mieloma múltiple. En el síndrome mielodisplásico (MDS) más raro del
(5q), el sustrato marcado para la degradación es la caseína quinasa 1A1 (CK1α), lo
que conduce a la muerte posterior de las células del (5q).
Figura 3. Compuestos sintéticos II que estabilizan los PPI.
La cristalografía ha demostrado claramente que los IMiD estabilizan la interacción

entre CRL4 CRBN y CK1α al mismo tiempo que bloquean la unión de los sustratos
endógenos (MEIS2) modulando así la ubiquitina ligasa mediante la regulación
ascendente y descendente simultánea de la ubiquitinación de proteínas [ 100] El
anillo de glutarimida del IMiD realiza interacciones hidrofóbicas y de enlace de
hidrógeno con el dominio CRBN, mientras que el extremo de la ftalimida de la
molécula también hace un enlace de hidrógeno a CRBN con el resto de sus
interacciones hidrofóbicas a la proteína CK1α. También hay interacciones directas
entre las proteínas CRBN y CK1α, lo que hace que esta sea una interacción sinérgica
de tres cuerpos, respaldada por el hecho de que no hay unión detectable de CRBN
a CK1α (o a IKZF1) en ausencia de un IMiD [ 100 ] .
Curiosamente, hay poca conservación de secuencia entre CK1α e IKZF1 con la

excepción de Gly151 en IKZF1, que es equivalente a Gly40 en CK1α. Sin embargo,
parece haber una importante homología conformacional en estos dominios de
unión que permiten que CRL4 CBRN reconozca varias proteínas en presencia de
IMiD. Esta interacción dependiente de ligando es aún más sorprendente ya que la
región hidrófuga de ftalimida C5-C7 contribuye solo aprox. 100 Å 2 de super cie de
unión al complejo general, aunque el complejo general Proteína-IMiD-Proteína
resultante tiene una super cie de interacción PPI típica de 1051 Å 2 .
Otro ejemplo de la mediación de esta clase de fármacos a través del reclutamiento

de CRBN implica un nuevo modulador, CC-885, que tiene una potente actividad
antitumoral y se ha demostrado que estabiliza la interacción de CRBN con la

En este
proteína
artículo del
 factor de terminación de traducción G1 a la fase S transición 1 (GSPT1)
p ote a de acto de te ac ó de t aducc ó G a a ase S t a s c ó (GS )
[ 101].Articulo
La estabilización
completo de estey datos
Cifras complejo por este nuevo
 Referencias modulador
 Citas  Métricaproduce  
ubiquitinación y degradación de GSPT1. La estabilización depende nuevamente de

un bucle que contiene Gly muy similar; sin embargo, la especi cidad para CC-885
sobre otros IMiD se logra mediante la interacción de la molécula CC-885 más larga
con residuos especí cos únicos de GSPT1.
3.1.10. CC0651
Además de los IMiD, la modulación de moléculas pequeñas de las actividades

enzimáticas del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) está ganando interés como
estrategia terapéutica para el tratamiento de una amplia gama de enfermedades,
entre ellas el cáncer y los trastornos neurológicos [ 102 ]. Sicheri y sus colegas
realizaron una selección de nuevos inhibidores de molécula pequeña de
ubiquitinación de proteínas catalizadas por SCF, especí camente, un ensayo HTRF
de alto rendimiento de múltiples proteínas contra la ubiquitinación del inhibidor de
CDK humano p27Kip1 por la cascada enzimática de la enzima E1 Uba1, enzima E2
hCdc34, y el complejo SCFSkp2 E3 [ 103 ]. Se informó que un compuesto, CC0651 (
Figura 3 ), inhibía la ubiquitinación de p27Kip1 de una manera dependiente de la
dosis con un IC 50 = 1,72 μM. En los posteriores estudios de modo de acción in vitro
CC0651, y los ensayos de desnaturalización térmica se encontraron dirigidos
especí camente a la enzima E2 hCdc34.
El modo de unión preciso se determinó resolviendo la estructura cristalina de rayos

X de CC0651 unida a hCdc34 a una resolución de 2,3 Å donde se reveló que el
compuesto une 19 Å distal de Cys93, el residuo de cisteína del sitio activo, en un
bolsillo dominado expuesto a la super cie dominado por residuos hidrofóbicos.
Además, el bolsillo está solo parcialmente presente en la apo hCdc34, y solo se
forma para acomodar la unión del ligando. Si bien explica claramente la capacidad
de CC0651 para apuntar a hCdc34, estos datos por sí solos no podrían explicar
satisfactoriamente el efecto inhibidor de CC0651 sobre la ubiquinación mediada
por hCdc34 de p27Kip1 en el ensayo HTRF. En el trabajo posterior del mismo grupo
de investigación, los estudios espectroscópicos 2D 1H-15N-HSQC sobre ubiquitina
marcada con 15N en presencia de Cdc34A y CC0651 identi caron cambios máximos
En este
yartículo
ampliación
 de picos de resonancias de ubiquitina,
y a p ac ó de p cos de eso a c as de ub qu t a,
Para justi car esta sugerencia y dilucidar el modo de unión precisa del compuesto,
 Licencia cristalina
la estructura  PDF de rayos X de CC0651 unida al complejo Cdc34A-ubiquitina
se resolvió a una resolución de 2.6 Å [ 104] Crucialmente, además de los contactos

observados en el complejo binario CC0651-hCdc34, que no fueron perturbados por
la unión de ubiquitina, también se observó que CC0651 hace numerosos contactos
de van der Waals con residuos de aminoácidos hidrofóbicos en la proteína
ubiquitina, lo que conduce a la estabilización del complejo ternario . Las
consecuencias funcionales de esta estabilización son suprimir la hidrólisis de
tioéster de ubiquitina Cdc34A, sin interrumpir la unión de Cdc34A a los sitios de
acoplamiento a nes en el complejo E3. La ubiquitina se involucra en multitud de
interacciones proteína-proteína dentro del sistema ubiquitina-proteasoma. La
especi cidad de CC0651 hacia Cdc34A, teniendo en cuenta la heterogeneidad de la
super cie de ubiquitina del donante en toda la familia E2, sugiere que la
estabilización de moléculas pequeñas puede ser una estrategia fructífera para
abordar selectivamente otros complejos de ubiquitina-E2.
3.1.11. (R, R) -2a
El receptor de ácido propiónico α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (receptor

AMPA) es un canal de iones dependiente de ligando sensible al glutamato (iGluR)
que se caracteriza por su sensibilidad a la activación de AMPA [ 105 ]. Este receptor
es un jugador clave en la neurotransmisión sináptica sobre la membrana celular,
donde la unión del glutamato induce la apertura del canal iónico, la despolarización
de la membrana y la desensibilización del receptor. El dominio de unión al ligando
consiste en un dímero intramolecular de dos dominios de proteínas que se pliegan
en una estructura tipo abrazadera con simetría C 2 [ 105 ]. Se han encontrado
muchos agonistas para el receptor de AMPA, como ciclotiazida (CTZ), aniracetam,
CX614 y una serie de biarilpropilsulfonamidas, que se originan de una combinación
de in silicoenfoques y selección de la biblioteca [ 106 - 108 ]. Se encontró una serie
particularmente interesante de compuestos de biarilpropilsulfonamida usando un
ensayo de actividad de AMPA de células completas [ 106 ]. La cristalografía mostró
que estos compuestos se unen y estabilizan la interfaz del dímero, bloqueando el

En este
receptor
artículo en
 un estado que no puede ser desensibilizado [ 107 , 108 ]. Debido a la
ecepto e u estado que o puede se dese s b ado [ 0 , 08 ]. eb do a a
simetría C 2 del
 Articulo complejo
completo  proteico hay dos
Cifras y datos sitios de unión
 Referencias  Citasa ligando idénticos, y de
 Métrica  
hecho se observan dos copias de los compuestos en las estructuras cristalinas. Esta
característica fue utilizada en su bene cio por Kaae y sus colaboradores, quienes
utilizaron la serie de compuestos de biarilpropilsulfonamida para diseñar
racionalmente un compuesto estabilizador dimérico utilizandoTécnicas de
veri cación in silico . Los compuestos resultantes son los estabilizadores de AMPA
más potentes hasta ahora y uno de ellos, R, R -2a ( Figura 3 ) también se ha
cristalizado en complejo con el receptor de AMPA. La estructura muestra que el
compuesto se une simultáneamente a los dos bolsillos de biarilpropilsulfonamida,
como se espera del modelado in silico [ 109 ]. Esto hace que ( R, R ) -2a sea uno de
los pocos compuestos que se ha desarrollado en un fuerte estabilizador de PPI por
diseño racional, lo que demuestra que es posible aplicar enfoques de diseño de
química médica para generar estabilizadores de PPI mejorados.
3.1.12. CK-636
El complejo de proteína relacionada con actina 2/3 (Arp2 / 3) es un gran conjunto de

proteínas que consta de siete cadenas de proteínas. Bajo la in uencia de los
factores de promoción de la nucleación (NPF) juega un papel importante en la
regulación de la polimerización de actina, especí camente en la formación de
puntos de rami cación [ 110 ]. El cribado de alto rendimiento de una biblioteca de
compuestos de 400,000 miembros para la actividad contra la polimerización de
actina dependiente de Arp2 / 3 identi có dos compuestos inhibidores [ 111 ]. Los
estudios de cristalización mostraron cómo uno de estos compuestos abreviaba CK-
636 ( Figura 3), unido a la interfaz de los socios proteicos Arp2 / Arp3 del complejo
proteico. La unión a esta interfaz parece estabilizar la proteína en su conformación
inactiva, con el efecto de que al unirse a la proteína activadora, no se produce un
cambio conformacional y, por lo tanto, se inhibe la actividad proteica.
3.1.13. BMS-8 y BMS-202
La inmunoterapia es una estrategia terapéutica ampliamente discutida en

oncología en la que el propio sistema inmunitario del paciente se activa para
combatir un tumor. En la última década, la aprobación de varios medicamentos

En este
basados
artículo en
 anticuerpos ha dejado en claro que este es un enfoque valioso y
basados e a t cue pos a dejado e c a o que este es u e oque a oso y
prometedor
 Articuloen el tratamiento
completo  Cifras del cáncer
y datos [ 112 ]. Un papel
 Referencias  Citasprincipal en estos
desarrollos ha sido jugado por el antígeno de linfocitos T citotóxicos asociados a 4

(CTLA4) y la proteína de la muerte celular programada 1 (PD1) y su proteína muerte
celular ligando-programados 1 ligando (PD1L) [ 113] Estas proteínas de punto de
control inhiben la activación de las células T y son utilizadas por los tumores para
protegerse contra el ataque del sistema inmune. Debido a que están activados por
ligandos, estas proteínas han sido el objetivo de los "inhibidores de punto de
control" basados en anticuerpos, que han mostrado resultados muy prometedores
en la clínica.
La primera serie de inhibidores de molécula pequeña de PD1 se informó en una

patente y es el resultado de una campaña de detección basada en HTRF en la
interacción PD1 / PD1-L [ 114 ]. Solo más tarde los estudios cristalográ cos y
biofísicos con dos de estos compuestos, BMS-8 y BMS-202 ( Figura 4 ), muestran
que los compuestos inhiben la interacción al inducir la dimerización de PD1-L [ 115
]. Cada dímero une una molécula del estabilizador en su interfaz, enterrando
efectivamente la super cie de interacción PD1 e inhibiendo así la interacción con
PD1.
Figura 4. Compuestos sintéticos III que estabilizan los PPI.
En este
artículo 
3.1.14. AZD3514 y BiBET
La familia de proteínas que contienen bromodominio (BRD) es responsable de leer

las lisinas acetiladas en las histonas, y la inhibición de las proteínas BRD se ha
convertido recientemente en un mecanismo objetivo muy popular en el
descubrimiento de fármacos [ 116 ]. Tras la unión y el reconocimiento de los
residuos de histona lisina acetilada, las proteínas que contienen BRD facilitan el
ensamblaje de la maquinaria transcripcional, lo que hace que sean efectores de la
regulación del gen mediada por acetilación [ 117 ]. En particular, la subfamilia de
bromodominio y proteínas extraterminales (BET), compuestas de BRD2, BRD3,
BRD4 y BRDT, ha atraído considerable atención, ya que BRD4 está asociado con la
traducción del oncogén crítico c-Myc, que es un regulador maestro de la célula.
proliferación [ 117 ].
El compuesto AZD3514 se originó a partir de un programa destinado a identi car

los reguladores descendentes del receptor de andrógenos (AR). Durante su
desarrollo, se observó una discrepancia entre los efectos del compuesto en ensayos
in vitro que emplean construcciones de proteínas puri cadas y en ensayos celulares
[ 118 ]. Los autores identi caron similitudes estructurales con los inhibidores de
En este
BRD4
artículoconocidos
 e investigaron las proteínas que contienen BRD para ser el objetivo
co oc dos e est ga o as p ote as que co t e e pa a se e objet o
principal del compuesto.
 Articulo completo De hecho,
Cifras y datoslos 
ensayos bioquímicos
Referencias  Citas posteriores
 Métrica mostraron
 
que el compuesto se une a BRD4 e induce inesperadamente la dimerización. La

cristalografía mostró que AZD3514 induce y se une a un dímero de dominios BRD4
al llegar a los bolsillos de unión de acetil lisina de los dos monómeros BRD [ 118] La
observación de que ambos compuestos de acetilo fueron explotados por el
compuesto se utilizó para evolucionar aún más el compuesto en un inhibidor
'bivalente', BiBET ( Figura 4 ), optimizado para unirse a dímeros de BRD,
produciendo así el inhibidor de BRD4 más potente informado hasta ahora [ 118 ]
3.1.15. BMS493
Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares (NR) de factores de

transcripción dependientes de ligando pueden discriminar entre los modos de
acción de activación y represión para la transcripción de genes diana reclutando
corepresores o coactivadores. Aunque la mayoría de los moduladores de NR
ocupan un sitio de unión en el dominio de unión a ligando (LBD), algunos se
consideran moduladores directos de PPI ya que hacen contacto de unión directa
con proteínas correguladoras de su NR objetivo.
Tales moduladores directos de NR han sido reportados para el receptor de ácido

retinoico (RAR). RAR ejerce sus funciones siológicas en el control del desarrollo, la
reproducción y la homeostasis al actuar como un heterodímero con el receptor
retinoide X (RXR) [ 119 ]. En ausencia de un agonista de RAR, la inhibición de la
transcripción del gen controlada por RAR-RXR está mediada por el reclutamiento de
los corepresores SMRT y NCoR. La unión del agonista de RAR da como resultado la
liberación de corepresores, la formación de complejos coactivadores y la activación
de la transcripción [ 120 , 121 ]. Alternativamente, la actividad transcripcional basal
de RAR puede regularse negativamente mediante el uso de agonistas inversos [ 122
]. Uno de estos agonistas inversos es BMS493 ( Figura 3), que se ha identi cado
como un agonista inverso pan-RAR y mejora fuertemente la unión del corepresor [
123 ]. Los estudios cristalográ cos con BMS493, RAR y NCoR han demostrado que
BMS493 se une dentro del sitio de unión al ligando ortostérico del LBD, pero se
extiende fuera del sitio para contactar directamente al péptido NCoR [ 124 ]. Los
En este
mismos
artículo estudios
 muestran que el agonismo inverso puede explicarse a través del
s os estud os uest a que e ago s o e so puede e p ca se a t a és de
plegamiento
 Articulo de las hélices
completo C-terminales
 Cifras y datos H11 y H12 que
Referencias se ven
 Citas fuertemente
Métrica  
interrumpidas por la unión del ligando, lo que a su vez obliga a H10 a plegarse en
una lámina β bien de nida en lugar de su helicoidal esperada plegable. Esta lámina
β extendida en H10 es la fuerza impulsora detrás del fortalecimiento de la
interacción RAR / NCoR al formar una lámina β antiparalela con la parte N-terminal
del represor [ 124], produciendo una interacción co-represora única en
comparación con otras interacciones NR / co-represor descritas [ 125 - 127 ].
Además, hay contactos hidrófobos directos entre el ligando BMS493 y los residuos
NCoR Leu2051, His2054, Ile2055 e Ile2058, lo que hace que este compuesto sea un
estabilizador híbrido alostérico y directo de PPI.
3.1.16. GW6471
Se describe otra estructura ternaria de un NR-LBD en complejo con un corepresor y

un estabilizador directo de PPI para el receptor α activado por proliferador de
peroxisoma (PPARα) [ 125 ]. GW6471 ( Figura 3 ) es un antagonista de PPARα, que se
deriva del agonista de PPARα GW409544 e inhibe potentemente la activación
inducida por GW409544 de PPARα en un ensayo de gen indicador de receptor
quimérico PPARα-GAL4. GW409544 es un agonista PPAR típico en el que un resto de
ácido carboxílico del ligando agonista realiza una interacción directa de enlace de
hidrógeno con Tyr464 en la hélice C-terminal 12 conformacionalmente móvil
(dominio AF-2) del LBD [ 128] Esto estabiliza la hélice 12 en una conformación
agonista, creando una hendidura hidrofóbica en la super cie del receptor que es la
super cie de acoplamiento para el motivo del coactivador LXXLL α-helicoidal. En
GW6471, el ácido carboxílico de GW409544 se reemplaza por un resto de etilamida
más voluminoso. Una estructura cristalina del complejo ternario PPARα / GW6471 /
SMRT muestra que la interacción agonista clave de enlace de hidrógeno entre el
ligando y Tyr464 en la hélice 12 no está presente. Además, la cadena lateral de etilo
del grupo principal de amida ocupa el mismo espacio que está ocupado por la
cadena lateral de Tyr464 en la estructura unida al agonista. Ambas características
evitan que la hélice 12 se acople en una conformación agonista y la obligan a
adoptar una conformación antagonista alternativa donde se apila libremente en la
hélice 3. Esto crea una hendidura hidrofóbica grande que puede acomodar el
En este
motivo  compresor central LXXXIXXXL mucho más grande. Se mostró GW6471in
artículo del
ot o de co p eso ce t a uc o ás g a de. Se ost ó G 6
vitro 
para desestabilizar
Articulo completo laCifras
unión de PPARα
y datos LBD a péptidos
 Referencias  Citas derivados
 Métricade proteínas
 
coactivadoras y mejorar la unión de péptidos derivados de los corepresores SMRT y

NCoR aproximadamente cinco veces [ 125 ]. Por lo tanto, GW6471 actúa como un
estabilizador de las interacciones proteína-proteína entre PPARα y los corepresores
NCoR y SMRT.
3.1.17. 4-hidroxitamoxifeno
El descubrimiento del medicamento antiestrogénico tamoxifeno ( Figura 3 ) en la

década de 1960 se realizó sin comprender directamente su modo de acción [ 129 ].
Los diversos objetivos y mecanismos se desenmarañaron durante los años
siguientes, mediante la identi cación de la importancia del metabolito 4-hidroxi [
130 , 131 ], y posteriormente revelando la naturaleza dual del 4-hidroxitamoxifeno
(4HT) con propiedades agonistas o antagonistas dependiendo sobre el tejido,
especies y condiciones [ 132] Como se observa en una estructura cristalina del
receptor de estrógeno (ER) LBD, 4HT se une tanto al bolsillo de unión al ligando,
actuando como un agonista, y en un sitio alternativo con una a nidad más baja,
induciendo un cambio conformacional en la hélice 12 y la F- dominio, que
interrumpe la unión de los coactivadores, lo que resulta en un antagonismo
funcional de la señalización ER [ 133 , 134 ]. Además, se encontró que 4HT estabiliza
la unión de un péptido de 11 meros, αII, que resultó de una exploración en fagos de
la unión de péptidos a una super cie inducida de ERα [ 135] La super cie de unión
está situada en la cara del LBD opuesta a la región AF-2 y es exclusiva de ERα ya que
los cambios menores en los residuos de ERβ son su cientes para evitar la unión por
completo. El péptido se une al receptor unido al ligando de una manera
independiente de AF-2 y proporciona un sitio de interacción alternativo y
previamente desconocido para controlar la actividad transcripcional de un NR.
Finalmente, 4HT también se identi có como un agonista inverso para el receptor
relacionado con el estrógeno γ (ERRγ) [ 127 , 136 ]. ERRγ es un NR constitutivamente
activo. La unión de 4HT induce un reordenamiento conformacional importante del
ERRγ LBD que resulta en el desplazamiento de la hélice 12 y, por lo tanto, favorece
el reclutamiento de correpresores [ 137 ].
3.1.18. Asoprisnil
En este
artículo 
Asoprisnil ( Figura 3 ) es un modulador selectivo del receptor de progesterona (PR)

 
 Articulo completo  Cifras y datos  Referencias  Citas  Métrica
que se desarrolló para el tratamiento de afecciones ginecológicas. A diferencia del
antagonista mifepristona (RU486), se ha demostrado que el asoprisnilo exhibe
agonismo parcial en algunos ensayos in vivo [ 138 ]. Los estudios cristalográ cos de
PR-LBD en complejo con péptidos de asoprisnilo y corepresores mostraron que el
receptor adopta esencialmente la misma conformación que cuando se une a la
mifepristona [ 139] La estructura cristalina también muestra que el compuesto llega
al péptido corepresor, estabilizando directamente su interacción con la proteína. Un
estudio posterior mostró que al sumergir los cristales del PR-LBD que contenía un
agonista no esteroideo con asoprisnilo, era posible obtener estructuras cristalinas
con asoprisnilo en una conformación agonista [ 140] Curiosamente, el modo de
unión del asoprisnilo es comparable tanto en las conformaciones agonistas como
en las antagonistas. La diferencia más signi cativa para el ligando en las estructuras
observadas está en la posición del grupo oxima que en el complejo agonista se
desplaza ligeramente en comparación con el estado antagonista para acomodar un
residuo de metionina (M909) en la hélice 12. Además, el hidroxilo del la oxima en el
asoprisnilo puede formar un enlace de hidrógeno con la amida terminal de E723,
que a su vez se une con hidrógeno a dos amidas del esqueleto de la hélice 12. Esto
estabiliza la conformación agonista, en contraste con el antagonista completo
mifepristona, que tiene un N , N-dimetilamino grupo en la posición
correspondiente. A partir de estas estructuras, está claro que cambios menores en
los grupos funcionales de ligando pueden tener efectos profundos en los estados
conformacionales de LBD y los PPI que determinan la actividad transcripcional del
receptor.
3.1.19. Perspectiva para el desarrollo de fármacos.
Los ejemplos de estabilizadores sintéticos de PPI discutidos hasta ahora son el

producto de los esfuerzos para encontrar moduladores de proteínas objetivo
mientras que son agnósticos al mecanismo de acción molecular. Una mirada más
cercana a los ensayos utilizados para su descubrimiento revela que a menudo se
han identi cado a través de ensayos funcionales basados en células o sistemas de
ensayo compuestos por múltiples proteínas. Esto no es sorprendente, ya que

En este
muchos
artículo ensayos
 in vitro basados en proteínas están claramente sesgados hacia la
t o basados e p ote as está c a a e te sesgados ac a a
uc os e sayos
modulación
 Articulode un únicoobjetivo
completo claramente
Cifras y datos de nido,
 Referencias  por
Citasejemplo, ensayos con
 Métrica

construcciones de proteínas puri cadas. El uso de ensayos fenotípicos de células

enteras elimina este sesgo hacia un objetivo y modo de acción prede nidos,
permitiendo la detección fortuita de estabilizadores PPI.
A pesar de su descubrimiento fortuito, hay una gran cantidad de química medicinal

detrás de algunos de estos compuestos que describen sus relaciones de actividad
de estructura (SAR). Algunos de estos compuestos han sido optimizados sin tener
una comprensión clara de su mecanismo de acción u orientación estructural,
mientras que otros fueron optimizados de manera muy sistemática y racional. Esto
ilustra que, en principio, las estrategias de optimización conocidas también pueden
aplicarse a los estabilizadores PPI. Como consecuencia, estos estabilizadores PPI de
molécula pequeña altamente diseñados tienen propiedades muy similares a las de
los fármacos. Esto es de esperarse ya que las bibliotecas de compuestos actuales y
los esfuerzos de química medicinal se centran en la generación de tales moléculas
similares a las drogas. Sin embargo, esto está en marcado contraste con lo que se
observa para los estabilizadores PPI de productos naturales, que presentan un
conjunto mucho más variado de motivos estructurales, como macrociclos y
compuestos con un alto grado de tridimensionalidad. Una observación nal y
crucial es que todos estos estudios de optimización comparten la premisa de que
efectivamente hay un punto de partida químico disponible, que depende de la
disponibilidad de ensayos para identi car dichos puntos de partida.
3.2. Ab initio estabilizadores sintéticos
Los casos de descubrimiento intencional de estabilizadores PPI son de hecho muy

escasos. Esto es probablemente una consecuencia de que la estabilización de PPI
no sea una estrategia a menudo considerada cuando se buscan nuevos objetivos y
mecanismos biológicos. Sin embargo, hay algunos ejemplos en los que la
estabilización PPI ab initio fue exitosa, que se discutirán ahora.
3.2.1. Pirrolidona 1 y epibestatina
Desde el descubrimiento del modo de acción de la fusicoccina A y sus derivados

En este
como
artículoestabilizadores
 de 14-3-3 PPI, la estabilización de 14-3-3 PPI ha sido un tema
co o estab ado es de 33 , a estab ac ó de 33 a s do u te a
relativamente bien estudiado
 Articulo completo  Cifras[ y144 ]. Esto
datos ha resultado
 Referencias en la búsqueda
 Citas  Métrica de otras

alternativas más selectivas y sintéticamente accesibles. Se ha descrito la aplicación

de métodos de detección in silico , pero no ha producido ningún compuesto activo [
145 ]. El cribado de alto rendimiento en la membrana plasmática de tabaco H + -
ATPasa en complejo con 14-3-3 produjo pirrolidona 1 ( Figura 3 ) y epibestatina
como nuevos compuestos estabilizadores [ 143] Esto proporcionó imitaciones de
fusicoccina con un andamiaje signi cativamente simpli cado utilizando un ensayo
altamente enfocado que consta de solo los dos socios proteicos. Los intentos
posteriores de mejorar el andamio de pirrolidona 1 produjeron un Compuesto 37
mejorado, con aproximadamente el doble de potencia de pirrolidona 1 [ 146 ]. Si
bien estos compuestos representan nuevos andamios estabilizadores de PPI, su
descubrimiento fue ayudado por el conocimiento de que otros productos naturales
altamente complejos, por ejemplo, los fusicocanos, son capaces de estabilizar este
PPI, proporcionando el conocimiento de que existe un bolsillo que puede ser
dirigido por moléculas pequeñas. Sin embargo, estos ejemplos mostraron que las
campañas de detección centradas en los estabilizadores PPI pueden proporcionar
nuevos puntos de partida químicos.
3.2.2. Isoproteronol y 5-fluorouridina
SOD1 es una enzima que cataliza la dismutación de superóxido en oxígeno y

peróxido de hidrógeno. La esclerosis lateral amiotró ca familiar (FALS) es causada
por mutaciones en SOD1 que desestabilizan el homodímero de SOD1 nativo y
estimulan su agregación in vitro [ 147 ]. La cavidad simétrica de la interfaz del
dímero de SOD1 está compuesta de residuos hidrofóbicos como Val148 y Val7, con
un pequeño número de residuos periféricos cargados o polares como Lys9 y Asn53.
En un intento por encontrar un enfoque terapéutico para FALS, se buscaron
estabilizadores del dímero SOD1 utilizando un cribado in silico . Este enfoque
produjo 15 compuestos que estabilizaron experimentalmente SOD1 contra la
agregación y el desarrollo [ 148] Los estudios de mutagénesis dirigida al sitio se
realizaron para comprender el modo de acción de los compuestos y el reemplazo
de los residuos de la cavidad de la interfaz Val148 y Asn53 por Ala condujo a la
pérdida completa de la actividad del compuesto. La relación entre esas mutaciones

En este
puntuales
artículo y la pérdida de la actividad biológica de los compuestos se con rmó
pu tua es y a pé d da de a act dad b o óg ca de os co puestos se co ó
mediante ensayos
 Articulo de agregación
completo de SOD1
 Cifras y datos [ 149 ]. Para
 Referencias mejorar
 Citas  el per l de toxicidad
Métrica  
de los estabilizadores, se realizó un cribado adicional en silico . Los compuestos

resultantes se basaron en andamios completamente diferentes y también
mostraron inhibición de la agregación de SOD1.
En este momento, el modo de unión solo se probó mediante estudios mutacionales

[ 149 ]. Tres años después, el grupo de Hasnaian cocristalizó dos de los
estabilizadores del estudio de seguimiento, isoproteronol ( Figura 4 ) y 5-
uorouridina, con el WT y las formas mutadas de SOD1 [ 150 ]. Ninguno de los
compuestos exhibió unión en la interfaz del dímero, sino más bien en un bolsillo
poco profundo en la super cie de la proteína. En su revisión, Zarzycka et al. clasi có
estos compuestos como estabilizadores alostéricos de proteínas y proteínas [ 2], sin
embargo, en nuestra opinión, los datos experimentales de dos grupos diferentes
son contradictorios y no existe un acuerdo claro de que esos compuestos sean
estabilizadores de dímero SOD1. Este ejemplo subraya la importancia crucial de los
datos estructurales experimentales para desentrañar el modo de unión de
moléculas pequeñas.
A pesar de la incertidumbre en torno a su modo de unión, estos resultados

posiblemente representan la primera generación deliberada ab initio de un
estabilizador PPI sin ningún conocimiento preexistente de un compuesto que
estabilizaría dicha interacción.
3.2.3. Compuesto 24
En 2015, el grupo de Bosch publicó una molécula (Compuesto 24) que estabiliza el
complejo entre una aldolasa de Plasmodium palcifarum ( Pf aldolasa) y la proteína
anónima relacionada con la trombospondina (TRAP) [ 151 ]. El parásito protozoario
causante de la malaria Plasmodium palcifarum utiliza un complejo motor de actina
/ miosina ubicado debajo de la membrana plasmática del parásito para la invasión
celular y el deslizamiento [ 152 ]. La enzima puente Pf Aldolasa conecta el motor de
actina / miosina con las adhesinas transmembrana de TRP, que se expresa en una
etapa especí ca del ciclo de vida [ 153 , 154] Para interferir con la dinámica del
proceso de deslizamiento, los autores intentaron identi car pequeñas moléculas

En este
que estabilizan
artículo  el complejo Pf Aldolasa / TRP. Para este n una biblioteca virtual de
que estab a e co p ejo do asa . a a este u a b b oteca tua de
315,102 compuestos
 Articulo completo se
proyectó en silico
Cifras y datos contra la Pfcomplejo
 Referencias Citas  aldolasa-TRAP
Métrica para
 
seleccionar compuestos candidatos para las pruebas de bioquímica y celular que

podrían estabilizar y prevenir el desmontaje de la glideosome. Se descubrió que el
Compuesto 24 ( Figura 4 ) interrumpe la invasión de parásitos de Plasmodium en
ensayos de parásitos in vitro con una reducción del 95% en la invasión de células
hepáticas en presencia de 500 µM del Compuesto 24. La estructura cristalina de
rayos X 2.11Å ternaria del Compuesto 24 en complejo con PfLa aldolasa y un
péptido derivado de TRAP con rman el modo de interacción estabilizador de PPI. La
identi cación y el desarrollo del compuesto 24 es otro ejemplo de técnicas
computacionales que producen con éxito un estabilizador PPI.
4. Conclusión
El número de compuestos revisados en este trabajo ilustra un crecimiento en el

número de estabilizadores sintéticos PPI reportados en la literatura. Sin embargo, el
número de publicaciones que involucran la estabilización de PPI sigue siendo
mucho menor que para la estrategia opuesta de inhibición de PPI. De manera
alentadora, algunos de estos compuestos sintéticos han avanzado a tal estado que
están en proceso de avanzar o ya se están utilizando en la clínica. Por ejemplo,
ifenprodil (ensayo clínico de fase II en curso), pleconaril (ensayo clínico de fase II en
curso) y tafamidis (aprobado en la UE y Japón) ilustran que la estabilización de PPI
como estrategia terapéutica no es un enfoque exclusivamente ejecutable por
naturaleza. El desarrollo de estos compuestos ha llevado a un número sustancial de
informes que describen el SAR de algunos de estos compuestos.
Sin embargo, desafortunadamente, hay muy pocos informes sobre la generación de

plomo del estabilizador PPI, lo que ilustra el obstáculo principal que el campo de la
estabilización PPI tiene que resolver para aplicar este enfoque de manera efectiva
en el descubrimiento de fármacos. La elección del ensayo parece ser un factor
importante y ha habido cierto éxito mixto para los enfoques computacionales, pero
actualmente hay muy poca literatura para proporcionar un método con able para
superar este problema. En consecuencia, la estabilización de PPI aún no se puede
En este
artículo entodo su potencial si la comunidad cientí ca se basa en la identi cación
utilizar
a de t cac ó
ut a e todo su pote c a s a co u dad c e t ca se basa e
post 
hoc de estabilizadores
Articulo de yPPI.
completo  Cifras datos  Referencias  Citas  Métrica  
5. Opinión de expertos
Con un número estimado de alrededor de 300,000 PPI en células humanas y con

estos involucrados en todas las enfermedades y procesos siológicos, los PPI son
una clase objetivo extremadamente interesante, pero aún no explorada, para el
descubrimiento de fármacos. La inhibición de los PPI es un campo de rápido
desarrollo, pero a menudo se di culta debido a las grandes áreas de super cie que
deben abordarse, lo que a menudo es incompatible con los requisitos para los
medicamentos de molécula pequeña biodisponibles por vía oral (con algunas
excepciones notables). Otro factor de complicación para el desarrollo de
inhibidores de PPI es que el socio de unión relevante en un supuesto PPI a menudo
no se identi ca, lo que hace imposible el desarrollo de ensayos para evaluar la
inhibición sin un esfuerzo signi cativo para identi car al compañero de unión. En
general,
La estabilización de los PPI, por otro lado, representa un enfoque potencialmente

compatible con moléculas pequeñas para la modulación de los PPI, ya que se
pueden formar bolsas farmacológicas en la interfaz de dos proteínas, la unión del
ligando a dicha bolsa puede conducir a la estabilización de la proteína. –Complejo
proteico y puede dar lugar a efectos farmacológicos interesantes. Además, el
diseño de compuestos contra un bolsillo formado por dos socios proteicos produce
el potencial de una mayor selectividad contra esta combinación especí ca de socios
proteicos, en contraste con los inhibidores de PPI donde se ve afectada cualquier
otra unión de proteínas al sitio objetivo. Esta posibilidad intrigante conduce a la
apertura conceptual de una serie de objetivos y farmacología relacionada que
anteriormente se consideraba fuera del ámbito del descubrimiento de fármacos de
moléculas pequeñas.
Como hemos descrito en esta revisión, varios compuestos ejercen su acción a

En este
través
artículo de
la estabilización de los IBP, pero esto se ha demostrado generalmente
t a és de a estab ac ó de os , pe o esto se a de ost ado ge e a e te
mediante análisis  Cifras post
mecanicista hoc. El diseño abinitio
Citas de 
estabilizadores dePPI

 Articulo completo y datos Referencias Métrica
especí cos está todavía en pañales, lo que se ilustra por el hecho de que de los
compuestos revisados aquí, solo cinco fueron descubiertos por esfuerzos dirigidos
al descubrimiento intencional de estabilizadores de PPI: pirrolidona1 y Epibestatina,
encontrados HTS -, isorpoteronol y 5-Fluorouridine and Compound 24 - encontrado
en silicoponer en pantalla. Se espera que la generación de plomo para la
estabilización de PPI sea difícil dada nuestra falta de conocimiento de los
mecanismos y principios subyacentes de los estabilizadores de PPI, y la falta de
quimiotipos especí cos que puedan enriquecerse dentro del espacio químico del
estabilizador de PPI. Como se discutió en esta revisión, muchas bibliotecas de
compuestos están muy sesgadas hacia el espacio químico "similar a un
medicamento" disponible por vía oral, pero los compuestos derivados naturales
que representan la mayor parte de los estabilizadores PPI exhiben propiedades
estructurales muy diferentes. Esto puede limitar el éxito de los enfoques de
detección para la estabilización de PPI. La inclusión de un espacio químico más
amplio en los conjuntos de detección de estabilizadores PPI, por ejemplo,
macrociclos, estructura secundaria de péptidos o miméticos de productos naturales
o compuestos especí camente enriquecidos en sp 3Los átomos de carbono pueden
aumentar la probabilidad de encontrar estabilizadores PPI. Sin embargo, se
desconoce si los compuestos con diferentes propiedades también requieren una
estrategia diferente para identi car y / u optimizar estos compuestos. Por lo tanto,
es crucial obtener más información sobre la función del estabilizador de PPI, de
modo que nuestros métodos de detección y composiciones de la biblioteca se
puedan enfocar hacia la identi cación de estabilizadores de PPI. Los ensayos
celulares parecen estar sobrerrepresentados en el descubrimiento fortuito de
estabilizadores de PPI, y podrían representar un sistema de ensayo imparcial para
la identi cación post hoc de estabilizadores de PPI
Las proteínas 14-3-3 podrían representar una plataforma útil para ayudar en este
esfuerzo, ya que hay muchos ejemplos de 14-3-3 PPI que han demostrado ser
susceptibles de estabilización por moléculas pequeñas, típicamente del tipo de
producto natural. Esto proporciona una plataforma modular para estudiar el orden
de los eventos de unión, las propiedades cinéticas y termodinámicas y el alcance de

En este
la selectividad.
artículo  Además, se sabe que 14-3-3 PPI generan una bolsa bastante bien
a se ect dad. de ás, se sabe que 33 ge e a u a bo sa basta te b e
de nida, que completo
 Articulo ha sido explotada
 Cifras y con
datoséxito por la naturaleza
 Referencias  Citas en
forma de
Métrica  
fusicoccanes. La disponibilidad de una clase de estabilizador de PPI, como los

fusicocanos, nos permite utilizar estos PPI como plataformas para el desarrollo de
nuevos métodos de detección que son capaces de identi car nuevos puntos de
partida químicos de estabilizador de PPI. Además, un mayor desarrollo de técnicas
computacionales,155 ] representaría avances en la comprensión de la estabilización
de PPI y realmente nos permitiría explorar su potencial en el descubrimiento de
fármacos.
Un área donde la estabilización dirigida de los PPI podría ser transformadora en el

descubrimiento de fármacos es la modulación de la actividad del factor de
transcripción. Los factores de transcripción están implicados en el desarrollo de
muchas enfermedades [ 156] y la inhibición de su actividad transcripcional (por
ejemplo, mediante varios métodos de eliminación o con anticuerpos) a menudo
conduce a un fenotipo deseable. Los factores de transcripción se consideran
típicamente intoxicables con moléculas pequeñas, ya que generalmente ejercen sus
efectos celulares como parte de complejos de proteínas multicomponentes con
grandes super cies de interacción relativamente sin características. La actividad
transcripcional solo ocurre cuando los factores están en el núcleo, por lo tanto, la
promoción de la exportación nuclear es un método para inhibir su actividad
transcripcional. Dado que la localización nuclear (importación / exportación) y la
posterior degradación proteosómica de muchos factores de transcripción está
regulada por la fosforilación y la posterior unión a las proteínas 14-3-3, La
estabilización de los complejos 14-3-3 / factor de transcripción podría en principio
representar una forma de inhibir "directamente" la actividad del factor de
transcripción. En el caso de tales complejos 14-3-3 / factor de transcripción, se
conocen ambos componentes del complejo PPI, lo que aumenta la probabilidad
deestabilización biofísica in vitro del PPI que se traduce en un resultado funcional
relevante. Se ha demostrado que la inhibición de las proteínas 14-3-3 (usando un
ensayo de gen indicador) aumenta la actividad transcripcional de un factor de
transcripción, que está regulado negativamente por las proteínas 14-3-3 (FoxO3a [
157 ]). Se ha demostrado que la estrategia opuesta de estabilización de una
interacción 14-3-3 / factor de transcripción es viable para ER [ 158]] La

En este
disponibilidad
artículo  inmediata de estructuras cristalinas de 14-3-3 / fosfopéptidos
d spo b dad ed ata de est uctu as c sta as de 33 os opépt dos
también podría
 Articulo permitirque
completo elydiseño
Cifras datos basado en la estructura
 Referencias  Citas se aplique a los
Métrica  
inhibidores del factor de transcripción, algo que actualmente es imposible para la

gran mayoría de los factores de transcripción debido a su estructura a menudo
inherentemente desordenada. El desafío en este caso es lograr selectividad hacia
14-3-3 complejos con otras proteínas fuera del objetivo. Hay algunos datos
prometedores que sugieren que la selectividad es posible y que la capacidad de
realizar un diseño de fármacos basado en la estructura en los complejos debería
permitir alcanzar una mayor selectividad [ 159 ].
El potencial para una alta selectividad, la capacidad de obtener acceso a objetivos

previamente no controlados y la lista de compuestos impresionantes revisados
aquí, en nuestra opinión, aboga por un mayor esfuerzo para desarrollar una mejor
comprensión de los estabilizadores de PPI, junto con las técnicas necesarias para
identi car y Desarrollar estructuras de plomo. La estabilización de los IBP se está
convirtiendo en un enfoque que puede ser de gran valor para la comunidad de la
química médica.
Artículo destacado
La estabilización de los IBP ha sido explotada por la naturaleza, que ha

desarrollado compuestos altamente activos y selectivos para objetivos que de
otro modo serían difíciles de alcanzar.
La comunidad de descubrimiento de fármacos aún no ha adoptado la

estabilización de PPI como una estrategia viable para modular objetivos
biológicos.
La mayoría de los estabilizadores sintéticos de PPI conocidos se han

descubierto por accidente, sin que la estabilización de PPI sea la estrategia
prevista.
La generación de leads es el paso limitante en la explotación sistemática de la

En este
estabilización
artículo  de PPI como estrategia para abordar objetivos biológicos.
estab ac ó de co o est ateg a pa a abo da objet os b o óg cos.
Los métodos computacionales han tenido éxitos menores en la generación de
 Licencia
plomo del estabilizador
 PDF PPI, pero aún se sabe poco sobre las condiciones de
detección preferibles, andamios moleculares deseables y bibliotecas de
compuestos para la generación de estabilizadores PPI.
El desarrollo de una metodología para el desarrollo de plomo de estabilización

de PPI podría permitir el acceso a compuestos que sean capaces de modular
nuevos objetivos previamente no controlables, como los factores de
transcripción.
Este cuadro resume los puntos clave contenidos en el artículo.
Declaración de interés
M Hann es empleado de GlaxoSmithKline mientras que J Davis es empleado de UCB

Celltech. G O'Mahony y M Perry son empleados de AstraZeneca, mientras que A
Karawajczyk es empleado de Taros Chemicals. J Eickho es un empleado del Lead
Discovery Center. Los autores no tienen otras a liaciones relevantes o participación
nanciera con ninguna organización o entidad con un interés nanciero o con icto
nanciero con el tema o los materiales discutidos en el manuscrito, aparte de los
divulgados.
Referencias
Los documentos de nota especial se han destacado como de interés (•) o de interés
considerable (••) para los lectores.
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Información Adicional
Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Collaborative Research Center 1093, nanciado por el
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), la Organización Holandesa para la Investigación
Cientí ca a través del programa Gravity 024.001.035, ECHO-STIP 717.014.001 y el
Programa Marco Horizon2020 [675179].

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Estabilización de Las Interacciones Proteína-Proteína en El Descubrimiento de Fármacos

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26/1/2020 Estabilización de las interacciones proteína-proteína en el descubrimiento de fármacos: Opinión de expertos sobre el descubrimient…

 Articulo completo  Cifras y datos  Referencias  

Opinión de expertos sobre descubrimiento de drogas 

Estabilización de las interacciones

 Descargar cita  https://doi.org/10.1080/17460441.2017.1346608

Introducción : los PPI están involucrados en cada enfermedad y la modulación

Áreas cubiertas : la estabilización del PPI no ha sido explotada de manera

retrospectivamente como la base de la actividad de las moléculas sintéticas

Opinión experta : tanto los productos naturales como el creciente número de

durante muchos años como agentes terapéuticos, como los inmunosupresores

(Taxol®, Bristol Myers Squibb). Otros, como la brefeldina A, la forskolina y los

Tabla 1. Descripción general de los estabilizadores PPI en

Figura 1. Estabilizadores de actina de productos naturales.

Mostrar tamaño completo

2. Producto natural estabilizadores PPI

2.1. Productos naturales

actina gelsolina: swinholide A, rhizopodin y lobophorolide

La actina y la polimerización de actina son componentes esenciales del

Swinholide A ( Figura 1 ) es un macrólido marino citotóxico producido por la

de un solo monómero de actina. Curiosamente, lobophorólido ( Figura 1 ), un

homodímero de actina G, solo que esta vez a través de una estequiometría

2.2. Productos naturales dirigidos a los filamentos de actina:

La toxina del hongo heptapéptido, la faloidina, se ha establecido durante mucho

Jasplakinolide, un producto cíclico natural de origen mixto de policétido / péptido

29 ]. Metacilitos secundarios macrocíclicos análogos, condramida C [ 30 - 32 ] y

jasplakinolida. Sin embargo, actualmente no hay evidencia estructural para

2.3. Producto natural estabilizadores PPI y descubrimiento de

El conjunto de estabilizadores PPI de productos naturales nos proporciona una gran

Los estabilizadores de PPI de productos naturales han demostrado la validez de

no se consideraron previamente en medicamentos desarrollo. Sin embargo, a pesar

3. Estabilizadores sintéticos PPI

A pesar de estar subrepresentado, el número de estabilizadores sintéticos PPI

En su revisión de 2016, Zarzycka et al. clasi car diferentes estabilizadores PPI de

3.1. Estabilizadores sintéticos PPI identificados post hoc

La activación de la proteína represora de tumores p53 al inhibir su PPI con el

suprimir la actividad antitumoral de p53. Por lo tanto, es deseable desarrollar

Sorprendentemente, el mecanismo de inhibición implica la estabilización de la

Figura 2. Compuestos sintéticos I que estabilizan los PPI.

 Articulo completo  Cifras y datos  Referencias  Citas  Métrica  

Mostrar tamaño completo

El pequeño canal K + de conductancia (SK) está regulado a través de Calmodulin

el canal se abra permanentemente. Mientras que la potencia estabilizadora de 1-

Las enfermedades amiloides se caracterizan por el depósito de agregados proteicos

mutantes clínicamente relevantes V30M y V1221I, lo que lo convierte en un fármaco

ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, lo

3.1.4. ICRF-193 e ICRF-187 (Dexrazoxano)

La familia de las antraciclinas es una de las quimioterapias más efectivas

general de un complejo, lo hace al estabilizar directamente la super cie de

Las proteínas S100 fueron nombradas por su capacidad de permanecer solubles en

3.1.6. Compuesto 3 y BMS883559

La nucleoproteína de la gripe (INF-NP) es una proteína crucial en la replicación viral

Algunos compuestos estructuralmente más similares, como BMS-883559 (PDB ID

Ifenprodil ( Figura 2 ) es un fármaco antihipertensivo en ensayos clínicos de fase II

En la estructura cristalina, ifenprodil se intercala entre dos dominios ATD,

Pleconaril ( Figura 2 ) es un compuesto en ensayos clínicos de fase II que pertenece

infección de células completas [ 94 ]. Posteriormente se demostró que su actividad

La lenalidomida ( Figura 3 ) está estructuralmente relacionada con la pomalidomida

cullinas 1 (ROC1). En el mieloma múltiple, la ubiquitinación a través de CRL4 y la

Figura 3. Compuestos sintéticos II que estabilizan los PPI.

Mostrar tamaño completo

La cristalografía ha demostrado claramente que los IMiD estabilizan la interacción

Curiosamente, hay poca conservación de secuencia entre CK1α e IKZF1 con la

Otro ejemplo de la mediación de esta clase de fármacos a través del reclutamiento