Universidad de las Fuerzas Armadas ESPE

Ingeniería en Biotecnología
Virología

Integrantes: Gabriela Borja

Sergio Guerrón
Cristian Ortega
NRC: 3537
Fecha: 22/01/2020

Grupo VII: Virus de transcripción inversa de ADN

Virus de la Hepatitis B (VHB)

La familia Hepadnaviridae, es un grupo de virus de ADN que se divide en dos géneros distintos según
sus secuencias genómicas divergentes y el estrecho rango de infección del huésped. Los
avihepadnavirus, como el Virus de la hepatitis B (VHB) de pato (DHBV) y el VHB de garza, que
infectan a las aves y los ortohepadnavirus que infectan a los mamíferos e incluyen el VHB y el virus de
la hepatitis de marmota (WHV), entre otros. Todos los miembros de esta familia tienen un genoma de
ADN extremadamente pequeño (3.0–3.3 kb) que codifica marcos de lectura abiertos (ORF)
superpuestos. Además, todos los hepadnavirus replican su genoma de ADN mediante la transcripción
inversa de un intermediario de ARN utilizando la actividad de transcriptasa inversa de la polimerasa
viral (Lamontagne, Bagga, & Bouchard, 2016).

1. Composición de la partícula

Estructura del virion: Tres tipos de partículas relacionadas con el virus están presentes en el suero
derivado de individuos infectados con VHB.
 Dos de ellas son partículas subvirales que están completamente compuestas de proteínas de
envoltura del VHB (HBsAg o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B), son esféricas con
un diámetro de 20 nm o filamentosas con un ancho de 22 nm, no contienen material genético viral,
por tanto, no son infecciosas (Liang, 2009).

Figura 1. Partículas subvirales

 La tercera corresponde al virion infeccioso del VHB (partícula de Dane) que es una estructura
esférica de doble capa de 42 nm de diámetro, consiste en una envoltura lipídica que contiene el
antígeno de superficie (HBsAg) que se va a encontrar en tres formas: proteína de superficie larga
(LHB), proteína de superficie media (MHB) y proteína de superficie pequeña (SHB). Esta envoltura
rodea una nucleocápside interna con simetría icosaédrica (T= 5, 3 o 4) donde se encuentra un núcleo
esférico de 22-25 nm de diámetro que contiene el antígeno core (HBcAg), el ADN viral, una
proteína con actividad ADN polimerasa (proteína P) y proteínas del huésped. Hay otro antígeno
 viral, denominado antígeno “e” (HBeAg), que no forma parte de la estructura del VHB, pero que se
sintetiza a partir del gen que codifica la proteína del core (Liang, 2009).

Figura 2. Estructura del virion infeccioso del VHB

Organización del genoma:
El genoma del VHB es un ADN circular parcialmente bicatenario, compuesto por dos cadenas lineales
de diferente longitud, la cadena larga de alrededor de 3,2 kb de longitud es la cadena de codificación (-
), mientras que la longitud de la cadena complementaria (+) varia de 1.7 a 2.8 kb (Wei, 2010). En la
figura 2 se muestra un genoma de ADN circular, y cuatro transcripciones virales (3.5, 2.4, 2.1 y 0.7 kb)
que se dibujan mediante líneas onduladas. Cuatro ORF (Core, Polymerase, S y X) fuertemente solapados
se dibujan en paralelo. El genoma viral muestra la polaridad de dos cadenas, indicado por (+) o (-). La
proteína P (amarilla ovalada) está unida al extremo 5` de la cadena (-) y el oligómero de ARN (línea
ondulada lila) está unido al extremo 5` de la cadena (+). Dos elementos de repetición directa (DR) (es
decir, DR1 y DR2) están representados por un cuadro. Estas dos moléculas unidas a los extremos 5`
sirven como cebadores para las cadenas correspondientes durante la transcripción inversa viral (Ryu,
2017).

Figura 3. Organización del genoma de VHB

Los cuatro ORF se transcriben en 5 ARN mensajeros (ARNpre-core, ARNcore, ARNpreS1,
ARNpreS2/S y ARNX) para formar las 7 proteínas del VHB (pre-core, C, P, preS1, preS2, S y proteína
X). Los ARN pre-core y ARNcore tienen una longitud mayor que el propio genoma (3,5 kb), con una
redundancia en el extremo 3’. La traducción del ARNpre-core da lugar a la proteína pre-core, precursora
del HBeAg. El ARNcore expresa las proteínas C y P; además, tiene una función como ARN
pregenómico y sirve de molde para la síntesis del ADN genómico mediante un proceso de
retrotranscripción catalizado por la proteína P. Los demás ARN mensajeros (ARNm) expresan la
proteína que su propio nombre indica (Rodríguez-Frias, 2008).

2. Ciclo de replicación

El VHB tiene un tropismo por los hepatocitos del hígado, sin embargo, no se conoce el receptor exacto
al cual se une, pero se tienen 3 hipótesis de los posibles receptora para VHB:
 El receptor NTCP (polipéptido cotransportador taurocolocado sódico) interactua con el dominio
de unión al receptor de HBsAg (hipótesis más aceptada) (Gonzales, 2019).
 Uno de los HBsAg tiene la capacidad de ligar albúmina humana, y esta actuaría como un puente
para interactuar con los receptores de albúmina del hepatocito.
 El HBsAg grande podría tener la capacidad de utilizar los receptores para inmunoglobulina A
(IgA) presentes en los hepatocitos, ya que tienen estructuras moleculares semejantes (Cordeiro,
Taroco, & Chipareli, 2008).
Después de la adherencia del virus, este ingresa al hepatocito al fusionar su membrana con la del huésped
liberando la nucelocápside en el citoplasma (Toro & Restrepo, 2011). Esta se dirige al núcleo, libera el
DNA y este ingresa al mismo (Moreno, Alegre, & García-Gonzales, 2004). Dentro del núcleo, la
polimerasa viral genera un DNA de doble cadena circular completo (cccDNA) (Toro & Restrepo, 2011).
El cccDNA es sumamente estable y resistente a las terapias antivirales, lo que explica la dificultad para
eliminar por completo el VHB durante un tratamiento crónico (Moreno, Alegre, & García-Gonzales,
2004). La transcripción del cccDNA es mediada por la RNA polimerasa II (polimerasa celular), la cual
genera mRNA subgenómicos que codificarán las proteínas virales de la envoltura; y los RNA pre-
genómicos, que son bifuncionales: 1) codificar proteínas de la nucleocápside y de la polimerasa viral;
2) y son el templado que ingresará a la nucleocápside durante su ensamblaje (Cordeiro, Taroco, &
Chipareli, 2008). Los RNA salen al citoplasma, donde traducen las proteínas estructurales y funcionales
del virus, las proteínas HBsAg son sintetizadas en el retículo endoplasmático (RE) (Toro & Restrepo,
2011). El proceso de encapsidación es altamente específico, ya que solo RNA pre-genómico, una
proteína producto del gen P y la polimerasa viral permanecerán dentro de la nucleocápside durante su
ensamblaje (Cordeiro, Taroco, & Chipareli, 2008). El proceso de maduración consiste en la generación
de DNA circular incompleto mediado por la función de transcriptasa inversa de la polimerasa viral, la
proteína del gen P es utilizado como cebador para generar la cadena de DNA negativa, para la síntesis
de la cadena positiva, se utiliza la cadena negativa como molde y el extremo 5’ del RNA pre-genómico
como iniciador (Cordeiro, Taroco, & Chipareli, 2008). Finalmente la maduración finaliza con la
degradación del RNA pre-genómico (Toro & Restrepo, 2011). La nucelocápside madura es la particula
de Dane, la cual obtiene su envoltura con sus proteínas correspondientes del RE, finalmente el VHB
sale del hepatocito por mecanismos normales de transporte vesicular (Cordeiro, Taroco, & Chipareli,
2008).

Figura 4. Proceso de replicación de VHB. Core=nucleocapside.

3. Expresión
Replicación
El genoma de este virus tiene cuatro ORF en la cadena (-) del genoma del VHB altamente solapados:
pres/Superficie (preS/S), Polimerasa (P), preCore/Core (pC/C), X. La transcripción de los ORF’s por la
ARN polimerasa II del hospedador da lugar a cinco ARNm: PreS1, PreS2/S, PreGenómico (ARNpg),
PreCore (ARNpc), X. La transcripción se da bajo el control de cuatro promotores virales (preS1p, Sp,
Cp y Xp), que se traducen en siete proteínas virales: 3 tipos de proteínas de superficie (SHBS, MHBS y
LHBS), la polimerasa viral, los antígenos/proteínas: e (HBeAg), core (HBcAg), y X (HBx) (Gonzales,
2019).
 Tabla 1. ORF’s, Promotores, Transcritos y Proteinas del VHB.

Figura 5. Diagrama esquemático del genoma y mapa de los transcritos del VHB.

ORF PC/Core
El gen preCore/Core tiene dos codones de inicio de traducción (ATG) en el mismo ORF, el cual
transcribe en:
 ARNpc para la traducción de HBeAg
 ARNpg para la traducción de la HBcAg, además este último sirve de molde para la síntesis del
ADN genómico mediante un proceso de retrotranscripción catalizado por la proteína P
(Gonzales, 2019).
En la secuencia correspondiente a la región core presenta una estructura secundaria característica (tallo-
jorobabucle, Figura 5) que constituye la llamada «señal de encapsulación» o señal ε que, es esencial en
la replicación del virus (Rodríguez-Frias & Jardi, 2008).
 Proteína Función
La función principal del HBeAg es atenuar las respuestas inmunitarias innatas y específicas
Proteína
contra el HBcAg, por lo que es una molécula inmunomoduladora.
preCore (PC) -
El HBeAg está conservado en todos los ortohepadnavirus y es importante para la infección
HBeAg
natural in vivo.
La función principal es formar las cápsides del VHB, el extremo Ct de cada HBc, rico en
Proteína
argininas, queda orientado hacia el interior de la cápside e interacciona con las cargas
Core(C)-
negativas del ARNpg, lo cual es escencial para su encapsidación y la formación de la cápside
HBcAg
mediante la dimerización.

ORF P y la Polimerasa
Este ORF codifica una única poliproteína denominada polimerasa viral multifuncional implicada en la
encapsidación, retrotranscripción y posterior degradación del ARNpg y en la síntesis de ADN (la hebra
(+) del genoma viral) (Gonzales, 2019).

Estas funciones las realiza gracias a sus cuatro dominios repartidos a lo largo de su secuencia:
Dominio Función
Es imprescindible para la unión de la polimerasa viral con el ARNpg. Esta unión
Proteína
tiene lugar con la secuencia de encapsidación (ε), la cual está localizada en la
terminal (PT)
secuencia de la región PC.
Espaciador
Mantiene unido la secuencia PT, con las secuencias RT y RH.
(SP)
Transcriptasa
Este dominio actúa como transcriptasa reversa.
reversa (RT)
Arnasa H Este dominio actúa como una ARNasa H, en el caso del VHB, el dominio RH
(RH) degrada el ARNpg durante la síntesis de la hebra (-) del ADNrc.

Proteínas de superficie (LHB, MHB y SHB)

 Los ARN subgenómicos comparten las regiones carboxi-terminales y difieren en las amino-
terminales de los tres antígenos de superficie.
 Para viriones maduros/infecciosos, LHB, MHB y SHB están presentes en los sobres en una
proporción de aproximadamente 1: 1: 4 (Chun-chen Wu, 2018).

Proteína Función
Reconoce los receptores de la superficie celular (el polipéptido de co-transporte de
Proteína LHB
taurocolato de sodio (NTCP))
(preS1)
Regula la liberación y la infectividad de los viriones.
Proteína MHB
Según estudios se ha determinado que juega un papel en la secreción de viriones.
(preS2)
Son necesarios para la producción de viriones y partículas subvirales (filamentos y esferas)
Proteína SHB
En esta proteína se encuentra el denominado loop antigénico «a», frente al que se produce
(S)
la respuesta primaria de anticuerpos (células B y T) neutralizantes anti-HBs.

ORF X
El ORF X codifica para la HBx.
Proteína X (HBx)
La HBx es una proteína reguladora codificada por el VHB y está conservada a lo largo de todos los
Hepadnavirus de mamíferos, pero ausente en los aviares (Slagle & Bouchard, 2016).
Localización: Se ha propuesto un modelo donde la HBx se localiza mayoritariamente en el núcleo
cuando sus niveles de expresión son bajos, pero se acumula en el citoplasma al incrementar su síntesis.
 Función Actividad
Función
Capaz de modificar la expresión de genes celulares implicados en carcinogénesis e
transactivadora de
inflamación, desempeñando un papel decisivo en la respuesta inmunitaria del huésped.
genes celulares
Función en la La HBx interacciona con DDB1 (proteína 1 de unión al ADN dañada) y a este
replicación del complejo se une a diferentes factores de transcripción (FT) necesarios para la
VHB replicación viral.
Activa la muerte celular a través del aumento de los niveles citoplasmáticos de calcio,
Función alterando las membranas mitocondriales a través de la unión con la chaperona Hsp60 o
apoptótica aumentando la susceptibilidad de las células a la apoptosis mediada por tumor necrosis
factor α (TNF α).
Función Inhibe la actividad transcripcional de proteínas supresoras de tumores como p53 y vías
anti-apoptótica apoptóticas dependientes e independientes de caspasas.
Modifica el estado de acetilación de las histonas H3 y H4 unidas al minicromosoma de
Regulación de la
ADNccc. En ausencia de la HBx estas histonas son des-acetiladas rápidamente por des-
transcripción
acetilasas de histonas y disminuye significativamente la transcripción del ARNpg.

Genotipos
La transcriptasa inversa en la replicación del VHB carece de lectura de prueba (proof-reading), lo que
hace que el VHB sea altamente susceptible a adquirir mutaciones puntuales durante cada ciclo de
replicación viral. La tasa de mutación para el VHB se estima en 104-106 sustituciones de
nucleótidos/sitio/año.
Esta tasa es el resultado de 2 tendencias evolutivas opuestas:
 La primera es debida a la presencia de una etapa de retrotranscripción en su ciclo replicativo
que tiende a mantener una elevada tasa de mutación.
 La segunda, al solapamiento de genes del VHB, que restringe de forma importante la
variabilidad.
Como consecuencia de esta variabilidad, el virus circula como una mezcla compleja de variantes
genéticas, constituyendo una quasiespecie que evoluciona a lo largo de la infección según la presión
evolutiva de factores como la respuesta inmunológica y los tratamientos antivirales.

Genotipos: Hay 7 genotipos de VHB (A-G) y difieren entre sí por una secuencia de divergencia del 4-
8% en todo el genoma o en la secuencia del ORF S (preS2/S) (Moreno, Alegre, & García-Gonzales,
2004).

Mutaciones
Las mutaciones puntuales también surgen comúnmente durante la replicación viral en el contexto de la
transcripción inversa.

Mutaciones
Efecto
(Sitio o ORF)
Promotor del
Están asociados con la producción reducida o abolida de HBeAg, pueden conducir a la
núcleo basal
producción de variantes de escape inmunológico no reconocidas por los CTL, lo que
(BCP) y
resulta en la persistencia del VHB.
precore (PC)
El desarrollo de sustituciones en el determinante "a" afecta la antigenicidad de HBsAg y
PreS/S esto puede conducir a resistencia a fármacos y a falsos negativos por los ensayos de
HBsAg utilizados comercialmente.
Las mutaciones adaptativas en el ORF P pueden producir resistencia que afecta a la terapia
Polimerasa
a largo plazo por inmunomoduladores y agentes antivirales.
Proteina X La proteína X es una proteína reguladora y es una proteína clave en la persistencia viral.
(HBx) También es importante en la carcinogénesis asociada al Hepatocarcinoma (HCC).
 Figura 6. Principales efectos de los cambios en los diferentes ORFs del VHB y su significado clínico.

4. Infección viral
4.1. Mecanismo de daño celular
A medida que ocurre la infección, se desencadena la respuesta inmune del huésped que causa daño
hepatocelular y eliminación viral. Aunque la respuesta inmune innata no juega un papel importante
en estos procesos, el daño hepático asociado con la infección por el VHB es causado principalmente
por la respuesta inmune adaptativa, particularmente los linfocitos T citotóxicos (CTL) que eliminan
la infección por el VHB al eliminar las células infectadas y producir citocinas antivirales, que luego
se utilizan para sacar el VHB de los hepatocitos viables. Aunque el daño hepático es iniciado y
mediado por los CTL, las células inflamatorias no específicas del VHB pueden empeorar la
inmunopatología inducida por CTL y las plaquetas en el sitio de la infección puede facilitar la
acumulación de CTL en el hígado (Mandal, 2019).

Los anticuerpos específicos de virus pueden inducir citotoxicidad celular dependiente de

anticuerpos (ADCC) a través de la interacción de la porción Fc de los anticuerpos con los receptores
Fc en los fagocitos, lo que resulta en daño hepático a través de la inducción de apoptosis en los
hepatocitos infectados con HBV. Además, los anticuerpos neutralizantes y no neutralizantes
específicos del VHB pueden promover eventos antivirales y patogénicos activando el sistema del
complemento responsable de la lisis de las células infectadas por virus (Park, 2015).

4.2. Tipos de infección

El virus de la hepatitis B no es citopático, y la inflamación hepática depende de la respuesta inmune
del individuo infectado. A mayor respuesta inmunológica, se va a presentar más inflamación
hepática y la infección aguda es clínicamente más evidente. Hay más riesgo de insuficiencia y falla
hepática porque la respuesta inmune lleva a la destrucción masiva de los hepatocitos infectados,
pero a la vez hay mayor probabilidad de curación y control de la infección.
La infección crónica por VHB, cuando es progresiva, conlleva a complicaciones serias que
comprometen la vida del individuo infectado, o que eventualmente va a obligar a someterlos a un
trasplante hepático como última alternativa. Estas complicaciones se pueden dividir en dos grandes
grupos: hepatocarcinoma y cirrosis (Idrovo Cubides, 2007).

 Hepatocarcinoma: cuando la infección se vuelve crónica, el genoma del virus B se incorpora

al hepatocito, y puede causar mutaciones que dan origen a células hepáticas aberrantes que
evolucionarán hacia el desarrollo de hepatocarcinoma.
 Cirrosis: la otra complicación de la infección crónica, la cirrosis, puede progresar a procesos
como insuficiencia hepática e hipertensión portal, llegando a cumplir criterios para trasplante
hepático.

4.3. Mecanismos de transmisión del VHB

Existen tres formas fundamentales de transmisión de la hepatitis B
1. Percutánea: contacto con sangre o productos sanguíneos, agujas contaminadas, jeringas,
instrumentos, hemodiálisis, abuso de drogas intravenosas, cirugía oral, tatuajes, perforaciones
(piercing), acupuntura.
2. Contacto íntimo o sexual.
3. Transmisión perinatal.
Tabla 2. Epidemiología y formas de transmisión del VHB

4.4. Interacción del virus con el organismo Infectado

Los virus interaccionan con el huésped cuando existe una infección aguda o grave, ya que
comienza la respuesta inmunológica ante el virus (Toro & Restrepo, 2011). La interacción
comienza con el reconocimiento del virus por las células presentadoras de antígenos
(Macrófagos y células dendríticas), estas presentarán antígenos específicos del VHB a linfocitos
T helper (CD4+) por medio la vía específica antiviral del complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC-II) (Carretero & Herráiz, 2004).

4.5. Respuesta del Organismo a la infección viral

La infección por VHB generalmente es asintomática a pesar de que exista una gran replicación
y expresión del virus, sin embargo, los síntomas aparecen dependiendo la respuesta inmunitaria
que tenga el huésped (Toro & Restrepo, 2011). Los síntomas más claros son se dan durante
infecciones agudas y crónicas, tales como: dolor abdominal, orina obscura, fiebre, dolor
articular, pérdida de apetito, náuseas, vómito, debilidad, fatiga y pigmentación amarilla de la
piel y la parte blanca del ojo (ictericia) (Mayo Clinic, 2017).

La respuesta inmune comienza con la activación de los linfocitos B, linfocitos T helper y

citotóxicos. La respuesta inmune implica una acción humoral (genera anticuerpos) y citotóxica
(destrucción del VHB). Los principales anticuerpos generados son Anti-HBs, aún no se conoce
una respuesta contra las proteínas de la nucelocápside (Toro & Restrepo, 2011). Por otro lado,
los linfocitos citotóxicos producen citoquinas antivirales como el factor de necrosis tumoral
(TNF) y el interferón gama (INF-γ), sin embargo, estos pueden causar daño hepático por su
efecto citolítico, generando lesiones agudas y crónicas (Carretero & Herráiz, 2004).
5. Prevención y/o terapia de la infección viral
5.1. Vacunas
El objetivo de la inmunización activa contra el VHB es aumentar la inmunidad en el huésped
dando como resultado la pérdida del antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y el control
continuo de la replicación del VHB.
 Vacunas inmunogénicas (primera generación): Las primeras vacunas disponibles se
produjeron recolectando el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) del plasma de
portadores crónicos de HBsAg. Estas vacunas inmunogénicas contenían partículas de HBsAg
de 22 nm altamente purificadas inactivadas a través de una combinación de urea, pepsina,
formaldehído y calor (Zanetti, 2008).
 Vacunas de ADN recombinante (segunda generación): Utilizan la tecnología del ácido
desoxirribonucleico (ADN) recombinante para expresar HBsAg en levaduras transfectadas con
VHB. La proteína S de la envoltura se libera de las levaduras transfectadas y se purifica. Los
polipéptidos HBsAg expresados se autoensamblan en partículas esféricas inmunogénicas
(Zanetti, 2008).
 Vacunas de tercera generación: Se desarrollaron en células de mamíferos transfectadas con
VHB que expresan y secretan las proteínas pequeñas Pre y S2 media o las tres proteínas de
envoltura S, Pre-S2 y Pre-S1 grande. Se ha demostrado que estas vacunas Pre-S/S HBV mejoran
la inmunogenicidad en huéspedes inmunocomprometidos y no respondedores a las vacunas
convencionales (Zanetti, 2008).

5.2. Fármacos
Dependiendo el tipo de hepatitis que tenga un paciente este puede necesitar o no fármacos, si es
una infección aguda, el virus puede ser eliminado por el sistema inmune del paciente, si es una
infección crónica suelen utilizarse medicamentos antivirales como entecavir, tenofovir,
lamivudina, adefovir y telbivudina, pero estos solo ayudan a disminuir el daño que puede causar
en el hígano, como ya se mencionó el virus puede permanecer en las personas infectadas por la
estabilidad del cccDNA (Mayo Clinic, 2017). Los tratamientos con interferón alfa son otras
alternativas antivirales, sin embargo no son muy efectivas (Echeverría, 2006).

Las últimas investigaciones sugieren fármacos que inhiban los receptores del virus (NTCP),
inhibidores del cccDNA o su mRNA, o inhibidores del ensamblaje de la nucleocapside (Sun
Hong Yoo & Jung Hyun Kwon, 2019).

Figura 11. Ciclo de replicación del HBV y objetivos para nuevos tratamientos.
 Tabla 3. Farmacos y tratamientos en estudio para el tratamiento de VHB.
Objetivo Droga o tratamiento Farmaceutca
Inhibidor de receptores (NTCP) Myrcludex B Hepatera/MYR GmbH
Inhibidor de mRNA viral ARB-1467 Arbutus Biopharma
cccDNA Edición genética con CrisPR -
Ensamblaje de la nucelocapside GLS-4 HEC Pharm
Inhibidor de la HBsAg REP2139 Replicor

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