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G.M. PONTIERI - M.A. RUSSO - L.

FRATI

PATOLOGIA
i
f
GENERALE
C O A U T O R I:
P. ALLAVENA, A. BERNELLI-ZAZZERA, L. BIANCHI, F. BRESCIANI,
N. CACCAMO, A. CAMA, G. CAMA, F. CARLOMAGNO,
U. CARRARO, E. DEJANA, M.A. DESIDERIO, F. DIELI,
A. FAGGIONI, M. FINI, F. FRAGOMELE, A. FUSCO,
P.P. GAZZANIGA, A. GULINO, M. LOCATI, D. LOMBARDI,
A. MANTOVANI, S. MERAVIGLIA, A. MESSINA, R. MISASI
A. MODESTI, B. MONCHARMONT, R. MURARO, A. PAOLICCHI,
A. PERIN, T. POZZAN, M. PRESTA, A.D. PROCOPIO, G. RAGONA,
M. RUSNATI, A. SALERNO, M. SANDRI, M. SANTORO,
E.M. SCHIAVONE, V. SICA, M. SORICE, S. SOZZANI, V. VANNINI,
G. VECCHIO, M.P. VIOLA MAGNI, S. ZAMPIERI

TOMO I I

I V E D IZ IO N E

I ristampa

PICCIN
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ISBN 978-88-299-2036-5

Stampato in Italia

Copyright © 2010 by Piccin Nuova Libraria S.p.A., Padova


2 011:1 ristampa
AUTORI

PAOLA ALLAVENA FRANCESCO DIELI


Direttore del Laboratorio di Immunologia Professore ordinario di Patologia generale
e Biologia cellulare Dipartimento di Biopatologia e Metodologia biomediche
Istituto di Ricerche farmacologiche "Mario Negri", Università degli Studi di Palermo
Milano ALBERTO FAGGIONI
ALDO BERNELLI-ZAZZERA Professore ordinario di Patologia generale
già Professore ordinario di Patologia generale Dipartimento di Medicina sperimentale.
Università degliiStudi. Milano Sapienza. Università di Roma
LIVIA BIANCHI MASSIMO FINI
Professore associato di Patologia generale Direttore scientifico
Dipartimento di Medicina sperimentale IRCCS San Raffele-Pisana Roma
Università degli Studi. Pavia FRANCESCO FRAGOMELE
FRANCESCO BRESCIANI già Professore associato di Patologia generale
Professore emerito di Patologia generale Sapienza. Università di Roma
II Università. Napoli LUIGI FRATI
NADIA CACCAMO Professore ordinario di Patologia generale
Ricercatore Dipartimento di Medicina sperimentale.
Dipartimento di Biopatologia Sapienza. Università di Roma
e Metodologia biomediche ALFREDO FUSCO
Università degli Studi di Palermo Professore ordinario di Patologia generale
ALESSANDRO CAMA Dipartimento di Biologia e Patologia cellulare
Professore ordinario di Patologia generale. e molecolare "L. Califano"
Dipartimento di Oncologia e Neuroscienze Università Federico II. Napoli
Università degli Studi "G. D'Annunzio". PIER PAOLO GAZZANIGA f
Chieti-Pescara già Professore ordinario di Patologia generale
GIOVANNI CAMA Sapienza. Università di Roma
Professore aggregato e Ricercatore ALBERTO GULINO
Dipartimento di Medicina sperimentale Professore ordinario di Patologia generale
Sapienza. Università di Roma Dipartimento di Medicina sperimentale.
FRANCESCA CARLOMAGNO Sapienza. Università di Roma
Ricercatore Consiglio Nazionale delle Ricerche MASSIMO LOCATI
Istituto di Endocrinologia e Oncologia sperimentale Professore associato di Patologia generale
"G. Salvatore". Dipartimento di Biologia Dipartimento di Medicina traslazionale
e Patologia cellulare e molecolare "L. Califano" Università degli Studi. Milano
Università Federico II. Napoli
DANIELA LOMBARDI
UGO CARRARO Professore associato di Patologia generale
Professore associato di Patologia generale Dipartimento di Medicina sperimentale
Dipartimento di Scienze biomediche sperimentali Università degli Studi. L'Aquila
Interdipartimental Research Center of Myology
ALBERTO MANTOVANI
(cyr MYO). Università degli Studi. Padova
Professore ordinario di Patologia generale
ELISABETTA DEJANA Dipartimento di Medicina traslazionale
Professore ordinario di Patologia generale Università degli Studi. Milano
Dipartimento di Scienze biomediche e biotecnologie Direttore scientifico Istituto clinico "Humanitas".
Università degli Studi. Milano Rozzano
MARIA ALFONSINA DESIDERIO SERENA MERAVIGLIA
Professore ordinario di Patologia generale Ricercatore
Dipartimento di Morfologia umana Dipartimento di Biopatologia e Metodologia biomediche
e Scienze biomediche. Università degli Studi. Milano Università degli Studi di Palermo
VI ■ Autori

ANGELO MESSINA MATTEO ANTONIO RUSSO


Professore ordinario di Patologia generale Professore ordinario di Fisiopatologia generale
D ipartim ento di Scienze biom ediche D ipartim ento di M edicina sperim entale.
U niversità degli Studi. Catania Sapienza. U niversità di Roma
ROBERTA MISASI IRCCS San Raffaele-Pisana, Roma
Professore associato di Patologia generale ALFREDO SALERNO
D ipartim ento di M edicina sperim entale. Professore ordinario di Patologia generale
Sapienza. U niversità di Roma D ipartim ento di Biopatologia
ANDREA MODESTI e M etodologia bom ediche
P rofessore ordinario di Patologia generale Università degli Studi di Palerm o
D ipartim ento di M edicina sperim entale
U niversità di Tor V ergata. Roma
MARCO SANDRI
Ricercatore
BRUNO MONCHARMONT Dipartim ento di Scienze biom ediche sperim entali
P rofessore ordinario di Patologia generale Interdipartim ental Research C enter of M yology
D ipartim ento di Scienze per la Salute
(cyr M YO). U niversità degli Studi. Padova
U niversità degli Studi del Molise.
Cam pobasso MASSIMO SANTORO
Professore ordinario di Patologia generale
RAFFAELLA MURARO
Dipartim ento di Biologia e Patologia cellulare
Professore ordinario di Patologia generale.
D ipartim ento di O ncologia e N euroscienze e m olecolare "L . C alifano"
U niversità degli Studi "G . D 'A nn u nzio" U niversità Federico II. N apoli
C hieti-Pescara ETTORE MARIANO SCHIAVONE
ALDO PAOLICCHI Dirigente m edico. Divisione di Em atologia
Professore associato di Patologia generale O spedale "A . C ardarelli". N apoli
D ipartim ento di Patologia sperim entale, Biotecnologie
VINCENZO SICA
m ediche, Infettivologia ed Epidem iologia
Professore ordinario di Patologia clinica
U niversità degli Studi. Pisa
D ipartim ento di Patologia generale
ANTONIO PERIN f II U niversità. Napoli
Professore ordinario di Patologia generale
U niversità degli Studi. M ilano MAURIZIO SORICE
Professore associato di Patologia generale
GIUSEPPE MARIO PONTIERI D ipartim ento di M edicina sperim entale.
Professore em erito di Patologia generale
Sapienza. U niversità di Roma
Sapienza. U niversità di Roma
TULLIO POZZAN SILVANO SOZZANI
Professore associato di Patologia generale
Professore ordinario di Patologia generale
Dipartim ento di Scienze biom ediche sperim entali D ipartim ento di Scienze biom ediche e Biotecnologie
U niversità degli Studi. P adova U niversità degli Studi. Brescia
D irettore dell'istituto di N euroscienze VANIO VANNINI
del Consiglio N azionale delle Ricerche Professore ordinario di Patologia generale
MARCO PRESTA D ipartim ento di M edicina sperim entale
Professore ordinario di Patologia generale U niversità degli Studi. Pavia
D ipartim ento di Scienze biom ediche e Biotecnologie
GIANCARLO VECCHIO
U niversità degli Studi. Brescia
Professore ordinario di Patologia generale
ANTONIO D. PROCOPIO D ipartim ento di Biologia e Patologia cellulare
P rofessore ordinario di Patologia generale e m olecolare "L . C alifano"
D ipartim ento di Patologia m olecolare U niversità Federico II. N apoli
e Terapie innovative
U niversità Politecnica delle M arche. A ncona MARIA PIA VIOLA MAGNI
Professore ordinario di Patologia generale
GIUSEPPE RAGONA
D ipartim ento di M edicina clinica e sperim entale
Professore ordinario di Patologia generale
U niversità degli Studi. Perugia
D ipartim ento di M edicina sperim entale.
Sapienza. U niversità di Roma SANDRA ZAMPIERI
MARCO RUSNATI D ottore di Ricerca
Professore associato di Patologia generale D ipartim ento di Scienze biom ediche sperim entali
D ipartim ento di Scienze biom ediche e Biotecnologie Interdipartim ental Research C enter of M yology
U niversità degli Studi. Brescia (cyr M YO). U niversità degli Studi. Padova
INDICE GENERALE: TOMO II

PARTBf VI - FISIOPATOLOGIA 36.2.2 Insensibilità dei tessuti bersaglio


DELLA TERMOREGOLAZIONE all'ormone ................................................ 928
36.2.2.1 Caratteristiche fondamentali
Capitolo 35 —FISIOPATOLOGIA dei recettori e degli eventi
DELLA TERMOREGOLAZIONE: post-recettoriali ..................... 929
IPERTERMIE E FEBBRE .................................. 909 36.2.2.2 Difetti qualitativi
e quantitativi dei recettori.... 931
L. Frati
36.2.2.3 Interferenze nell'interazione
35.1 Definizioni e meccanismi generali 909 recettore-ormone .................. 932
35.2 Differenze tra febbre e ipertermia 910 36.2.2.4 Inibizione competitiva ....... 932
35.3 Patogenesi della feb b re....................... 912 36.2.2.5 Auto-anticorpi anti-recettore 933
35.3.1 Meccanismi generali della febbre ..... 912 36.2.2.6 Alterazioni post-recettoriali
35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni ............ 912 della trasduzione del segnale
35.3.3 Citochine pirogeniche e loro ormonale e/o dei meccanismi
produzione ............................................ 913 effettori .................................... 933
35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea e altri 36.3 Patogenesi delle iperfunzioni
tipi di febbre............................................ 913 endocrine ............................................... 934
35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie ................ 914 36.3.1 Iperfunzioni primarie .......................... 935
35.4 Aspetti clinici della fe b b re ................ 914 36.3.1.1 Produzione neoplastica
35.4.1 Curva termica ......................................... 915 eutopica di orm one............... 935
35.4.2 Tipi clinici di febbre ............................. 916 36.3.1.2 Le sindromi MEN ............... 935
35.5 Trattamento della febbre ................... 918 36.3.1.3 Produzione neoplastica
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 918 ectopica di ormone ............... 936
Test di autovalutazione ......................................... 919 36.3.2 Iperfunzioni secondarie ....................... 936
36.3.2.1 Iperstimolazioni..................... 936
36.3.2.2 Ipoinibizioni ......................... 937
PARTE VII - PATOLOGIA GENERALE 36.3.3 Iperfunzioni correlate ad alterazioni
ENDOCRINA E DEL METABOLISMO del catabolismo ormonale ................... 937
36.3.4 Ipersensibilità dei tessuti bersaglio 937
36.3.5 Fenomeni collaterali a stati
Capitolo 36 - PATOLOGIA GENERALE
di eccessiva produzione ormonale .... 938
DEL SISTEM A ENDOCRINO ....................... 923
36.3.5.1 Interazione di ormoni con
F. Bresciani, B. Moncharmont recettori diversi dal proprio
36.1 Introduzione ......................................... 923 (reazioni crociate o fenomeno
36.2 Patogenesi delle ipofunzioni del traboccamento) ............... 938
endocrine ............................................... 924 36.3.5.2 Desensibilizzazione periferica
36.2.1 Ipofunzioni da carente produzione in stati cronici di eccesso
di ormone ............................................... 924 ormonale ................................. 939
36.2.1.1 Ipofunzioni primarie ........... 924 Bibliografia essenziale e letture consigliate.... 939
36.2.1.2 Ipofunzioni secondarie ....... 928 Test di autovalutazione......................................... 940
Vili Indice generale

Capitolo 37 - ASPETTI FISIOPATOLOGICI Capitolo 38 - ASPETTI


DEL SISTEM A INTEGRATO FISIOPATOLOGICI DELLA TIROIDE 973
IPOTALAMO-IPOFISARIO .......................... 943 G.M. Pontieri, F. Fragomele
G.M. Pontieri
38.1 La tiroide ed il metabolismo
37.1 Introduzione ......................................... 943 dello io d io ................................................ 973
37.2 II controllo nervoso della funzione 38.1.1 Apporto e fabbisogno giornaliero
endocrina ................................................ 944 di iodio .................................................... 973
37.2.1 II ruolo del sistema nervoso autonomo 944 38.1.2 Assorbimento dello iodio ................... 975
37.2.2 II ruolo dei neurotrasmettitori............ 946 38.1.3 Lo iodio nel compartimento
37.2.3 II ruolo degli ormoni ipofisotropi..... 947 extracellulare ......................................... 975
37.2.4 Lo stress e la sindrome generale 38.2 Sintesi, secrezione e degradazione
di adattamento ..................................... 948 metabolica degli ormoni tiro id ei..... 976
38.2.1 Penetrazione dello ioduro nei tireociti 976
37.3 Effetti di alcuni ormoni sul sistema
38.2.2 Ossidazione dello ioduro e iodazione
nervoso centrale..................................... 951
dei residui tirosinici della tireoglobulina 976
37.4 Qualche concetto di neuroimmuno- 38.2.3 La reazione di condensazione delle
endocrinologia ..................................... 953 tirosine iodate ......................................... 977
37.5 L'adenoipofisi......................................... 955 38.2.4 Endocitosi della colloide, distacco
37.5.1 Citologia funzionale deH'adenoipofisi 955 degli ormoni tiroidei dalla
37.5.2 Gli ormoni deH'adenoipofisi tireoglobulina e loro secrezione ........ 978
e la regolazione della loro secrezione 956 38.2.5 La deiodazione metabolica
37.5.2.1 L'ormone della crescita degli ormoni tiroidei .......................... 979
o ormone somatotropo ....... 956 38.3 II trasporto degli ormoni tiroidei
37.5.2.2 La prolattina ......................... 959 nel san g u e................................................ 980
37.5.2.3 L'ormone corticotropo ....... 960 38.4 Controllo della funzione tiroidea
37.5.2.4 L'ormone tireotropo ........... 962 e della secrezione ormonale ............ 981
37.5.2.5 Le gonadotropine.................. 962 38.4.1 TSH (Thyroid Stimulating Hormone
37.6 Gli ipopituitarismi .............................. 962 o tireotropina)......................................... 981
37.6.1 Ipopituitarismi m onotropici................ 963 38.4.2 TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) 982
37.6.1.1 La deficienza monotropica 38.4.3 Altri fattori coinvolti nella
di GH ....................................... 963 modulazione della biosintesi
37.6.1.2 La deficienza monotropica e del rilascio degli ormoni tiroidei.... 982
di ACTH ................................. 964 38.4.4 I sistemi di autoregolazione
37.6.1.3 La deficienza monotropica della tiroide ............................................ 982
di gonadotropine .................. 964 38.5 Penetrazione degli ormoni tiroidei nel­
37.6.1.4 La deficienza monotropica le cellule bersaglio, interazione coi recet-
di TSH .................................... 965 tori e meccanismo d'azione di questi 983
37.6.1.5 La deficienza monotropica 38.6 Principali effetti metabolici
di PRL .................................... 965 degli ormoni tiroidei .......................... .984
37.6.2 Panipopituitarismi.................................. 965
38.7 Ipotiroidismo .985
37.6.2.1 Panipopituitarismi dell'età
38.7.1 Ipotiroidismo primario ............: .986
evolutiva ................................. 965
38.7.2 Altre forme di ipotiroidismo .987
37.6.2.2 Panipopituitarismi dell'adulto 965
38.8 Ipertiroidism o .988
37.7 Gli iperpituitarismi .965 38.8.1 Morbo di Flajani-Basedow-Graves .... ..988
37.7.1 Iperprolattinemia .965 38.8.2 Adenoma tossico (morbo di Plummer) 990
37.7.2 Gigantismo ed acromegalia .966 38.8.3 Tiroiditi .990
37.7.3 Morbo di Cushing .967 38.8.4 Thyreotoxicosis factitia .990
37.7.4 Sindrome di Nelson .967 38.8.5 Altre forme di tireotossicosi .990
37.7.5 Iperpituitarismi rari .967 38.9 I gozzi .991
37.8 I tumori ipofisari .967 38.10 Le tiro id iti ..992
Bibliografia essenziale e letture consigliate.... ..968 38.10.1 Tiroidite di De Quervain ..992
Test di autovalutazione .969 38.10.2 Tiroidite di Hashimoto ..992
Indice generóle IX

38.10.3 Tiroidite di R ied el.................................. 993 39.9.4 Pseudoiperaldosteronismo


38.11 I tumori della tiroide .......................... 993 da deficienza di
Bibliografia essenziale e letture consigliate 993 11/J-idrossisteroidodeidrogenasi ...... 1016
Test di autovalutazione ......................................... 994 39.10 Ipomineralcorticoidismo ................. 1017
39.10.1 Ipomineralcorticoidismo primario.... 1017
39.10.2 Ipomineralcorticoidismo secondario 1017
Capitolo 39 - FISIOPATOLOGIA
39.10.3 Pseudoipomineralcorticoidismo ...... 1017
DEL SURRENE .................................................... 997
39.11 Iperplasia congenita del surrene .... 1018
G.M. Pontieri
39.12 Midollare del surrene........................ 1018
39.1 Introduzione ......................................... 998 39.12.1 Le catecolamine ................................... 1018
39.2 Biosintesi degli ormoni steroidei 39.12.1.1 Biosintesi e secrezione
nella corticale del surrene ................ 998 delle catecolamine ........ 1018
39.3 Ormoni sintetizzati nella zona 39.12.1.2 I recettori
glomerulare .......................................... 1001 per le catecolamine ......... 1019
39.3.1 Biosintesi dei mineralcorticoidi ...... 1001 39.12.1.3 Principali effetti indotti
39.3.2 Secrezione dei mineralcorticoidi...... 1003 dalle catecolamine ........ 1020
39.3.3 Azione dell'aldosterone ..................... 1004 39.12.1.4 Degradazione metabolica
39.3.4 Effetti dell'aldosterone........................ 1006 delle catecolamine 1021
39.4 Ormoni sintetizzati nelle zone
39.12.2 Ormoni peptidici sintetizzati
fascicolata e reticolare ..................... 1007
e secreti dalla midollare
39.4.1 II cortisolo ............................................. 1007
del surrene............................................. 1021
39.4.2 Regolazione della sintesi
39.12.3 Ipofunzione della midollare
e della secrezione del cortisolo ...... 1007
del surrene............................................. 1022
39.4.3 Trasporto nel sangue del cortisolo,
sua diffusione nelle cellule 39.12.4 Iperfunzione della midollare
ed interazione coi recettori .............. 1007 del surrene............................................. 1022
39.4.4 Effetti del cortisolo ........................... 1008 39.12.5 Tumori della midollare del surrene 1022
39.4.4.1 Effetti sul m etabolism o..... 1008 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1023
39.4.4.2 Effetti immunosoppressori Test di autovalutazione ....................................... 1024
ed antinfiammatori ............. 1009
39.4.4.3 Altri effetti
dei glicocorticoidi................ 1010 Capitolo 40 - FISIOPATOLOGIA
39.4.5 Agonisti e antagonisti GENERALE DEGLI ORMONI
del cortisolo .......................................... 1010 C A LCIO TRO PICI............................................. 1027
39.4.6 Degradazione metabolica dei glicocor­ G.M. Pontieri, D. Lombardi
ticoidi ..................................................... 1011
39.5 Sintesi degli steroidi sessuali 40.1 Meccanismi endocrini preposti
nel corticosurrene................................ 1012 alla regolazione del bilancio
39.5.1 Effetti degli androgeni surrenalici.... 1012 del calcio e del fosforo ..................... 1027
39.6 Ruolo del corticosurrene durante 40.2 II paratormone ................................... 1027
la vita fe ta le .......................................... 1013 40.2.1 Iperparatiroidismi ................................ 1030
39.7 Iperglicocorticoidismo (sindrome 40.2.2 Ipoparatiroidismi ................................ 1035
di Cushing) .......................................... 1013 40.3 La calciton ina....................................... 1037
39.8 Ipocorticosurrenalismo (morbo
40.3.1 Ipercalcitonismo ................................... 1038
di Addison) .......................................... 1014
40.4 I calciferoli .......................................... 1038
39.9 Ipermineralcorticoidismo ................. 1015
40.4.1 Osteomalacia e rachitismo................. 1039
39.9.1 Iperaldosteronismo primario
(sindrome di Conn) ........................... 1015 40.5 Altri fattori calciotropici ................. 1044
39.9.2 Iperaldosteronismo secondario ...... 1016 40.5.1 Osteoporosi .......................................... 1044
39.9.3 Sindromi da iperproduzione di 40.6 Calcificazioni eterotopiche .............. 1045
desossicorticosterone 40.6.1 Calcificazioni eterotopiche
e corticosterone ................................... 1016 distrofiche ............................................. 1046
X Indice generale

40.6.2 Calcificazioni eterotopiche 42.5.2 Secrezione e trasporto nel sangue


metastatiche .......................................... 1046 degli steroidi sessuali ........................ 1078
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1046 42.5.3 Recettori per gli estrogeni ................. 1081
Test di autovalutazione ....................................... 1047 42.5.4 Effetti degli estrogeni ........................ 1082
42.5.5 Recettori ed effetti del progesterone 1083
42.5.6 Effetti degli androgeni........................ 1083
Capitolo 41 - FISIOPATOLOGIA
42.5.7 Metabolismo epatico degli ormoni
DEL TESTICOLO ............................................. 1049
steroidei .................................................. 1083
A. Messina 42.5.8 Ormoni ovarici non steroidei .......... 1083
41.1 Introduzione ....................................... 1049 42.5.9 Fattori di crescita ovarici ................. 1084
41.2 Cenni di anatomia e di embriogenesi 1049 42.6 Asse ipotalamo-ipofisi-ovaio .......... 1084
41.3 Spermatogenesi ................................... 1052 42.7 Ciclo ovarico e sua regolazione .... 1087
41.4 Biosintesi degli androgeni .............. 1052 42.8 Ciclo mestruale ................................... 1089
41.5 Trasporto ematico e metabolismo 42.8.1 Ciclo mestruale e modificazioni
degli androgeni ................................... 1053 deH'endometrio ................................... 1089
41.6 Azione ed effetti del testosterone 42.8.2 Fase proliferativa o follicolare .......... 1090
sulle cellule .......................................... 1054 42.8.3 Fase secretoria o luteinica ................. 1090
41.7 Controllo della funzione testicolare 1056 42.8.4 Fase mestruale....................................... 1090
41.7.1 L'asse ipotalamo-ipofisi-cellule 42.8.5 Modificazioni della cervice
di Leydig ............................................. 1056 e del muco cervicale........................... 1090
41.7.2 L'asse ipotalamo-ipofisi-tubuli 42.8.6 Modificazioni della citologia vaginale 1091
seminiferi ............................................. 1059 42.8.7 Modificazioni nella mammella ...... 1091
41.8 Alterazioni della funzione testicolare 1059 42.8.8 Temperatura basale ........................... 1091
41.9 Ipogonadismi maschili ..................... 1059 42.8.9 Modificazioni della ritenzione
41.9.1 Ipogonadismi primari idrosodica ............................................. 1091
o ipergonadotropi ................................ 1060 42.8.10 Ciclo anovulatorio................................ 1092
41.9.1.1 Ipogonadismi primari 42.8.11 La sindrome premestruale................. 1092
che originano durante 42.8.12 Dism enorrea.......................................... 1092
la vita intrauterina ............. 1060 42.9 Alterazioni del ciclo m estruale...... 1092
41.9.1.2 Ipogonadismi primari 42.9.1 Am enorrea............................................. 1093
che insorgono nell'adulto ... 1061 42.9.2 Menopausa e clim aterio..................... 1093
41.9.1.3 Ipogonadismi secondari 42.10 Alterazioni della funzione ovarica 1094
o ipogonadotropi ................ 1061 42.10.1 Alterazioni della funzione ovarica
41.10 Ipergonadismi m aschili..................... 1063 nell'infanzia e nell'adolescenza ...... 1094
41.11 Alterazioni della funzione sessuale 1063 42.10.2 Alterazioni della funzione ovarica
41.11.1 Impotenza ............................................. 1063 dopo il menarca ................................... 1094
41.11.2 Sterilità maschile ................................ 1065 42.11 Irsutismo ............................................. 1095
41.12 Tumori testicolari................................ 1066 42.12 Sterilità femminile ........................... 1095
41.13 Ginecomastia ....................................... 1066 42.13 Tumori ovarici funzionanti.............. 1095
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1068 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1097
Test di autovalutazione ....................................... 1069 Test di autovalutazione ....................................... 1098

Capitolo 43 - DISORDINI DELLA


Capitolo 42 - FISIOPATOLOGIA DIFFERENZIAZIONE SESSUALE .............. 1101
DELL'OVAIO ..................................................... 1071
A. Messina
A. Messina
43.1 Morfogenesi e differenziazione
42.1 Introduzione ....................................... 1071 degli organi, tessuti e cellule
42.2 Cenni anatom ici................................... 1071 della riproduzione.
42.3 Cenni embriologici ........................... 1072 Cenni di em briologia........................ 1101
42.4 Maturazione dei follicoli 43.2 Geni, molecole e meccanismi
ed ovulazione....................................... .1074 coinvolti nello sviluppo
42.5 La funzione endocrina dell'ovaio.....1077 e nella differenziazione sessuale
42.5.1 La steroidogenesi ovarica ..................1077 nelle singole tappe dello sviluppo 1103
■ Indice generale XI

43.2.1 Sesso cromosomico, cromatinico 44.2.3.2 Intolleranza ereditaria


e fenotipico .......................................... 1103 al fruttosio .......................... 1127
43.2.2 Molecole e geni per la formazione 44.2.3.3 Deficienza ereditaria
della cresta urogenitale e dei dotti 1106 di fruttosio-l,6-difosfato
43.2.3 Molecole e geni per la formazione fosfatasi .................................. 1128
della gonade bipotenziale ................. 1107 44.2.4 Sindromi da malassorbimento
43.2.4 Molecole e geni per la differenziazione per intolleranza congenita
di testicolo ed ovaio ........................... 1107 ai disaccaridi ....................................... 1128
43.2.5 Molecole e geni per la differenziazione 44.2.4.1 Intolleranza al lattosio ..... 1129
degli organi sessuali secondari ...... 1107 44.2.4.2 Intolleranza al saccarosio .... 1130
43.3 Disordini dello sviluppo 44.2.4.3 Malassorbimento di glucosio
e differenziamento degli organi e galattosio .......................... 1130
riprodottivi .......................................... 1110 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1130
43.3.1 Alterazioni gonadiche primitive...... 1111 Test di autovalutazione ....................................... 1131
43.3.1.1 Alterazioni gonadiche
primitive senza alterazioni
Capitolo 45 - FISIOPATOLOGIA
del cariotipo XX o XY ..... 1111
DEL M ETABOLISMO DEI LIPIDI ............ 1133
43.3.1.2 Alterazioni delle gonadi
nelle grandi aneuploidie L. Bianchi, A. Perin
eterocromosomiche............. 1111 45.1 Generalità ............................................. 1133
43.3.1.3 L'ermafroditismo vero, o 45.2 Le lipoproteine ................................... 1134
sindrome ovotesticolare 1112
45.3 Biosintesi e metabolismo
43.3.1.4 Disgenesia gonadica pura 1112
delle lipoproteine................................ 1136
43.3.2 Disordini della differenziazione
45.3.1 Trasporto dei grassi esogeni.............. 1137
degli organi sessuali secondari ...... 1113
45.3.2 Trasporto dei grassi endogeni.......... 1137
43.3.2.1 Pseudoermafroditismi
maschili e femminili ......... 1113 45.3.3 Trasporto inverso del colesterolo
43.3.2.2 Alterazione della sintesi dai tessuti periferici al fegato .......... 1138
degli ormoni sessuali ........ 1113 45.4 Regolazione ormonale del trasporto
43.3.2.3 Resistenze agli androgeni e del metabolismo lip id ico .............. 1138
(femminilizzazione 45.5 Alterazioni delle lipoproteine ...... 1139
testicolare) .......................... 1116 45.6 Iperlipoproteinemie primitive ...... 1139
43.3.2.4 Deficienza di 5a-reduttasi 45.6.1 Le ipercolesterolemie primitive ...... 1139
(sindrome con ipospadia peri- 45.6.1.1 Ipercolesterolemia familiare
neo-scrotale pseudo-vaginale) 1116 (fenotipo Ila) ....................... 1139
43.3.2.5 Iperplasia congenita 45.6.1.2 Iperlipidemia combinata
del surrene .......................... 1117 familiare (fenotipo Ilb) 1140
43.3.2.6 Mascolinizzazione iatrogena 1118 45.6.1.3 Ipercolesterolemia poligenica 1140
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1118 45.6.2 Disbetalipoproteinemia familiare
Test di autovalutazione ....................................... 1119 (fenotipo III) .......................................... 1141
45.6.3 Ipertrigliceridemie primitive .......... 1141
Capitolo 44 - FISIOPATOLOGIA DEL
45.6.3.1 Iperchilomicronemia
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI .... 1121
familiare (Deficit lipasi
L. Bianchi, A. Perin lipoproteica o fenotipo I) ... 1141
44.1 Regolazione del metabolismo 45.6.3.2 Ipertrigliceridemia familiare
glucidico .1121 (fenotipo IV)........................... 1142
44.1.1 Ipoglicemie .1122 45.6.3.3 Iperlipidemia mista
44.1.2 Iperglicemie .1123 (ipertrigliceridemia tipo V) 1142
44.2 Alterazioni ereditarie 45.6.3.4 Deficienza familiare di
del metabolismo glucidico ................1123 apo C I I .................................. 1142
44.2.1 Galattosemia ..1123 45.6.4 Iperalfalipoproteinemia familiare .... 1142
44.2.2 Pentosuria ..1125 45.7 Ipolipoproteinemie ........................... 1143
44.2.3 Fruttosurie ..1126 45.7.1 Anomalie primitive
44.2.3.1 Fruttosuria essenziale...........1126 delle lipoproteine a bassa densità .... 1143
XII Indice generale

45.7.1.1 Abetalipoproteinemia Capitolo 47 - FISIOPATOLOGIA


familiare ............................... 1143 DEL METABOLISMO PURINICO
45.7.1.2 Ipobetalipoproteinemia E P IR IM ID IN IC O ............................................. 1163
familiare ............................... 1143 L. Bianchi, A. Perin
45.7.1.3 Abetalipoproteinemia 47.1 Alterazioni del metabolismo purinico 1163
normotrigliceridemica 1143 47.1.1 Gotta e iperuricemia........................... 1163
45.7.2 Anomalie primitive delle lipoproteine 47.1.1.1 Artrite acuta gottosa ........ 1164
ad alta densità....................................... 1143 47.1.1.2 Tofi, nefropatia e nefrolitiasi 1164
45.7.2.1 Malattia di Tangier 47.1.1.3 Metabolismo purinico
(deficienza familiare e sua regolazione ................ 1164
di HDL o 47.1.1.4 Patogenesi dell'iperuricemia
analfalipoproteinemia) ..... 1145 e della gotta........................... 1166
45.7.2.2 Ipoalfalipoproteinemia 47.1.1.5 Iperproduzione di acido
familiare ............................... 1145 urico ..................................... 1167
45.7.2.3 Deficienza familiare 47.1.1.6 Ridotta escrezione ............. 1167
di lecitina: colesterolo 47.1.2 Sindrome di Lesch-Nyhan................. 1168
aciltransferasi (LCAT) ..... 1145 47.1.3 Deficienza di adenina fosforibosil-
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1145 transferasi ............................................. 1168
Test di autovalutazione....................................... 1146 47.1.4 Immunodeficienze causate da
deficienza nella adenosina deaminasi
e nella purinnucleoside fosforilasi ... 1168
Capitolo 46 - FISIOPATOLOGIA DEL 47.1.5 Xantinuria ............................................. 1169
METABOLISMO DEGLI AMINOACIDI 1147 47.2 Alterazioni del metabolismo
L. Bianchi, A. Perin pirim idinico.......................................... 1170
47.2.1 Oroticoaciduria ................................... 1170
46.1 Generalità. La malnutrizione
proteico-calorica................................... 1147 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1170
46.2 Alterazioni del metabolismo Test di autovalutazione ....................................... 1171
degli aminoacidi ................................ 1148 Capitolo 48 - FISIOPATOLOGIA
46.2.1 Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria 1148 DEL METABOLISMO DELL'EME:
46.2.2 Tirosinosi o tirosinemie ..................... 1151 LE PORFIRIE ..................................................... 1173
46.2.3 Alcaptonuria.......................................... 1153 L. Bianchi, A. Perin
46.2.4 Albinismo ............................................. 1153 48.1 Alterazioni della biosintesi dell'eme 1173
46.2.4.1 Albinismo tirosinasi-negativo 48.2 Le porfirine .......................................... 1173
(AOCI) .................................. 1155
48.3 Biosintesi dell'eme ........................... 1174
46.2.4.2 Albinismo tirosinasi-positivo
48.4 Classificazione delle porfirie .......... 1175
(AOC2) .................................. 1155
48.4.1 Porfiria-ó-aminolevulonico deidrasi 1176
46.2.4.3 Albinismo oculare (AO) .... 1155 48.4.2 Porfiria acuta intermittente .............. 1176
46.2.5 Iperossalurie.......................................... 1155 48.4.3 Porfiria congenita eritropoietica...... 1176
46.2.6 Cistinosi .................................................. 1157 48.4.4 Porfiria cutanea tarda ........................ 1177
46.2.7 Alterazioni del metabolismo 48.4.5 Coproporfiria ereditaria..................... 1177
degli aminoacidi del ciclo dell'urea 1157 48.4.6 Porfiria variegata ...................... '......... 1177
46.2.7.1 Iperammoniemia di tipo I 1158 48.4.7 Protoporfiria.......................................... 1178
46.2.7.2 Iperammoniemia di tipo II 1158 48.4.8 Porfirie secondarie....................... ,....... 1178
46.2.7.3 Citrullinemia ....................... 1158 48.4.8.1 Avvelenamento da piombo 1178
46.2.7.4 Arginin-succinico aciduria 1158 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1178
46.2.7.5 Argininemia ....................... 1159 Test di autovalutazione ....................................... 1179
46.3 Alterazioni del trasporto
degli aminoacidi ................................ 1159 Capitolo 49 - ALTERAZIONI
46.3.1 Cistinuria ............................................. 1159 DEL BILANCIO IDROELETTROLITICO 1181
46.3.2 Malattia di Hartnup ............................ 1161 G.M. Pontieri, R. Misasi
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1161 49.1 Distribuzione in compartimenti
Test di autovalutazione....................................... 1162 dell'acqua dell'organismo .............. 1181
Indice generale XIII

49.2 Composizione dei fluidi 50.3 Alterazioni dell'equilibrio


dei compartimenti idrici ................. 1182 acido-base: acidosi ed alcalosi ...... .1225
49.3 II bilancio dell'acqua 50.3.1 Acidosi respiratoria .1226
e degli elettroliti neirorganismo .... 1185 50.3.2 Alcalosi respiratoria .1227
49.4 Regolazione del bilancio 50.3.3 Acidosi metabolica .1228
idroelettrolitico ................................... 1185 50.3.4 Alcalosi metabolica .1229
49.4.1 Ruolo del sistema nervoso autonomo 1186 50.3.5 Alterazioni miste dell'equilibrio
49.4.2 Ruolo deirormone antidiuretico acido-base .1230
(AVP o ADH) ....................................... 1186 Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1231
49.4.3 Ruolo del sistema renina-angiotensina 1189 Test di autovalutazione .1232
49.4.4 Ruolo dell'aldosterone........................ 1192
49.4.5 Ruolo dell'ormone natriuretico
Capitolo 51 - L'EDEMA .1233
atriale 4
<ANP) ....................................... 1192
49.4.6 Ruolo del sistema nitrossidergico .... 1193 G.M. Pontieri, R. Misasi
49.4.7 Ruolo del sistema delle endoteline 1195 51.1 Introduzione .1233
49.4.8 Ruolo del sistema dopaminergico .... 1195 51.2 Edemi localizzati .1237
49.5 Patologie da alterato bilancio 51.2.1 Edemi localizzati da ostacolato
idroelettrolitico ................................... 1195 o impedito rientro venoso..................1237
49.5.1 Disidratazione....................................... 1195 51.2.2 Edemi da ostruzione linfatica .1237
49.5.2 Iperidratazione ................................... 1197 51.2.3 Edema polm onare .1238
49.5.3 II diabete insipido................................ 1197 51.2.4 Edema cerebrale .1238
49.5.4 Polidipsia neurogena ........................ 1199 51.2.5 Glaucoma .1239
49.5.5 Sindromi da aumentata produzione
51.3 Edemi generalizzati .............................1240
di A V P ..................................................... 1199
51.3.1 Edema cardiogeno .1240
49.5.6 Ipernatriemia ed iponatriemia.......... 1199
51.3.2 Edema nefrosico .1240
49.5.7 Iperkaliemia e ipokaliemia .............. 1204
51.3.3 Edema epatico .1240
49.5.8 Ipercalcemia ed ipocalcemia.............. 1206
51.3.4 Edema da fame ..1241
49.5.9 Iperfosfatemia ed ipofosfatemia....... 1210
51.3.5 Edema della gravidanza ..1241
49.5.10 Ipermagnesiemia ed ipomagnesiemia 1211
51.3.6 Edema idiopatico femminile ..1241
49.5.11 Variazioni nella concentrazione
51.3.7 Angioedema ereditario ..1241
ematica di alcuni anioni..................... 1212
51.3.8 Edema jatrogeno ..1242
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1212
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1242
Test di autovalutazione ....................................... 1213
Test di autovalutazione .1243

Capitolo 50 - ALTERAZIONI
DELL'EQUILIBRIO ACIDO-BASE.............. 1215 Capitolo 52 - IL DIABETE M E L L IT O .1245
G.M. Pontieri, R. Misasi A. Cama, R. Muraro

50.1 Introduzione ....................................... 1215 52.1 Definizione e rilevanza .1245


50.2 Aspetti fisiologici dell'equilibrio 52.1.1 Criteri diagnostici .1246
acido-base ............................................. 1219 52.2 Regolazione fisiologica
50.2.1 Regolazione del pH da parte della g licem ia....................................... .1247
dei sistemi tampone ........................... 1219 52.2.1 Ormoni ipoglicemizzanti .1248
50.2.2 Principali sistemi tampone 52.2.2 Ormoni iperglicemizzanti .1250
dell'organismo....................................... 1220 52.2.3 Ruolo dei tessuti nell'omeostasi
50.2.3 Regolazione respiratoria glicemica ..1251
dell'equilibrio acido base ................. 1221 52.2.4 Regolazione della glicemia dopo pasto 1251
50.2.4 Regolazione renale dell'equilibrio 52.2.5 Regolazione della glicemia a digiuno 1252
acido base ............................................. 1223 52.3 Ruolo dell'insulina nel metabolismo
50.2.5 Ruolo degli scambiatori ionici delle lipoproteine ..1253
Na+/H+ nella regolazione del pH 52.4 Classificazione eziologica ..1253
dei fluidi nel compartimento 52.4.1 Forme legate a tratti complessi:
intracellulare.......................................... 1225 il diabete di tipo 1 e 2 ........................ ..1254
XIV Indice generale

52.4.2 Forme legate a difetti monogenici 53.1.3 Valutazione della massa adiposa .... 1286
delle beta cellule................................... 1255 53.1.4 Criteri diagnostici ................................ 1288
52.4.3 Forme legate a disturbi del pancreas 1255 53.2 La massa adiposa ................................ 1288
52.4.4 Forme legate a infezioni..................... 1255 53.3 Regolazione fisiologica della massa
52.4.5 Forme legate a farmaci e sostanze adiposa .................................................. 1289
chim iche.................................................. 1255 53.3.1 Regolazione dell'introito energetico 1290
52.4.6 Forme legate a difetti monogenici 53.3.1.1 Aree del sistema nervoso
dell'azione insulinica ........................ 1255 centrale .................................. 1290
52.4.7 Forme legate a endocrinopatie ...... 1255 53.3.1.2 Molecole oressizzanti
52.4.8 Altre forme rare ................................... 1261 ed anoressizzanti ................ 1293
52.4.9 Diabete gestazionale............................ 1261 53.3.2 Regolazione del dispendio energetico 1297
52.5 Tratti complessi - poligenici - 53.3.2.1 Misura del dispendio
m ultifattoriali....................................... 1262 energetico............................... 1299
52.5.1 Ruolo dei fattori genetici e di altri 53.4 Classificazione eziologica dell'obesità 1300
fattori ..................................................... 1262 53.4.1 Forme comuni legate a tratti
52.5.2 Diabete di tipo 1 ................................... 1263 complessi (poligeniche multifattoriali) 1300
52.5.2.1 Epidemiologia ................... 1263 53.4.2 Forme monogeniche ........................... 1301
52.5.2.2 Fisiopatologia....................... 1264 53.4.3 Forme legate ad endocrinopatie...... 1302
52.5.2.2.1 Iperglicemia ................... 1264 53.4.4 Forme legate a farmaci e sostanze
52.5.2.3 Fattori eziologici ................ 1265 chim iche.................................................. 1304
52.5.2.4 Patogenesi .......................... 1267 53.4.5 Forme legate a patologie ipotalamiche 1305
52.5.3 Diabete di tipo 2 ................................... 1268 53.4.6 Forme legate a disturbi psichici...... 1305
52.5.3.1 Epidemiologia ................... 1268 53.5 Eziopatogenesi delle forme comuni
52.5.3.2 Fisiopatologia....................... 1268 di obesità .................... ......................... 1305
52.5.3.2.1 Iperglicemia..................... 1269 53.6 Complicanze ....................................... 1308
52.5.3.2.2 Dislipidemia ................. 1270 53.6.1 Metaboliche .......................................... 1309
52.5.3.3 Fattori eziologici ................ 1271 53.6.2 Respiratorie .......................................... 1310
52.5.3.4 Patogenesi .......................... 1274 53.6.3 Vascolari e cardiache ........................ 1310
52.6 Diabete gestazionale ........................ 1275 53.6.4 Neoplastiche.......................................... 1310
52.7 Complicanze ....................................... 1276 53.6.5 Riproduttive .......................................... 1310
52.7.1 Complicanze acute ........................... 1276 53.6.6 Osteoarticolari....................................... 1310
52.7.1.1 Complicanze da mancato 53.6.7 Gastrointestinali ed epatobiliari ...... 1311
o insufficiente trattamento 53.6.8 Dermatologiche ................................... 1312
del diabete .......................... 1276 53.6.9 Urinarie .................................................. 1312
52.7.1.1.1 Coma chetoacidosico ..... 1276 53.6.10 Neurologiche ....................................... 1312
52.7.1.1.2 Coma iperosmolare ...... 1276
53.6.11 Psicologiche .......................................... 1312
52.7.1.2 Complicanze da eccessivo
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1312
o improprio uso dei farmaci:
cause iatrogene ................... 1277 Test di autovalutazione....................................... 1313
52.7.1.2.1 Coma ipoglicemico ...... 1277
52.7.1.2.2 Coma lattacidemico ...... 1277
52.7.2 Complicanze a lungo termine .......... 1277 PARTE V ili - FISIOPATOLOGIA
52.7.2.1 Eziopatogenesi ................... 1278 DELL'ENDOTELIO, '
52.7.2.2 Classificazione delle compli­ DEL SISTEMA CARDIOCIRCOLATORIO,
canze a lungo termine: micro- DEL SANGUE E DELL'EMOSTASI
angiopatia e macroangiopatia 1279
Test di autovalutazione ....................................... 1281
Capitolo 54 - FISIOPATOLOGIA
Capitolo 53 - OBESITÀ 1285 DELLE CELLULE ENDOTELIALI .............. 1317
A. Cama, G. Carna E. Dejana
53.1 Definizione, epidemiologia 54.1 Anatomia funzionale ........................ 1317
e rilevanza............................................. 1285 54.1.1 Caratteristiche generali ..................... 1317
53.1.1 Epidemiologia....................................... 1285 54.1.2 Le strutture adesive ........................... 1319
53.1.2 Rilevanza ............................................. 1286 54.1.2.1 La matrice .......................... 1319
Indice generale XV

54.1.2.2 Le integrine .......................... 1320 56.3 Iperemia attiva e passiva ..................1350


54.1.2.3 Le giunzioni ....................... 1321 56.4 Ischemia e infarto.................................1350
54.1.2.4 Le strutture di controllo 56.5 Embolia o em bolism o........................ .1352
della permeabilità para 56.6 Alterazioni della pressione arteriosa 1353
e transcellulare ................... 1323 56.6.1 Le ipotensioni ....................................... .1353
54.1.2.5 Le molecole di adesione 56.6.2 Shock ......................................................1360
per i leucociti ....................... 1324 56.6.2.1 Patogenesi generale
54.1.3 Le differenze morfologiche dello shock .......................... .1360
e funzionali delle cellule endoteliali 1326 56.6.2.2 Shock cardiogeno.................1361
54.1.3.1 I marcatori endoteliali ..... 1327 56.6.2.3 Shock em orragico.................1362
54.1.3.2 Endotelio linfatico ............. 1327 56.6.2.4 Shock anafilattico .................1362
54.2 Funzioni specifiche delle cellule 56.6.2.5 Shock neurogeno
endotefiali ............................................. 1328 vasoparalitico o shock caldo 1362
54.2.1 La modulazione del tono vascolare 1329 56.6.2.6 Shock settico ....................... ..1362
54.2.2 La regolazione della coagulazione 56.6.3 L'ipertensione arteriosa ..................... ..1364
e della fibrinolisi................................... 1330 56.6.3.1 Basi genetiche e molecolari
54.2.2.1 Le attività antitrombotiche 1331 dell'ipertensione arteriosa 1364
54.2.2.2 Proprietà profibrinolitiche 1331 56.6.3.2 Alterazioni della volemia
54.2.2.3 Le attività protrombotiche 1331 nella patogenesi
54.2.2.4 Attivazione dell'ipertensione arteriosa 1365
della coagulazione ............. 1331 56.6.3.3 Alcune ipertensioni
54.2.2.5 Induzione dell'attivazione secondarie ..1367
delle piastrine....................... 1332 56.6.3.4 Principali conseguenze
54.2.2.6 Inibizione della fibrinolisi 1332 dell'ipertensione ..1368
54.3 L'angiogenesi ....................................... 1332 56.6.3.5 Strategie per la diagnosi
54.3.1 L'angiogenesi tumorale ..................... 1334 e per una terapia razionale 1368
54.3.2 I progenitori endoteliali Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1368
e vasculogenesi nell'adulto .............. 1336 Test di autovalutazione ....................................... .1369
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1337
Test di autovalutazione ....................................... 1338
Capitolo 57 - FISIOPATOLOGIA
Capitolo 55 - ATEROSCLEROSI ..1339 GENERALE DEL CUORE ............................ 1371

E. Dejana P.P. Gnzzaniga, M.A. Russo

55.1 Introduzione ..1339 57.1 Introduzione ....................................... ..1371


57.2 Fisiopatologia della dinamica
55.2 Fattori di rischio ..1340
del miocardio ....................................... .1376
55.2.1 L'iperlipidemia ..1340
57.2.1 La portata circolatoria ........................ ..1377
55.3 Patogenesi ..1341
57.2.2 La riserva cardiaca ........................... ..1378
55.3.1 Fasi iniziali ..1341
57.2.3 II lavoro cardiaco in patologia............1378
55.3.2 Fasi più avanzate, accumulo di cellule
57.2.4 L'ipertrofia del miocardio ................. ..1380
schiumose ..1342
57.3 Malattie del pericardio ...................... ..1384
55.3.3 La rottura della placca ..1343
57.3.1 Emorragie intrapericardiche................1384
55.4 Aterosclerosi come risposta
57.3.2 Pericarditi acute .....................................1384
infiammatoria cronica........................ ..1345
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1345 57.3.3 Pericarditi croniche ........................... ..1385
57.4 Malattie del miocardio ...................... ..1385
Test di autovalutazione .1346
57.4.1 Miocarditi ............................................. ..1385
57.4.2 Cardiomiopatie ipertrofiche................1386
Capitolo 56 - FISIOPATOLOGIA DEL
57.4.3 Cardiomiopatie dilatative ...................1388
CIRCOLO E DEL SISTEMA V A SA LE...... 1347
57.4.4 Cardiomiopatie restrittive ................. ..1390
M .A . R usso
57.5 Malattie dell'endocardio ....................1391
56.1 Importanza del circolo ..................... 1347 57.5.1 Endocardite reumatica........................ ..1392
56.2 Emorragia ............................................. 1347 57.5.2 Endocarditi infettive........................... ..1393
XVI Indice generale

57.6 Vizi valvolari acquisiti ..................... 1393 Capitolo 58 - IL SANGUE


57.6.1 Stenosi mitralica ................................... 1393 E GLI ORGANI EMOPOIETICI ................. 1425
57.6.2 Insufficienza m itralica........................ 1394 V. Sica
57.6.3 Prolasso della mitrale ........................ 1394
57.6.4 Vizi tricuspidali ................................... 1395 58.1 Costituenti normali del sangue...... 1426
57.6.5 Stenosi aortica....................................... 1395 58.2 Emopoiesi .............................................. 1427
57.6.6 Insufficienza aortica ............................ 1396 58.2.1 Composizione cellulare del midollo
57.6.7 Vizi della polmonare ........................ 1396 osseo......................................................... 1428
57.7 Cardiopatie congenite........................ 1396 58.2.2 Le cellule staminali emopoietiche .... 1429
57.7.1 Presenza di comunicazioni anormali 1397 58.2.3 Come si è giunti alla scoperta
57.7.1.1 Difetti del setto interatriale 1398 delle cellule staminali emopoietiche 1432
57.7.1.2 Difetti del setto 58.2.4 Regolazione della differenziazione
interventricolare ................ 1398 che segue il "commitment" .............. 1433
57.7.1.3 Pervietà del dotto arterioso
58.2.5 I fattori di crescita emopoietici ...... 1434
di Botallo ............................... 1398
58.3 Fisiopatologia degli eritrociti .......... 1435
57.7.2 Malformazioni di tipo ostruttivo .... 1398
57.7.2.1 Coartazione ao rtica............. 1398 58.3.1 Eritropoiesi .......................................... 1435
57.7.2.2 Stenosi della polmonare .... 1398 58.3.1.1 Sviluppo morfologico
57.7.2.3 Atresia della tricuspide..... 1398 e biochimico degli eritrociti 1435
57.7.3 Comunicazioni anomale associate 58.3.1.2 La regolazione
dell'eritropoiesi ................... 1437
a difetti di tipo ostruttivo ................. 1399
58.3.1.3 Fattori richiesti per una
57.7.3.1 Trilogia di Fallot ................ 1399
normale eritropoiesi ......... 1438
57.7.3.2 Tetralogia di Fallot ............. 1399
58.3.2 Struttura e funzione degli eritrociti 1444
57.7.4 Trasposizione dei grandi vasi .......... 1399
57.7.4.1 Trasposizione completa 58.3.2.1 Struttura degli eritrociti..... 1444
dell'aorta e della polmonare 1399 58.3.2.2 Metabolismo energetico
57.7.4.2 Sbocco anomalo delle vene degli eritrociti....................... 1447
polmonari.............................. 1399 58.3.3 Struttura, funzione e sintesi
57.8 Aritmie .................................................. 1400 dell'emoglobina ................................... 1447
57.8.1 Definizione, patogenesi 58.3.3.1 Metemoglobina
e classificazione ................................... 1400 e carbossiemoglobina ......... 1449
57.8.2 Aritmie sinusali ................................... 1404 58.3.3.2 Controllo genetico della
57.8.3 Extrasistolia .......................................... 1404 sintesi di emoglobina ......... 1449
57.8.4 Tachicardie ectopiche ........................ 1405 58.3.3.3 Modificazioni durante
57.8.4.1 Tachicardie sopraventricolari 1405 lo sviluppo .......................... 1451
57.8.4.2 Tachicardie ventricolari..... 1406 58.3.4 Distruzione degli eritrociti
57.8.5 Disturbi della conduzione................. 1408 (emocateresi).......................................... 1451
57.8.5.1 Disturbi della conduzione 58.4 Anemie .................................................. 1451
atrio-ventricolare ................ 1408 58.4.1 Meccanismi di adattamento
57.9 Cardiopatia ischemica ..................... 1409 all'anemia ............................................. 1451
57.9.1 Patogenesi dell'ischemia miocardica 1409 58.4.2 Classificazione delle anemie.............. 1452
57.9.2 Angina pectoris ................................... 1411 58.4.3 Anemie dovute a difetti
57.9.3 Infarto del miocardio ........................ 1412 della maturazione degli eritrociti .... 1452
57.9.4 La morte improvvisa cardiaca.......... 1416 58.4.3.1 Anemie ferroprive.
57.10 Insufficienza cardiaca........................ 1417 Etiopatogenesi ................... 1452
57.10.1 Eziologia dell'insufficienza cardiaca 1418 58.4.3.2 Anemie megaloblastiche .. 1453
57.10.2 Patogenesi dell'insufficienza cardiaca 1419 58.4.3.3 Anemie sideroblastiche..... 1455
57.10.2.1 La riduzione della portata 58.4.4 Disordini genetici della maturazione
circolatoria ....................... 1419 degli eritrociti ....................................... 1455
57.10.2.2 La congestione venosa..... 1419 58.4.4.1 Talassemie .......................... 1455
57.10.3 Forme particolari di insufficienza 58.4.5 Anemie dovute ad alterazioni
cardiaca .................................................. 1420 della proliferazione dei precursori
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1421 degli eritrociti ....................................... 1459
Test di autovalutazione....................................... 1422 58.4.5.1 Anemia aplastica ................ 1460
■ Indice generale XVII

58.4.5.2 Ipoplasie ed aplasie selettive 59.3.1 Classificazione delle malattie


degli eritrociti (anemia piastriniche .......................................... 1480
di Blackfan-Diamond) ......... 1460 59.3.2 Alterazioni genetiche dell'adesività
58.4.6 Anemie emolitiche................................ 1460 e delle modificazioni di forma ...... 1483
58.4.6.1 Fisiopatologia dell'emolisi 1460 59.3.3 Alterazioni acquisite dell'adesività
58.4.6.2 Meccanismi della prematura piastrinica ............................................. 1484
distruzione degli eritrociti 1461 59.3.4 Alterazioni dell'aggregazione primaria 1489
58.4.6.3 Classificazione delle anemie 59.3.5 Alterazioni genetiche
emolitiche............................... 1462 dell'aggregazione secondaria .......... 1490
58.4.6.4 Anemie emolitiche congenite 1462 59.3.5.1 Alterazioni proprie
58.4.6.5 Anemie emolitiche acquisite 1464 dei granuli .......................... 1490
58.4.6.6 Anemie emolitiche 59.3.5.2 Deficienze enzimatiche della
f autoimmuni da anticorpi sintesi delle prostaglandine 1491
, caldi......................................... 1465 59.3.5.3 Altre condizioni di alterata
58.4.6.7 Anemie emolitiche liberazione dei granuli 1491
da autoanticorpi fred d i..... 1465 59.3.6 Alterazioni acquisite dell'aggregazione
58.4.6.8 Eziopatogenesi ................... 1466 secondaria .............................................. 1492
58.5 Policitemie .......................................... 1466 59.3.7 Difetti di recettori per fattori
58.5.1 Policitemia assoluta ........................... 1467 della coagulazione................................ 1492
58.5.2 Policitemia tardiva................................ 1467 59.3.8 Piastrinopenie ....................................... 1492
58.6 Modificazioni qualitative 59.3.8.1 Piastrinopenie da diminuita
e quantitative dei leucociti .............. 1467 produzione o maturazione 1492
58.6.1 Variazioni del numero dei neutrofili 1467 59.3.8.2 Piastrinopenie da aumentata
58.6.1.1 Neutrofilia .......................... 1467 distruzione o perdita ......... 1493
58.6.1.2 Neutropenia ....................... 1468 59.3.8.3 Piastrinopenie da alterata
58.6.1.3 Eosinofilia............................... 1468 distribuzione nell'organismo 1495
58.6.1.4 Basofilia.................................. 1469 59.3.9 Alterazioni piastriniche
58.6.1.5 Monocitosi .......................... 1469 nelle sindromi mieloproliferative .... 1495
58.7 Anomalie strutturali dei neutrofili 1469 59.4 Malattie emorragiche dipendenti
58.8 Disordini della funzione da alterazioni della coagulazione.... 1495
dei granulociti....................................... 1469 59.4.1 Meccanismi generali delle malattie
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1469 emorragiche della coagulazione...... 1495
Test di autovalutazione....................................... 1470 59.4.2 Deficienze genetiche della sintesi
Capitolo 59 - PATOLOGIA delle proteine coagulative ................. 1499
DELL'EM O STA SI............................................. 1475 59.4.2.1 Emofilia A .......................... 1499
M.A. Russo 59.4.2.2 Emofilia B ............................... 1500
59.4.2.3 Malattie dipendenti da altri
59.1 L'emostasi ............................................. 1476 fattori della coagulazione ... 1500
59.2 Malattie emorragiche dipendenti 59.4.3 Deficienze acquisite delle proteine
da fattori vasali ................................... 1477 della coagulazione................................ 1500
59.2.1 Insufficiente o mancata costrizione 59.4.3.1 Deficienze acquisite
del lume vasale ................................... 1478 dei fattori dipendenti
59.2.2 Alterazioni della funzione dalla vitamina K ................ 1501
della cellula endoteliale ..................... 1478 59.4.3.2 Deficienze dei fattori
59.2.2.1 Malattia di von Willebrand 1478 della coagulazione
59.2.2.2 Alterata produzione nelle malattie epatiche ..... 1501
di prostaglandine 59.4.3.3 Malattie emorragiche
e prostacicline....................... 1479 indotte da sostanze
59.2.2.3 Alterazioni del turnover anticoagulanti....................... 1501
delle cellule endoteliali ..... 1479 59.4.4 Inattivazione da anticorpi dei fattori
59.2.3 Alterazioni delle altre componenti coagulativi ............................................. 1502
della parete vasale................................ 1479 59.5 Alterazioni del controllo
59.3 Malattie emorragiche dipendenti della coagulazione ........................... 1502
dalle piastrine....................................... 1480 59.5.1 Introduzione...............;.......................... 1502
XVIII Indice generale

59.5.2 Deficienze degli inibitori PARTE X - FISIOPATOLOGIA


della plasm ina....................................... 1505 DELL'APPARATO RESPIRATORIO,
59.5.3 Deficienze deirantitrombina-III ...... 1505 DEL RENE, DELL'APPARATO DIGERENTE
59.5.4 Coagulazione intravascolare E DEL FEGATO
disseminata (DIC) ................................ 1505
59.6 La trombosi .......................................... 1507 Capitolo 61 - FISIOPATOLOGIA
59.6.1 Definizione ed epidemiologia RESPIRATORIA .............................................. 1545
della trombosi ....................................... 1507 A. Pnolicchi
59.6.2 Patogenesi della trombosi.
61.1 Introduzione ....................................... 1545
La triade di Virchow ........................ 1507
61.2 Alterazioni degli scambi gassosi
59.6.2.1 Ruolo del flusso ematico ... 1508
nell'alveolo .......................................... 1547
59.6.2.2 Ruolo delle alterazioni
deirendotelio vascolare 1509 61.2.1 Gli scambi gassosi tra alveolo
59.6.2.3 Ruolo delle alterazioni e capillare ............................................. 1547
della funzione emostatica ... 1510 61.2.2 La ventilazione polmonare .............. 1548
59.6.3 Anatomia del trombo ........................ 1511 61.2.3 Le alterazioni della ventilazione
59.6.4 Evoluzione, organizzazione polmonare: iperventilazione
e guarigione del trombo. ed ipoventilazione................................ 1550
Complicazioni della trombosi .......... 1511 61.2.4 Aumento dello spessore
della membrana alveolo-capillare .... 1551
59.6.5 Diagnosi, prevenzione e trattamento
farmacologico della trombosi .......... 1513 61.2.5 Riduzione della superficie
della membrana alveolo-capillare .... 1551
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1516
61.2.6 Alterazioni della perfusione alveolare 1553
Test di autovalutazione....................................... 1517
61.3 Alterazioni del trasporto ematico
dei gas respiratori................................ 1554
61.3.1 Deficit del trasporto di ossigeno
da alterazioni della perfusione
PARTE IX - PATOLOGIA GENERALE polmonare ............................................. 1555
DEL TESSUTO MUSCOLARE SCHELETRICO 61.3.2 Deficit del trasporto di ossigeno
da alterazioni ematologiche .............. 1555
Capitolo 60 - PATOLOGIA GENERALE 61.4 Insufficienza respiratoria ................. 1556
DEL TESSUTO MUSCOLARE 61.4.1 Inquadramento generale
SCHELETRICO .................................................. 1523 e classificazione deH'insufficienza
U. Carraro, M. Sandri, S. Zampieri respiratoria .......................................... 1556
61.4.2 L'insufficienza respiratoria ipossica 1557
60.1 Dipendenza ed indipendenza 61.4.3 L'insufficienza respiratoria
del tessuto muscolare ipoventilatoria (ipercapnico-ipossica) 1557
scheletrico dall'innervazione .......... 1523 61.4.4 Effetti sistemici deH'insufficienza
respiratoria .......................................... 1558
60.1.1 La fibra muscolare scheletrica.......... 1525
61.4.4.1 Effetti generali dell'ipossia
60.1.2 Caratteristiche funzionali
sui tessuti............................... 1558
dei tipi di fibre muscolari ................. 1527
61.4.4.2 Effetti generali dell'ipercapma 1561
60.1.3 Plasticità muscolare ........................... 1528
61.4.4.3 Effetti generali
60.1.4 Lesione e rigenerazione muscolare 1529 dell'ipocapnia sui tessuti ... 1562
60.2 Patologia e fisiopatologia 61.5 Patogenesi dell'insufficienza
del tessuto muscolare scheletrico ... 1532 respiratoria nelle principali
60.2.1 Miopatie genetiche primarie ............ 1532 patologie polmonari ........................ 1563
60.2.2 Miopatie secondarie a disordini 61.5.1 Polmonite ............................................. 1563
del sistema nervoso ........................... 1533 61.5.2 Asma bronchiale................................... 1563
60.2.3 Miopatie nutrizionali e da disuso .... 1537 61.5.3 Le malattie ostruttive croniche
60.2.4 Miopatie autoimmuni ........................ 1539 del polmone .......................................... 1565
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1539 61.5.4 Malattie interstiziali del polmone .... 1567
Test di autovalutazione ....................................... 1541 61.5.5 Edema polm onare................................ 1568
Indice generale XIX

61.5-6 Atelettasia polmonare ........................ 1568 62.10 Nefropatie tubulo-interstiziali ...... 1604
61.5.7 Trombosi ed embolia polmonare .... 1569 62.10.1 Nefriti tubulo-interstiziali infettive 1604
61.5.8 Sindrome da sofferenza respiratoria 62.10.2 Nefriti tubulo-interstiziali tossiche 1605
acuta dell'adulto................................... 1569 62.10.3 Nefriti tubulo-interstiziali
61.5.9 L'inquinamento ambientale da ipersensibilità ................................ 1606
e la patologia polmonare ................. 1569 62.10.4 Nefriti tubulo-interstiziali
Letture consigliate .............................................. 1570 da sovraccarico proteico
T est di a u to v a l u ta z io n e .................................................. 1571 nel liquido tubulare ........................... 1606
62.11 Nefropatie ostruttive ........................ 1608
Capitolo 62 - FISIOPATOLOGIA 62.12 Patologia tubulare ereditaria .......... 1608
GENERALE DEL RENE ................................ 1575 62.12.1 Acidosi tubulare renale ..................... 1608
62.12.2 Rachitismo renale ................................ 1609
M.P. Viola Magtii
62.12.3 Diabete insipido renale ..................... 1610
62.1 Introduzione ....................................... 1576 62.12.4 Glicosuria ............................................. 1610
62.2 Patologia malformativa e genetica 1576 62.12.5 Aminoacidurie....................................... 1610
62.3 II nefrone ............................................. 1578 62.12.6 La sindrome di Bartter ..................... 1611
62.4 La filtrazione glomerulare .............. 1581 62.12.7 La sindrome di Gitelman ................. 1611
62.5 Le funzioni dell'apparato tubulare 1583 62.12.8 La sindrome di Liddle........................ 1611
62.5.1 II riassorbimento tubulare ................. 1583 62.12.9 Pseudoipoaldosteronismo di I tipo 1611
62.5.1.1 II riassorbimento del sodio, 62.13 Insufficienza re n a le ........................... 1611
del bicarbonato e del cloro 1584 62.13.1 Insufficienza renale acuta ................. 1611
62.5.1.2 II riassorbimento del glucosio 1586 62.13.1.1 Cause prerenali ................ 1612
62.5.1.3 II riassorbimento del potassio 1586 62.13.1.2 Cause renali....................... 1613
62.5.1.4 II riassorbimento del fosfato, 62.13.1.3 Cause postrenali ............. 1613
del calcio e del magnesio ... 1586 62.13.1.4 Aspetti biochimici
62.5.1.5 II riassorbimento e funzionali....................... 1613
degli aminoacidi ................ 1587 62.13.2 Insufficienza renale cronica .............. 1614
62.5.1.6 II riassorbimento 62.14 U rem ia..................................................... 1616
dell'acido urico ................... 1587 62.15 Tumori renali ....................................... 1617
62.5.1.7 II riassorbimento dell'urea 1587 62.15.1 II tumore di Wilms ............................ 1617
62.5.1.8 II riassorbimento della 62.15.2 II carcinoma renale a cellule chiare 1619
creatina e della creatinina 1588 62.15.3 II carcinoma papillifero del rene .... 1620
62.5.1.9 II riassorbimento dell'acqua 62.15.4 Altri tumori renali sporadici
e la formazione dell'urina 1588
e a substrato ereditario ..................... 1620
62.5.1.10 II riassorbimento delle
Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1620
proteine............................... 1591
Test di autovalutazione....................................... 1622
62.5.2 Secrezione/escrezione tubulare ...... 1591
62.6 Glomerulopatie ................................... 1592
Capitolo 63 - FISIOPATOLOGIA
62.6.1 Glomerulonefriti immunomediate
DELL'APPARATO D IG ER EN TE................. 1625
e post-infettive....................................... 1592
62.6.2 Glomerulonefrite da IgA ................. 1596 M.P. Viola Magni
62.6.3 Glomerulonefriti nelle malattie 63.1 Introduzione .1625
autoimmuni sistemiche ..................... 1596 63.2 Alterazioni delle funzioni motorie 1626
62.6.4 Glomerulopatie ereditarie ................. 1597 63.2.1 Alterazioni motorie dell'orofaringe
62.7 La sindrome n e fritica ........................ 1599 e dell'esofago ....................................... .1626
62.8 La sindrome nefrosica ..................... 1599 63.2.2 Alterazioni motorie dello stomaco 1628
62.9 Nefropatie vascolari........................... 1600 63.2.3 Alterazioni motorie dell'intestino
62.9.1 Arteriosclerosi renale ........................ 1600 tenue......................................................... .1630
62.9.2 Nefroangiosclerosi benigna .............. 1601 63.2.4 Alterazioni motorie dell'intestino
62.9.3 Nefroangiosclerosi maligna .............. 1602 crasso .1632
62.9.4 Infarto renale ....................................... 1603 63.3 Alterazioni delle funzioni secretorie 1633
62.9.5 Panarterite nodosa................................ 1603 63.3.1 Alterazioni della secrezione salivare 1633
62.9.6 Rene da stasi 1603 63.3.2 Alterazioni della secrezione gastrica 1633
XX ■ Indice generale

63.3.3 Alterazioni della secrezione 64.3 Cenni sulle funzioni del fegato .... 1658
intestinale ............................................. .1637 64.4 Patologie primitive del fegato ...... 1661
63.4 Alterazioni delle funzioni digestive 1637 64.4.1 Patologia ereditaria ............................ 1661
63.5 L'assorbimento intestinale 64.4.2 Patologia malformativa ..................... 1662
e i suoi d ife tti....................................... ..1638 64.4.3 Patologia immunitaria........................ 1663
63.5.1 Assorbimento dei prodotti della 64.4.4 Patologia infiammatoria..................... 1668
digestione ..1638 64.4.5 Colelitiasi ............................................. 1668
63.5.2 Difetti di assorbimento ..................... ..1640 64.4.6 Patologia degenerativa ..................... 1668
63.5.2.1 Difetti generalizzati 64.4.7 Patologia vascolare ............................ 1670
dell'assorbimento ..1640
64.4.8 Patologia traum atica............................ 1670
63.5.2.2 Difetti di assorbimento
64.4.9 Patologia tumorale................................ 1670
specifico ..1644
63.5.2.3 Alterazioni degli scambi 64.5 Patologie secondarie
idro-elettrolitici ad altre m alattie................................... 1670
nell'intestino ....................... ..1644 64.5.1 Malattia di Wilson................................ 1670
63.5.2.4 Enterocoliti .......................... ..1645 64.5.2 Emosiderosi ed emocromatosi.......... 1671
63.6 Fisiopatologia del pancreas esocrino 1646 64.5.3 L'omeostasi del ferro ........................ 1672
63.6.1 Pancreatiti ............................................. ..1646 64.5.4 Le basi molecolari dell'assorbimento
63.7 Gli ormoni gastrointestinali ............1649 del ferro di origine alimentare
63.7.1 Patologie dell'apparato digerente nelle cellule duodenali ..................... 1674
da disfunzioni neuroenteroendocrine 1649 64.5.5 Mutazioni geniche nell'emocromatosi 1675
63.8 Tumori dell'apparato digerente ......1651 64.5.6 Altre patologie....................................... 1677
Bibliografia essenziale e letture consigliate .....1652 64.6 Aspetti clinici delle malattie
Test di autovalutazione....................................... .1653 del fegato .................... ......................... 1678
64.6.1 Itteri ......................................................... 1678
Capitolo 64 - FISIOPATOLOGIA 64.6.2 Ascite ..................................................... 1678
DEL FE G A T O ..................................................... 1655 64.6.3 Insufficienza epatica ............................ 1680
M.P. Viola Magni Bibliografia essenziale e letture consigliate ... 1682
Test di autovalutazione....................................... 1683
64.1 Introduzione ....................................... 1655
64.2 Cenni sulla struttura del fegato .... 1656 INDICE ANALITICO........................................ 1-1
INDICE DEI CAPITOLI DEL TOMO I
PARTE I - EZIOLOGIA GENERALE Capitolo 11 - PROCESSI REGRESSIVI
DELLA MATRICE EXTRACELLULARE
(ECM) ...................................................................... 341
Capitolo 1 - EZIOLOGIA E PATOGENESI ... 3
A. Bernelli-Znzzern, M.A. Desiderio
G.M. Pontieri

Capitolo 12 - IPERTROFIE, IPERPLASIE


Capitolo 2 - PRINCIPI GENERALI E ATROFIE ........................................................... 359
DI PATOLOGIA MOLECOLARE .................. 15 A. Bernelli-Znzzern, M.A. Desiderio
M.A. R usso ,

Capitolo 13 - LO STRESS CELLULARE..... 375


Capitolo 3 - PATOLOGIA GENERALE A. Bernelli-Znzzern
EREDITARIA E CON GENITA......................... 83
P.P. Gnzznnign
Capitolo 14 - RUOLO DEL CA2+
FISIOPATOLOGIA DELLA CELLULA ..... 385
Capitolo 4 - PATOLOGIA AMBIENTALE 115 T. Pozznn
G.M. Pontieri, M. Sorice

PARTE III - L'INFIAMMAZIONE


Capitolo 5 - PATOLOGIA GENERALE
DELLE INFEZIONI MICROBICHE ............ 159 Capitolo 15 - INFIAMMAZIONE ................ 399
G. Rngonn A. Mnntovnni, M. Locnti, S. Sozznni

Capitolo 6 - PATOLOGIA GENERALE Capitolo 16 - IL PROCESSO RIPARATIVO 449


DELLE INFEZIONI VIRALI .......................... 199 M. Prestn, M. Rusnnti
G. Rngonn

PARTE IV - IMMUNOPATOLOGIA
Capitolo 7 - PATOLOGIA DA RADICALI
LIBERI..................................................................... 233 Capitolo 17 - LE IMMUNODEFICIENZE..... 483
V. Vnnnini F. Dieli

Capitolo 8 - BIOTRASFORM AZIONI........ 259 Capitolo 18 - IL COMPLESSO MAGGIORE


V. Vnnnini D'ISTOCOM PATIBILITÀ ED
IL RIGETTO DEI TRAPIAN TI....................... 519
A. Snlerno, S. Mernviglia
Capitolo 9 - L'INVECCHIAM ENTO............ 271
M.A. Russo, M. Fini
Capitolo 19 - LE REAZIONI
IMMUNOPATOGENE ..................................... 537
PARTE II - PATOLOGIA CELLULARE A. Snlerno

Capitolo 10 - PROCESSI REGRESSIVI Capitolo 20 - BASI PATOGENETICHE


DELLE CELLULE ............................................... 301 DELLE MALATTIE AUTOIM M UN I............ 557
A. Bernelli-Znzzern, M.A. Desiderio A. Snlerno, N. Cnccnmo
XXII ■ Indice generale

PARTE V - ONCOLOGIA Capitolo 28 - ORMONI


E CANCEROGENESI......................................... 757

Capitolo 21 - INTRODUZIONE G.M. Pontieri


ALLO STUDIO DEI T U M O R I....................... 581
G.M. Pontieri Capitolo 29 - VIRUS ONCOGENI
E CANCEROGENESI V IR A LE....................... 777
A. Faggioni
Capitolo 22 - ASPETTI MORFOLOGICI
DELLA CELLULA NEOPLASTICA ............ 609
Capitolo 30 - LEUCEMIE, LINFOMI
M.A. Russo
E GAMMAPATIE MONOCLONALI ......... 809
V. Sica, E.M. Schiavone
Capitolo 23 - CELLULE STAMINALI
NEOPLASTICHE ................................................ 629
Capitolo 31 - IL METABOLISMO
A. Gulino DELLE CELLULE NEOPL ASTICHE ............ 839
A. Bernelli-Zazzera
Capitolo 24 - ONCOGENI .............................. 645
A. Fusco Capitolo 32 - IMMUNITÀ E TUMORI ..... 847
A Mantovani, P. Alìavena

Capitolo 25 - I GENI ONCOSOPPRESSORI 677


Capitolo 33 - ELEMENTI
M. Santoro, F. Carlomagno, G. Vecchio
DI EPIDEMIOLOGIA DEI TUMORI ......... 863
A.D. Procopio, G.M. Pontieri
Capitolo 26 - INVASIVITÀ NEOPLASTICA
E METASTATIZZAZIONE .................... ......... 713 Capitolo 34 - LE BASI BIOLOGICHE
A Modesti, G.M. Pontieri DELLA TERAPIA DEI T U M O R I................... 885
L. Frati
Capitolo 27 - CANCEROGENESI CHIMICA E
FISICA .................................................................. 733 INDICE ANALITICO.......................................... 1-1
A.D. Procopio, G.M. Pontieri
Parte VI
Fisiopatologìa
della termoregolazione
■ Capitolo 35
Fisiopatologia della termoregolazione:
ipertermie e febbre 909
L. Frati
Capitolo 35
Fisiopatologia
della termoregolazione:
ipertermie e febbre
L Frati

35.1 DEFINIZIONI E MECCANISMI GENERALI 909 35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea e altri tipi
35.2 DIFFERENZE TRA FEBBRE E IPERTERMIA 910 di febbre 913
35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie 914
35.3 PATOGENESI DELLA FEBBRE 912
35.3.1 Meccanismi generali della febbre 912 ■ 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE 914
35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni 912 35.4.1 Curva termica 915
35.3.3 Giochine pìrogeniche 35.4.2 Tipi clinici di febbre 916
e loro produzione 913 ■ 35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE 918

1) dei sensori di temperatura, periferici e centrali,


35.1 DEFINIZIONI E MECCANISMI 2) un centro neuronaie di elaborazione dei dati, la
GENERALI cui attività determina il set point o valore a cui
sono regolate le funzioni per determinare il
valore di temperatura finale;
IVIam m iferi e uccelli sono om eoterm i, capaci
3) una serie di effettori e di reazioni, centrali e
cioè di mantenere la temperatura entro livelli
periferici, per aumentare o diminuire la tempe­
costanti (36-38 °C). Altri animali (pesci, anfibi,
ratura.
rettili) sono p oich iloterm i, avendo la temperatura
corporea simile a quella deirambiente. La tempe­ Le principali alterazioni della termoregolazione
ratura corporea deiruom o è di circa 37°C ±1. avvengono nelle ipertermie e nella febbre.
Variazioni fisiologiche della temperatura si hanno I sensori di tem peratura rilevano informazioni
nel corso di attività o in condizioni con aumentato provenienti dalla periferia (terminazioni nervose
metabolismo, come uno sforzo fisico prolungato o per il caldo e per il freddo afferenti) e dal sangue
durante la digestione; nella donna in età fertile la circolante avvertite direttamente dai neuroni dell'i-
temperatura può variare a seconda della fase del potalamo, i cosiddetti neuroni W (per Warm).
ciclo mestruale: aumenta di circa 0,6 °C verso il L'elaborazione di queste informazioni avviene
12-13° giorno, in coincidenza del verificarsi del­ nell'ipotalamo. I nuclei preottici term oregolatori
l'ovulazione e per tutta la fase luteinica; poi nell'ipotalamo anteriore ricevono queste due affe-
decresce fino alla comparsa del flusso mestruale. renze dai sensori. I neuroni che costituiscono
Variazioni fisiologiche si osservano durante la questi nuclei termoregolatori, oltre ai neuroni W,
giornata, con differenze di 0,5-0,8°C tra le ore comprendono altri tipi di cellule, per lo più effe­
diurne e quelle notturne, raggiungendo il mas­ renti che inviano segnali nervosi e metabolici per
simo tra le ore 15 e le 18. mantenere i valori normali suddetti. Importanti
Il meccanismo di termoregolazione dei mam­ sono i neuroni w per la termodispersione con effe-
miferi comprende (Figg. 35.1 e 35.2): renze ai centri vasomotori e alla neuroipofisi, e i

909
910 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

Riquadro 35.1
Valori della temperatura corporea e nella febbre e normale set point ipotalamico
Sulla base delle osservazioni fisiologiche e di convenzioni internazionali si è stabilito di considerare normale,
alla misurazione orale la temperatura di 36,8± 0,4°C con il minimo alle ó del mattino e il massimo alle 16-18 del
pomeriggio. Pertanto le temperature massime ancora da considerare normali sono 37,2 °C al mattino e 37 ,7 °C al
pomeriggio. Questi valori rappresentano il 99% dei valori osservati nei soggetti sani. Si considera febbre o
ipertermia una temperatura al di sopra di questi valori. La temperatura oltre che oralmente, può essere misurata a
livello timpanico (leggermente inferiore a quella orale) oppure nel retto, con valori superiori di circa 0,4 °C , ma
generalmente ritenuti più affidabili, rispetto a quelli orali.
L'attività basale dei neuroni ipotalamici termoregolatori (vedi testo) determinano il normale punto di regolazione
o set point di temperatura, ossia i 37 °C circa a cui viene mantenuta la temperatura dagli effettori neuroendocrini a
valle. Le alterazioni di questo set point derivano quindi dalla modulazione di questa attività basale. Nella febbre
viene alterato il set point con stimoli che convergono sui recettori EP3 della PGE2, neH7per/erm/a sono alterati a
valle soprattutto i meccanismi di termodispersione, che risultano insufficienti rispetto alle sollecitazioni che
provengono dai centri termoregolatori, per altro normalmente funzionanti.

neuroni c per la termoproduzione con efferenze al per la term odispersione, dello shift del circolo dalla
basso ipotalamo per gli ormoni regolatori dell'ade- superficie verso i visceri e i tessuti profondi per la
noipofisi. Altri neuroni, come quelli i (insensibili term ocon servazion e e, infine, dell'aumento del
alla temperatura), hanno funzioni prevalentemente metabolismo basale per la neoterm ogenesi.
di integrazione. Ognuna di queste azioni ha un ruolo impor­
Il normale metabolismo basale a riposo produce tante nelle ipertermie e nella febbre, con alcune
più calore di quanto sia necessario, pertanto, la importanti differenze patogenetiche.
prevalente attività deH'ipotalamo in questa condi­
zione è finalizzata a disperdere calore, se la tempe­
ratura esterna non è di molto inferiore a quella 35.2 DIFFERENZE TRA FEBBRE
normale di 37 °C. Quando l'ambiente esterno è ‘ E IPERTERMIA
freddo, la prevalente attività deH'ipotalamo verrà
finalizzata a conservare prima e poi a produrre I >a febbre va distinta dalle ipertermie. Am­
calore nei tessuti periferici (neotermogenesi). bedue sono caratterizzate da un aumento della
Queste tre principali azioni effettrici si avval­ temperatura corporea, ma differiscono nella pato­
gono dell'aumento del circolo (vasodilatazione) genesi; la feb b re implica un'alterazione del centro
superficiale e della sudorazione/perspirazione termoregolatore con una regolazione verso l'alto,

IPOTERMIA FEBBRE Riquadro 35.2


Meccanismi di termodispersione
i
Diminuito Metab. Basale
t
Neotermogenesi
La perdita di calore da un corpo avviene per
conduzione (tra due conduttori a contatto), per conve­
zione (tramite l'aria interposta tra due corpi) e per
irraggiamento (emissione di raggi infrarossi); in questi
meccanismi è importante la superficie esposta e il
Termodispersione Termoconservazione gradiente di temperatura tra il corpo caldo e quello
che riceve. Nei corpi contenenti acqua (esseri viventi)
la termodispersione avviene anche per evaporazione

t
Caldo,
esercizio
37°C
t
Freddo,
riposo
(eliminazione di acqua sotto forma di vapore acqueo
nella respirazione, nella perspiratio insensibilis della
cute e delle mucose e, infine, nella sudorazione) e per
diretta eliminazione di liquidi attraverso la sudora­
zione, avendo quest'ultimo una regolazione nervosa
simpatica ed endocrina (adrenalina) delle ghiandole
sudoripare.
■ Figura 35.1 - Meccanismo generale della termoregolazione.
n Differenze tra febbre e iperterm ia

■ Figura 35.2 - Patogenesi della febbre.

mentre nell'iperterm ia, questo centro appare nor­


male, risultando insufficienti le condizioni per Riquadro 35.3
l'esecuzione delle azioni di termoregolazione e, Temperatura basale vaginale e fertilità
soprattutto, essendo impedita la dispersione del
calore comunque prodotto in quella condizione (es. Il rilevamento dell'innalzamento della tempera­
tura corporea, in coincidenza dell'ovulazione (tale
lavoro fisico). Una tipica ipertermia si evidenzia
innalzamento non si osserva nei cicli anovulatori), è
nel colpo di calore favorito da condizioni ambien­
alla base di un metodo di controllo del concepi­
tali (caldo e umidità) che rendono difficile la mento, detto metodo Ogino-Knaus: l'improvviso au­
termodispersione, facendo aumentare la tempera­ mento della temperatura basale di 0,6 °C ( 1,0 °F),
tura corporea anche solo attraverso il metabolismo sempre comunque al di sopra di 3 7 °C , che si
basale (colpo di calore a riposo); questo si verifica per verifica tra il 12° e ¡1 14° giorno del ciclo, indiche­
esempio negli anziani e soggetti debilitati durante rebbe l'inizio del periodo post-ovulatorio. Queste
le ondate di grande caldo-umido di alcune stagioni osservazioni permettono di controllare la procrea­
estive. La situazione può essere aggravata dall'e­ zione, suggerendo l'astensione dai rapporti sessuali
ventuale esercizio fisico (colpo di calore da esercizio, con eiaculazione per almeno 72 ore dal rialzo
termico accuratamente rilevato con una misura quo­
come negli sportivi, nei lavoratori degli altiforni,
tidiana in condizioni comparabili (es. a riposo alle
ecc.) o da farmaci (anfetamine, cocaina, LSD, ecc.) e
18). Purtroppo, l'attendibilità e la precisione del
da condizioni fisiopatologiche intercorrenti (ipertiroi-
fenomeno si è dimostrata limitata dalle numerose
dismo, feocromocitoma) che, aggiungendo altro interferenze di altra natura (endocrine, attività fisica,
calore a quello prodotto dal normale metabolismo metabolica, periodo stagionale, e varie altre condi­
basale, portano rapidamente la temperatura cor­ zioni fisiopatologiche), per cui appare limitata la sua
porea a valori anche letali (oltre 42 °C). Del colpo applicazione come metodo anticoncezionale.
di calore si è anche parlato nel capitolo 4.
912 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

zione che attivano geni dipendenti da sequenze TRE


35.3 PATOGENESI DELLA FEBBRE (Elementi Responsivi agli ormoni Tiroidei) la cui espres­
sione, variamente combinata, spiega gli effetti di
L a febbre è uno dei segni sistemici più caratte­ neotermogenesi a lungo termine degli ormoni tiroidei.
ristici della flogosi ed è dovuta agli adattamenti del In particolare, vengono attivati:
circolo (diminuita termodispersione) e alla nuova
1) i geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na+/K+ e
espressione genica (aumento della neotermogenesi)
pompe Ca++), che consumano grandi quantità di
causati da un risettaggio del centro termoregolatore
ATP producendo calore; l'ADP che si genera sti­
ipotalamico, indotto da citochine pirogene (IL-1,
mola la fosforilazione ossidativa e il consumo di O2)
TNF-a, IL-6, PGE2 e altre prostaglandine).
2) le termogenine I e II del tessuto adiposo (spe­
cialmente grasso bruno): queste sono proteine
disaccoppianti, situate sulla membrana mito-
35.3.1 Meccanismi generali condriale interna, che dissipano il potenziale
della febbre protonico sottoforma di calore; l'ADP in eccesso
L'aumento della temperatura corporea di 2-3 °C o rimasto inutilizzato, perché non trasformato in
più per un periodo la cui durata appare di poco ATP, stimola ulteriormente il consumo di 0 2;
inferiore a quello della risposta flogistica, è ottenuto 3) infine, gli enzim i del m etabolism o energetico e
con due contributi: il primo, più precoce, di termo­ lip olitico necessari alla produzione degli inter­
conservazione legato alla vasocostrizione superficiale medi energetici e dell'ATP necessario alle ATP-
con vasodilatazione a favore di organi interni, il asi aumentate in queste condizioni.
secondo, più tardivo e prolungato, di neotermogenesi Tutte queste proteine e relative vie metaboliche,
da parte di vari tessuti dell'organismo il cui meta­ la cui induzione appare proporzionale allo stimolo
bolismo viene attivamente innalzato. Questi aggiu­ ormonale e ai pirogeni endogeni ed esogeni, con­
stamenti sono diretti dal centro termoregolatore ipota­ tribuiscono in varia misura alla neotermogenesi,
lamico stimolato dai pirogeni endogeni liberati nel necessaria a mantenere alta la temperatura per
corso di una risposta infiammatoria. È noto infatti lunghi periodi (4-8 giorni o più) tipica della febbre.
che questi mediatori pirogeni possono superare la
barriera ematoencefalica a livello deìYorganum vascu-
losum ipotalamico e stimolare i neuroni termorego­ 35.3.2 Pirogeni esogeni ed endogeni
latori situati nelle vicinanze. La loro attivazione È noto che la febbre è strettamente associata alla
inizia una cascata (Fig. 35.2) che porta alla produ­ presenza dell'agente dannoso e/o al danno da esso
zione di prostaglandine (soprattutto PGE2), all'atti­ prodotto. Nel corso di anni di ricerca sulla patogenesi
vazione del sottostante nucleo sopraottico e paraven­ della febbre sono state isolate sostanze di derivazione
tricolare per il rilascio dei peptidi attivanti l'ipofisi e batterica, come le endotossine, capaci di evocare la
per segnali ai centri vasomotori. Dall'ipofisi parte risposta febbrile. Le endotossine, tuttavia, non agi­
una serie di segnali coordinati ai tessuti e organi scono direttamente sul centro termoregolatore, per cui
periferici: dalla neuroipofisi si hanno, insieme con era implicita l'esistenza di sostanze che, pur dipen­
l'azione dei centri vasomotori, i principali segnali per denti dall'azione delle endotossine, interagissero con i
la ridistribuzione del circolo dalla superficie cor­ neuroni ipotalamici. Il lipopolisaccaride endotossico
porea ai tessuti interni; da\Yadenoipofisi originano i dei batteri Gram-, le tossine batteriche degli stafilo­
segnali endocrini per la neotermogenesi e i relativi cocchi aurei A e B e altre sostanze di derivazione sia
adattamenti metabolici; qui ha un ruolo centrale batterica che cellulare che presentavano la capacità di
l'asse TSH/T3-T4 nella febbre. Infatti, i recettori per evocare indirettamente la febbre sono state chiamate
gli ormoni tiroidei, presenti ubiquitariamente nei pirogetti esogeni. Questi agiscono prevalentemente
tessuti nelle due isoforme a e ft, generano vari tipi attraverso i recettori della famiglia toll-like attivando
di segnali in ragione del loro posizionamento sulla NF-kB e la produzione di prostaglandine.
membrana piasmatica (legati con coda lipidica) e/o Agiscono in maniera sostanzialmente simile ai
nel citosol-nucleo. Nel primo caso danno segnali pirogeni esogeni, alcune molecole intracellulari
metabolici immediati attraverso l'attivazione di al­ (pirogeni esogeni di origine endogena!) liberate nel
cune chinasi e del metabolismo glicidico e lipidico corso della necrosi cellulare, come le HMGB1 della
ad esse collegato, con aumento del consumo di 0 2 e cromatina, l'ATP/ADP e i frammenti di membrana
della produzione di ATP e stimolazione della lipo- con alto contenuto di fosfatidil-serina (faccia cito-
lisi. Nel secondo caso i recettori in forma omodime- solica della membrana piasmatica). Queste intera­
rica o eterodimerica costituiscono fattori di trascri­ giscono con recettori vicini (RAGE, P2X7, recettori
■ Patogenesi d e lla febbre 913

per la fosfatidil-serina) che, come i toll-like, atti­ indotte nel corso della risposta infiammatoria do­
vano NF-kB e i geni delle citochine pirogeniche vuta non solo a batteri, virus e altri parassiti, ma
(vedi Capitolo suirinfiammazione). anche al danno endogeno (necrosi cellulare, in­
farto, ictus, danno autoimmune, ecc.) con libera­
zione di alcune m olecole in tracellu lari (es.
35.3.3 Citochine pirogeniche
HMGB1). Pertanto, risulta chiaro che la febbre
e loro produzione non origina necessariamente dall'azione dei piro­
Lo studio dell'azione dell'endotossina è diven­ geni esogeni, ma può scaturire direttamente dalle
tato il paradigma sperimentale per chiarire la citochine che si producono nel corso di risposte del
patogenesi della febbre. Si è visto così che queste tutto o parzialmente endogene. Nelle sepsi e nello
e altre tossine batteriche inducevano nelle cellule shock tossico la febbre, iniziata dai pirogeni eso­
infiammatorie e nell'endotelio la produzione delle geni batterici, si mantiene soprattutto grazie ai
citochine pirogeftiche tra cui IL-1, TNF-a, IFN-y e pirogeni endogeni della tempesta citochinica (vedi
IL-6 e anche di alcune prostaglandine (PGE2), tutte Cap. 50) associata al danno necrotico cellulare dei
con azione pirogena. Queste molecole, prodotte da vari distretti colpiti. La grande disponibilità di
cellule dell'organismo, in grado di interagire diret­ pirogeni endogeni può alterare il centro termore­
tamente a livello dei centri termoregolatori ipota- golatore in maniera più evidente provocando rialzi
lamici, sono state chiamate pirogeni endogeni. termici al di sopra di 41,5 °C che possono essere
È discusso se i piccoli peptidi citochinici perife­ mantenuti a lungo, fino alla morte del paziente.
rici plasmatici siano in grado di oltrepassare la Questo tipo di febbre viene chiamata anche iper-
barriera ematoencefalica e, quindi, di agire diretta- piressia ed è associata spesso alla rottura della
mente sui neuroni ipotalamici. Da una parte viene barriera ematoencefalica, come si verifica nelle
negato, dall'altra si fa notare come al livello del- emorragie del sistema nervoso centrale, che per­
Yorganum vasculosum della lamina terminalis dell'i- mette l'afflusso massivo all'ipotalamo delle cito­
potalamo, l'endotelio appaia piuttosto di tipo fene­ chine dal sangue.
strato e, quindi, non avrebbe quella controllata
impermeabilità caratteristica degli altri distretti ce­
rebrali. Vi sono, comunque, altre due possibilità che 35.3.4 Febbre ipotalamica, tiroidea
non si escludono a vicenda e che potrebbero dare e altri tipi di febbre
un ulteriore contributo, o costituire un'alternativa,
al processo di genesi della febbre: 1) le citochine La febbre non è mediata dai pirogeni endogeni e
pirogene possono agire con la mediazione della dalla PGE2 quando vi è una primitiva alterazione
PGE2 prodotta dalle cellule endoteliali dei vasi dell'ipotalamo, in seguito a un trauma, emorragia,
ipotalamici e liberata sul versante cerebrale. E stato compressione da tumore, o altre condizioni patolo­
dimostrato che la PGE2 è la sostanza più attiva e giche dell'ipotalamo; questa viene detta febbre ipo-
selettiva che, iniettata direttamente nel ventricolo talam ica. Tuttavia, questo avviene solo raramente,
cerebrale, è capace di risettare a una temperatura poiché nelle stesse condizioni più frequentemente si
più alta i neuroni del centro termoregolatore. La osserva una perdita di funzione ipotalamica che non
PGE2 può contare su almeno 4 tipi di recettori è in grado di rispondere opportunamente con mec­
specifici identificati come EP, ma solo l'EP-3 è canismi di termoconservazione o neotermogenesi
coinvolto nella patogenesi della febbre. Questo re­ dando luogo a ipoterm ie che si instaurano rapida­
cettore è abbondante nelle cellule gliali, che stimo­ mente al decrescere della temperatura esterna.
late da PGE2, liberano grandi quantità di cAMP e La temperatura aumenta quando è aumentato il
altri nucleotidi ciclici. Questi nel cervello si com­ signalling dell'asse TSH/T3-T4. Questo si verifica
portano da neurotrasmettitori capaci di influenzare anche nell'ipertiroidismo primitivo (tireotossicosi) o
l'attività (firing) dei neuroni termoregolatori diretta- secondario (tumori ipofisari producenti TSH) in cui
mente e/o facilitando la liberazione di trasmettitori l'aumento della temperatura è di regola presente.
monoaminici. 2) Le citochine pirogeniche possono Da ricordare infine Yipertermia m aligna di cui si
essere prodotte direttamente nel microambiente è parlato nel capitolo 2. Per l'innalzamento della
ipotalamico, sia per una risposta intracerebrale al temperatura in questa condizione, prevale la neo­
danno (es. necrosi emorragica), sia per una risposta termogenesi fortemente sostenuta dall'attivazione di
delle cellule endoteliali, iniziata sul versante ema­ vari metabolismi e funzioni Ca2 t-dipendenti, tra
tico e trasmessa al versante cerebrale. cui la contrazione muscolare, vari metabolismi
La più approfondita conoscenza della biologia perossidativi e catabolici e delle varie funzioni
di queste citochine ha rivelato che esse vengono ATP-asiche, tutte reazioni prevalentemente esoter­
914 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

miche. Infatti, l'ipertermia maligna viene scatenata assenza di un dimostrabile agente infettivo),
da vari stimoli che permettono l'apertura abnorme, inclusa la febbre periodica e ricorrente.
per durata e momento, del canale ionico per il Ca2 1 2) La febbre periodica associata a mutazioni del
(recettore per la ryanodina), accoppiato alla pro­ recettore per il TNF (TRAPS o TNF R eceptor
tema sensore di potenziale (recettore per la diidro- A ssociated P eriodic Syndrome) presente in al­
piridina), organizzati nelle triadi [reticolo sarcopla- cuni clusters familiari irlandesi, ha un anda­
smatico + T-tubuli] della membrana sarcoplasma- mento generalmente benigno. Si tratta di solito
tica. Le mutazioni con guadagno di funzione di di mutazioni che impedirebbero un attacco
questo canale si esprimono con una maggiore proteasico sul recettore del TNF-a per staccarlo
sensibilità alle modificazioni del potenziale indotte (e inattivarlo) dalla membrana piasmatica. La
da anestetici generali e locali, da agonisti di recet­ mancata regolazione negativa del recettore
tori adrenergici e da altre molecole capaci di mo­ porta ad un eccessivo signalling infiammatorio
dificare il potenziale, soprattutto a livello musco­ da TNF. L'importanza della scoperta di questa
lare. Attraverso questi meccanismi l'omeostasi del via è data anche dalla dimostrazione di poter
Ca2+ citosolico viene irrimediabilmente danneg­ interferire con la sintomatologia mediante anti­
giata, attivando in maniera esasperata le funzioni corpi m onoclonali inattivanti specifici per
da esso dipendenti e grande consumo di ATP, che questi recettori mutati. Una via che si può
portano al quadro clinico della ipertermia maligna rivelare utile anche per il trattamento delle altre
e alla morte. L'uso precoce di Ca2 1-antagonisti ha sindromi febbrili ereditarie.
mitigato, anche se solo modestamente, il quadro 3) La HIDS o Hyperthermia-IgD syndrome è una
clinico drammatico dell'ipertermia maligna. febbre periodica familiare associata costante-
mente a elevati livelli plasmatici di IgD (>100
U/ng), le immunoglobuline recettoriali primitive.
■ 35.3.5 Sindromi febbrili ereditarie
La febbre può essere legata a condizioni di
Questa sindrome sembra dovuta a mutazioni del
gene MVK che codifica la mevalonato chinasi, un
abnorme regolazione della risposta infiammatoria enzima che agisce a valle della idrossimetilglu-
che viene attivata da stimoli insignificanti per taril-CoA (HMG-CoA) reduttasi, nella via di sin­
soggetti normali. Si conoscono numerose sin­ tesi di composti isoprenici sterolici e non sterolici,
dromi febbrili familiari di cui è stato identificato per il metabolismo del colesterolo e quindi per la
il gene e, almeno parzialmente, il meccanismo rigidità della membrana. Non è noto tuttavia il
patogenetico. Tre di queste (Tab. 35.1) sono carat­ preciso legame patogenetico tra questa deficienza
terizzate da febbri ricorrenti senza una specifica e le manifestazioni di questa febbre periodica.
periodicità (Fig. 35.3).

1) La feb b re m editerranea fa m ilia re (FMF), riscon­


trata in gruppi di famiglie ebree askenazite,
arabe e turche dell'area mediterranea, è legata
i 35.4 ASPETTI CLINICI DELLA FEBBRE

a mutazioni di una proteina chiamata pirina o L a febbre viene descritta da una curva che
m arenostrina, verosimilmente importante nella evidenzia aspetti qualitativi e quantitativi del fe­
differenziazione e nella funzione infiammatoria nomeno. Analizzando i diversi parametri della
dei granulociti. Non è noto come (guadagno di curva, sono stati identificati vari tipi di febbre
funzione?) queste mutazioni diano luogo a ri­ che spesso permettono un orientamento diagno­
sposte infiammatorie patologiche (spesso in stico sulla causa che si sottende alla sua genesi.

Tabella 35.1 - Alcune sindromi febbrili periodiche ereditarie.

Gene e Durata attacco Altri sintomi


Sindrome Proleina Popolazione
cromosoma i. di febbre principali
FMF MEFV Pirina o marenostrina Ebrei, armeni, arabi, !-3 99 Peritonite, costipazio­
1ópl 3.3 turchi ne, amiloidosi
HIDS MVK Chinasi per il mevalonato Olandesi, altri europei 3‘7 99 Dolori addominali,
12q24 diarrea
TRAPS TNFR1 Recettore-1 per il TNF Irlandesi, scozzesi, >7 gg Diarrea, pleurite,
12pl 3 finlandesi, altri mialgie, amiloidosi
■ Aspetti clinici della febbre 915

Recettori
TSH P-3adrenergici Produzione di calore
Ormoni > nei tessuti periferici
tiroidei

o0
Recettori
orm. tiroidei

Reticolo endoplasmatico

i£35s«w*«r i n n n
M itocondri
Enzimi lipolisi

. Enzimi glicolisi

■ Figura 35.3 - Espressione genica per la neotermogenesi associata alla febbre.

Infatti, la curva è profondamente influenzata dalla zione mediante l'uso di vestiti e coperte che la
causa sottostante, in particolare, dalla disponibilità facilitano con il loro potere isolante. Un esempio
dei pirogeni esogeni (proliferazione dei batteri e tipico di rialzo improvviso con brividi si osserva
dei virus, rilascio, continuo o ciclico, di tossine e nella polmonite lobare da pneumococco.
altri prodotti del parassita) e dalla produzione di La linea del fa stig io è molto variabile, ma si
quelli endogeni. caratterizza per i valori raggiunti, per come ven­
gono mantenuti e per la durata. Anche queste
caratteristiche sono essenzialmente legate al signal-
35.4.1 Curva termica ling dell'agente dannoso —■» pirogeni esogeni —>
pirogeni endogeni —> produzione di PGE2 e,
La curva descrive l'andamento della tempera­ quindi, andando a ritroso, è possibile avere, tal­
tura corporea nelle varie fasi della malattia e del volta, una precisa idea dell'agente patogeno. A
processo febbrile. In essa si distinguono tre fasi: seconda dell'innalzamento termico, la febbre può
innalzam ento, fa stig io e defervescenza. Queste ge­ essere bassa o feb b ricola (con innalzamento non
neralmente si correlano bene con le variazioni della superiore a 1°C rispetto ai valori normali), inedia
concentrazione delle citochine pirogeniche la cui (1-2 °C al di sopra dei valori normali), alta (2-3 °C
produzione, a sua volta, dipende dalla presenza e al di sopra) e altissim a, detta anche iperpiressia, (al
dalla quantità dei pirogeni esogeni. di sopra di 41,5 °C). Questi valori possono essere
La fase del rialzo term ico può essere lenta o mantenuti in maniera continua o discontinua, con
rapida in ragione di come avviene il risettaggio dei oscillazioni periodiche lungo la giornata o periodi
centri termoregolatori da parte della PGE2 e delle maggiori. Infine, la durata della febbre è molto
citochine pirogeniche. Un innalzamento rapido, di variabile in relazione all'evoluzione del processo
solito implica una neotermogenesi accessuale che dannoso sottostante. Vi sono febbri che durano
si estrinseca caratteristicamente con i brividi, con­ qualche ora (es. cistiti da Escherichin coli), altre 3-5
trazioni muscolari generalizzate che durano spesso giorni (es. infezione da virus influenzale o polmo­
fino al raggiungimento del nuovo valore di set nite pneumococcica) e altre che durano settimane o
point. Un contributo viene anche dato da aspetti anche anni (quasi sempre associati processi infiam­
comportamentali che portano alla termoconserva­ matori cronici, anche non infettivi, come i tumori o
916 ■ Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

processi che implicano una necrosi cellulare). sua persistenza negli alveoli e la sua eliminazione
La fase di defervescen za dipende essenzial­ da parte dei neutrofili e macrofagi.
mente da come avviene l'eliminazione e la scom­
parsa dei pirogeni esogeni e, quindi in sostanza, la
b) Febbricola dell'adenomesenterite
guarigione. La scomparsa della febbre può avve­
nire rapidamente, per crisi o lentamente, per lisi. Un E in genere una febbre di lunga durata con
esempio del primo caso è dato sempre dalla pol­ piccoli rialzi giornalieri inferiori a 1 °C, di soli­
monite pneumococcica nella quale, in fase di riso­ to registrati nel pomeriggio, tra le 16 e le 18
luzione, la febbre scompare nel giro di qualche ora, (Fig. 35.5). Si associa a processi in cui è scarsa la
associata ad un'attiva termodispersione ottenuta carica batterica o a modesta virulentazione di bat­
mediante abbondante sudorazione. Nel secondo teri saprofiti normalmente non patogeni, come
caso la febbre decade progressivamente nel giro quelli intestinali. Altre tipiche febbricole, spesso
di qualche giorno fino a scomparire, senza segni intermittenti, si osservano in caso di focolai di
accessuali come l'abbondante sudorazione; esempi infezioni a decorso lento, come le tonsilliti, granu­
sono alcune influenze o l'endocardite batterica. loma dentario, colecistiti e sinusiti (infezioni focali).
Nel caso della tempesta citochinica caratteristica
di malattie infiammatorie endogene (shock settico,
cj Febbre remittente dell'endocardite
tumori, DIC, malattie autoimmuni, ecc.), la febbre
batterica subacuta
alta continua si correla bene con l'andamento del
danno generalizzato e dell'intensità del danno da E caratterizzata da variazioni giornaliere supe­
necrosi. riori a 1 °C, senza mai raggiungere la deferve­
scenza, e può essere di lunga durata (Fig. 35.6).
Questa curva si correla bene con l'agente causale
35.4.2 Tipi clinici di febbre primario rappresentato dallo streptococco /3-emoli-
tico che può essere immesso in circolo dai recessi
Vengono esemplificate alcune curve termiche e
associate alla loro patogenesi.
41°.
a) Febbre continua della polmonite
40°-
pneumococcica
39°i
È rappresentata nella figura 35.4 che mostra
una comparsa improvvisa con brivido, può rag­ 38°
giungere valori molto alti (40-41 °C) che vengono A / \ A / \ l\ A
37°
mantenuti per 4-5 giorni in maniera costante con v A yvA. v V
A , v / 'l - A
piccole variazioni giornaliere, e scompare per crisi 36°
1 2 3 4 5 6 7 Giorn
nel giro di qualche ora dopo abbondante sudora­
zione. Questa curva descrive molto bene la dina­
Figura 35.5 - Curva febbrile di una adenomesenterite
mica dell'infezione da parte del pneumococco, la
lenta (febbricola).

Terapia antibiotica

Figura 35.4 - Curva febbrile della polmonite pneumo- ■ Figura 35.6 - Curva febbrile della endocardite batterica
coccica (febbre continua). subacuta (febbre remittente).
■ Aspetti clinici della febbre 917

¿elle valvole cardiache in ragione dei cicli di verifica a giorni alterni, preannunciandosi con un
proliferazione. Appare ovvio che il trattamento intenso brivido e scomparendo per crisi con ab­
farmacologico, riesce a cambiare profondamente bondante sudorazione (Fig. 35.8). Questa ciclicità è
l'andamento di questa curva. associata al periodo di proliferazione del protozoo
e alla sua accessuale immissione nel sangue. Nella
j j Febbre erratica della cistite malaria da Plasmodium malariae, si ha la quartana,
una febbre periodica il cui picco compare ogni
È rappresentata da un singolo picco febbrile quarto giorno con le stesse modalità della terzana,
medio-alto che si registra nel corso della giornata, a
ma con un ciclo più lungo. Nel caso di rickettsiosi si
volte con brivido al momento dell'insorgenza, e che
osserva la quintana. Anche la spirochetosi di Ober-
scompare, apparentemente senza tracce (Fig. 35.7).
meier mostra una febbre ricorrente con un ciclo di
Tendono a recidivare, come accade nelle cistiti asso­
circa 3 giorni. Infine, nell'ascesso ep atico si può
ciate a ipertrofici prostatica e a malformazioni ure­
avere febbre intermittente con modalità che simu­
trali, o nelle donne la cui uretra, più corta di quella
maschile, non è sufficientemente protetta dal tappo lano quelle delle febbri malariche.
mucoso che di regola la separa dall'ambiente della
vagina esterna e del perineo. Per questo si è osser­ f) Febbre ondulante
vato che nella maggior parte dei casi l'agente re­
sponsabile di queste cistiti è YEscherichia coli, presente In alcune condizioni patologiche, come il lin­
di regola nell'area perineale in maniera non pato­ foma di Hodgkin, altri linfomi e altri tumori, la
gena, mentre se occasionalmente colonizza l'am­ curva febbrile può presentare ampie variazioni
biente uretra/vescica, è in grado di produrre queste giornaliere, con picchi che vengono raggiunti pe­
febbri definite erratiche per la loro occasionalità. riodicamente, senza una precisa e prevedibile du­
rata di ogni ciclo (Fig. 35.9). Questa è verosimil­
mente legata alla immissione in circolo di detriti
ej Febbre ricorrente o periodica
cellulari derivati dalla necrosi che, in ragione della
Nelle curve delle febbri periodiche o ricorrenti si
osservano caratteristicamente picchi febbrili, a
volte anche di iperpiressia, che compaiono con
una periodicità caratteristica del processo infettivo
che la provoca. Il periodo tra un picco e l'altro, con
valori normali di temperatura, è chiaramente de­
terminato dalle cinetiche di disponibilità dei piro­
geni esogeni da parte del parassita. Le escursioni
tra il periodo di temperatura normale e il valore
febbrile massimo (picco) possono superare i
quattro gradi, ma non necessariamente.
Giorni
Nella sepsi gonococcica e nella leishmaniosi
viscerale si ha una febbre biquotidiana, con due
picchi giornalieri. Nella malaria da Plasmodium ■ Figura 35.8 - Curva febbrile della malaria da Plasmo­
vivai si ha la febbre ricorrente detta terzana, in dium vivax (febbre ricorrente terzana).
cui il picco febbrile (a volte superiore a 41,5 °C) si

6 7 Giorni

Figura 35.7 - Curva febbrile di una cistite acuta (febbre ■ Figura 35.9 - Curva della febbre nel corso di linfoma di
erratica). Hodgkin (febbre ondulante).
918 Fisiopatologia della termoregolazione: ipertermie e febbre

quantità del tutto imprevedibile, innescano la libe­ I farmaci antipiretici comprendono gli inibitori
razione di pirogeni endogeni. Da ricordare anche della ciclossigen asi e i glucocorticoidi.
che quasi tutti i tumori producono citochine para- I primi interagiscono in varia maniera sia con la
crine, mentre solo alcuni sono in grado di produrne COX-1 che con la COX-2, inibendo la produzione
in quantità endocrine tali da evidenziarsi nel di PGE2 e annullando il risettaggio dei neuroni
plasma e da indurre direttamente la febbre. In termoregolatori e, quindi, la febbre. Tra questi,
conclusione, la febbre tumorale, quando è possibile quasi tutti i farmaci antinfiammatori non steroidei
escludere infezioni intercorrenti, è dovuta o alle (FANS) hanno azione antipiretica, inibendo con
citochine prodotte dal tumore e/o alla risposta varia affinità le due forme di COX. L'aspirina o
flogistica evocata dai fenomeni di necrosi tumorale. acido acetil-salicilico rimane tra quelli più utilizzati
per la bassa tossicità, in definitiva ben tollerata e
accettabile, evidenziata in oltre un secolo di utiliz­
gl Altri tipi di febbre e influenze della terapia
zazione. L'efficacia antipiretica appare collegata
antibiotica sulla curva febbrile
alla capacità di inibire la COX cerebrale e, quindi,
I clinici hanno descritto numerose altre curve a come il farmaco arriva oltre la barriera ematoen­
febbrili la cui analisi potrà meglio essere fatta nel cefalica. Appare interessante il fatto che uno dei
corso degli insegnamenti di Semeiotica e Clinica. migliori antipiretici di questa classe si è rivelato
Va comunque ricordato che con la disponibilità l'acetaminofene che, pur essendo un inibitore poco
degli antibiotici e di altri farmaci che agiscono efficiente della COX periferica, giunto nel cervello,
direttamente sull'agente causale o sull'attività delle viene metabolizzato dalle funzioni ossidative miste
citochine, e anche con l'uso estensivo degli anti­ e nella sua forma ossidata risulta molto attivo
piretici (vedi sotto), le curve appena descritte pos­ come inibitore di COX.
sono essere profondamente modificate, non tanto È interessante notare che l'uso cronico di FANS
nell'insorgenza, ma quanto nella durata, nei picchi per altre patologie, sia ad alte dosi (artrite) che a
raggiunti e anche nella ciclicità caratteristica. Ma basse dosi (prevenzione della trombosi, antiaggre-
tutto questo è bene approfondirlo con lo studio gazione piastrinica), non abbassa ulteriormente il
della Semeiotica e della Clinica. set point del centro termoregolatore per cui la
temperatura corporea non si abbassa, ma viene
mantenuta ai valori normali.
35.5 TRATTAMENTO DELLA FEBBRE I glucocorticoidi hanno una doppia azione anti­
piretica. Anzitutto inibiscono una fosfolipasi A2
che altrimenti libererebbe acido arachidonico dai
È di uso corrente utilizzare immediatamente
fosfolipidi di membrana, rendendolo disponibile
farmaci antipiretici al primo accenno di innalza­
per la sintesi della PGE2 pirogena. Una seconda
mento febbrile della temperatura. Questo non è del
importante azione è determinata dall'attività anti-
tutto razionale, soprattutto perché si perdono i
infiammatoria che si esplica con l'inibizione dell'e­
benefici di preziose informazioni diagnostiche sul
spressione di numerosi geni proinfiammatori, tra i
tipo di febbre e anche perché non si ottengono
quali quelli delle citochine pirogene. Pertanto, l'a­
evidenti vantaggi terapeutici, specialmente di
zione antifebbrile degli antinfiammatori steroidei
fronte a una febbre modesta (38-38,5 °C). Inoltre,
risulta complessa per i numerosi siti di azione
la febbre è stata considerata da alcuni una risposta
diretti o indiretti nell'ambito della sequenza di
difensiva per la forte accelerazione impressa a
segnali che porta alla febbre.
molte vie metaboliche che potrebbero risultare utili
nella produzione degli effettori di difesa e nell'ac-
corciare i tempi di riparazione, per cui inibire
eccessivamente la febbre potrebbe risolversi in BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE
uno svantaggio. Ma tutto questo non è stato chia­ CONSIGLIATE
ramente dimostrato. Considerando che alla tempe­
ratura di 41,5 °C molte cellule iniziano la risposta Dinarello C.Ä . e Gelfand J.A . Fever and Hyperthermia. In
da stress termico (vedi Cap. 13) e molte proteine H arrison's Principles of Internal M edicine, Cap. 17.
possono essere irreversibilmente danneggiate, ap­ M cG raw -H ill, N ew York, 2004.
pare comunque necessario trattare le iperpiressie e D reuth J.P.H . and Van der M eer J.W .M . H ereditary Pe­
le febbri alte che tendono a prolungarsi nel tempo riodic Fever. N Engl J M ed, 345: 1748-1757, 2001.
e, ovviamente, instaurare la terapia causale speci­ Parry C.M ., Tinh Hien T. Dougan G., W hite N.J., Farrar
fica (es. antibiotici). J.J. Thyphoid Fever. N Engl J M ed, 347: 1770-1782, 2002.
■ Test d i autovalutazione 919

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

m a L° temperatura corporea: b) tossine batteriche,


afoscilla fra 3ó°C e 38 °C, c) interferoni indotti dalle infezioni virali,
b) è di 37 °C ±1, ma anche + 2 °C in caso di d) prodotti di funghi e protozoi.
sforzo prolungato,
Sono pirogeni endogeni tutti i seguenti, eccetto uno:
c) il valore basale è diverso negli omeotermi dai
a) IH e TNF, c) EGF, IGF-1,
poichilotermi,
b) IL-6 e CNTF, d) Interferoni.
d) è di circa 37 °C , ma il valore dipende dal
termometro e dal metodo usato. &•%*! L'ipertermia maligna è dovuta a:
a) grave ed estesa setticemia,
La neoterrrìogenesi è dovuta soprattutto a: b) mutazione con guadagno di funzione dei canali
a] processi metabolici endotermici, del Ca2+,
b) processi metabolici esotermici, c) febbre elevata nei tumori maligni,
c produzione di ATP nei mitocondri e consumo di d) infezione resistente agli antibiotici.
ATP da parte delle ATP-asi,
d) processi endotermici che attivano la fosforila- 35.10_ l farmaci antipiretici. Le affermazioni sono
zione ossidativa. tutte vere, eccetto una. Quale?
I glicocorticoidi inibiscono una fosfolipasi A 2
K g fj II metodo anti-concezionale di Ogino-Knaus: necessaria alla sintesi della PGE 2 ,
a) è un affidabile metodo per il controllo delle nascite, b) l'aspirina inibisce ambedue le isoforme di COX,
b) si basa sulle variazioni di temperatura indotte l'acetaminofene è molto affine alla COX perife­
dalle mestruazioni, >
>- rica, mentre la forma ossidata è poco affine alla
c) non è influenzato dalle alterazioni ormonali e dai COX cerebrale,
cicli anovulatori, d) i glicocorticoidi regolano negativamente le cito-
d) identifica l'avvenuta ovulazione con il rialzo ter­ chine pirogene, inibendo così la febbre.
mico del 12°-14° giorno del ciclo.
35.11 Caratteristiche della curva della febbre. Le affer­
lic M I II metabolismo basale a riposo: mazioni sono tutte vere, eccetto una. Quale?
a) produce comunque un eccesso di calore da La terzana è tipica della malaria da Plasmodium
eliminare, malariae,
b! è proporzionale al consumo di ossigeno e dimi­ b) la quintana si riscontra in alcune rickettsiosi,
nuisce in montagna, c) nel linfoma di Hodgkin la febbre dura per 3-10
c) la sua diminuzione è il principale meccanismo giorni con ampie oscillazioni circadiane ed è
per abbassare la temperatura corporea, seguita da periodi afebbrili di 3-10 giorni,
d) è influenzato primariamente dal sistema nervoso d) la febbre erratica mostra un singolo picco feb­
vegetativo e in maniera minore da quello endocrino. brile per un giorno.

EEttl La termodispersione avviene per tutti questi 35.12 Febbre periodica ereditaria. Le affermazioni
meccanismi, eccetto uno: sono tutte vere eccetto una. Quale?
a) convezione e irraggiamento, a) La FMF o febbre mediterranea familiare mostra
b) evaporazione, perspiratio insensibile, sudorazione, attacchi ripetuti di ipertermia di 1-3 giorni,
c) eliminazione di acqua mediante sudorazione ed b) nella TRAPS hanno grande rilevanza le mutazioni
evacuazione, del recettore per il TNF e mostra ricorrenti episodi
d) conduzione. febbrili superiori a 7 giorni,
c) nelle sindromi febbrili periodiche ereditarie si
La neotermogenesi si verifica in tutti questi identifica sempre una tipica periodicità nella
casi, eccetto uno: curva febbrile,
a) nel colpo di calore a riposo, d) la HIDS si manifesta specialmente negli europei e
b) nella ipertermia maligna, mostra un elevato livello di IgD sieriche.
c) nell'iperpiressia,
RISPOSTE:
d) nella febbre terzana.
(35.1) b; (35.2) c; (35.3) d; (35.4) a; (35.5) c;
Sono pirogeni esogeni tutti i seguenti, eccetto uno: (35.6) a; (35.7) c; (35.8) c; (35.9) b; (35.10) c;
a) lipopolisaccaride endotossico, (35.11) a; (35.12) c.
Parte VII
Patologia generale
endocrina
e del metabolismo
ìp Capìtolo 36 ■ Capitolo 45
Patologia generale Fisiopatologia del metabolismo
del sistema endocrino 923 dei lipidi 1133
F. Bresciani B. Moncharmont L. Bianchi, A. Perin
ili Capitolo 37 ■ Capitolo 46
Aspetti fisiopatologici Fisiopatologia del metabolismo
del sistema integrato degli aminoacidi 1147
ipotalamo-ipofisario 943 L. Bianchi, A. Perin
G M . Pontieri
H Capitolo 47
H Capitolo 38 Fisiopatologia del metabolismo
Aspetti fisiopatologici purinico e pirìmidinico 1163
della tiroide 973 L. Bianchi, A. Perin
G M . Pontieri, F. Fragomele
■ Capitolo 48
li Capitolo 39 Fisiopatologia del metabolismo
Fisiopatologia del surrene 997 dell'eme: le porfine 1173
G M . Pontieri L BianchiA. Perin
Capìtolo 40
m Capitolo 49
Fisiopatologia generale Alterazioni del bilancio
degli ormoni calciotropici 1027
idroelettrolitico 1181
G M . Pontieri', D. Lombardi
G M . Pontieri, R. Misasi
■ Capitolo 41
Fisiopatologia del testicolo 1049 ■ Capitolo 50
A. Messina
Alterazioni dell'equilibrio
acido-base 1215
M Capitolo 42 G M . Pontieri, R. Misasi
Fisiopatologia dell'ovaio 1071
A. Messina ■ Capitolo 51
L'edema 1233
■ Capitolo 43 G M . Pontieri, R. Misasi
Disordini della differenziazione
sessuale 1101 m Capitolo 52
A. Messina Il diabete mellito 1245
A. Cama, R. Muraro
■ Capitolo 44
Fisiopatoloaia del metabolismo ■ Capitolo 53
dei carboidrati 1121 Obesità 1285
L. Bianchi, A. Perin A. Cama, G. Cama
Capitolo oc
Patologia generale
del sistema endocrino
,
F. Bresciani B. Moncharmont

36.1 INTRODUZIONE 923 36.3 PATOGENESI DELLE IPERFUNZIONI


ENDOCRINE 934
36.2 PATOGENESI DELLE IPOFUNZIONI
36.3.1 Iperfunzioni primarie 935
ENDOCRINE 924
■ 36.3.1.1 Produzione neoplástico eutopica
36.2.1 Ipofunzioni da carente produzione
di ormone 935
di ormone 924
■ 36.3.1.2 Le sindromi MEN 935
■ 36.2.1.1 Ipofunzioni primarie 924
■ 36.3.1.3 Produzione neoplastica ectopica
■ 36.2.1.2 Ipofunzioni secondarie 928
di ormone 936
36.2.2 Insensibilità dei tessuti bersaglio
36.3.2 Iperfunzioni secondarie 936
airormone 928
■ 36.3.2.1 Iperstimolazioni 936
■ 36.2.2.1 Caratteristiche fondamentali
■ 36.3.2.2 Ipoinibizioni 937
dei recettori e degli eventi post-recettoriali 929
36.3.3 Iperfunzioni correlate ad alterazioni
■ 36.2.2.2 Difetti qualitativi e quantitativi
del catabolismo ormonale 937
dei recettori 931 36.3.4 Ipersensibilità dei tessuti bersaglio 937
■ 36.2.2.3 Interferenze nell'interazione 36.3.5 Fenomeni collaterali a stati di eccessiva
recettore-ormone 932 produzione ormonale 938
■ 36.2.2.4 Inibizione competitiva 932 ■ 36.3.5.1 Interazione di ormoni con recettori
■ 36.2.2.5 Auto-anticorpi anti-recettore 933 diversi dal proprio (reazioni crociate
■ 36.2.2.6 Alterazioni post-recettoriali o fenomeno del traboccamento) 938
della trasduzione del segnale ormonale e /o ■ 36.3.5.2 Desensibilizzazione periferica in stati
dei meccanismi effettori 933 cronici di eccesso ormonale 939

' \
plessa e, poiché alterazioni possono verificarsi in
I1_ 36.1 INTRODUZIONE qualsiasi punto di essa, si spiega la grande varietà
di sindromi endocrine che si osservano in clinica.
Alla base della complessità del sistema endo­
Il sistema endocrino è un sistema di comuni­crino v'è, però, un modulo funzionale fondamen­
cazioni intercellulari a mezzo di messaggi chimici, tale, ripetitivo (Fig. 36.1). Infatti qualsiasi ormone,
gli ormoni. Insieme al sistema nervoso ed al si­ a prescindere dalle sue particolari caratteristiche
stema immunitario, con cui interagisce, esso prov­ ed effetti, viene:
vede a fornire quel coordinamento funzionale tra i
tessuti necessario per la crescita, sopravvivenza e 1) sintetizzato e secreto all'interno dell'organismo
riproduzione deirorganismo. da un tessuto specializzato (endocrino), in ma­
Sino ad oggi sono stati scoperti oltre 50 ormoni, niera regolata, in risposta a stimoli persistenti
ognuno dei quali contiene informazioni diverse e deirambiente interno e/o esterno,
produce quindi risposte diverse. La rete di comu­ 2) va ad agire su uno o più tessuti ad esso sensibili
nicazioni endocrine deirorganismo è dunque com­ (bersaglio), producendo specifici effetti biologici.

923
924 ■ Patologia generale del sistema endocrino

/-----------^
ghiandola
endocrina
V_________ J

controllo a retroinibizione (feedback) ■ Figura 36.1 - Schema generale di fun­


zionamento del sistema endocrino.

Generalmente l'ormone è veicolato dal sangue In generale (indipendentemente dal tipo di


al tessuto bersaglio, che è dunque distante da ormone) qualsiasi disfunzione endocrina dipende:
quello endocrino, e si parla in questo caso propria­
1) da una alterazione nella produzione di ormone
mente di meccanismo endocrino. In alcuni rari
da parte del tessuto endocrino o
casi, invece, l'ormone diffonde direttamente dalle
2) da una alterazione della sensibilità dei tessuti
cellule endocrine alle cellule bersaglio circostanti e
bersaglio all'ormone.
si parla in questo caso di meccanismo paracrino, di
cui un caso particolare è il meccanismo autocrino, In alcuni rari casi si possono avere alterazioni
quando l'ormone agisce sulle stesse cellule che nei sistemi di trasporto ematico degli ormoni.
l'hanno prodotto. Una ipofunzione endocrina si avrà, quindi, o in
La sensibilità dei tessuti bersaglio, cioè la loro caso di carente produzione di ormone o di ridotta
capacità di recepire il messaggio ormonale, è do­ sensibilità dei tessuti bersaglio aH'ormone. Una
vuta alla presenza in essi di particolari proteine, i iperfunzione endocrina, invece, sarà causata da
recettori, in grado di riconoscere e legare selettiva­ una eccessiva produzione di ormone o dalla iper­
mente l'ormone. L'interazione dell'ormone con il sensibilità dei tessuti bersaglio all'ormone.
suo recettore nei tessuti bersaglio attiva una serie
di eventi biochimici, gli eventi post-recettoriali, che
alla fine determinano variazioni funzionali del 36.2 PATOGENESI DELLE IPOFUNZIONI
tessuto in conformità con il messaggio ormonale.
Gli eventi post-recettoriali si possono distin­
" ENDOCRINE
guere in tre tipi fondamentali: 36.2.1 Ipofunzioni da carente
1) modificazioni della permeabilità della mem­ produzione di ormone
brana cellulare; La carente produzione di un ormone può essere
2) attivazione di una serie concatenata di eventi primaria, derivante cioè da alterazioni proprie del
biochimici intracellulari definita complessiva­ tessuto che produce l'ormone, o secondaria, deri­
mente "trasduzione del segnale" (l'ormone è vante cioè da insufficiente stimolazione del tessuto
un particolare tipo di "segnale" biochimico); endocrino da parte dei fattori regolatori esterni.
3) attivazione diretta dell'espressione genica da
parte del complesso recettore-ormone, come nel
caso degli ormoni steroidei e di quelli tiroidei. 36.2.1.1 Ipofunzioni primarie

Uno stesso ormone può agire anche con più di Le ipofunzioni primarie (Fig. 36.2) possono
un meccanismo tra quelli sopra delineati. Tale essere causate:
«r
molteplicità di eventi post-recettoriali attivati dagli 1) da assenza congenita o da distruzione del tes­
ormoni va ricordata perché permette di compren­ suto endocrino
dere alcune peculiarità della patologia di alcuni 2) da difetti dei meccanismi responsabili nella
sistemi ormonali. Inoltre alcuni ormoni posseg­ sintesi e/o della secrezione dell'ormone.
gono più di un tipo di recettore, che in alcuni
possono attivare differenti vie di trasduzione. I
A. Assenza o distruzione del parenchima
differenti tipi di recettore possono anche avere
una differente espressione tissutale, garantendo endocrino
in questo modo un'ampia gamma di effetti all'a­ L'agenesia congenita di un tessuto endocrino è
zione di un ormone. rara ma possibile: uno dei casi più comuni è
P a to g e n e si delle ipofunzioni endocrine 925

■ Figura 36.2 - Schema generale di fun­


zionamento delle ipofunzioni endocrine
primarie.

l'ipotiroidismo tireoprivo. Molto più frequente, docrini a partire da precursori elementari (aminoa­
invece, è il cascf di distruzione parziale o totale di cidi, colesterolo, tirosina); in alcuni casi si ha la
un tessuto endocrino in seguito a malattie che lo sintesi di ormoni nella forma biologicamente attiva
coinvolgono. Tra le cause più frequenti di distru­ (ad esempio insulina o cortisolo); in altri casi, una
zione di ghiandole endocrine vi sono: forma di ormone viene trasformata in un'altra
nelle cellule bersaglio o in altri tessuti periferici
1) infezioni batteriche e virali, ad esempio necrosi (ad esempio il testosterone in diidrotestosterone
del surrene da infezione da M. tuberculosis o nei tessuti bersaglio; gli androgeni in estrogeni nel
delle cellule endocrine del pancreas da infe­
tessuto adiposo).
zione virale; I difetti dell'ormonosintesi possono dunque
2) neoplasie, ad esempio craniofaringiomi de-
schematicamente distinguersi in:
struenti l'ipotalamo o, caso abbastanza frequente,
metastasi tumorali in ghiandole endocrine; 1) difetti di sintesi a livello dei tessuti endocrini;
3) malattie autoimmuni, che determinano infiam­ 2) difetti di trasformazione periferica di ormoni.
mazione cronica del tessuto endocrino verso cui
si dirigono l'anticorpo o i linfociti sensibilizzati, Per le sostanziali differenze nel meccanismo di
con esito in sclerosi e distruzione del paren­ sintesi degli ormoni peptidici da un lato e degli
chima; un esempio frequente sono le tiroiditi ormoni steroidi e derivati di aminoacidi dall'altro, i
autoimmuni; difetti della sintesi di queste due categorie di
4) infarti ed emorragie che possono verificarsi nel ormoni hanno caratteristiche diverse e vanno trat­
contesto di ghiandole endocrine con conse­ tati separatamente.
guente necrosi, come nel caso della necrosi
pituitarica post-partum deiripofisi; B 1. Difetti di sintesi degli ormoni proteici
5) cause iatrogene quali l'ablazione chirurgica o la e peptidici
somministrazione di farmaci.
Gli ormoni peptidici, come tutte le proteine,
Nel caso di ghiandole che producono più di un sono il prodotto di singoli geni. Nel caso di ormoni
ormone, l'assenza del tessuto ghiandolare, sia essa proteici costituiti da subunità diverse, salvo ecce­
congenita o secondaria alle cause sopra riportate, si zioni come l'insulina, ogni subunità è il prodotto di
manifesta come carenza di tutti gli ormoni secreti un gene. Gli ormoni proteici vengono sintetizzati
da quella ghiandola - ad esempio come pan-ipo- direttamente in forma attiva, ad esempio l'ormone
pituitarismo nel caso dell'ipofisi - mentre nel caso della crescita (GH), la prolattina (PRL) o come pro­
di difetti di sintesi di ormoni la carenza di regola ormoni, che sono poi trasformati in forma attiva
riguarda un singolo ormone. nelle stesse cellule endocrine prima di essere se­
creti, a mezzo di proteolisi limitata post-traslazio-
8. Difetti nell'ormonosintesi nale - come nel caso della pro-insulina, del pro­
ormone paratiroideo, della pro-calcitonina, della
Dal punto di vista chimico, gli ormoni possono pro-opiomelanocortina - o per glicosilazione -
distinguersi in 3 classi: come nel caso dell'ormone tireotropo (TSH), del­
1) ormoni peptidici; l'ormone luteinizzante (LH), della gonadotropina
2) ormoni steroidi; corionica (hCG). Esistono casi in cui un pro-or-
3) ormoni derivati di aminoacidi. mone è precursore di più ormoni, ad esempio
ACTH, MSH e beta-endorfine derivano tutti dalla
Gli ormoni vengono sintetizzati nei tessuti en­ pro-opiomelanocortina; mentre, in altri casi, l'or­
926 u Patologia generale del sistema endocrino

mone può derivare da più di un pro-ormone, come dell'aldosterone). Inoltre, le sintesi dei vari ormoni
nel caso della somatostatina, o è costituito da sono strettamente interconnesse, con un precursore
subunità diverse che originano da pro-ormoni (e che può dare origine a ormoni diversi e spesso con
cellule) diverse, come nel caso di LH/hCG. un ormone funzionante da precursore per un altro
Dal punto di vista della patologia, il fatto sa­ (progesterone precursore di androgeni e questi di
liente della sintesi degli ormoni peptidici è che, estrogeni). Situazioni analoghe si hanno anche nel
come sopra ricordato, solo uno o al massimo pochi caso degli ormoni derivati da aminoacidi (tironine
geni codificano per un ormone. Basta, dunque, una epinefrina, norepinefrina, etc.): tutti questi ormoni,
singola mutazione con perdita di funzione per infatti, si formano in seguito ad una serie di
impedire la sintesi di un ormone (o pro-ormone) modificazioni enzimatiche della tirosina.
o determinare la sintesi di un ormone (o pro­ Dal punto di vista della patologia, i fatti salienti
ormone) strutturalmente alterato e funzionalmente della sintesi di questi ormoni sono che la disponi­
carente. Nel caso dell'ormone della crescita (GH) bilità di alcuni precursori (iodio, colesterolo) può
sono stati documentati, in pazienti affetti da na­ essere limitata e, soprattutto, che la sintesi di questi
nismo ipofisario, sia casi di assenza di sintesi che ormoni dipende da un considerevole numero di
casi di sintesi di ormoni strutturalmente alterati e proteine enzimatiche necessarie per le varie tra­
parzialmente o totalmente inefficaci dal punto di sformazioni chimiche che il precursore deve subire
vista funzionale. Nel caso dell'insulina, un ormone per diventare ormone.
sintetizzato come pro-ormone, sono stati identifi­
cati sinora tre distinti difetti di sintesi, responsabili
B3. Carenza di precursori ormonali
di rare forme congenite di diabete. In due casi si
tratta di una alterazione strutturale del pro-ormone Un caso importante di carenza di precursori, e
insulinico in un punto dove avviene la proteolisi conseguente inibizione deH'ormonosintesi, è quello
limitata necessaria alla formazione delle subunità che riguarda gli ormoni tiroidei (triiodeotironina, ;
di cui è costituito l'ormone attivo: tale alterazione T3; e tiroxina, T4). La sintesi di questi ormoni, ;
impedisce l'idrolisi e quindi la formazione delle infatti, richiede iodio. Quando l'assunzione di tale
subunità e - di conseguenza - dell'ormone attivo. elem en to è carente, o sono presenti nella dieta ;
Nel terzo caso, invece, si tratta di sostituzione di un sostanze antagoniste (sulfamidici, resorcina, litio, \
aminoacido in una regione dell'insulina importante acido para-aminosalicilico, etc.), la sintesi degli |
per l'interazione dell'ormone con il suo recettore: ormoni tiroidei viene impedita dalla indisponibi- \
l'insulina così alterata ha una ridotta capacità di lità di iodio intracellulare. Per tutti gli altri ormoni \
legarsi al recettore e pertanto di indurre la risposta i cui precursori sono semplici aminoacidi (cateco- i
funzionale delle cellule bersaglio. Mutazioni a per­ lamine e ormoni peptidici) non v'è caso documen- j;
dita di funzione dei geni che codificano per ormoni tato di inibizione della sintesi da carenza di pre- [
proteici possono anche riguardare la regione del cursori. j
promotore. Inoltre mutazioni a perdita di funzione Nel caso degli ormoni steroidi, che originano s
dei fattori di trascrizione che controllano l'espres­ dal colesterolo, esistono rare condizioni (abetalipo- f
sione di questi geni possono a loro volta essere proteinemia) in cui sono assenti le lipoproteine a f
responsabili di carenza ormonale. E questo il caso, bassa densità (LDL) che sono la principale fonte di \
ad esempio, di alcune rare forme di diabete mellito approvvigionamento di colesterolo per i tessuti. In ì
ereditario (MODY — Maturiti/ Onset Diabetes o f thè tale condizione si può manifestare un disturbo |
Young) in cui la mutazione di uno dei fattori di nella sintesi degli ormoni glucocorticoidi surrena- |
trascrizione che regolano l'espressione dell'insulina lìci (che sono, tra gli ormoni steroidi, quelli la cui |
(HNF-4cr, HNF-la, HNF-lft IPF-1 e NeuroDl) è sintesi è quantitativamente prevalente). In indi- |
responsabile di diabete mellito insulino-privo. vidui con abetalipoproteinemia, infatti, il livello
piasmatico dei glucocorticoidi è nei limiti della
norma, ma quello di ACTH piasmatico (l'ormone
82. Difetti di sintesi degii ormoni steroidi
ipofisario stimolante la sintesi dei glucocorticoidi)
e derivati di aminoacidi è più elevato del normale. Inoltre si ha una carente
Gli ormoni steroidi derivano dal colesterolo, ad secrezione di glucocorticoidi a seguito di stimolo
eccezione della l,25(OH)2-vitamina D che deriva con ACTH endovena; tale quadro viene interpre­
dal 7-deidrocolesterolo. La sintesi degli ormoni dal tato come il risultato di una difficoltà di sintesi
colesterolo richiede una serie di trasformazioni degli ormoni glucocorticoidi da carenza di precur­
ognuna delle quali è catalizzata da un enzima (da sore, compensata da un aumento della stimola­
quattro nel caso del progesterone ad otto nel caso zione da ACTH.
■ P a to g en esi delle ipofunzioni endocrine 927

S4 Carenze di enzimi necessari per la sintesi 85. Difetti di trasformazione periferica


di ormoni
Abbiamo visto che la sintesi degli ormoni ste­
roidi e di quelli derivati da aminoacidi richiede Mentre solo pochi tessuti endocrini specializzati
una lunga successione di reazioni catalizzate da contengono tutto il corredo enzimatico per sinte­
enzimi. Se, per un errore genetico, la sintesi di uno tizzare uno o più ormoni steroidi (ovaio, placenta,
di questi enzimi è carente, si determinerà una testicoli, surrene), vari tessuti dell'organismo sono,
carenza degli ormoni e metaboliti a valle del blocco invece, in grado di trasformare un ormone circo­
enzim atico ed un aumento della concentrazione di lante in un altro: ad esempio, diversi tessuti ed
quelli a monte, con complesse conseguenze. organi non ghiandolari, quali il tessuto adiposo, il
I casi più chiaramente esemplificativi di una cervello, la pelle, il fegato, contengono l'aromatasi
tale condizione sono quelli che riguardano la sin­ (P450aroni) che converte ("aromatizza") gli andro-
geni in estrogeni. Ad esempio, le notevoli varia­
tesi degli ormcfni corticosurrenalici. Sono noti al­
zioni da donna a donna dei sintomi della meno­
meno sei tipi diversi di blocchi da carenza conge­
pausa, quali osteoporosi e atrofia della mucosa
nita di enzimi delle vie di sintesi di cortisolo e
vaginale, dipendono almeno in parte da differenze
aldosterone. In caso di impedimento della sintesi
nella capacità di sintesi extra-ovarica di estrogeni,
di cortisolo, indipendentemente dal tipo di carenza
che è proporzionale alla quantità di tessuto adi­
enzimatica che lo produce, l'azione di retroinibi- poso: la donna magra produce meno estrogeni di
zione che tale ormone ha sulla sintesi di ACTH quella grassa ed ha di regola sintomi di meno­
viene a mancare e pertanto aumenta la produzione pausa accentuati.
di tale ormone ipofisario. Analogamente, in caso di Un altro caso importante di trasformazione
impedimento della sintesi di aldosterone aumenta periferica di un ormone in un altro è la trasforma­
la produzione di renina-angiotensina. L'aumento zione del testosterone in diidrotestosterone ad
cronico della concentrazione piasmatica di ACTH opera della 5-a-reduttasi. Tale enzima si trova nei
o di renina-angiotensina stimola il surrene, che tessuti del seno urogenitale e del tubercolo uroge­
diviene iperplastico, e porta ad un considerevole nitale prima della loro differenziazione in prostata
incremento della concentrazione dei precursori e genitali esterni. Esso è invece assente nei dotti
steroidi a monte della tappa sintetica bloccata. Se wolffiani prima della loro differenziazione in epi­
il blocco enzimatico è incompleto, tale eccesso di didimo, deferenti e vescicole seminali.
precursori può anche determinare, per azione di In individui affetti da carenza congenita di 5-
massa, un superamento più o meno completo del alfareduttasi si verifica un blocco della differenzia­
blocco ed una normalizzazione, o quasi, della zione della prostata e del pene mentre si ha svi­
produzione degli ormoni surrenalici. D'altra parte, luppo normale di epididimo, deferenti e vescicole
però, tali precursori metabolici e loro derivati, che seminali. Il risultato è una condizione di pseudoer­
alle basse concentrazioni in cui sono presenti in mafroditismo maschile con marcata ipospadia ed
condizioni normali non hanno alcun effetto biolo­ aspetto femminile dei genitali esterni per la pre­
gico, alle alte concentrazioni che si determinano in senza di un seno urogenitale in cui si apre sia
seguito airaccumulo per il blocco enzimatico pro­ l'uretra che una tasca vaginale cieca. Per tale
ducono, invece, effetti rilevanti. In conclusione, un aspetto, di regola questi individui sono allevati
come femmine. Alla pubertà, però, si ha crescita
blocco sulla sintesi di un ormone surrenale gene­
del pene, aumento della massa muscolare, abbas­
rerà sintomi complessi conseguenti sia alla carenza
samento del tono della voce ed iperpigmentazione
ormonale vera e propria, in proporzione alla sua
dello scroto, eventi che sono quindi riportabili
severità, che alle proprietà biologiche dei precur­
all'azione del testosterone; non si verifica invece
sori metabolici dell'ormone, e loro derivati, pre­
sviluppo della prostata, distribuzione maschile dei
senti in eccesso. Poiché sintomo comune a tutte le peli e capelli, incluso la recessione della linea di
carenze congenite di enzimi necessari alla sintesi di impianto dei capelli alle tempie, ed acne, il che
cortisolo o aldosterone è l'iperplasia surrenalica indica che questi eventi sono indotti dal diidrote­
presente sin dalla nascita, queste malattie pur tanto stosterone. In questi individui, infine, c'è iperplasia
disparate a livello molecolare sono state raggrup­ delle cellule del Leydig e livelli plasmatici di
pate sotto il nome di "iperplasia surrenale congenita". testosterone al disopra della norma e di diidrote­
Esse danno idea delle caratteristiche generali e stosterone al di sotto della norma.
della complessità delle sindromi generate dalla Si distinguono sottotipi di diversa gravità di
carenza di enzimi necessari alla sintesi di ormoni questa sindrome, che a livello molecolare corri­
non proteici. spondono a:
928 Patologia generale del sistema endocrino

1) carenza severa di attività 5-a-reduttasica con sui tessuti bersaglio periferici. In questi sistemi la
assenza di formazione del complesso enzima- retroinibizione avviene per effetto dell'ormone ipo­
testosterone; fisario sull'ormone di "rilascio" ipotalamico. Ipo­
2) carenza di grado intermedio con ridotta affinità funzioni primarie ipotalamiche producono in questi
dell'enzima per il suo cofattore NADPH; casi ipofunzioni ipofisarie secondarie.
3) carenza moderata con ridotta affinità dell'en­
3) Sistema in cui la produzione dell'orm one è
zima sia per il testosterone che per l'NADPH.
reg olata dagli effetti che l'orm one produce sui
tessuti bersaglio periferici. Con tale meccanismo
viene regolata la produzione degli ormoni dell'i-
36.2.1.2 Ipofunzioni secondarie
potalam o-neuroipofisi (ormone antidiuretico,
La produzione di ormoni da parte delle cellule ADH; ossitocina), degli ormoni paratiroidei (para-
endocrine è regolata da meccanismi che funzio­ tormone, PTH; calcitonina, CT), di quelli del pan­
nano di regola secondo il principio della retroini- creas endocrino (insulina, glucagone, gastrina, se­
bizione o "feedback" negativo, ma anche attraverso cretina) e di quelli della midollare del surrene
stimolazioni da parte dei segnali di controllo. Si (catecolamine). In questi sistemi le ipofunzioni
possono distinguere tre sistemi fondamentali di secondarie sono teoricamente possibili ma virtual­
regolazione della produzione di ormoni. mente sconosciute.

1) Sistem a ip otalam o-an teroipofisi-ghian dola


endocrina sottop osta, in cui la ghiandola endocrina 36.2.2 Insensibilità dei tessuti bersaglio
sottoposta può essere la tiroide, il corticosurrene, i adorinone
tessuti endocrini dell'ovaio e del testicolo. In questi
sistemi l'ipotalamo produce un ormone (releasing In qualsiasi sistema di comunicazioni il mes­
factor/hormone) che stimola la produzione di un saggio emesso deve essere ricevuto perché la co­
ormone ipofisario che a sua volta stimola la ghian­ municazione sia completa. La ricezione del mes­
dola periferica. Ad esempio, il TRH di origine saggio, insomma, è importante altrettanto quanto
ipotalamica stimola la produzione del TSH dell'i­ la sua emissione.
pofisi che a sua volta stimola la produzione di T3 e L'Endocrinologia si è concentrata per la mag­
T4 (triiodiotironina e tiroxina) da parte della tiroide. gior parte della sua storia a studiare i messaggi,
La retroinibizione in questi sistemi avviene preva­ cioè gli ormoni, e le cellule che li emettono, le
lentemente per azione dell'ormone periferico che cellule endocrine, riservando poca attenzione alle
inibisce la produzione di ormoni ipofisari o indiret­ cellule che ricevono il messaggio, le cellule bersa­
tamente, attraverso la inibizione della produzione glio. Recentemente, però, anche in seguito ai pro­
di ormoni di rilascio (circuito "lungo"), o diretta- gressi metodologici nel campo della biologia mo­
mente (circuito "corto"); inoltre, l'ormone ipofisario lecolare, l'attenzione si è diretta alle cellule bersa­
inibisce la produzione di quello ipotalamico. Per glio e si è compiuto un vero e proprio balzo in
completezza va ricordato che il meccanismo di avanti nella conoscenza dei componenti di tali
regolazione a feed-back ipotalamo-ipofisi si integra cellule che ricevono il messaggi , i recettori ormo­
con segnali che giungono all'ipotalamo provenienti nali, e degli eventi intracellulari che vengono atti­
da altre parti dell'encefalo ed emessi in risposta a vati dall'interazione ormone-recettore, complessi­
stimoli esogeni ed endogeni quali, ad esempio, vamente definiti "trasduzione" del segnale.
quelli generati da "stress", dalle variazioni di tem­ Si è così visto che alterazioni quantitative e
peratura e di luce e dai ritmi circadiani. qualitative dei recettori ormonali e dei meccanismi
In questi sistemi una ipofunzione primaria a post-recettoriali di trasduzione del segnale ormo­
livello ipofisario determina direttamente una ipo­ nale sono coinvolti nella patogenesi di numerose
funzione secondaria della ghiandola periferica sindromi endocrine (Fig. 36.3) e che variazioni
mentre una ipofunzione primaria a livello ipotala­ della sensibilità dei tessuti bersaglio agli ormoni,
mico determina una ipofunzione secondaria dell'i­ risultanti da modulazioni quantitative dei recettori,
pofisi e, indirettamente, della ghiandola periferica. sono sempre presenti, con funzioni di compenso,
nelle sindromi da carenza o eccesso di ormoni.
2) Sistem a ip otalam o-an teroipofisi, in cui la A parte i casi di assenza di effetto ormonale per
secrezione di stimoline ipotalamiche regola la pro­ mancanza (agenesia o distruzione) del tessuto ber­
duzione di ormoni dell'anteroipofisi (l'ormone della saglio, le alterazioni del sistema di recezione del
crescita, GH; la prolattina, PRL; l'ormone melano- segnale ormonale che possono generare insensibi­
cito-stimolante, MSH) che agiscono direttamente lità del tessuto bersaglio all'ormone - e quindi
Patogenesi delle ip o fu n zio n i endocrine 929

■ Figura 36.3 - Schema generale di fun­


zionamento delle ipofunzioni endocrine
dovute a resistenza dei tessuti periferici.

sindromi così elette di "resistenza" all'ormone - si eventi definiti post-recettoriali di "trasduzione" del
possono distinguere in tre gruppi: segnale, portano in conclusione a modificazioni
funzionali della cellula e del tessuto proprie di
1) difetti qualitativi o quantitativi dei recettori; quell'ormone.
2) interferenze nella interazione recettore-ormone; Soltanto i tessuti che contengono il recettore di
3) difetti del meccanismo di "trasduzione". un ormone rispondono (sono sensibili) ad esso. Ma
Tutti i casi di sindromi da resistenza ormonale la risposta allo stesso ormone può essere diversa a
sono caratterizzati da una concentrazione normale seconda del tipo di tessuto sensibile. Ad esempio,
o addirittura aumentata dell'ormone in circolo per esistono recettori degli estrogeni nell'utero, nella
effetto della inefficacia del sistema di retroinibi- mammella, nell'ipofisi, in alcune zone del cervello,
zione provocata dalla stessa carente capacità delle ed in ognuno di questi casi l'effetto degli estrogeni
è diverso. La specificità dell'azione ormonale si
cellule di rispondere all'ormone. Nelle sindromi di
manifesta, dunque, a tre livelli:
parziale resistenza all'ormone quasi sempre l'au­
mento della concentrazione di ormone circolante 1) a livello del segnale, in quanto ormoni diversi
riesce a compensare efficacemente l'aumentata re­ producono effetti diversi;
sistenza. 2) a livello della ricezione del segnale, in quanto tra
Da notare che alcuni pongono tra le sindromi di tutte le cellule del corpo rispondono all'ormone
"resistenza" ormonale anche quelle in cui il difetto, solo quelle dotate del corrispondente recettore;
pur non riguardando la ricezione o "trasduzione" 3) ed infine, a livello della risposta cellulare (gli
del segnale ormonale, tuttavia risiede nelle cellule eventi post-recettoriali), in quanto tessuti di
bersaglio, quali i casi di carenza di 5-a-reduttasi, tipo diverso, ma contenenti recettori per lo
sindromi che invece vengono qui classificate tra stesso ormone, rispondono all'ormone in modo
quelle da "difetto di sintesi" in quanto l'alterazione diverso.
patogena indubbiamente risiede nel processo di
sintesi dell'ormone, e non nel sistema di ricezione Le capacità di un recettore di riconoscere e
e "trasduzione" del segnale ormonale. legare un ormone non sono altro, a livello moleco­
lare, che due facce della stessa medaglia: il recet­
tore è dotato di un sito la cui struttura è sferica­
36.2.2.1 Caratteristiche fondamentali mente complementare a quella dell'ormone e tale
dei recettori e degli eventi post-recettoriali complementarietà permette al recettore ed all'or­
mone di entrare a contatto ravvicinato su un'area
I recettori ormonali sono proteine cellulari do­abbastanza grande da consentire l'instaurarsi di un
tate di un sito con alta affinità per uno specifico numero di interazioni deboli (legami a idrogeno,
ormone e, pertanto, in grado di legarlo selettiva­ forze di Van der Waals, interazioni idrofobiche)
mente formando con esso un complesso stabile. A sufficiente a costituire complessivamente un le­
seguito del legame con l'ormone il recettore su­ game forte, anche se non covalente, e quindi a
bisce una modificazione della conformazione con determinare una interazione "stabile". In questo
acquisizione di nuove proprietà chimiche - quali caso si dice che l'ormone è "riconosciuto" e legato
ad esempio nuove attività enzimatiche, capacità di "stabilmente". La mancanza anche parziale di com­
interazione proteina-proteina, accessibilità di siti di plementarietà, impedendo il contatto ravvicinato
modificazione post-translazionale - che innescano necessario alla formazione dei legami deboli, non
nella cellula una serie di modificazioni sequenziali permette, invece, la formazione di una interazione
e concatenate coinvolgenti altre molecole. Questi intermolecolare "stabile". In questo caso l'ormone
930 Patologia generale del sistema endocrino

non viene "riconosciuto" e legato "stabilmente". Il mone: un evidente effetto omeostatico. Inoltre, la
meccanismo del "riconoscimento" ed interazione sintesi di un recettore può venir modulata da altri
tra ormoni e loro recettori è dunque niente altro ormoni: ad esempio, gli estrogeni inducono la
che un caso particolare del meccanismo generale di sintesi del recettore del progesterone nell'utero e
riconoscimento e interazione tra molecole biolo­ nella mammella (per inciso, in tal modo rendendo
giche. sensibili questi organi al progesterone).
Come è noto, il legame tra molecole è nella Le proprietà sopra descritte sono comuni a tutti
realtà una condizione dinamica. Nel caso di un i recettori ormonali. Per altre importanti proprietà,
legame forte come quello dell'ormone con il pro­ invece, esistono differenze tra i recettori degli
prio recettore, la costante di velocità di associa­ ormoni idrosolubili (peptidi e catecolamine) e i
zione del complesso ormone-recettore è di molto recettori degli ormoni liposolubili (steroidi, 1,25
superiore a quella di dissociazione, per cui in ogni (OH)2-vitamina D e tironine).
istante la concentrazione del complesso [OR] sarà I recettori degli ormoni idrosolubili sono pro­
molto superiore al prodotto delle concentrazioni di teine di membrana che possono distinguersi in tre
recettore [R] ed ormone [O], Ad equilibrio, il parti: una esterna, corrispondente all'estremità N-
rapporto [OR]/[0][R] darà la costante di associa­ terminale della catena polipeptidica, che protrude
zione (o di affinità) del complesso (KA) sarà: negli spazi intercellulari ed è dotata di alta affinità
per l'ormone con cui forma un complesso stabile;
un'altra, intramembrana, ricca di aminoacidi idro­
fobici; e la terza, intra-cellulare, a livello della
superficie interna della membrana, che corri­
L'inverso di KA, 1 / K A, darà la costante di
sponde all'estremità C-terminale. Quest'ultima, in
dissociazione del complesso K&.
seguito all'interazione della porzione N-terminale
i = [ p} - m = K del recettore con l'ormone ed alle conseguenti
Ka [OR] D m odificazioni conformazionali, si "attiv a" ed
agisce su altre molecole adiacenti, innescando
L'interazione tra O e R sarà dunque tanto più una serie di reazioni sequenziali e concatenate,
forte quanto più grande è KA (e quanto più piccola ovvero il meccanismo di "trasduzione" del segnale
è Kv ). ormonale. Questo si conclude con l'acquisizione da
La selettività di un recettore per un ormone parte della cellula e del tessuto di nuove proprietà
dipende dal fatto che la KA del recettore per tale caratterizzanti l'effetto ormonale.
ormone è più grande che per qualsiasi altro or­ Buona parte dei recettori degli ormoni idro-
mone o molecola presente nell'ambiente. Inoltre, la solubili (ma anche di diverse amine biogene, pro-
Ka sarà tale da permettere al recettore di "estrarre" staglandine e leucotrieni, nucleotidi, neurotrasmet­
l'ormone dal sangue, cioè sarà tanto più grande titori, trombina) "trasducono" il messaggio ormo­
quanto minore è la concentrazione dell'ormone nel nale legandosi alle "proteine-G" (proteine etero-
sangue, e superiore alla K a di un eventuale com­ trimeriche leganti GDP/GTP) che risiedono an-
plesso tra l'ormone e proteina trasportatrice nel ch'esse al di sotto della superficie interna della
sangue. Data la bassa concentrazione degli ormoni membrana piasmatica, in posizione adiacente ai
circolanti, le KA dei recettori ormonali sono gene­ recettori. Le proteine G svolgono la funzione di
ralmente in eccesso di 108L/mole (KD equivalente: connettere il recettore con altri effettori a valle; esse
10-8M), con affinità per il "proprio" ormone di sono costituite da tre subunità - alfa, beta e gamma
regola superiore di 100 o più volte a quella per altri - la prima legante il nucleotide e le ultime due
ormoni o per qualsiasi altra molecola presente formanti una unità funzionale indissociabile. Esiste
nell'ambiente (differenziale selettivo). un numero notevolissimo di proteine G perché
La concentrazione dei recettori ormonali nei diverse possono essere le tre subunità componenti
tessuti bersaglio può variare. Essa è modulata dal (nei mammiferi sono state identificate più di 20
proprio ormone, che attiva il catabolismo del suo subunità alfa', 5 subunità beta e 11 gamma, codifi­
recettore e, indirettamente, la sua sintesi: ili una cate da geni diversi) ed inoltre diverse possono
situazione di eccesso ormonale cronico l'effetto essere le combinazioni delle tre subunità nella
complessivo è una accelerazione del turnover del composizione della proteina G. Nella condizione
recettore in cui però la distruzione prevale sulla basale - funzionalmente inattiva - le proteine G
sintesi de novo, con il risultato complessivo di una sono nella forma trimerica, che viene "ricono­
riduzione della concentrazione del recettore e, sciuta" e legata dall'appropriato recettore "atti­
quindi, di una riduzione della sensibilità all'or­ vato". A seguito della interazione della proteina
■ P a to g e n e si delle ipofunzioni endocrine 931

G con il relativo recettore attivato, la subunità alfa guere quelli che posseggono un dominio intra-
libera il GDP e lega GTP (che è presente in preva­ citoplasmatico dotato di attività tirosinchinasica e
lenza nel pool intracellulare) e subisce una modi­ quelli che, privi di questo dominio, cooptano ti-
ficazione conformazionale che determina la disso­ rosin-chinasi citoplasmatiche a seguito dell'attiva­
ciazione della proteina G nella sub unità alfa e nel zione ormonale del recettore. Oltre a fattori di
dimero beta-gamma e queste, a loro volta, intera­ crescita, l'insulina e la somatomedina hanno recet­
giscono con altri effettori a valle. La proteina G tori dotati di attività tirosinchinasica intrinseca, la
ritorna poi alla condizione basale di inattività a cui attivazione induce una serie concatenata di
seguito dell'attività GTP-asica intrinseca di cui è fosforilazioni ed attivazioni di altre proteine ed
dotata la subunità alfa, che trasforma il GTP legato enzimi tra cui, nel caso dell'insulina, la fosfatidili-
in GDP con la conseguenza che si ristabilisce la nositolo 3-chinasi che media l'effetto metabolico
condizione trimerica inattiva. La proteina G fun­ dell'insulina. Altri ormoni peptidici, quali GH e
ziona insomma.come meccanismo di trasmissione prolattina, interagiscono con recettori privi di atti­
del segnale dal recettore ad effettori a valle. Tra gli vità tirosinchinasica intrinseca determinando la
effettori attivati dalle proteine G vi sono la adeni- cooptazione di tirosinchinasi citoplasmatiche che,
lato-ciclasi e la fosfolipasi-C. oltre a fosforilare lo stesso recettore, fosforilano una
L'adenilato ciclasi catalizza la sintesi di cAMP a proteina solubile STAT (Signal Transducer and Acti-
partire da Mg2+ATP. Il cAMP funziona da "se­ vator o f Transcription) che dimerizza e si lega al
condo messaggero" che, attivando chinasi cAMP- DNA inducendo la trascrizione di specifici geni.
dxpendenti (protein chinasi A), innesca la succes­ Nel caso degli ormoni liposolubili, i recettori
siva sequenza di eventi post-recettoriali. Oltre ad sono intracellulari. La membrana cellulare ricca in
effetti metabolici a breve termine, le chinasi cAMP- lipidi non offre, infatti, resistenza alla penetrazione
dipendenti possono fosforilare un fattore di tra­ intracellulare di questi ormoni. La modificazione
scrizione denominato CREB {Cyclic AMP Response conformazionale che consegue all'interazione con
Element Binding Protein) che dimerizza e si lega ad l'ormone determina in tutti questi recettori sempre
una s p e c ific a se q u en z a p a lin d ro m ic a uno stesso fondamentale fenomeno: la loro dime-
(TGACGTCA) situata in prossimità della TATA rizzazione ed interazione con sequenze specifiche
box di alcuni geni; tali geni, di conseguenza, ven­ del DNA (HRE: Mormone Responsive Element) loca­
gono ormono-attivati e contribuiscono alla realiz­ lizzate nelle regioni promotrici di geni bersaglio. Il
zazione dell'effetto ormonale finale. Tali mecca­ complesso ormone-recettore è in grado quindi di
nismi di trasduzione, inizialmente generici, acqui­ reclutare in questi siti attività enzimatiche acetil e
stano specificità in tessuti bersaglio diversi in metil-transferasiche che, modificando localmente
quanto la differenziazione, inattivando o mante­ le proteine istoniche, consentono la trascrizione
nendo attivi geni diversi in tessuti diversi, realizza dei geni controllati. La specificità dell'azione or­
combinazioni funzionali specifiche del tessuto: nel monale dipende dal fatto che complessi recettori-
caso in discussione differenti combinazioni di chi­ ormoni diversi interagiscono con sequenze regola­
nasi cAMP-dipendenti e di geni leganti CREB. trici di geni diversi. Pertanto, ogni ormone attiverà
La fosfolipasi C è un altro importante effettore l'espressione di un gene, o di un particolare
attivato dalle proteine G. Questo enzima idrolizza i gruppo di geni, e porterà alla sintesi di proteine
fosfolipidi contenenti inositolo formando un com­ diverse da quelle la cui sintesi è controllata da altri
posto idrofobico, il diacilglicerolo (DAG), che resta ormoni e, quindi, all'acquisizione da parte della
associato alla membrana ed attiva la protein chi­ cellula di proprietà funzionali specifiche. Esperi­
nasi C, ed uno idrosolubile, l'inositolo 1,2,3, trifo­ menti di ingegneria genetica hanno dimostrato che
sfato (IP3), che induce rilascio di calcio dai depositi è possibile trasformare un gene insensibile in un
intra-cellulari. In questo caso il calcio funziona da gene sensibile ad un dato ormone inserendovi
"secondo messaggero" attivando un'ampia gamma sequenze regolatrici prelevate da un gene sensibile
di enzimi calcio-sensibili, o direttamente o come a quell'ormone.
complesso calcio-calmodulina, tra cui protein-chi-
nasi, fosfo-diesterasi, ossido nitrico sintetasi, etc. la
cui attività contribuisce a determinare le modifica­ 36.2.2.2 Difetti qualitativi e quantitativi
zioni funzionali del tessuto caratteristiche della
dei recettori
risposta ormonale.
Un altro gruppo di ormoni interagisce con re­ Carenze congenite di recettori. I recettori, come
cettori caratterizzati da attività tirosinchinasica in­ tutte le proteine, sono codificati da geni che possono
tracellulare. Tra questi recettori dobbiamo distin­ subire mutazioni a perdita di funzione. Se ciò av­
932 ■ Patologia generale del sistema endocrino

viene, a seconda della mutazione si può avere una resistenza all'insulina di tipo A, sindrome di
totale o parziale carenza della sintesi oppure la Rabson-Mendenhall) in cui il diabete è associato
sintesi di recettori qualitativamente alterati (struttu­ ad altre patologie degenerative o malformative, la
ralmente e funzionalmente). Naturalmente queste resistenza all'insulina ha origine da mutazioni del
alterazioni genetiche sono ereditarie e presenti alla recettore per quest'ormone. Inoltre, anche in una
nascita (congenite). La gravità del fenotipo è inver­ piccola percentuale (circa 1%) di pazienti affetta da
samente correlata alla funzione residua del gene forme tipiche di diabete di tipo II sono state
mutato. identificate mutazioni inattivanti del recettore per
Le conoscenze più approfondite nel campo l'insulina. In tutte queste forme la gravità del
delle carenze congenite di recettori si hanno per fenotipo è correlata al grado di inattivazione della
gli androgeni, il cui gene è localizzato sul cromo­ funzione recettoriale. Le mutazioni identificate in­
soma X. Clinicamente sono note da tempo sin­ teressano generalmente entrambi gli alleli e la
dromi ereditarie di ridotta sensibilità periferica agli perdita di funzione è correlata a
androgeni, che si presentano con un'ampia gamma
1) inefficace biosintesi del recettore
fenotipica che va dalla femminilizzazione testico­
2) alterazione del trasporto del recettore alla su­
lare all'infertilità maschile.
perficie cellulare
La com pleta insensibilità agli androgeni pro­
3) ridotta affinità per l'insulina
duce la sindrome un tempo definita ''femminiliz­
4) perdita dell'attività tirosin-chinasica
zazione testicolare" in cui il cariotipo è maschile
5) accelerata degradazione del recettore.
(46,XY), sono presenti i testicoli ma assenti o
rudimentali i derivati dei dotti di Wolff (epidi­
dimo, deferenti, vescicole seminali) e l'aspetto fe-
36.2.2.3 Interferenze nell'interazione
notipico è femminile, con mammelle, tasca vagi­
recettore-ormone
nale cieca ed amenorrea primaria.
Una forma meno grave è Yincom pleta sen sibi­ Tali interferenze si possono avere per
lità agli androgeni: trattasi della sindrome di Reifen-
stein in cui il cariotipo è maschile (46, XY), sono 1) presenza di antagonisti ormonali che agiscono
presenti i testicoli ma i derivati Wolffiani sono con meccanismo di inibizione competitiva a
assenti e l'aspetto dei genitali esterni è maschile livello del recettore
con variabile grado di sviluppo. Esistono poi altre 2) presenza di auto-anticorpi antirecettore che fi­
sindromi minori senza alterazioni del differenzia­ sicamente impediscono la fissazione dell'or­
mento sessuale ma che provocano unicamente mone al suo recettore.
infertilità. Ebbene, è ora dimostrato che tali sin­
dromi sono generate da carenze di vario tipo e
grado dei recettori degli androgeni negli organi 36.2.2.4 Inibizione competitiva
bersaglio. Nelle forme più gravi sono stati trovati In questo caso si tratta soprattutto di situazioni
casi di delezione completa o parziale di recettore; che si verificano in seguito a somministrazioni
in altri casi sono state identificate alterazioni qua­ terapeutiche. Ad esempio, in caso di neoplasie
litative del recettore (alterazioni strutturali del ormono-sensibili si possono somministrare farmaci
recettore che ne riducono l'affinità per l'ormone o che agiscono come antagonisti dell'ormone, com­
che ne aumentano la termolabilità) con una buona petendo con quest'ultimo per il sito legante del
corrispondenza tra entità dell'alterazione recetto- recettore e formando così un complesso inattivo. In
riale e la gravità dei segni clinici. tal modo si induce un'insensibilità ormonale in
Sindromi dovute a carenza congenita del recet­ tutti i tessuti bersaglio, inclusa la neoplasia. La
tore sono state riconosciute anche per il GH (na­ insensibilità della neoplasia all'ormone produrrà
nismo di Laron), per l'ormone antidiuretico, ADH un effetto terapeutico positivo laddove la crescita
(diabete insipido nefrogeno o vasopressino-resi- del tumore era stimolata dall'ormone.
stente), per gli ormoni tiroidei e per la 1,25 I casi più frequenti di endocrinoterapia anti­
(OH)2-vitamina D (rachitismo di tipo II vitamina neoplastica in cui si utilizzano antagonisti ormo­
D-dipendente). nali sono quelli dei carcinomi della mammella e
Sebbene la resistenza all'insulina svolga un della prostata. Specialmente nel carcinoma della
ruolo fondamentale nella patogenesi del diabete mammella ormono-sensibile l'uso di anti-estrogeni
di tipo II, il meccanismo alla base della resistenza ha soppiantato l'ovariectomia chirurgica. In questo
per la maggior parte dei pazienti non è noto. modo non solo si evita l'intervento cruento e la
Tuttavia in alcune rare sindromi (leprechaunismo, relativa sofferenza, ma si migliorano anche i risul­
■ Patogenesi delle ip o fu n zio n i endocrine 933

tati in quanto gli estrogeni sono prodotti, oltre che un'insensibilità dei tessuti bersaglio che non è rife­
nell'ovaio, anche in altri tessuti (surrene, tessuto ribile ad alterazioni dei recettori né ad interferenze
adiposo) e pertanto l'ovariectomia, anche se asso­ nell'interazione tra ormone e recettore.
ciata a surrenectomia, non elimina completamente La predisposizione genetica al diabete è in parte
la produzione di ormone. Gli anti-estrogeni invece, fondata su una resistenza all'insulina genetica-
rendendo la neoplasia insensibile all'ormone, de­ mente determinata. Questa può essere dovuta ad
terminano l'effetto terapeutico indipendentemente alterazioni a carico dei geni a valle del recettore
dalla presenza di ormone (vedi Cap. 29). che sono responsabili della trasduzione del segnale
o dell'effetto biologico. Per alcuni di questi (il
substrato del recettore dell'insulina IRS-1, il tra­
36.2.2.5 Auto-anticorpi anti-recettore
li La condizione di insensibilità periferica da
sportatore del glucosio GLUT-4, l'esochinasi o la
glicogeno sintetasi) sono state identificate varianti
che potrebbero partecipare, in associazione a fat­
blocco del sitd recettoriale legante l'ormone da
tori ambientali, alla patogenesi del diabete. Inoltre
parte di anticorpi anti-recettore è ben documentata
la resistenza delle cellule bersaglio all'insulina può
in alcuni casi.
essere di fatto determinata o aggravata dall'obe­
Ad esempio, in molti pazienti affetti da diabete
sità. Infatti, quando il peso corporeo è superiore al
di tipo II che presentano resistenza all'insulina di
120% del peso ideale, la presenza di una consi­
tipo B (resistenza all'insulina associata ad acantosi
stente massa adiposa nell'organismo determina
nigricans) è stata evidenziata la presenza di auto-
una resistenza all'azione dell'insulina che, in una
anticorpi diretti contro il recettore dell'insulina
prima fase, è compensata da un aumento della
(vedi Cap. 47). Questa rara forma di diabete si
secrezione pancreatica dell'ormone e successiva­
manifesta di regola in donne di mezza età, in cui
mente, in seguito ad un danno alle cellule secer-
spesso sono anche presenti altri tipi di auto-anti­
nenti, è responsabile della fase conclamata della
corpi, alcune volte nell'ambito di sindromi auto­
malattia. L'effetto prodotto dall'obesità è dovuto in
immuni ben definite come il morbo di Sjògren o il
parte all'elevata concentrazione di acidi grassi
lupus eritematoso. Si è visto che, se la frazione
liberi (generata dall'aumento del ricambio lipidico)
immunoglobulinica purificata di tali pazienti è
ed in parte alla secrezione di fattori circolanti
messa a contatto in vitro con monociti di individui
(leptina, resistina, TNF-a) secreti dalle cellule del
normali, dopo un brevissimo periodo di effetto
tessuto adiposo. L'effetto di questi fattori secreti
insulino-simile si determina un blocco persistente
dagli adipociti si esplica mediante un'attenuazione
della capacità di tali cellule a legare ed a rispon­
della risposta biologica delle cellule bersaglio al­
dere all'insulina, dovuto ad un'accelerata interna-
l'insulina, in quanto con il loro meccanismo di
lizzazione e regolazione negativa dell'espressione
del recettore. Se si rimuove l'anticorpo, le cellule azione interferiscono con il meccanismo di trasdu­
zione del segnale innescato dall'insulina (fosforila-
riacquistano la capacità di legare e rispondere
normalmente all'insulina. zione degli IRS). Inoltre gli acidi grassi liberi
inibiscono la glicogeno sintetasi e accelerano la
Presenza di autoanticorpi contro il recettore
gluconeogenesi a livello epatico, contrastando in
dell'insulina è anche alla base dell'elevata resi­
questo modo l'effetto biologico dell'insulina, oltre
stenza all'insulina che si riscontra in pazienti affetti
a ridurre l'utilizzazione del glucosio in quanto
da certi tipi di malattie immunitarie, come l'atassia
telangectasica e la deficienza isolata di IgA, e nel fungono da substrato energetico alternativo.
topo obeso neozelandese (NZO) con predisposi­ Questo tipo di resistenza all'effetto dell'insulina,
zione genetica alla autoimmunità. in concomitanza ad eventuali difetti congeniti
anche lievi del meccanismo di trasduzione del
segnale ed alla progressiva distruzione delle cel­
36.2.2.6 Alterazioni post-recettoriali lule secernenti, è responsabile dell'instaurarsi di
un circolo vizioso, tendente ad un progressivo
della trasduzione del segnale ormonale
peggioramento, che sfocia, negli individui predi­
e/o dei meccanismi effettori
sposti, nel diabete mellito di tipo II (insulino-resi-
In teoria ci si deve aspettare che un certo numero stente). Questa è una condizione di scompenso con
di casi d'insensibilità periferica ad ormoni dipenda insufficienza insulinica relativa ed iperglicemia
da alterazioni a livello dei meccanismi post-recetto- allorché le cellule beta del pancreas non riescono
nali. Ed infatti alcuni casi nell'ambito delle sin­ più ad adattarsi al progressivo aumento della
dromi di resistenza agli androgeni e la maggior richiesta funzionale.
parte dei casi di resistenza all'insulina presentano Un caso di insensibilità periferica di cui si ha
934 Patologia generale del sistema endocrino

documentazione della presenza di difetti post-re- post-recettoriale successiva alla sintesi di cAMP
cettoriali è quello del cosiddetto pseudo-ipoparati- (aumento del cAMP ma non dei fosfati nelle urine
roidismo. Questa è stata la prima sindrome di dopo somministrazione di PTH).
resistenza ormonale descritta (osteodistrofia di È da attendersi che la situazione messa in
Abright). In effetti si tratta di un gruppo di endo- evidenza per il pseudo-ipoparatiroidismo sia pa­
crinopatie congenite caratterizzate da resistenza al radigmatica anche per altri sistemi endocrini an­
PTH, pur presente nel plasma in concentrazioni cora non studiati sotto questo aspetto.
fisiologiche o anche sopra-fisiologiche. La sommi­
nistrazione parenterale di PTH non corregge la
ipocalcemia e iperfosfatemia di questi pazienti. Il ■ 36.3 PATOGENESI
PTH agisce legandosi ad un recettore del tipo a
DELLE IPERFUNZIONI ENDOCRINE
sette domini transmembranari che è in grado,
mediante una proteina G attivatrice, di attivare L e iperfunzioni endocrine si manifestano con
un'adenilato ciclasi. Si possono distinguere almeno alterazioni funzionali, segni e sintomi che sono
tre tipi diversi di pseudo-ipoparatiroidismo. Nel sempre riconducibili, direttamente o indiretta­
tipo indicato come IA, che costituisce anche la gran mente, all'eccessivo effetto biologico di un ormone
maggioranza dei casi, il contenuto cellulare della prodotto da una ghiandola endocrina. Queste iper­
subunità a della proteina G (Gos) è ridotto del 50%. funzioni possono essere causate da una concentra­
In questi pazienti in risposta alla somministrazione zione di ormone eccessiva o da una ipersensibilità
parenterale di PTH non si ha il tipico aumento del delle cellule bersaglio (Fig. 36.4).
cAMP e dei fosfati nelle urine. Inoltre è carente L'eccessiva concentrazione attiva di un ormone
anche l'azione di altri ormoni che utilizzano il può essere dovuta ad una eccessiva produzione o
cAMP come secondo messaggero, anche se in ad alterazioni correlate al suo catabolismo. L'ec­
maniera meno grave del PTH. Nel tipo detto IB cessiva produzione di ormone può essere primaria
non v'è, invece, riduzione del numero di molecole o secondaria. L'eccesso primario è sempre dovuto
della proteina G„s, purtuttavia manca il tipico ad una neoplasia, che può originare
aumento di cAMP e di fosfati nelle urine dopo - da una cellula di una ghiandola endocrina
somministrazione di PTH. Infine, anche nel tipo (secrezione eutopica);
detto II non v'è riduzione della proteina Gas ma, in - da un'altra cellula dell'organismo; in questo
seguito alla somministrazione di PTH, si ha au­ caso la proprietà di produrre ormone è una
mento del cAMP ma non dei fosfati nelle urine (e conseguenza della trasformazione neoplastica
naturalmente nessuna normalizzazione della fosfa- (secrezione ectopica).
temia e della calcemia). In conclusione, la resi­
stenza al PTH dipende nel caso del pseudo-ipopa­ L'eccesso secondario si determina, invece
ratiroidismo di tipo IA da una alterazione a livello - per stimolazione eccessiva di una ghiandola
della subunità a della proteina G; nel caso del tipo endocrina, peraltro normale, da parte di fattori
IB da una alterazione non identificata in quella regolatori stimolanti, fisiologici o patologici, che
parte del meccanismo di trasduzione che inizia originano al di fuori di essa;
dopo l'interazione tra ormone e recettore e termina - più raramente, per mancata inibizione della
prima della sintesi di cAMP (non v'è aumento di secrezione ormonale della ghiandola per ca­
cAMP urinario dopo somministrazione di PTH); e renza di fattori regolatori inibenti, anch'essi di
nel caso del tipo II nella parte del meccanismo origine esterna alla ghiandola.

■ Figura 36.4 - Schema generale di


funzionamento delle iperfunzioni endo­
crine primarie.
■ Patogenesi delle ¡p e re n z io n i endocrine 935

In ambedue i casi la produzione ormonale in producono pro-ormoni precursori di più di un


eccesso è sostenuta da una ghiandola ipertrofica (o ormone: ad esempio, gli adenomi ipofisari a par­
in alcuni casi iperplastica) ed iperfunzionante, ma tenza dalle cellule produttrici di ACTH e MSH
intrinsecamente sana. producono ambedue questi ormoni. Inoltre, esi­
stono adenomi ipofisari che producono GH e
PRL, il che è spiegato dal fatto che le cellule
36.3.1 Iperfunzioni primarie ipofisarie produttrici di GH e PRL originano da
una comune cellula staminale.
Come si è detto, nelle iperfunzioni primarie la
secrezione può essere eutopica o ectopica. Nel
primo caso la neoplasia secernente origina da 36.3.1.2 Le sindromi M E N
una cellula di una ghiandola endocrina e coinvolge
la stessa ghiandola nel processo di crescita, nel Esistono poi dei casi particolari di neoplasie
secondo la neoplasia origina da una cellula di un endocrine multiple (MEN) con produzione ili ec­
tessuto non endocrino, che acquista ex novo tale cesso di diversi ormoni. Si tratta di malattie eredi­
proprietà in seguito al processo di trasformazione tarie a trasmissione autosomica dominante, con no­
neoplastica, e la crescita secernente è localizzata in tevole incidenza di nuove mutazioni (circa il 50% o
quel tessuto. più di queste sindromi si manifestano in individui
senza storia familiare positiva), che evidentemente
riguardano geni comuni a più ghiandole endocrine,
di cui controllano la riproduzione cellulare e la


36.3.1.1 Produzione neoplastico eutopica
di ormone produzione ormonale. Le sindromi MEN sono rag­
gruppate in due gruppi (tipo 1 e tipo 2).
Così come ogni altra cellula, anche le cellule Nella MEN tipo 1 si hanno alterazioni associate
endocrine possono subire trasformazione neopla­ delle paratiroidi, ipofisi e pancreas. Sia le altera­
stica e generare un tumore. Tale tumore può zioni anatomiche che funzionali possono variare
conservare la capacità di produrre ormone; se molto da caso a caso, anche nell'ambito di indi­
questa capacità viene mantenuta, si determina vidui appartenenti alla stessa famiglia. Le ghian­
una condizione di eccessiva produzione ormonale. dole interessate possono contenere adenomi, carci­
Alcuni tumori secernenti, ad esempio quelli della nomi o zone di semplice iperplasia, e le cellule in
corticale o della midollare del surrene, possono queste lesioni possono essere funzionalmente inat­
essere responsabili di una sintomatologia dramma­ tive, normalmente attive o iperfunzionanti. Questo
tica. Nella maggior parte dei casi i tumori endo­ tipo di neoplasia è causata da una mutazione
crini iperfunzionanti sono adenomi, ma possono ereditaria a perdita di funzione di un gene onco-
anche essere adenocarcinomi. In questi ultimi, la soppressore denominato menina e dalla perdita
produzione di ormone in eccesso è generalmente del secondo allele nelle cellule neoplastiche (LOH).
correlata alla massa tumorale, in quanto la secre­ Nella MEN tipo 2A, si ha associazione di carci­
zione per unità di peso è normale o addirittura noma midollare della tiroide con feocromocitoma e
ridotta. Gli adenomi sono in genere più efficienti iperplasia delle paratiroidi. Nella MEN 2B (da
per quanto riguarda la secrezione ormonale. Una alcuni detta 3) il carcinoma midollare della tiroide
neoplasia endocrina può anche non mantenere la si associa a feocromocitoma (ma senza iperplasia
capacità della cellula di origine di produrre or­ delle paratiroidi), a neuromi della mucosa della
mone, o può perderla nel tempo. Inoltre, le neo­ parte distale della lingua ed ad una facies tipica.
plasie endocrine possono o meno conservare la Queste neoplasie sono caratterizzate dalla pre­
capacità di rispondere a segnali di controllo. Ad senza di una mutazione attivante del protoncogene
esempio, adenomi della tiroide possono o meno RET, il cui prodotto genico è un recettore di
conservare la capacità di rispondere al TSH. membrana con attività tirosin-chinasica.
Alcune ghiandole endocrine sono costituite da Tutte le neoplasie delle sindromi MEN hanno
diversi tipi di cellule endocrine, ognuna delle quali origine multicentrica da uno stesso tipo cellulare,
produce ormoni diversi ma, poiché i tumori (ad le cellule APUD. Queste cellule, che producono
eccezione di quelli ereditari) originano da una peptidi ed amine biogene (amine precursor uptnke
singola cellula, questi di regola producono un and decarboxylation), derivano da elementi della
singolo ormone. Le sindromi da eccesso ormonale cresta neurale e condividono alcune caratteristiche
primario sono, quindi, generalmente "pure", cioè con le cellule neuronali. Queste cellule migrano
si ha eccesso di un singolo ormone. Fanno ecce­ dalla cresta neurale durante la vita fetale nell'ipo-
zione quei tumori che originano da cellule che talamo, neiripofisi, nella tiroide, nel pancreas,
936 ■ Patologia generale del sistema endocrino

nella midollare del surrene e nei tratti respiratorio mente 0). Ciò è ulteriormente confortato dal fatto
e gastrointestinale. Un'altra caratteristica condivisa che anche tra gli ormoni peptidici quelli più fre­
da tutte le neoplasie delle sindromi MEN è la loro quentemente prodotti ectopicamente sono l'ACTH,
progressione da iperplasia ad adenoma e ad ade- l'ormone della crescita, la prolattina, il parator-
nocarcinoma. mone, la calcitonina, la gastrina e l'eritropoietina,
Per ulteriori informazioni sulle sindromi MEN che sono tutti codificati da un singolo gene.
si rimanda al par. 29.3 del capitolo su Ormoni e Almeno il 10% dei tumori producono ormoni o
cancerogenesi ed al par. 25.12 del capitolo sui sostanze ormono-simili. Virtualmente qualsiasi tu­
Tumori a substrato ereditario. more può essere produttore di ormoni e qualsiasi
ormone (con le limitazioni su descritte) può essere
prodotto da un tumore. Nell'ambito di tale regola
36.3.1.3 Produzione neoplástico ectopica generale, esistono però associazioni ormoni-tumori
di ormone non del tutto casuali. Ad esemplificazione di
quanto detto si può prendere il caso della produ­
Per produzione ectopica di ormone s'intende zione ectopica di ACTH: nel 50% dei casi la pro­
produzione di ormone da parte di neoplasie origi­ duzione ectopica di questo ormone è dovuta a
nate da cellule non endocrine, o da cellule endo­ carcinomi polmonari a piccole cellule, nel 10% a
crine ma che normalmente non producono quel­ carcinomi timici, nel 10% a carcinomi del pancreas
l'ormone. Ad esempio, la produzione di calcito- (inclusi carcinomi a partenza da cellule degli iso­
nina da parte di un carcinoma midollare della lotti e carcinoidi), nel 5% a neoplasie di tessuti
tiroide, che origina dalle cellule C parafollicolari originanti dalla cresta neurale (feocromocitomi,
della tiroide, normalmente produttrici di tale or­ neuroblastomi, gangliomi e paragangliomi), in un
mone, è eutopica; invece, la produzione di ACTH altro 5% a carcinomi midollari della tiroide, nel 2%
da parte dello stesso tumore è ectopica. ad adenomi bronchiali (inclusi carcinoidi) e nel
Spesso non è semplice distinguere tra produ­ restante 18% a carcinomi dell'ovaio, prostata,
zione eutopica ed ectopica perché un ormone può mammella, rene, ghiandole salivari, testicoli, sto­
essere prodotto in condizioni fisiologiche, oltre che maco, colon, cistifellea, esofago, appendice, etc.
dal tessuto endocrino principale, anche da cellule Una possibile spiegazione di questo fenomeno è
presenti in altri organi. Ad esempio l'ACTH, che il fatto che anche questi tumori (il carcinoma a
originalmente si credeva sintetizzato soltanto nella piccole cellule del polmone, i carcinoidi bronchiali
ipofisi anteriore, oggi si sa che origina da un pro­ e timici, il carcinoma midollare della tiroide e le
ormone (la pro-opiomelanocortina) che viene sin­ neoplasie del pancreas) originano dalle cosiddette
tetizzato anche nella parte intermedia dell'ipofisi e cellule APUD. Queste cellule caratterizzate dalla
probabilmente in altre regioni del cervello, nelle capacità di incorporare e decarbossilare precursori
isole del pancreas e nella placenta; la somatostatina di amine biogene, normalmente non producono
viene prodotta, oltre che nell'ipotalamo, anche ACTH ma amine bioattive quali serotonina, dopa-
nelle cellule D delle isole di Langherans del pan­ mina, istamina e peptidi. Perché i derivati neopla­
creas e nel tratto gastrointestinale; i cosiddetti stici di queste cellule, anche detti tumori APUD o
ormoni gastrointestinali sono anche stati trovati apudomi, siano particolarmente proni a produrre
nel cervello, e così via (vedi anche Cap. 29). ACTH non è però ancora noto.
Per quanto si conosce, la produzione ectopica di
ormoni riguarda solo ormoni peptidici e glicopep-
tidici e mai tironine o ormoni steroidi. Ciò è 36.3.2 Iperfunzioni secondarie
comprensibile se si considera il meccanismo di
Come si è detto, per iperfunzioni secondarie
produzione di questi ormoni. Si è detto che gli
s'intendono quelle dovute a iperstimolazione o
ormoni peptidici sono il prodotto di un singolo
ridotta inibizione di un tessuto endocrino peraltro
gene, o al più di pochi geni, mentre le tironine e gli
normale.
ormoni steroidi richiedono numerosi enzimi che
catalizzano le varie tappe del processo sintetico e,
quindi, la presenza di altrettanti geni attivi. Ora, è
36.3.2.1 Iperstimolazioni
evidente che durante la cancerogenesi l'attivazione
casuale di un singolo gene è di gran lunga più Una esagerata stimolazione può essere dovuta
probabile dell'attivazione di un intero e particolare sia ad un eccesso di stimoli fisiologici che alla
gruppo di geni (i dati indicano che la probabilità in presenza di fattori stimolanti patologici.
questo secondo caso è così bassa da essere virtual­ Ad esempio, una iperfunzione primaria dell'ipo­
■ Patogenesi delle ¡p e re n z io n i endocrine 937

fisi prodotta dalla presenza di un adenoma secer- l'uomo il caso più frequente è la carenza della
nente provoca la stimolazione eccessiva della ghian­ secrezione ipotalamica di dopamina, che è il fattore
dola endocrina sottoposta (tiroide, cortico-surrene, ipotalamico che inibisce la secrezione di prolattina,
testicolo, ovaio). In altri casi, la iperstimolazione può causata o da lesioni organiche della zona ipotala­
dipendere da stimoli patologici come auto-anticorpi. mica sopraipofisaria dove è secreta la dopamina, o
L'esempio classico è la iperfunzione tiroidea pro­ da inibizione ormonale (estrogeni) o farmacologica
dotta dagli anticorpi diretti contro il recettore del (reserpina, neurolettici) della sua produzione. Da
TSH. Questi anticorpi, che si legano al sito di legame ciò consegue l'iperfunzione delle cellule lattotrope
del TSH comportandosi da agonisti, determinano dell'ipofisi che provoca galattorrea ed amenorrea
l'attivazione di tali recettori e producono un effetto nella donna o infertilità nel maschio.
di stimolazione della tiroide, con produzione e
secrezione di ormoni tiroidei, simile a quello pro­
dotto dal TSH, fna di maggiore durata ed intensità. 3Ó.3.3 Iperfunzioni correlate
Iperfunzioni ormonali si possono avere anche ad alterazioni del catabolismo
in corso di malattie che producono un eccesso di ormonale
fattori non ormonali che stimolano fisiologica­
mente la secrezione di un tessuto endocrino. Ad Una forma particolare di iperfunzione cortico-
esempio, nell'insufficienza renale cronica la ridotta surrenalica è quella che si manifesta nello pseu-
filtrazione glomerulare determina ritenzione di doiperaldosteronismo causato da un deficit di 11/3-
fosfati che a sua volta produce ipocalcemia. Que- idrossisteroidodeidrogenasi (11/3-HSD). Quest'en­
st'ultima stimola la produzione di paratormone zima inattiva il cortisolo nelle cellule del nefrone
(PTH). Questo tipo di iperparatiroidismo secon­ distale, bersaglio dei mineralcorticoidi, impeden­
dario (detto anche "reattivo") tende a compensare dogli così di interagire con il recettore specifico dei
la ipocalcemia e la iperfosfatemia; col progredire mineralcorticoidi, per i quali ha una elevata affi­
dell'insufficienza renale, però, mentre la ipocal­ nità. Un deficit di quest'attività enzimatica può
cemia è ancora abbastanza compensata (calcemia essere congenito, dovuto a mutazione genica, o
"anormalmente normale") la fosfatemia, per l'ulte­ acquisito per ingestione eccessiva di liquirizia,
riore riduzione della filtrazione renale, permane che contiene un principio attivo capace di inibire
elevata. L'elevazione del prodotto P x Ca provoca quest'enzima. Il cortisolo non inattivato local­
una precipitazione di sali di calcio (calcificazioni mente, interagendo con il recettore dei mineralcor­
metastatiche) a livello della pelle (prurito), delle ticoidi, produce uno stato di iperfunzione mineral-
arterie, della congiuntiva (sindrome dell'occhio corticoide (reazione crociata o fenomeno del tra­
rosso), nonché deposizioni periarticolari e viscerali, boccamento, vedi più avanti) in presenza di nor­
in particolare nefrocalcinosi, che aggrava l'anda­ mali concentrazioni di mineralcorticoidi.
mento della nefropatia. La ritenzione di fosfati non
è, però, l'unica causa dell'ipocalcemia: v'è anche
ridotta produzione renale di l,25-(OH)2 vitamina
D causata dalla riduzione dell'attività della 1-alfa- 36.3.4 Ipersensibilità dei tessuti
idrossilasi renale, che provoca un ridotto assorbi­ bersaglio
mento di calcio attraverso l'intestino. Una delle
Questa condizione, che in passato era conside­
gravi conseguenze di questa situazione è una
rata essere estremamente rara, è attualmente ri-
grave osteite fibrosa con osteoporosi e osteoma-
conoscibile nella patogenesi di numerose e di­
lacia (vedi anche par. 46.6.2. e par. 46.8.5. del
verse sindromi. Ad esempio, mutazioni del recet­
capitolo sulle Alterazioni del metabolismo del
tore del TSH, che alterano le regioni della mole­
calcio, del fosforo e del magnesio).
cola coinvolte nell'accoppiamento con le proteine
G, provocano un blocco di quest'ultima nella
forma attivata. Ne consegue che il complesso
36.3.2.2 Ipoinibizioni
recettore-adenilato ciclasi diviene costitutiva­
L'iperfunzione può anche dipendere da carenza mente attivo (non più, cioè, regolato dal legame
di fattori che inibiscono la secrezione di un ormone. dell'ormone) e di conseguenza provoca un'iper-
Se ne conoscono diversi casi. Ad esempio, la ca­ plasia ghiandolare. Quando tali mutazioni com­
renza di melatonina prodotta dalla pinealectomia in paiono nelle cellule follicolari tiroidee (mutazione
animali da esperimento induce una pubertà precoce somatica) provocano la comparsa di un adenoma
a causa della perdita dell'effetto inibitorio della tossico solitario della tiroide. Quando invece sono
melatonina sulla secrezione di gonadotropine. Nel­ presenti in tutte le cellule (mutazione della linea
938 Patologia generale del sistema endocrino

germinale) si sviluppa una iperplasia ereditaria fatto che i glucocorticoidi aumentano la pressione
secernente. Mutazioni attivanti che coinvolgono intraoculare, o addirittura determinano glaucoma,
l'accoppiamento recettore-proteina G sono state in alcune persone ma non in altre non potrebbe
descritte anche per il recettore del LH/hCG. dipendere da ipersensibilità a questi ormoni negli
Queste mutazioni hanno un effetto dominante individui in cui essi determinano la situazione
nel maschio e producono la stimolazione delle patologica? Il fatto che la diminuzione di estro­
cellule del Leydig a produrre testosterone, in geni in alcune donne produce una severa osteo­
presenza di concentrazioni di gonadotropine porosi ed in altre no non potrebbe dipendere da
molto basse, con conseguente virilizzazione pre­ una diversa sensibilità a questi ormoni in indi­
coce (tra 1 e 4 anni) e stimolazione della crescita vidui diversi? E così via.
(testotossicosi). Le femmine non presentano pu­
bertà precoce in quanto è necessaria la concomi­
tante azione del FSH per la normale secrezione 36.3.5 Fenomeni collaterali a stati di
degli ormoni ovarici. Anche per il recettore del- eccessiva produzione ormonale
l'eritropoietina (che pur non essendo considerato
tradizionalmente un ormone, si comporta come 36.3.5.1 Interazione di ormoni
tale) sono state descritte mutazioni attivanti. In con recettori diversi dal proprio (reazioni
una forma familiare di policitemia (anche questa crociate o fenomeno del traboccamento)
trasmessa con modalità dominante), è presente
una mutazione nel gene del recettore dell'eritro- Come già detto, la specificità dell'azione or­
poietina, che produce una forma troncata di monale è assicurata solo nell'ambito di concen­
questo recettore. Il recettore dell'eritropoietina trazioni fisiologiche di ormoni. Se tali livelli ven­
appartiene alla famiglia dei recettori di mem­ gono superati, come nel caso di disendocrinie con
brana che attivano la fosforilazione in tirosina eccesso di ormone o di somministrazione tera­
del fattore di trascrizione STAT. La chinasi JAK, peutica di ormoni, la specificità può non essere
associandosi al recettore occupato dell'ormone, più mantenuta ed in tal modo si annulla il "diffe­
fosforila anche lo stesso recettore a valle del suo renziale selettivo" di un recettore nei riguardi di
sito di interazione con la proteina STAT, produ­ altri ormoni. Infatti, la formazione di un com­
cendo in questo modo lo spegnimento dell'attiva­ plesso tra un qualsiasi recettore ed un qualsiasi
zione. Il recettore troncato dalla mutazione non ormone dipende non solo dall'affinità tra i due
può essere fosforilato in questo modo e pertanto reagenti ma anche dalla loro concentrazione. Si è
rimane attivato per un tempo molto più lungo. detto che nell'ambito di gruppi di ormoni chimi­
Questa mutazione fu identificata in un atleta camente simili l'affinità di un ormone per un
finlandese che presentava un ematocrito del 60% recettore diverso dal proprio è, in genere, di
e nelle olimpiadi invernali del 1964 vinse tre almeno 100 volte inferiore a quella per il proprio.
medaglie d'oro nello sci di fondo. Infine, nell'ipe- Quindi, un aumento della concentrazione di un
raldosteronismo idiopatico, che rappresenta circa ormone di entità tale che la sua concentrazione gli
il 30% dei casi di iperaldosteronismo primario e si consentirà di occupare anche quei recettori di
associa ad iperplasia bilaterale della zona glome- altri ormoni, per i quali ha un'affinità molto più
rulosa del surrene, si sospetta che la patogenesi bassa, genererà una reazione crociata; tale rea­
sia da ricercare in una aumentata sensibilità delle zione tra un ormone ed il recettore di un altro
cellule surrenaliche all'azione dell'angiotensina II, ormone produrrà gli effetti biologici dell'ormone
che nel plasma di questi pazienti è presente in il cui recettore è stato "abusivamente" occupato.
concentrazioni non correlate alla concentrazione Tale fenomeno può anche essere definito di "tra­
piasmatica di aldosterone. boccam ento" ormonale in quanto l'ormone in
E molto probabile che anomalie moderate o eccesso saturerà dapprima il suo recettore, per il
lievi nella sensibilità agli ormoni contribuiscano quale ha una affinità più alta, e poi "traboccherà"
alla patogenesi di malattie endocrine molto più di interagendo con i recettori per i quali ha minore
quanto sia oggi dimostrabile. Non sono ancora affinità.
disponibili, infatti, metodi sufficientemente sensi­ Ad esempio, nel caso di neonati di madri
bili allo scopo. Sin d'ora, però, ci si può porre diabetiche, il glucosio, gli aminoacidi e gli altri
delle domande: ad esempio, certe forme di iper­ substrati presenti in alta concentrazione nel
tensione essenziale non potrebbero essere dovute sangue materno, passando attraverso la placenta
ad ipersensibilità alle sostanze pressorie (o a nella circolazione fetale, stimolano la produzione
ridotta sensibilità a sostanze vasodilatatrici)? Il di insulina da parte delle cellule beta delle isole
0 Patogenesi delle ip erfun zion i endocrine 939

pancreatiche del feto. Come conseguenza si hanno 36.3.5.2 Desensibilizzazione periferica


segni di un'eccessiva azione dell'insulina (depo­ in stati cronici di eccesso ormonale
sizione eccessiva di glicogeno ed adipe, ipogli-
Tale desensibilizzazione o refrattarietà può av­
cemia post-natale) attraverso l'azione di quest'or­
venire sia a livello recettoriale che post-recettoriale,
mone sul proprio recettore ed, inoltre, segni di
spesso senza possibilità di distinguere tra queste
crescita eccessiva (macrosomia ed eccessiva lun­ due eventualità. È evidente che tale fenomeno è di
ghezza del feto) conseguenti all'interazione del­ compenso ed in parte allevia le conseguenze del­
l'insulina con i recettori dei fattori di crescita l'eccesso ormonale.
insulino-simili (IGF-1). Si può fare l'esempio di pazienti con insulinoma,
Un altro esempio, che è l'inverso del prece­ che spesso mostrano una riduzione dei recettori
dente, è quello di pazienti con tumori che produ­ dell'insulina ed una sensibilità ad alte concentra­
cono fattori di crescita insulino-simili (IGF-II) i zioni di quest'ormone nettamente inferiore a quella
quali determinafno marcata ipoglicemia a seguito di individui normali. Un altro caso è quello dei
di interazione1con i recettori dell'insulina. Un pazienti affetti da coriocarcinoma che presentano
altro esempio, ancora nell'ambito degli ormoni elevatissimi livelli plasmatici di hCG. Questi pa­
peptidici, è quello che riguarda i pazienti acro­ zienti sono virtualmente refrattari a quest'ormone,
megalia che presentano galattorrea pur con livelli sia endogeno che esogeno; l'eliminazione del tu­
di prolattina normali: in questi casi è l'ormone more ristabilisce una normale sensibilità all'ormone.
della crescita in eccesso che interagisce con i Anche i pazienti trattati cronicamente con farmaci fi-
recettori della prolattina e, sommando la sua adrenergici mostrano col tempo una riduzione dei
azione a quella di quest'ormone, determina galat­ recettori delle catecolamine ed una ridotta sensibi­
lità al farmaco. Le variazioni della sensibilità peri­
torrea.
Anche nell'ambito degli ormoni steroidei si ferica sono, in effetti, una componente costante,
anche se spesso trascurata, di tutte le sindromi di
possono avere casi di reazioni crociate. Ad
eccesso ormonale.
esempio, abbiamo precedentemente fatto men­
zione che gli ormoni glucocorticoidi, quando sono
presenti in alte concentrazioni, interagiscono con i
BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE
recettori dei mineralcorticoidi e determinano effetti
tipici dei mineralcorticoidi. Con gli ormoni ste­ CONSIGLIATE
roidei il fenomeno del traboccamento può spesso Signal Transduction and H um an Disease. Toren Finkel &
essere responsabile di patologie iatrogene. Ad J. Silvio Gutkind (Editors). John W iley & Sons, Ltd.,
esempio, il progesterone, e i progestinici in gene­ (UK).
rale, quando somministrati in alte dosi a scopi Signal Transduction. Bastien M. G om perts, Ijsbrand M.
terapeutici, producono effetti tipici dei glucocorti­ K ram er, Peter E.R. Tatham (Editors). A cadem ic Press
coidi. Così pure gli androgeni, se presenti in ec­ (USA).
cesso, mimano l'azione degli estrogeni almeno in W illiam s Textbook of Endocrinology, Tenth Edition. P.
parte attraverso l'interazione con il recettore degli R eed L a r s e n , H e n ry M . K r o n e n b e r g , S h lo m o
estrogeni (oltre alla loro trasformazione in estro­ M elm ed , K en n eth S. P olon sk y . E lsev ier S cien ce
geni per il processo di "aromatizzazione"). (USA).
940 Patologia generale del sistema endocrino

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

jjjjjjj Gli ormoni agiscono per via endocrina b) dalla quantità di tessuto adiposo,
quando: c) dalla temperatura corporea,
a) agiscono in prossimità del luogo di secrezione, d) dalla presenza del cromosoma Y.
b) agiscono sulle cellule della ghiandola che li
secerne, Le sindromi da resistenza ormonale sono cau­
c) agiscono a distanza veicolati dal sangue, sate da:
d) agiscono a distanza sulle cellule che raggiun­ a) difetti qualitativi o quantitativi dei recettori,
gono per diffusione. b) difetti della secrezione dell'ormone,
c) difetti del meccanismo di trasporto piasmatico,
Q2Q Per trasduzione del segnale si intende: d) difetti dei processi di catabolismo dell'ormone.
a) trasporto dell'ormone nel plasma,
b) legame dell'ormone al recettore, N elle sindromi da resistenza ormonale le con­
c) attivazione di una serie concatenata di eventi centrazioni piasmatiche dell'ormone sono:
biochimici intracellulari, a) nella norma,
d) ricezione di uno stimolo che attiva la secrezione
b) aumentate rispetto al normale,
di un ormone.
c) diminuite rispetto al normale,
d) fluttuanti.
Quale delle seguenti alterazioni non è causa
di ipofunzione primaria di una ghiandola?
36.10 Nella interazione di un ormone con suo
a) Aplasia,
recettore:
b) ipoplasia,
a) si forma un legame covalente,
c) atrofia,
b) si forma un legame ad alta affinità ma a bassa
d) displasia.
specificità,
c) la costante di velocità di associazione è di molto
Q 2Q Quale dei seguenti ormoni è soggetto a tra­
superiore a quella di dissociazione,
sformazione periferica nella forme attiva?
d) la costante di velocità di dissociazione è di molto
a) Testosterone,
superiore a quella di associazione.
b) aldosterone,
c) paratormone,
d) insulina. Q 2 D I Quali ormoni hanno un recettore formato da
una proteina transmembranaria:
a) ormoni proteici,
Qual è l'ormone la cui sintesi può essere
b) ormoni sessuali,
limitata dalla disponibilità di precursori?
a) Paratormone, c) ormoni tiroidei,
b) prolattina, d) ormoni corticosurrenalici.
c) ADH,
d) tiroxina. I recettori degli ormoni steroidei:
a) hanno attività tirosin chinasica,
Quale dei seguenti effetti non è causato da un b) interagiscono con sequenze regolatrici nel pro­
difetto enzimatico della sintesi di ormoni corti- motore dei geni bersaglio,
cosurrenalici? c). formano un legame covalente con il DNA,
a) Mancanza dell'azione di retroinibizione sulla cJ) utilizzano il calcio come secondo messaggero.
produzione di ACTH,
b) eccesso dei precursori metabolici dell'ormone e Quale delle seguenti affermazioni a propo­
dei loro derivati, sito dei soggetti affetti da sindrome di resi­
c) produzione di metaboliti con effetto antagonista, stenza agli androgeni è falsa?
d) carenza ormonale. a) il cariotipo è 46,XY,
b) i testicoli sono assenti,
[cQQ La conversione periferica degli androgeni in c) i genitali esterni sono di tipo femminile,
estrogeni dipende d) nelle forme meno gravi (incomplete) è presente
a) dal ritmo circadiano, solo infertilità.
■ Test di autovalutazione 941

Nel diabete di tipo II, mutazioni a perdita di c) un eccesso di fattori che stimolano fisiologica­
funzione del recettore dell'insulina mente la secrezione di un tessuto endocrino,
non sono mai presenti, d) un'alterazione infiammatoria di una ghiandola
sono sempre presenti, endocrina.
sono presenti in più del 50% dei casi,
sono presenti solo in una piccola percentuale di 36.20 Per fenomeno del traboccamento ormonale si
casi (circa 1%). intende:
a) riduzione dell'affinità di un ormone per il suo
Quale dei seguenti meccanismi non è coin­ recettore dovuta a saturazione dei siti disponibili,
volto nelfa patogenesi del diabete di tipo II?
b) attivazione da parte di alte concentrazioni di un
i) L'obesità limita la risposta biologica dell'insulina, ormone di recettori di alto tipo,
il tessuto adiposo secerne fattori circolanti che c) produzione di effetti biologici eccessivi causata
regolano negativamente l'azione dell'insulina, da una ipersensibilità del tessuto bersaglio,
presenza di autoanticorpi con effetto agonista sul d) desensibilizzazione dei tessuti bersaglio causata
recettore dell'insulina, da alte concentrazioni di un ormone.
d) l'aumento della concentrazione piasmatica di acidi
grassi liberi limita l'effetto biologico dell'insulina.
36.21 Quali ghiandole endocrine non sono gene­
Come si possono classificare le varie forme ralmente coinvolte nelle varie forme di neo­
di pseudo-ipoparatiroidismo? plasie endocrine multiple (MEN)?
a) Ipofunzioni da cause recettoriali, a) Testicolo,
b) ipofunzioni da ridotta produzione di ormone, b) ipofisi,
ipofunzioni da alterato trasporto piasmatico, c) midollare del surrene,
ipofunzioni da alterazioni della trasduzione del d) paratiroidi.
segnale.
36.22 Le ipofunzioni primarie di una ghiandola
36.17 Quale delle seguenti cause può provocare la endocrina possono esser causate dalle se­
secrezione di una eccessiva quantità di un guenti cause eccetto una:
ormone? a) da assenza congenita,
0) Iperplasia di una ghiandola endocrina, b) da distruzione del tessuto endocrino,
alterazione infiammatoria di una ghiandola en­ c) da difetti della sintesi dell'ormone,
docrina, d) da deficit del meccanismo di retroinibizione.
trasformazione neoplastica di una cellula di una
ghiandola endocrina,
36.23 La riduzione o la mancata sintesi degli or­
citotossicità anticorpo-mediata diretta contro le
cellule di una ghiandola endocrina. moni steroidei o tiroidei può essere provo­
cata dalle seguenti condizioni eccetto una:
a) iperalimentazione,
Quale dei seguenti tipi di ormone non è
b) abetalipoproteinemia,
coinvolto in fenomeni di secrezione ecto-
pica? c) assenza di iodio nell'alimentazione,
a) Ormoni proteici, d) carenza di enzimi necessari per la sintesi ormo­
b) ormoni glicoproteici, nale.
c) ormoni peptidici,
d) ormoni steroidei. 36.24 La cosiddetta resistenza all'ormone, oltre che
all'agenesia del tessuto bersaglio, può essere
36.19 Quale delle seguenti cause non può provo­ dovuta alle seguenti cause eccetto una. Indi­
care una iperfunzione secondaria di una care quale:
ghiandola endocrina? a) difetti qualitativi o quantitativi dei recettori,
Autoanticorpi, b) interferenze nell'interazione recettore-ormone,
una carenza di fattori che inibiscono fisiologica­ c) difetti del meccanismo di trasduzione,
mente la secrezione di un ormone, d) eccessiva concentrazione ematica dell'ormone.
942 Patologìa generale del sistema endocrino

36.25 Il recettore per gli androgeni è codificato da


un gene mappato in uno soltanto dei seguenti
cromosomi. Indicare quale: (36.1) c; (36.2) c; (36.3) d; (36.4) a; (36.5) d
a) X, (36.6) c; (36.7) b:(36.8) a; (36.9)b; (36.10) c
b) Y, (36.11) a; (36.12) b; (36.13) b; (36.14) d
c) 22, (36.15) c; (36.16) d; (36.17) c; (36.18) d
d) 3. (36.19) d; (36.20) b; (36.21) a; (36.22) d
(36.23) a; (36.24) d; (36.25) b.
Capitolo 37
Aspetti fisiopatologici del sistema
integrato ipotalamo-ipofisario
GM . Pontieri^

37.1 INTRODUZIONE 943 ■ 37.5.2.4 L'ormone tireotropo 962


37.2 IL CONTROLLO NERVOSO DELLA FUNZIONE ■ 37.5.2.5 Le gonadotropine 962
ENDOCRINA 944 37.6 GLI IPOPITUITARISMI 962
37.2.1 II ruolo del sistema nervoso autonomo 944 37.6.1 Ipopituitarismi monotropici 963
37.2.2 II ruolo dei neurotrasmettitori 946 ■ 37.6.1.1 La deficienza monotropica di GH 963
37.2.3 II ruolo degli ormoni ipofisotropi 947 ■ 37.6.1.2 La deficienza monotropica di ACTH 964
37.2.4 Lo stress e la sindrome generale ■ 37.6.1.3 La deficienza monotropica
di adattamento 948 di gonadotropine 964
37.3 EFFETTI DI ALCUNI ORMONI SUL SISTEMA ■ 37.6.1.4 La deficienza monotropica di TSH 965
NERVOSO CENTRALE 951 ■ 37.6.1.5 La deficienza monotropica di PRL 965
37.4 QUALCHE CONCETTO DI NEUROIMMUNO- 37.6.2 Panipopituitarismi 965
ENDOCRINOLOGIA 953 ■ 37.6.2.1 Panipopituitarismi dell'età evolutiva 965
■ 37.6.2.2 Panipopituitarismi dell'adulto 965
37.5 L'ADENOIPOFISI 955
37.5.1 Citologia funzionale dell'adenoipofisi 955 37.7 GLI IPERPITUITARISMI 965
37.5.2 Gli ormoni dell'adenoipofisi e la regolazione 37.7.1 Iperprolattinemia 965
della loro secrezione 956 37.7.2 Gigantismo ed acromegalia 966
■ 37.5.2.1 L'ormone della crescita 37.7.3 Morbo di Cushing 967
o ormone somatotropo (GH) 956 37.7.4 Sindrome di Nelson 967
■ 37.5.2.2 La prolattina 959 37.7.5 Iperpituitarismi rari 967
■ 37.5.2.3 L'ormone corticotropo 960 37.8 I TUMORI IPOFISARI 967

lecole dotate di azione ormonale. Se diverse


INTRODUZIONE sono le vie e le modalità di trasferimento del­
l'inform azione, la ricezione del messaggio av­
Il sistema nervoso ed il sistema endocrino viene in ogni caso sotto forma di specifica inte­
sono ininterrottam ente integrati tra loro sia razione tra m olecole segnaletiche (neurotra­
nella genesi delle informazioni che si dipartono s m e ttito ri ed orm oni) e s p e cifici recetto ri
dalle loro cellule che nella ricezione delle infor­ espressi dalle cellule recettrici, che sono a loro
mazioni che ad essi provengono dalle cellule volta in grado di trasdurre il segnale chimico
che costituiscono i tessuti e gli organi dell'intero ricevuto.
organismo. I messaggi nervosi sono trasportati Nell'encefalo il coordinamento delle risposte
ai bersagli cellulari vicini e distanti attraverso i del sistema nervoso e di quello endocrino è effet­
prolungamenti assonici sotto forma di impulsi tuato dall'ipotalamo, che sotto l'aspetto funzionale
elettrochimici che vengono trasmutati, in corri­ può essere riguardato come una plurima centrale
spondenza delle sinapsi, in segnali chimici, cioè di commutazione e smistamento di segnali. In
nei neurotrasmettitori, mentre quelli endocrini alcuni suoi raggruppamenti neuronali, definiti nu­
sono trasportati dal sangue sotto forma di mo­ clei, esso è in grado di trasformare segnali neuro­

943
944 Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

nali in segnali chimici ormonali. Degli ormoni


ipotalamici, come si dirà nei paragrafi successivi,
I 37.2 IL CONTROLLO NERVOSO
quelli sintetizzati e rilasciati dai neuroni di deter­
V
DELLA FUNZIONE ENDOCRINA
minati nuclei hanno per bersaglio le cellule della
adenoipofisi che viene da essi raggiunta attraverso E esercitato tramite:
il sistema portale ipofisario, mentre altri, che 1) il sistema nervoso autonomo,
hanno per bersaglio cellule tubulari del rene e 2) alcuni neurotrasmettitori e
cellule muscolari lisce raggiungono per via asso- 3) molecole che interferiscono selettivamente con
nica la neuroipofisi, che provvede a rilasciarli nel la funzione dell'adenoipofisi, i cosiddetti or­
sangue. moni ipofisotropi.
L'ipotalamo è, inoltre, sede di diversi centri
preposti al controllo di numerose funzioni me­
diate dal sistema nervoso autonomo ed indispen­ 37.2.1 II ruolo del sistema nervoso
sabili per la sopravvivenza, quali i centri per la autonomo
termoregolazione (vedi Cap. 35), i centri regola­
tori del ritmo sonno-veglia, i centri per la regola­ Il controllo esercitato dal sistema nervoso auto­
zione del ricambio idroelettrolitico (vedi Cap. 49), nomo coinvolge tutte le ghiandole endocrine: esso,
i centri regolatori delle funzioni nutrizionali (della nella maggioranza dei casi, è attuato tramite termi-
fame e della sazietà), di cui si occupa il capitolo nazioni colinergiche ed adrenergiche della rete
53. L'ipotalamo risulta collegato con strutture vascolare ghiandolare che, modulando l'afflusso
superiori del sistema limbico e della corteccia ematico, possono influire sulla funzione ormonale,
che possono influenzare le numerose funzioni anche se in maniera non determinante. Un'in­
da esso svolte. fluenza diretta del sistema nervoso autonomo sulla
In questo capitolo saranno esaminate le inte­ regolazione della biosintesi e del rilascio di ormoni
razioni tra sistema nervoso centrale e sistema si verifica solo per la epifisi, la midollare del
endocrino con qualche cenno sullo stress e sui surrene e parzialmente per qualche altra ghiandola
rapporti dei due sistemi con il sistema immuni­ endocrina.
tario. Le cellule di quest'ultimo vennero, in un L'epifisi, definita anche ghian dola pin eale per
periodo di tempo più recente, identificate come le la sua forma a pigna, è una piccola ghiandola (6-8
mm x 5 miri) dal peso di una diecina di grammi,
produttrici di una ulteriore categoria di molecole
situata in prossimità della porzione posteriore del
messaggere, le citochine, le quali, oltre che per
corpo calloso e collegata da un piccolo peduncolo
via autocrina e paracrina, agiscono anche con
alla parete posteriore del 3° ventricolo. Il suo
meccanismo endocrino su cellule distanti rag­
parenchima è costituito dai pinealociti, che sono
giunte per via ematica. È opportuno tenere pre­
le cellule ormonosecretrici, associati ad elementi
sente che l'estensione degli effetti neuroendocrini
gliali morfologicamente modificati che costitui­
alle citochine non resta limitata a quelle di origine
scono l'aliquota stromale. L'esatto ruolo funzionale
immunitaria in quanto esse sono sintetizzate e
di questa ghiandola nell'uomo non è stato ancora
secrete da numerosi citotipi e, quindi, anche da del tutto definito. Da molti anni è, però, noto che
quelli presenti nel SNC. Saranno, inoltre, consi­ l'epifisi va incontro ad un processo di calcifica­
derate le principali patologie che subentrano in zione, che inizia nell'infanzia, tanto che l'identifi­
conseguenza di alterazioni anatomiche o funzio­ cazione di essa costituisce un significativo punto di
nali del sistema integrato ipotalamo-adenoipofisi, repere nella diagnostica neuroradiologica. L'or­
che si estrinsecano con la comparsa di manifesta­ mone epifisario, finora sicuramente identificato, è
zioni esclusivamente o prevalentemente disendo­ la m elatonina, che viene anche sintetizzata dall'i-
crine, dovute ad iper o ipoproduzione di ormoni potalamo; per tale ragione negli animali épifisecto-
ipotalamici o ipofisari o a modificata ricezione mizzati essa continua ad essere presente nel
del messaggio ormonale per difetto recettoriale, sangue, sia pure in concentrazione ridotta. È stato
mentre le patologie collegate ad alterazioni del­ accertato che la secrezione di questo ormone av­
l'asse ipotalam o-neuroipofisi saranno, invece, viene in tutti i mammiferi con ritmo circadiano,
trattate nel capitolo dedicato alle alterazioni del con puntate nelle ore notturne, cioè quando la
ricambio idrico-elettrolitico. Per lo studio delle retina non è esposta alle radiazioni luminose. Di
altre patologie ipotalamiche ereditarie o acquisite tale peculiare comportamento sono responsabili le
che perturbano l'assunzione di alimenti, si ri­ complesse ed indirette connessioni nervose, che la
manda al capitolo 53. ghiandola assume con la retina, in quanto la sintesi
h II controllo nervoso della funzione endocrina 945

dell'enzima acetilante N-acetiltransferasi, che ha un Anche se nell'uomo, come si è detto, il ruolo


ruolo chiave nella trasformazione della 5-idros- della epifisi non è stato ancora esaurientemente
sitriptamina a melatonina (Fig. 37.1), è modulata, definito, si sa che la secrezione della melatonina
tramite recettori ^-adrenergici, dalla noradrenalina aumenta nelle ore notturne e che l'entità del
rilasciata dalle numerose terminazioni simpatiche rilascio si riduce con la crisi puberale, durante
presenti nella ghiandola. I segnali luminosi che la quale l'epifisi si presenta invasa da depositi
partono dalla retina sono integrati nei nuclei so­ calcarei. La somministrazione di melatonina a
prachiasmatici e da qui raggiungono bilateral­ volontari umani provoca riduzione della concen­
mente il midollo spinale, in corrispondenza dei trazione ematica di LH e di GH, modeste altera­
gangli superiori cervicali, dove si ha la connessione zioni elettroencefalografiche ed una immediata
con neuroni adrenergici che trasportano gli im­ sensazione di benessere e di sonnolenza. Sulla
pulsi alla pineale. L'esposizione alla luce ha un base di quest'ultimo effetto, si è ritenuto che
effetto inibitorid sulla stimolazione adrenergica. questo ormone epifisario potrebbe fisiologica­
La liberazione di melatonina da parte dell'epifisi, mente favorire la comparsa del sonno quando
in assenza di luce, è stata anche correlata all'effetto gli occhi non sono esposti alla luce. Questa ipo­
inibitorio da essa esercitato sul rilascio dai nuclei tesi ha ricevuto conferma dall'osservazione che
ipotalamici, di GnRH che stimola, come si dirà in dopo un volo transcontinentale l'organismo ne­
seguito, nelle cellule gonadotrope dell'adenoipofisi, cessita di un certo tempo per adattarsi al nuovo
il rilascio di gonadotropine (FSH e LH). È stato ritmo luce-buio nel corso delle 24 ore (fenomeno
notato che in molte specie animali, nei mesi inver­ definito jet-lag) e che la durata del periodo di
nali durante i quali l'esposizione alla luce solare è adattamento viene fortemente ridotta dalla som­
ridotta, si ha costantemente un aumento della con­ m inistrazione per via orale di melatonina. Il
centrazione ematica della melatonina che si associa nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo è la prin­
ad ipotrofia delle gonadi. Si ritiene di conseguenza cipale struttura preposta alla regolazione di molti
che in alcuni animali, come i criceti, questo ormone ritmi biologici a cadenza quotidiana, i cosiddetti
regoli il ritmo riproduttivo, in quanto in essi induce ritmi circadiani.
ipotrofia gonadica durante l'inverno. Peculiare è il caso della midollare del surrene, a
L'effetto immediato più evidente prodotto dalla causa della sua origine embrionale e degli strettis­
melatonina venne individuato negli anfibi, nei simi rapporti che essa contrae con la branca sim­
quali essa induce costantemente una rapida ridu­ patica del sistema nervoso autonomo.
zione dei pigmenti cutanei, alla quale consegue Le cellule parenchimali della midollare surre-
"sbiancamento" della pelle, tanto che per molti nalica, definite per alcune loro proprietà tintoriali
anni è stato adoperato un metodo biologico di feocromociti o cellule cromaffini, originano, difatti,
titolazione dell'ormone basato su tale effetto. dalle cellule primordiali della cresta neurale, i

Triptofano 5-ldrossitriptofano 5-ldrossitriptamina

Melatonina
N-Acetilserotonina 15-Metossi, N-Acetiltriptamina

■ Figura 37.1 - Biosintesi della melatonina nell'epifisi.


946 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

simpatogoni, da cui derivano anche le cellule gan­ dei recettori fi Sempre nel rene, anche la secrezione
gliari del sistema nervoso autonomo, che per tale di eritropoietina è sotto duplice controllo, da un
ragione sono considerate omologhe alle cellule lato la tensione di 0 2 e dall'altro l'attivazione dei
cromaffini. Inoltre, il surrene è innervato dal nervo recettori /^-adrenergici.
splancnico, in cui decorrono cilindrassi dei neuroni Analogamente, nelle paratiroidi (vedi Cap. 40)
simpatici pregangliari, che sono, per l'appunto la secrezione del paratorm on e risente la duplice
quelli che portano stimoli secretori alle cellule influenza delle variazioni della calcemia e dell'at­
cromaffini. Difatti, la secrezione delle catecolamine tivazione dei recettori ^-adrenergici.
(adrenalina e noradrenalina) da parte dei feocro- Lo stesso fenomeno si verifica nel pancreas
mociti è stimolata dall'acetilcolina liberata dalle endocrino dove la secrezione di insulina è essen­
fibre colinergiche che si dipartono dai neuroni zialmente regolata dalla variazione della concen­
simpatici pregangliari. Si ricorda a questo propo­ trazione ematica del glucosio ed in parte anche dal
sito che l'aceticolina, che è essenzialmente il neu­ sistema nervoso autonomo che la modula. Lo
rotrasmettitore del parasimpatico, lo è anche per i stesso avviene per il rilascio del glucagone.
neuroni simpatici pregangliari.
Il sistema nervoso autonomo è percorso da
segnali, provenienti quasi tutti dai visceri, che 37.2.2 II ruolo dei neurotrasmettitori
raggiungono il SNC, trasportati da numerosi nervi
afferenti. Le connessioni centrali tra SNC e sistema L'interazione tra l'uno e l'altro neurone ha
nervoso autonomo hanno luogo nel midollo spi­ luogo, come insegna la Fisiologia, tramite le si­
napsi, che vengono raggiunte dai neurotrasmetti­
nale, nel midollo allungato e soprattutto nell'ipo-
tori (aminoacidi, bioamine, peptidi) sintetizzati da
talamo, che costituisce anche il sito principale
un neurone e trasportati fino alla vescicole sinap-
dell'integrazione neuroendocrina perché ad esso
tiche, nelle quali si depositano per essere rilasciati
arrivano stimoli provenienti sia dalle varie aree
al momento della depolimerizzazione della mem­
cerebrali che dalla periferia e da esso si dipartono
brana e, quindi, captati da recettori specifici pre­
connessioni con l'ipofisi, con le aree limbiche e con
senti nel neurone post-sinaptico. Ciascun neurone
altre aree dell'encefalo.
può rilasciare più neurotrasmettitori, general­
Si parla di asse ip otalam o-sistem a sim p atico­
mente ad azione sinergica o complementare; in
m idollare del surrene perché, come più dettaglia­
ciascuna sinapsi possono risultare attivi diversi
tamente si dirà nel paragrafo 37.2.4, una serie di
neurotrasmettitori, i quali, quando presenti in
stimoli stressanti che raggiungono l'ipotalamo in­
eccesso in confronto ai recettori, possono essere
ducono in esso il rilascio di CRH (Corticotrophic
inattivati.
Releasing Hormone), il quale, oltre a stimolare la
Diverse molecole, inizialmente individuate per
secrezione di ACTH dall'ad en oip ofisi (vedi
la loro più evidente funzione di neurotrasmettitori,
par. 37.2.3 e Tab. 37.2), attiva anche i neuroni
espletano anche un'azione modulatrice sulla secre­
adrenergici del locus coereuleus. Questa attivazione
zione di ormoni da parte dell'adenoipofisi. Alcuni
si riflette in uno stimolo secretorio sulla midollare
esempi sono riportati nella tabella 37.1.
del surrene. Difatti, le fibre efferenti provenienti da
queste aree centrali traversano il midollo spinale e
formano sinapsi con i neuroni pregangliari simpa­ ■ Tabella 37.1 - Effetti di alcuni neurotrasmettitori
tici i cui cilindrassi fuoriescono dal midollo e sul rilascio di ormoni da parte della odenoipofisi.
raggiungono i gangli simpatici paravertebrali dove
formano sinapsi con i neuroni postgangliari sim­ Effetti modulatori sul rilascio
patici. I cilindrassi di questi ultimi si estendono dai di ormoni dell'adenoipofisi
gangli paravertebrali alle strutture con innerva­ Neurotrasmettitori i
LH/
zione simpatica del tronco e delle estremità, come GH PRL TSH ACTH
FSH
parte dei nervi somatici.
Nel rene, la secrezione di renina da parte delle Acetilcolina > >< > = >
cellule dell'apparato juxtaglomerulare è regolata, Dopammo > < < < >
GABA > > > = <
oltre che da un insieme di fattori (valore della
Noradrenalina > = > > ><
pressione nell'arteria renale, livello della concen­
Adrenalina > > < >< >
trazione di alcuni elettroliti etc, come descritto nel
Cap. 49 e nel Cap. 56), anche da fattori nervosi, > Incremento della secrezione; < Riduzione della secrezio­
rappresentati dalla stimolazione adrenergica che ne; > < Incremento o riduzione in concomitanza di altri
induce rilascio della renina tramite l'attivazione fattori; = Nessun effetto sulla secrezione
■ Il controllo nervoso della funzione endocrina 947

l'adenoipofisi. Il parenchima di questa ghiandola è


37.2.3 II ruolo degli ormoni ipofisotropi costituito da vari tipi di cellule di cui ognuno
L'ipotalamo e l'ipofisi costituiscono un sistema esprime specifici recettori per uno o per più ormoni
in te g ra to , che prende origine da due componenti ipofisotropi (Tab. 37.2). Ognuno di questi modula
dell'ectoderma, il primo dall'infundibolo, che con estrema rapidità nelle cellule bersaglio la secre­
forma anche il peduncolo ipofisario e l'ipofisi zione dell'ormone da esse sintetizzato, che è inca­
posteriore, e la seconda dalla tasca di Rathke. merato nei granuli secretori.
I neuroni dei nuclei ipotalamici sintetizzano e La tabella 37.2 elenca gli ormoni ipofisotropi ed
secernono diversi ormoni peptidici, che sono stati indica la funzione da essi espletata sulle cellule
definiti neuroorm oni. La funzione endocrina di bersaglio dell'adenoipofisi. Di questi peptidi, che
questi neuroni (definita neurosecrezione) si svolge sono tutti dotati di brevissima emivita, alcuni
in maniera solo parzialmente autonoma, in quanto trasmettono segnali stimolatori che sono trasdotti
essi sono sotto il controllo neuronaie diretto o indi­ tramite secondi messaggeri, rappresentati per il
retto di fibre nervose, che li raggiungono diparten­ TRH ed il GnRH dall'inositolo 1,4,5 trifosfato
dosi praticamente da tutte le regioni del SNC, il che (IP3), dal diacilglicerolo (DAG) e dal c-AMP, e
trova riscontro nel ruolo regolatorio da essi esercitato per il CRH e GHRH essenzialmente dal solo
su numerose funzioni d'importanza vitale. Nume­
rosi neurotrasmettitori (noradrenalina, adrenalina,
dopamina, serotonina, acetilcolina, GABA, acido
glutammico, per menzionare i principali) sono, di­
fatti, coinvolti nella modulazione della attività endo­
crina dei neuroni ipotalamici. La secrezione dei
neurormoni non è continua, ma avviene con ritmo
pulsatile, cioè con una alternanza di episodi secretori
e di periodi di inattività. Gli episodi secretori se­
guono un ritmo circadiano, cioè si verificano in una
determinata ora del giorno. Il ritmo può essere anche
circa orario o circa mensile (trigiutano). È essenzial­
mente merito di Hans Selye l'avere fornito nel 1936
una serie di risultati dimostranti che l'aggressione
dell'organismo, provocata da qualsiasi agente stres­
sante esogeno (ad es. esposizione prolungata al
caldo o al freddo o all'inquinamento ambientale,
infezioni, traumi, emorragie, sforzi) o anche endo­
geno (intensa competitività tra membri dello stesso
gruppo, impatto con condizioni impreviste, sensa­
zione di paura o di insicurezza, di astio, di frustra­
zione), è costantemente seguita da un insieme di
reazioni biologiche e psicologiche, che modificano la
condizione omeostatica di questo (vedi Par. 37.2.4).
L'ipotalamo contiene i nuclei s o p r a o ttic o e
p a r a v e n tr ic o la r e , i cui neuroni sintetizzano
l'ADH-Vasopressina e l'oxitocina che, per via
assonica, vengono trasportate nella neuroipofisi
(Fig. 37.2), che rappresenta il sito del loro stoc­ ■ Figura 37.2 - Connessioni vascolo nervose tra ipota­
lamo ed ipofisi.
caggio e che può, sotto questo aspetto, essere
Si notino in alto e al centro due neuroni dei nuclei ipotala­
considerata un vero e proprio prolungamento mici sopraottico e ventricolare (in verde) i cui assoni rag­
deH'ipotalamo (vedi Cap. 49). giungono l'ipofisi posteriore, trasportando in essi l'ADH-
Nell'ipotalamo sono anche presenti, in corri­ vasopressina e l'ossitocina. La neuroipofisi funge da serba­
spondenza della parete laterale del 3° ventricolo, i toio di questi ormoni. I neuroni dei nuclei ipotalamici, che
nuclei ipotalam ici-ipofisotropi, così definiti, perché sintetizzano gli ormoni che controllano le funzioni dell'ipo­
fisi anteriore (in rosa), versano i loro prodotti nei vasi del
i loro neuroni sintetizzano diversi ormoni peptidici,
sistema portale ipofisario attraverso i quali questi raggiun­
che vengono versati nei capillari del plesso primario gono la porzione anteriore della ghiandola, le cui cellule
dell'eminenza mediana dai quali, attraverso il si­ esprimono specifici recettori per essi. (Da Rhoades e
stema portale ipofisario (Fig. 37.2), raggiungono Pflanzer: Fisiologia generale ed umana, Ed. Piccin).
948 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

■ Tabella 37.2 - Ormoni ipofisotropi. tamentali, che perturbano in maniera, a seconda


dei casi temporanea o persistente, il suo equilibrio
Principali effetti sul rilascio omeostatico, spostandolo ad un livello diverso da
di ormoni dall'adenoipofisi quello fisiologico. Quando la risposta è appro­
Ormoni Struttura priata, essa consente all'organismo di superare gli
Stimolazione Inibizione
della della effetti negativi provocati dall'im patto con gli
secrezione di secrezione di agenti stressanti, determinando il riacquisto della
sensazione di benessere e di sicurezza e la capacità
TRH Tripeptide TSH e PRL FSH (lieve)
(Thyrotrophin-Re-
di intrattenere normali rapporti sociali.
leasing Hormone) La risposta dell'organismo è sempre aspecifica
nel senso che essa esibisce costantemente le stesse
GnRH Decapeptide LH
(Gonadotrophin-Re­ FSH caratteristiche, qualunque sia la natura degli agenti
leasing Hormone) perturbanti. Questi vennero definiti "stresso/' da
GHRH
Hans Selye, un illustre ricercatore canadese, il quale
Peptide GH
(Growth Hormone- (44 aa) così si espresse in un suo articolo comparso nel 1936
Releasing Hormone) sulla rivista Nature: "alla molteplicità ed eterogeneità
SMS Peptide GH, TRH, TSH,
di stimoli stressanti che agiscono sull'organismo corri­
(Somafostatina) (41 aa) PRL ed anche sponde l'unicità della risposta da parte di questo".
0 di alcuni ormo­ Questa risposta nel suo insieme è definita sindrome
GHIH ni gastrointesti­ generale di adattamento.
(Growth-Hormone- nali (gastrina, Gli agenti stressanti possono essere ambientali,
release-lnhibiting VIP) e pancrea­ fisici e psichici. La tabella 37.3 riporta i più frequenti.
Hormone) tici (glucagone
Lo stress acuto si ha quando l'impatto con uno
e insulina)
"stressor" è occasionale; si tratta in questo caso di un
CRH Peptide ACTH GH, GnRH evento piuttosto frequente nel corso della vita, che
(Corticotrophin-Re- (41 aa)
generalmente viene superato senza reliquati in
leasing Hormone)
quanto l'organismo esaurisce in un tempo più o
PRF Diversi PRL meno breve la sua risposta, con la conseguenza che
(Prolactin Relea­ piccoli
esso riassume il suo equilibrio omeostatico originario.
sing Factors) peptidi
Al contrario, quando lo "stressor" è molto in­
Dopamina (*) Monoamina PRL
tenso o duraturo o ripetuto (stress cronico), ovvero
oPIF
(Prolactin Inhibi­
ting Factor) ■ Tabella 37.3 - Esempi di agenti stressanti.

(*) Solo la dopamina non è un ormone peptidico. Tipi Esempi

FISICI Eccessiva attività lavorativa, traumi di


c-AMP. La trasduzione dei segnali inibitori appor­ vario tipo, vaccinazioni, malattie, sforzi
tati dalla somatostatina e dalla dopamina avviene fisici, avvelenamenti, carico assistenzia­
le di familiari ammalati o disabili.
prevalentemente tramite l'inibizione dell'adenilci-
clasi operata da proteine G inibitorie. AMBIENTALI Esposizione prolungata al caldo o al
Ulteriori dati sugli ormoni ipofisotropi saranno freddo intensi, alla polluzione atmosferi­
ca, coinvolgimento in terremoti, alluvioni,
forniti nel paragrafo 37.5.
metereopatie, accidenti bellici, incidenti.
PSICHICI Intensa competitività tra i componenti
dello stesso gruppo (tra gli animali
37.2.4 Lo stress e la sindrome generale quella con membri della stessa specie
di adattamento o l'incontro con predatori di specie
diversa), conflitti prolungati di vario
Il termine " stress", indicante in inglese la forza tipo, impatto con condizioni nuove o
che tende a deformare il corpo su cui è esercitata, avverse, paura, insicurezza, emozioni
assume nel linguaggio biomedico il significato di intense, sensazione di astio, di insoffe­
qualsiasi sollecitazione fisica o psichica, avvertita renza, di frustrazione, di inferiorità, di
come sensazione di insicurezza o anche di mi­ ira, di subita ingiustizia, ospedalizza­
zione, esami, attesa di risposta diagno­
naccia, che provoca nell'organismo l'innesco di
stica, morte di una persona cara.
una serie di meccanismi neuroendocrini e compor­
■ Il controllo nervoso della funzione endocrina 949

a lia n d o la risposta deirorganismo è abnorme, per ■ Tabella 37.4 - Principali componenti del sistema
costituzione genetica o per concomitante influenza dello stress.
di fattori ambientali, possono intervenire fenomeni
- Neuroni dei nuclei ipofisotropi dell'i­
patologici fisici o comportamentali, definiti nel loro
potalamo che rilasciano CRH.
insieme "allostasi", che trovano il loro substrato - Neuroni di altre regioni del SNC
nella persistenza del subentrato diverso equilibrio (locus coeruleus e nuclei paragigan­
omeostatico. Componenti
tocellulare e parabrachiale del midol­
centrali
L'impatto con un agente stressante, costituisce lo che rilasciano anche essi CRH).
lo "shock", inteso per l'appunto come sensazione - Adenoipofisi che rilascia ACTH.
di insicurezza o di minaccia, al quale segue rapi­ - Neuroni noradrenergici del midollo e
damente la risposta dell'organismo, definita da del ponte che rilasciano noradrenalina.
Selye "reazione di allarm e", nel corso della quale - Corticosurrene che rilascia glicocorti-
si ha l'attivaziorje di un insieme di strutture neu­ Componenti coidi.
roendocrine centrali e periferiche, tutte intercon­ periferiche - Midollare del surrene che rilascia
nesse tra loro e definite nel loro insieme da alcuni catecolamine.
autori "sistem a d ello stress", le cui principali
componenti sono indicate nella tabella 37.4. solo alla neuroipofisi, ma anche al circolo portale
Durante la reazione di allarme impulsi neuro­ ipofisario ed ai neuroni adrenergici del tronco ence­
nali originati nelle aree corticali superiori o prove­ falico. Ciò è in contrasto con quanto fino a poco
nienti dalle terminazioni nervose periferiche ven­ tempo fa sembrava assodato e cioè che l'AVP,
gono integrati nell'ipotalamo, il cui nucleo parvi- prodotto dai nuclei sopraottico e paraventricolare
cellulare è stimolato ad incrementare l'ampiezza dell'ipotalamo posteriore, fosse destinato a raggiun­
del ritmo pulsatile della secrezione di CRH (Corti- gere esclusivamente la neuroipofisi per via assonica.
cotropin Releasing Hormone) con conseguente ec­ E stato, inoltre, scoperto che il CRH è sintetizzato e
cessiva liberazione di questo ormone, che rag­ rilasciato anche dai neuroni del locus coeruleus e da
giunge attraverso il circolo portale ipofisario l'ade- quelli dei nuclei parabrachiale e paragigantocellulare
noipofisi dove stimola le cellule corticotrope a del midollo e che i suoi recettori (Riquadro 37.1)
rilasciare l'ormone corticotropo ACTH. Questo sono espressi non solo dalle cellule corticotrope
raggiunge per via ematica la corticale surrenalica dell'adenoipofisi, ma anche da altri neuroni del
dove interagisce con gli specifici recettori espressi SNC e dalle cellule di tessuti periferici.
dalle cellule della zona fascicolata e reticolare Il CRH assume, quindi, il ruolo di direttore
stimolandole alla sintesi ed al rilascio di glicocorti- nell'orchestrazione della risposta agli agenti stres­
coidi (vedi paragrafo 37.5.2.3). L'ACTH influenza santi in quanto la sua azione non è limitata alla
positivamente, sia pure in maniera contenuta, il stimolazione delle cellule corticotrope dell'adenoi-
rilascio di androgeni dalla zona reticolare e quello pofisi, ma si estende a numerosi bersagli neuronali
di aldosterone dalla zona glomerulosa. ed extraneuronali. Tra i primi, si ricordano per il
La liberazione di ACTH da parte delle cellule loro intervento nello stress i neuroni del sistema
corticotrope dell'adenoipofisi si associa a quella di limbico, del locus coeruleus, dei centri noradrener-
altri peptidi (/3-endorfina e a-MSH (Melanocyte gici, che esprimono recettori per questo ormone ed
Stimulating Hormone) derivati dal comune pre­ a loro volta si connettono con i neuroni che secer­
cursore, la proopiomelanocortina (POMC); alla fi- nono il CRH. Si ricorda, inoltre che la secrezione del
endorfina spetta sia il ruolo di inibire il rilascio di CRH è stimolata dal neuropeptide Y, il quale mo­
CRH, esercitando conseguentemente un effetto dula anche l'attività dei neuroni noradrenergici. È,
modulatorio sull'arco ipotalamo-ipofisi-corticosur- per l'appunto, la stimolazione di questi che deter­
rene, che quello di controbattere lo stato psichico mina l'attivazione della catena simpatica gangliare,
di abbattimento indotto dallo shock. che si riflette nella liberazione di neurotrasmettitori
Recenti ricerche hanno, inoltre, messo in evi­ dalle terminazioni nervose simpatiche periferiche e,
denza che nel corso di questa risposta ipotalamica quindi, anche con il rilascio di catecolamine dai
anche l'ADH-vasopressina (AVP) viene versata nel feocromociti della midollare del surrene (stimola­
circolo portale ipofisario attraverso il quale essa zione dell'asse ipotalamo-sistema simpatico-midol­
raggiunge, sia pure in piccola quantità, l'adenoipo- lare del surrene). È anche opportuno ricordare che
fisi, esercitando una molto modesta attività sinergica le terminazioni del sistema nervoso autonomo libe­
a quella del CRH. Difatti, un gruppo di neuroni del rano come neurotrasmettitori non solo la noradre-
nucleo paraventricolare, che produce contempora­ nalina o l'acetilcolina, ma anche diversi neuropep-
neamente CRH e AVP, invia le sue terminazioni non tidi, tra cui il CRH e il peptide Y.
950 Aspetti fisiopatologici del sistemo integrato ipotalamo-ipofisario

Riquadro 37.1
IL CRH ed ì suoi recettori
Sono stati identificati due tipi di recettori transmembranacei per il CRH, definiti CRH1 e CRH2 e un recettore
solubile che trasporta l'ormone nei liquidi biologici.
CRH1 e CRH2 sono codificati da geni diversi, trasducono il segnale ormonale tramite proteine G, si presentano
per splicing alternativo sotto forma di alcune varianti e riconoscono come ligandi agonisti anche tre peptidi correlati
al CRH, Urocortin I, Il e III.
I CRH1 sono espressi prevalentemente dalle cellule corticotrope dell'adenoipofisi ed anche da neuroni del
cervelletto, oltre che dalle cellule di alcuni organi periferici (surrene, cute, testicolo, ovaio).
Anche i CRH2 sono espressi, oltre che da neuroni di diversi distretti encefalici (strutture subcorticali, amigdala,
ipotalamo, tronco encefalico) anche dalle cellule della parete vascolare, dalle cellule muscolari striate e lisce, dai
cardiociti e dalle cellule presenti in vari tratti dell'apparato digerente.
II maggior ruolo esercitato da questi recettori, una volta stimolati dal ligando, sembra essere collegato alla
modulazione della risposta allo stress sia nelle cellule del SNC che in quelle periferiche.

Nel contempo, nell'encefalo si verifica anche la euforia, di perdita dell'appetito, di ridotta sensibi­
liberazione di altri neurotrasmettitori, tra cui si lità al dolore, di lieve aumento della temperatura
ricordano la serotonina ed il GABA, che rispetti­ corporea. La durata della risposta è generalmente
vamente stimolano ed inibiscono il rilascio di CRH breve e consente di superare gli effetti negativi
dall'ipotalamo. indotti dallo stress per il fatto che l'eccesso di
Rimandando ai trattati di neurologia per l'ap­ glicocorticoidi, agendo con meccanismo di feedback
profondimento delle connessioni tra il sistema negativo, blocca nell'ipotalamo la produzione di
dello stress ed altre strutture del sistema nervoso CRH e nell'adenoipofisi quella di ACTH, facendo
centrale, si ricorda che reciproche influenze ven­ così riassumere all'organismo l'equilibrio omeosta-
gono a crearsi tra esso ed il sistema mesocortico- tico originario.
limbico, l'amigdala e l'ippocampo, i centri termo- Il trapasso dello stress da risposta utile all'or­
regolatori, quelli della fame e della sazietà. ganismo ed efficiente per il superamento degli
Le immediate conseguenze dell'impatto con un effetti indotti dallo shock a condizione patologica
agente stressante, che secondo Selye costituiscono la (malattia) si verifica, come si è detto, quando la
fase di shock, consistono in una serie di segnali risposta dell'organism o è esagerata ed anche
emotivi, cognitivi, somatici, viscerali, neurosenso­ quando lo stressor esercita in maniera duratura i
riali, responsabili della comparsa di ipotensione, suoi effetti. Difatti, il persistere della risposta neu­
ipoperfusione tissutale con ridotto apporto di ossi­ roendocrina, col disequilibrio omeostatico da essa
geno e di nutrienti alle cellule, in particolare a quelle indotto, consistente essenzialmente ma non esclu­
degli organi centrali e risultanti nel loro insieme in sivamente nell'eccessiva produzione di glicocorti­
una sensazione di malessere, che può, nei casi gravi, coidi e di catecolamine, può contribuire alla com­
culminare anche in una lipotimia. La risposta elabo­ parsa di ipertensione, favorire i processi di neogli­
rata dal sistema dello stress consente il superamento cogenesi con conseguente iperglicemia, determi­
di tale squilibrio essenzialmente grazie al rilascio nel nare turbe del metabolismo proteico e ridurre la
sangue di glicocorticoidi e di catecolomine, che resistenza alle infezioni (vedi Cap. 39). Inoltre,
diventano responsabili di un insieme di effetti me­ l'ipersecrezione di catecolamine da iperattività
tabolici, che verranno dettagliatamente esaminati nel della branca simpatica del sistema nervoso auto­
capitolo 39. In questo paragrafo è sufficiente men­ nomo, aggrava lo stato ipertensivo, favorendo la
zionare solo gli effetti più significativi, cioè l'innal­ comparsa di accidenti cardiovascolari. Compaiono
zamento della pressione sanguigna ed il ripristino inoltre altre alterazioni a carico dell'apparato ri-
della normale gittata cardiaca, che consentono al­ produttivo e del sistema immunitario, come sinte­
l'ossigeno ed ai nutrienti di raggiungere in quantità ticamente indicato nella tabella 37.5.
adeguata gli organi centrali, nonché la normalizza­ Al contrario, l'ipofunzione del sistema dello
zione del livello glicemico, grazie alla stimolazione stress causa una ridotta risposta agli stressor, che
della neoglicogenesi. si manifesta non solo con una ridotta secrezione di
Nel contempo il sistema dello stress interagisce CRH, di glicocorticoidi e di catecolamine e con i
con altre strutture del SNC, col risultato della sintomi provocati da tali deficienze, ma anche con
comparsa di uno stato di vigilanza e talora di alterazioni comportamentali.
■ Il controllo nervoso della funzione endocrina 951

g Tabella 37.5 - Principali effetti dell'attivazione cronica del sistema dello stress.

Effetti Meccanismi patogenetici

Riduzione della crescita L'eccesso di CRH incrementa il rilascio di somatostatina, un ormone ipotalamico con effetto
corporea inibitorio sulle cellule somatotrope dell'adenoipofisi, che sotto la sua influenza riducono la
secrezione dell'ormone della crescita (GH). Questo deficit riduce, a sua volta, la liberazione
di IGF-1 da parte del fegato con conseguenze che variano a seconda che si tratti di bambini
e adolescenti ovvero di adulti.
Nei bambini e adolescenti sottoposti a stress ripetuti per un lungo periodo di tempo si
verifica un arresto della crescita che può comportare il raggiungimento di una statura
inferiore di circa 1 0 cm a quella fisiologicamente raggiungibile.
Negli adulti si manifestano i sintomi da ipoproduzione di GH (vedi Par. 3 7 .6 .1 .1 ).

Riduzione della funzione Riduzione della sintesi di TRH da parte dell'ipotalamo e di TSH da parte delle cellule
tiroidea , tireotrope dell'adenoipofisi, conseguente alla ipersecrezione di somatostatina. L'eccesso di
glicocorticoidi, inoltre, inibisce la 5-deiodasi, che trasforma nei tessuti periferici T4 in T3 , che
è l'ormone tiroideo fisiologicamente attivo.

Riduzione della funzione Consegue a ridotta secrezione ipotalamica di GnRH, causata dall'eccesso di CRH e di
gonadica glicocorticoidi. Questi per di più inibiscono anche la produzione di LH e di FSH nelle cellule
gonadotrope dell'adenoipofisi ed incrementano la resistenza delle cellule gonadiche alle
due gonadotropine.
Modificazioni Simili a quelle indotte dall'ipersecrezione di glicocorticoidi nella sindrome di Cushing (vedi
metaboliche Cap. 39), anche se meno intense. Le conseguenze più frequenti sono l'iperglicemia da
accentuata neoglicogenesi, l'osteoporosi, la suscettibilità alle infezioni e l'ipertensione, che
è aggravata dall'eccessivo rilascio di catecolamine dalla midollare del surrene (vedi
Cap. 39).
Alterazioni dell'appara­ L'aumentata secrezione di CRH inibisce il nervo vago con la conseguenza di ridurre la
to digerente secrezione gastrica di HCI e di ritardare lo svuotamento dello stomaco, mentre nel contempo
viene stimolata la motilità intestinale.

Alterazioni del sistema L'aumentata secrezione di glicocorticoidi esercita effetti inibitori su tutte le funzioni del
immune sistema immunitario e conseguentemente anche sulla reazione flogistica. Inoltre, l'attivazio­
ne del sistema nervoso autonomo determina iperproduzione di IL-ó che, a sua volta, stimola
la secrezione di glicocorticoidi ampliando il fenomeno, e modifica anche la liberazione di
citochine nel corso della reazione infiammatoria.
Alterazioni psicologiche La persistente ipercortisolemia altera la funzione dei neuroni di specifiche aree cerebrali
preposte al controllo dei processi di apprendimento e di memorizzazione e può determinare
la comparsa di uno stato depressivo. Si ritiene che diverse altre condizioni di patologia
mentale possano essere associate all'iperattivazione del sistema dello stress, quali l'ano­
ressia nervosa, la bulimia, l'obesità, l'alcolismo cronico, i disordini compulsivi, l'utilizzo di
sostanze d'abuso.

I 37.3 EFFETTI DI ALCUNI ORMONI SUL


" SISTEMA NERVOSO CENTRALE
guenze della variazione della concentrazione di
determinate molecole o ioni indotte dagli effetti
suscitati nelle cellule bersaglio dall'azione ormonale.
Esempi di effetti indiretti esercitati da ormoni
T r a il SNC ed il restante organismo si svolge sui neuroni sono dati dalle variazioni di un certo
un intenso traffico di molecole biologicamente livello della glicemia, della calcemia, della potas-
attive, che, pertanto, debbono abbandonare il siemia, che subentrano in conseguenza di determi­
SNC, se sono state in esso sintetizzate, o raggiun­ nate condizioni disendocrine.
gerlo, se sono di diversa origine. Gli effetti diretti degli ormoni periferici sul
Gli ormoni presenti nel sangue esercitano la loro sistema nervoso centrale sono stati analizzati sia
influenza sul sistema nervoso sia direttamente e, in sulla base delle alterazioni, che insorgono negli
questo caso, debbono interagire con recettori speci­ animali da esperimento sottoposti ad ablazione di
fici espressi dai neuroni, sia indirettamente e, in una ghiandola endocrina o ad abnorme tratta­
questo caso, le cellule nervose subiscono le conse­ mento con determinati ormoni, sia sulla base delle
952 Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

conseguenze neurologiche che intervengono nel­ sia stato privato di androgeni durante lo sviluppo
l'uomo in occasione di patologie disendocrine. fetale, sia nei ratti maschi castrati non oltre il 5°
Le nostre conoscenze su questo argomento ri­ giorno di vita, lo sviluppo del cervello è di tipo
guardano essenzialmente gli ormoni steroidei e femminile, tanto che nella vita adulta questi ani­
quelli derivati da amine, che oltrepassano libera­ mali esibiscono un comportamento tipicamente
mente la membrana ematoencefalica che, però, li femminile ed hanno secrezione ciclica di gonado­
blocca quando sono legati a proteine vettrici. tropine, come avviene nelle femmine di controllo.
Durante lo sviluppo fetale, i g lico c o rtico id i Secondo alcuni autori, i fenomeni di mascolinizza-
favoriscono la differenziazione in senso adrener- zione del cervello, indotti dal testosterone, sareb­
gico dei neuroni del sistema nervoso autonomo e bero in realtà prodotti dagli estrogeni che da esso
fanno aumentare il numero delle cellule secernenti si formano per azione degli enzimi aromatasici di
adrenalina nei gangli dello stesso sistema auto­ cui il cervello è ricco. Secondo gli autori che
nomo. Dopo la nascita, essi favoriscono la diffe­ sostengono questa tesi, nelle femmine normali il
renziazione dei neuroni serotoninergici. Nell'a­ cervello non si mascolinizzerebbe durante la vita
dulto, infine, l'osservazione clinica ha consentito fetale, in quanto non sarebbe raggiunto dagli estro­
di rilevare che sia le condizioni di ipercorticosur- geni circolanti perché saldamente legati nelle fem­
renalismo che quelle di ipocorticosurrenalismo si mine alla SHBG (Sex Hormone Binding Globulin),
associano alla comparsa di alterazioni elettroence­ che è una proteina sintetizzata dagli epatociti,
falografiche e di alterazioni comportamentali che dotata di marcata affinità per questi ormoni e
possono culminare in psicosi. presente in elevata concentrazione nel sangue. Al
Particolare attenzione è stata rivolta allo studio contrario, la presenza di androgeni nel cervello di
dell'interferenza esercitata sullo sviluppo del si­ topine durante la vita fetale determina nella vita
stema nervoso dagli orm oni tiroidei, essendo noti, adulta la comparsa di un comportamento tipica­
fin dall'inizio degli studi endocrinologici, gli effetti mente maschile (Fig. 37.3).
deleteri che l'ipotiroidismo fetale ha sullo sviluppo Nell'uomo adulto, il testosterone agisce in pre­
delle funzioni intellettive (cretinismo endemico) e valenza a livello dell'ipotalamo intensificando, ma
sullo sviluppo dei coni e dei bastoncelli nella retina non determinando, il comportamento sessuale che,
e delle cellule cocleari nell'orecchio. I recettori per difatti, persiste per molto tempo dopo la castra­
T3 sono espressi dalle cellule nervose in maggior zione.
quantità nel periodo dello sviluppo che non in Gli effetti indotti dagli estrogeni appaiono più
quello della vita adulta: nel feto umano tale incre­ evidenti nelle femmine di animali forniti di ciclo
mento si ha soprattutto tra la 10a e 16a settimana di estrale, nelle quali l'ovulazione, che è causata da
gestazione, cioè quando la moltiplicazione dei un'aumentata secrezione di estrogeni, si associa
neuroblasti avviene con maggiore intensità. alla attrazione verso il maschio (periodo del calore)
Nell'adulto, la deficienza di ormoni tiroidei che, negli altri periodi del ciclo estrale, viene
causa una diminuzione della densità sinaptica respinto. I neuroni ipotalamici di tali animali sono
che è, invece, incrementata nelle condizioni di
ipertiroidismo.
Negli animali da laboratorio sono stati bene
analizzati gli effetti degli steroidi sessuali durante Presenza di Assenza di testosterone
testosterone durante lo sviluppo fetale
lo sviluppo. Dai risultati ottenuti si desume che durante lo sviluppo
essi sono coinvolti nella differenziazione sessuale o
fetale castrazione entro il 5°
dell'encefalo (vedi Cap. 43). giorno dopo la nascita
La presenza di testosterone, durante un breve
determinato periodo critico, che precede e segue la
nascita degli uccelli e di alcuni mammiferi, pro­
Cervello di ratto maschio
voca lo sviluppo di circuiti neuronici di tipo ma­
schile, che forniscono la base durante la vita adulta
per il comportamento sessuale di tipo maschile,
per l'aggressività e per la secrezione non ciclica
delle gonadotropine. Si ritiene che nei mammiferi
di sesso maschile la produzione di testosterone da
parte del testicolo sia un requisito indispensabile ■ Figura 37.3 - Effetti della presenza e della assenza di
perché le suddette caratteristiche cerebrali si veri­ androgeni durante la vita fetale sul comportamento ses­
fichino. Difatti, sia nei ratti maschi il cui cervello suale nella vita adulta.
■ Effetti di alcuni ormoni sul sistema nervoso centrale 953

estremamente ricchi in recettori per gli estrogeni:


la comparsa del calore prende origine da stimola­
■_ 37.4 QUALCHE CONCETTO
zione estrogenica deiripotalamo. Per quanto ri­ ” DI NEUROIMMUNO-
guarda la donna, il cui comportamento sessuale
ENDOCRINOLOGIA
non è legato alle fasi del ciclo ovarico, si sa che la
ridotta produzione di estrogeni gonadici, che su­ LJna volta ottenuta la dimostrazione che il
bentra con la menopausa, non è seguita da ridu­ SNC e quello endocrino si integrano nell'espleta­
zione della libido, molto probabilmente perché mento di molte funzioni, sorse la problematica
viene compensata da un'iperproduzione di estro­ mirante a chiarire se le connessioni funzionali tra
geni da parte del surrene e da una maggiore i due suddetti sistemi potessero o meno essere
trasformazione di androgeni surrenalici in estro­ estese anche al sistema immunitario, generalmente
geni nei tessuti periferici. ritenuto del tutto autonomo nell'espletamento
Al progesterone, sulla base di prove effettuate delle sue complesse funzioni. Negli ultimi decenni
"in vitro", è stata attribuita attività antiandrogena del secolo scorso, la spinta decisiva ad intensificare
perché inibisce l'enzima 5a-reduttasi, che tra­ lo studio delle connessioni neuro-endocrino-im-
sforma il testosterone in 5-diidrotestosterone, munitarie venne fornita da diversi eventi, tra i
più attivo del suo precursore sotto l'aspetto an- quali si ricordano i seguenti:
drogenico. Negli animali adulti di sesso femmi­
nile sembra agire in maniera sinergica con gli a) i risultati di ricerche sperimentali dimostranti
estrogeni e causare un lieve rialzo termico. che nei roditori, le lesioni dell'ipotalamo, del­
Nell'encefalo si riscontra anche la presenza di l'ippocampo o di alcune regioni ad esse adia­
ormoni peptidici quali l'angiotensina II, l'insulina e centi provocavano nei linfociti e nelle cellule
la leptina, che esercitano anch'essi effetti rilevanti. NK, non solo alterazioni di tipo quantitativo ma
A questo punto sorge la questione di come peptidi anche funzionali;
e proteine possano attraversare la membrana ema­ b) la dimostrazione che le cellule del sistema im­
toencefalica (Riquadro 37.2). mune sintetizzano molte molecole che si crede­
vano di assoluta pertinenza delle cellule del
sistema nervoso con le quali esse hanno anche
in comune diversi antigeni;

Riquadro 37.2
La membrana ematoencefalica
La funzione di barriera della membrana ematoencefalica fa sì che la composizione del liquido cefalorachidiano
si mantenga entro limiti di grande costanza in confronto a quella del plasma e del liquido interstiziale delle restanti
parti dell'organismo. In tutti i distretti vascolari ed interstiziali dell'organismo, difatti, con la sola eccezione di quelli
del sistema nervoso centrale, la concentrazione di molte molecole subisce variazioni nel corso del giorno,
particolarmente dopo l'assunzione di alimenti, durante e dopo l'esercizio fisico ed in concomitanza di eventi
stressanti. Se le stesse modificazioni si verificassero con la stessa facilità e frequenza nel liquido cefalorachidiano,
l'attività del SNC sarebbe continuamente sottoposta a sollecitazioni abnormi.
Il substrato morfologico della funzione di barriera trova riscontro nella struttura propria dei capillari della
membrana ematoencefalica, che sono di tipo continuo senza fenestrazioni, con cellule endoteliali unite tra loro da
giunzioni strette (tight junctions) e rivestite da prolungamenti astrocitari, con l'interposizione di una lamina basale
comune. Questi capillari sono liberamente attraversati, per diffusione semplice, solo dalle molecole liposolubili e da
poche molecole e ioni, che la oltrepassano con meccanismi di trasporto attivo.
Per i suddetti motivi, si è fatta strada l'idea che il passaggio di peptidi e di molecole di una certa dimensione, dal
sistema nervoso centrale all'organismo e viceversa, possa avvenire esclusivamente in corrispondenza di quelle zone
dove i capillari encefalici non costituiscono una barriera. In tali aree, che funzionano da "filtri neuroematici" , sono
presenti capillari fenestrati costituiti da cellule endoteliali riunite da "tig h t junctions" meno occludenti, in altre parole
simili per struttura a quelli che costituiscono il microcircolo sistemico. Nelle suddette aree, che non sono né
numerose né estese, avviene il passaggio nel sangue degli ormoni peptidici ipotalamici; in senso inverso, ormoni
idrofili, provenienti dalla periferia, possono penetrare aH'interno del SNC ed esercitare il loro effetto. Oltre a questa
via, alcuni ormoni proteici interagiscono con specifici recettori espressi dalle cellule endoteliali e raggiungono il
SNC per transcitosi.
954 Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

c) la scoperta delle citochine, inizialmente ritenute mentre le cellule cromaffini del surrene e quelle
molecole sintetizzate e rilasciate esclusivamente delle gonadi rilasciano IL-1.
dalle cellule del sistema immunitario e, per­ Dalle ricerche sulla funzione endocrina del tim o
tanto, denominate linfochine o interleuchine e è emerso che le cellule parenchimali di questa
monochine, ma successivamente identificate ghiandola sintetizzano e rilasciano, oltre agli or­
come prodotti di secrezione delle cellule di moni timici propriamente detti, diversi altri or­
molti tessuti ed organi; moni e precisamente:
d) la dimostrazione della presenza nelle cellule del
a) ormoni ipofisotropi, quali il CRH ed il GnRH;
sistema immune di recettori per molti ormoni e
b) ormoni ipotalamici, identificati in precedenza
neurotrasmettitori ed in quelle del sistema neu­
come prodotti di secrezione dalla neuroipofisi,
roendocrino di recettori per le citochine, che
quali l'ADH-vasopressina e l'ossitocina e le
apparivano come le molecole esercitanti il ruolo
relative neurofisine (vedi Cap. 39);
dei principali messaggeri impiegati dal sistema
c) ormoni anteroipofisari (PRL, GH, TSH, ACTH,
immunitario per comunicare direttamente col
FSH, LH).
sistema nervoso e con quello endocrino;
e) la possibiltà di discriminare, con l'analisi dello Sempre nel contesto delle funzioni timiche, si è
mRNA, se la presenza di un ormone o di una notato che nei processi di selezione negativa e di
citochina nelle cellule dipende da diretta bio­ selezione positiva, che portano alla scomparsa per
sintesi ovvero dalla sua internalizzazione. apoptosi dei linfociti T autoreattivi, sono coinvolti i
glicocorticoidi sintetizzati e rilasciati dalle cellule
In conclusione, i dati suesposti e moltissimi altri
dell'epitelio timico.
hanno fatto intravedere che le funzioni del sistema
L'esistenza di un reciproco controllo tra un
immunitario vengono attuate sia attraverso mecca­
organo essenzialmente linfoide quale il timo e
nismi di autoregolazione, sia mediante segnali
l'adenoipofisi venne messa in evidenza da nume­
provenienti dal sistema nervoso centrale e dal
rose indagini eseguite prevalentemente su roditori.
sistema endocrino e che, a loro volta, le cellule L'adenoipofisi risulta costantemente alterata nella
del sistema immunitario sintetizzano e secernono sua funzione endocrina, soprattutto per quanto
molecole che portano segnali dal sistema endo­ riguarda la secrezione di PRL e di LH, nei topi
crino al sistema nervoso. In altri termini si è atimici e va incontro a degranulazione delle cellule
profilata tra cellule del sistema immunitario e somatotrope in seguito a timectomia praticata
quelle degli altri due sistemi, l'esistenza di circuiti entro 12 ore dalla nascita. Queste alterazioni si
neuroimmunoendocrini, cioè di collegamenti bidi­ riducono fino a scomparire negli animali atimici
rezionali a distanza mediati da ormoni o da cito­ sottoposti al trapianto di timo che ripristina tutte le
chine o da neurotrasmettitori, costituenti nel loro funzioni immunitarie da esso controllate. Queste,
insieme una rete (network) molto complessa. però, cessano di manifestarsi, fino a condurre gli
Si riportano qui di seguito alcuni esempi che animali alla perdita della capacità di rigettare i
dimostrano il ruolo dei suddetti circuiti. trapianti allogenici, in seguito al trattamento con
Per quanto riguarda le citochine, si è osservato siero anti-cellule somatotrope.
che alcune di esse, sintetizzate e rilasciate essenzial­ L'ipopituitarismo congenito presente nei topi
mente da cellule del sistema immunitario, raggiun­ nani del ceppo Snell, le cui caratteristiche princi­
gono il SNC dove espletano effetti in conseguenza pali sono la mancanza di GH e di TSH, comporta
del legame che contraggono con specifici recettori anche la presenza di ipoplasia timica e riduzione
espressi dalle cellule nervose: ad es., l'IFN-y incre­ dell'efficienza dei processi immunitari c^llulo-me-
menta nelle cellule nervose l'espressione degli anti­ diati, che regrediscono notevolmente se gli animali
geni di istocompatibilità di I e II classe mentre l'IL-1, sono trattati con GH e con tiroxina. <
così come gli altri pirogeni endogeni, interviene nella È stato anche osservato sperimentalmente che
genesi della febbre (vedi Cap. 35) ed inoltre stimola l'ipofisectomia, così come il trattamento con siero
il rilascio di CRH da parte dei neuroni ipofisotropi anticellule adehoipofisarie, causa atrofia degli organi
dell'ipotalamo e di ACTH da parte dell'adenoipofisi, linfoidi, compreso il timo, ed un progressivo deterio­
con conseguente incremento della sintesi e del rila­ ramento di tutte le funzioni immunitarie e che l'im­
scio di glicocorticoidi da parte del corticosurrene. munodeficienza, che subentra dopo ipofisectomia, si
Numerose citochine sono sintetizzate sia dai neuroni riduce fino a scomparire in seguito alla somministra­
che dalle cellule di molti tessuti endocrini: l'IL-6, per zione di PRL o di GH. La PRL sembra giuocare il
esempio, è sintetizzata dalle cellule dell'adenoipofisi, ruolo più significativo, in quanto la soppressione
che sono inibite in tale funzione dai glicocorticoidi, della sua secrezione, che si ottiene con la sommini­
■ Qualche concetto d i neuroimmunoendocrinologia 955

strazione di bromocriptina, provoca anch'essa una Per quanto riguarda le reazioni immunopato-
sindrome di immunodeficienza correggibile con la gene, è stato dimostrato che nei tessuti che sono
somministrazione di PRL. E a questo proposito non si sede di reazioni di ipersensibilià immediata risulta
può non tenere presente che le cellule del sistema elevata la concentrazione di neuropeptidi di preva­
immunitario producono esse stesse GH e PRL ed lente fisiologico riscontro nel sistema nervoso, tra i
esprimono recettori per questi ormoni, indice del quali diversi stimolano la liberazione di istamina e
fatto che molto probabilmente questi possono agire di leucotrieni dai mastociti. Numerosi neuropeptidi
anche con meccanismo autocrino. stimolano, inoltre, nelle cellule protagoniste del
Altre interrelazioni, basate sulla comune espres­ processo infiammatorio, la chemiotassi e regolano
sione di recettori per citochine, ormoni, neurotra­ in esse la liberazione dei mediatori della flogosi,
smettitori e neuropeptidi nelle cellule dei sistemi intervenendo anche nel processo riparativo, es­
immunitario, endocrino e nervoso sono state messe sendo in grado di stimolare la proliferazione delle
in evidenza tra |imo e gonadi, tra timo e tiroide, tra cellule muscolari lisce e dei fibroblasti.
timo e corticosjjrrene. La possibilità di correlazioni
bidirezionali tra timo e surrene si basa su dati
dimostranti che nel ratto la surrenectomia bilaterale ■L 37.5 L'ADENOIPOFISI
induce iperplasia del timo e che la timectomia
determina lo stesso fenomeno nel surrene.
È stato anche dimostrato che le varie popola­ J j ipofisi, situata nella sella turcica dello sfe-
zioni di linfociti, dopo attivazione da parte del- noide, consta di due lobi, il posteriore (neuroipo­
l'antigene o di mitogeni, sintetizzano e rilasciano fisi) direttamente connesso col suo peduncolo al-
vari peptidi simili per struttura, ed apparente­ l'ipotalamo, e l'anteriore (adenoipofisi), collegato
mente per funzione, ad alcuni ormoni ipotalamici all'ipotalamo per via vascolare tramite il sistema
(CRH e GnRH), ipofisari (ACTH, TSH, PRL, fi- portale ipofisario. Tra i due lobi è interposta una
endorfine), tanto che è stato ipotizzato, ma in realtà porzione intermedia, priva di funzione endocrina.
non dimostrato, che, dopo ipofisectomia, i linfociti La ghiandola è rivestita superiormente da un dia­
potrebbero assumere una funzione parzialmente framma fibroso, che si interpone tra essa ed il
vicaria a quella espletata dall'adenoipofisi (ipotesi sovrastante chiasma ottico. La neuroipofisi è costi­
della miniipofisi linfocitaria). tuita da cilindrassi, privi di rivestimento mielinico,
D'altro canto le funzioni dei linfociti T e B e che provengono, come si è detto, dall'ipotalamo.
delle cellule NK risultano modulate da peptidi di L'adenoipofisi, invece, ha una composizione cito­
origine prevalentemente nervosa, quali la a e la fi- logica molto complessa, rappresentata da vari ci-
endorfina, l'ACTH, la met- e la leu-encefalina, per i totipi, ognuno dei quali è fornito di una specifica
quali essi esprimono specifici recettori. attività ormonosintetica.
Per quanto riguarda l'influenza esercitata da
vari ormoni sulle cellule del sistema immunitario, 37.5.1 Citologia funzionale
i risultati di maggior rilievo sembrano essere quelli deH'adenoipofisi
dimostranti gli effetti immunodepressivi esercitati
da alcuni ormoni (glicocorticoidi in particolare), e La funzione dei vari citotipi che costituiscono il
quelli favorenti la risposta immune espletati dal parenchima di questa ghiandola endocrina si è
GH, dalla PRL, dall'insulina e dalla tiroxina. Sotto andata delineando col progredire delle metodo­
l'aspetto delle interazioni, che comportano un reci­ logie di colorazione istologica. Inizialmente, con
proco controllo funzionale, si ritiene che esistano la colorazione ematossilina eosina le cellule dell'a-
meccanismi a feedback simili a quelli dell'arco denoipofisi vennero distinte in cromofobe, cioè
ipotalamo-ipofisi-ghiandole periferiche, che verrà resistenti all'assunzione di colore, in acidofile ed
illustrato in un prossim o paragrafo. Come in basofile. Successivamente, queste due ultime,
esempio, si ricordano alcuni dati riguardanti l'arco con l'impiego di tecniche di immunoistochimica,
ipotalamo-ipofisi-surrene: atte ad evidenziare nei loro granuli citoplasmatici
la presenza di determinati ormoni, vennero di­
a) Le cellule del sistema immunitario producono stinte in sottotipi. Si codificò così che, delle cellule
numerose sostanze che bloccano l'azione del- acidofile, un tipo (cellule somatotrope) sintetizza
l'ACTH sulle cellule del corticosurrene. l'ormone somatotropo (GH), un altro (cellule mam-
b) I glicocorticoidi espletano azione immunodepres- motrope) la prolattina (PRL) ed un altro ancora, le
siva ed a livello encefalico modulano il rilascio di cellule somatomammotrope secernenti i due sud­
CRH dall'ipotalamo e di ACTH dall'adenoipofisi. detti ormoni, e che le basofile comprendono tre
956 Aspetti fisiopatologia' del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

citotipi, cioè cellule tireotrope, gonadotrope e cor- incremento dell'accrescimento lineare delle ossa as­
ticotrope, rispettivamente sintetizzanti l'ormone sociato ad ipertrofia dei tessuti e ad aumento del
tireotropo (TSH), gli ormoni luteinizzante e folli­ volume dei visceri. Inoltre, negli animali sottoposti a
colostimolante (LH e FSH) e l'ormone corticotropo questo trattamento, esso esercita su molti processi
(ACTH). Si riuscì anche a comprendere che le
cellule cromofobe non producono ormoni ma pos­
sono differenziarsi in acidofile e basofile e conse­
guentemente in ognuno dei rispettivi sottotipi. La
microscopia elettronica consentì di comprendere
che gli ormoni, una volta sintetizzati, vengono
conservati in granuli secretori dai quali vengono
rilasciati per esocitosi (Tab. 37.6).

37.5.2 Gli ormoni dell'adenoipofisi


e la regolazione della loro
secrezione
I principali ormoni sintetizzati dai vari citotipi
dell'adenoipofisi sono di natura proteica (ACTH,
GH e PRL) o glicoproteica (LH, FSH e TSH) e sono
elencati, insieme ad alcune loro caratteristiche,
nella tabella 37.7, mentre ad altri si farà cenno ■ Figura 37.4 - Controllo della secrezione degli ormoni
nel corso dei vari paragrafi. glandotropi dell'adenoipofisi. I nuclei ipofisotropi dell'ipota-
La secrezione del GH e della PRL è controllata lamo sintetizzano e rilasciano, sotto il controllo di centri
da meccanismi che verranno descritti nei paragrafi superiori, mediato da neurotrasmettitori, alcuni ormoni,
ad essi dedicati. ognuno dei quali stimola (fattori di rilascio) o, al contrario,
inibisce (fattori inibenti) la sintesi ed il rilascio di uno specifico
La secrezione degli ormoni glandotropi (ACTH,
ormone da parte dell'adenoipofisi, che viene da essi rag­
LH, FSH, TSH), così definiti perché ognuno di essi
giunta per via del sistema portale ipofisario (vedi par.
ha per specifico bersaglio una determinata ghian­ 37.2.3). Tra gli ormoni adenoipofisari, quelli glandotropi
dola endocrina nella quale stimola la sintesi ed il hanno ognuno per bersaglio specifico una determinata
rilascio ormonale, sottostà ad un comune mecca­ ghiandola endocrina periferica, nella quale innescano un
nismo di controllo che è esercitato, oltre che dagli segnale che stimola la biosintesi ed il rilascio di ormoni.
ormoni ipofisotropi ipotalamici, anche dagli or­ Ciascun ormone "p e rife rico " , una volta rilasciato nel sangue,
moni rilasciati dalle ghiandole periferiche bersa­ esercita a livello dell'adenoipofisi un meccanismo di controllo
glio. Questo comune meccanismo è descritto nella sulla biosintesi e sul rilascio dello specifico ormone glando-
tropo adenoipofisario (meccanismo di corto "feedback" ne­
legenda della figura 37.4.
gativo), nel senso che, quando la concentrazione dell'or­
mone periferico nel sangue raggiunge o supera un certo
37.5.2.1 Ormone dello crescita o ormone valore di soglia, l'adenoipofisi viene bloccata nella sua
somatotropo (GHj funzione di rilascio dell'ormone glandotropo. Con lo stesso
meccanismo ciascun ormone "periferico" agisce sui neuroni
II GH è un polipeptide di 191 aminoacidi, con
ipofisotropici ipotalamici (meccanismo di lungo "feedback"
p.m. di 21,5-22 kDa, che deriva da un precursore di negativo) bloccando il rilascio dell'ormone ipofisotropo attivo
maggiori dimensioni, il pre-GH, che ha un p. m. di sulle cellule adeno-ipofisarie che rilasciano l'ormone glando­
28 kDa ed è privo di attività ormonale. E codificato tropo preposto al rilascio di esso. Quando la concentrazione
nell'uomo da un gene mappato nel cromosoma 17 di alcuni ormoni periferici è elevata, la risposta ipotalamica
ed è sintetizzato dalle cellule somatotrope e da può consistere anche nel rilascio di un fattore''inibente. I
quelle mammo-somatotrope dell'adenoipofisi. Il nuclei ipotalamici ipofisotropi sono anche sotto il controllo
ritmo secretorio pulsatile compare ogni 2-4 ore. (meccanismo di cortissimo "feedback" negativo) da parte
degli ormoni adenoipofisari, di cui stimolano il rilascio, nel
Nel sangue il GH è in massima parte veicolato da
senso che, quando la concentrazione piasmatica di questi
mia proteina di trasporto, la GH binding protein
supera un certo valore soglia, essi vengono inibiti ad una
(GHBP), che deriva dal clivaggio del suo recettore. ulteriore neurosecrezione. Un meccanismo di feedback po­
La definizione di ormone della crescita trova il suo sitivo, che comporta l'aumentata secrezione di LH da parte
fondamento nell'osservazione che la somministra­ delle cellule gonadotrope dell'adenoipofisi, è indotto dall'e-
zione di esso agli animali ipofisectomizzati dopo la stradiolo a metà del ciclo ovarico, quando la concentrazione
nascita produce, nell'arco di qualche giorno, un di esso nel sangue si innalza (vedi Cap. 42).
■ L'adenoipofisi 957

■ Tabella 37.6 - Caratterizzazione delle cellule dell'adenoipofisi.

In microscopia ottica In immunoistochìmica In microscopia elettronica

Cromofobe ^Somatotrope (GH) Evidenziazione nei vari ci-


Acidofile —>Mammo-somatotrope (PRL-GH) totipi di granuli secretori
^ Acidofile ^Mammotrope (PRL) inglobanti gli ormoni che
Crom ofile^ vengono rilasciati per eso-
Basofile Tireotrope (TSH) citosi
Basofile —>Gonadotrope (LH/FSH)
^Corticotrope (ACTH)

Tabella 37.7 - Principali ormoni dell'adenoìpofisi

I Ormoni ipotalamici Ormoni


Cellule Organo
Ormoni stimolanti inibenti Principali effetti
produttrici bersaglio
la secrezione la secrezione
Ormone della crescita Somatotrope GHRH GHIH (Growth Fegato ed Stimolazione della pro­
o Ormone somatotropo e mammo-so- (Growth Hormone Hormone altri tessuti duzione di IGF
o GH (Growth Hormone) matotrope Releasing Inhibiting Interferenza con proces­
(p. m. 22 kDa) Hormone) Hormone) e si metabolici
Som atostati-
na (SMS)
Prolattina Lattotrope PRF Dopamina Mammella Stimolazione dello svi­
PRL (Prolactin) (Prolactin SMS ed organi luppo degli organi ripro­
(p. m. 22 kDa) Releasing Factor) riproduttivi duttivi e della secrezio­
e TRH ne lattea
Ormone corticotropo Corticotrope CRH Glicocorticoidi Corticosurrene Stimolazione della pro­
ACTH (Adrenocorticotrophic (Corticotropin duzione e del rilascio
Hormone) Releasing di glicocorticoidi e di
(p. m. 39 kDa) Hormone) androgeni surrenalici
Ormone tireotropo TSH Tireotrope TRH FSH Tiroide Stimolazione della proli­
(Thyroid Stimulating (Thyrotropin SMS ferazione cellulare e del­
Hormone) Releasing la sintesi e rilascio di
Hormone) ormoni tiroidei
Gonadotropine: Gonadotrope GNRH PRL Gonadi Sintesi e rilascio di ste­
Ormone luteinizzante (Gonadotropin e ormoni roidi sessuali
o Ormone luteotropo Releasing sessuali
LH (Luteinizing Hormone) Hormone)
(p. m. 2 0 4 kDa)
e
Ormone follicolo stimolante
o Ormone follicolotropo
FSH (Follicle Stimulating
Hormone) (p. m. 3 0 kDa)

(*) GH, PRL e ACTH sono costituiti da un'unica catena aminoacidica; LH, FSH, TSH sono glicoproteine costituite da due
catene aminoacidiche. Della costituzione dello MSH e delle endorfine si dirà in seguito.

metabolici una marcata influenza, che ha un anda­ tata mobilizzazione degli acidi grassi liberi dal tes­
mento bifasico. Difatti, gli effetti immediati, che si suto adiposo come conseguenza dell'aumentata li-
manifestano nell'arco di ima mezz'ora e che persi­ polisi, da inibizione della penetrazione intracellulare
stono per 3 o 4 ore, sono simili a quelli indotti del glucosio e della sua utilizzazione e da aumento,
dall'insulina (riduzione della concentrazione ema­ a livello soprattutto del fegato e del muscolo, del­
tica di glucosio, degli acidi grassi liberi e degli l'incorporazione di aminoacidi e della sintesi pro­
aminoacidi). A questi subentrano effetti opposti, cioè teica (Tab. 37.8). Si verificano, così, positivizzazione
antinsulinici o diabetogeni, che persistono per molte del bilancio azotato, riduzione del tessuto adiposo e
ore e sono essenzialmente rappresentati da aumen­ riduzione deH'utilizzazione dei carboidrati, che si
958 Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

■ Tabella 37.8 - Effetti similinsulinici ed antinsulinici


espletati dal GH.

Effetti immediati Effetti ritardati antinsulinici


insulino simili o diabetogeni
INCREMENTO INCREMENTO
a) della penetrazio­ a) della lipolisi con conseguente
ne intracellulare riduzione del pannicolo adi­
di glucosio e della poso e mobilizzazione degli
sua utilizzazione, acidi grassi non esterificati
(iperlipidemia),
b) della captazione b) del trasporto di aminoacidi
di aminoacidi e con riduzione del contenuto
della loro incorpo­ proteico intracellulare per sti­
razione nelle pro­ molazione della neoglicoge-
teine. nesi.

RIDUZIONE RIDUZIONE
della concentrazione della penetrazione intracellulare
ematica di glucosio, del glucosio (per down-regulation
degli acidi grassi libe­ dei recettori per l'insulina e della
ri e degli aminoacidi. utilizzazione intracellulare del glu­
cosio da cui deriva iperglicemia).

riflette in una riduzione del quoziente respiratorio.


Gli effetti prodotti dal GH vengono anche di­
stinti in diretti ed indiretti: i primi conseguono
all'interazione dell'ormone con i suoi specifici re­
cettori, mentre i secondi sono indotti dai fattori di &
crescita insulinosimili IGF I e IGF II (IGF = Insulin
like Growth Factors). Gli IGF vengono rilasciati
prevalentemente dagli epatociti ma anche da al­ ■ Figura 37.5 - Disegno schematico illustrante l'intera­
zione del GH coi suoi recettori.
cuni altri tessuti, in seguito alla stimolazione con
Il GH con un suo sito reattivo interagisce con la regione
GH, tanto che la concentrazione ematica di IGF I extracellulare di un recettore specifico transmembranaceo
(ed in misura inferiore anche quella di IGF II) è formando un complesso binario. Un secondo specifico
proporzionale a quella del GH. Alla scoperta degli recettore viene traslocato in prossimità del complesso
IGF si giunse gradualmente dopo avere notato: binario ed il GH interagisce con la porzione extracellulare
di questo, formando un complesso ternario costituito da
a) nelle indagini sperimentali, che alcuni effetti una molecola di ormone e da due molecole recettoriali. La
indotti dalla somministrazione del GH "in vivo" porzione intracellulare dei recettori si dimerizza e dopo
non erano riproducibili nelle prove "in vitro" su autofosforilazione attiva per fosforilazione in tirosina la
culture cellulari, fenomeno questo che presup­ chinasi citoplasmatica JAK-2 (JAK-2 = Janus Associated
poneva l'intervento di altri mediatori liberati da Kinase, così definita inizialmente per indicare "Just Ano-
un qualche tessuto dell'organismo e ther (tirosin) Kinase), cioè proprio un'altra (tirosin)chinasi.
In seguito alla scoperta di altre chinasi della-stessa fami­
b) nella pratica clinica, che alcune forme di na­
glia venne conservato il nome ma con un significato
nismo, definite successivamente "nanismo di ispirato al dio Giano bifronte per il fatto che tali chinasi
Laron" risultavano resistenti alla somministra­ sono tutte fornite nella porzione carbossiterminale di due
zione di GH. siti diversi in grado di assumere attività enzimatica.
)
Indicati dapprima come fattori di solfatazione
per la loro capacità di stimolare l'incorporazione effetti insulinosimili, da essi indotti, antagonizzati
del solfato radiomarcato nei proteoglicani della dal cortisolo. Col prosieguo degli studi si comprese
cartilagine, quindi come somatomedine, per quella che il GH prepara i tessuti all'azione degli IGF; ad
di favorire l'accrescimento corporeo, gli IGF ven­ esempio, le cellule cartilaginee sono stimolate alla
nero alla fine definiti fattori di crescita insulinosi­ differenziazione dal GH ed alla successiva prolife­
mili, sia per la similitudine strutturale della loro razione dagli IGF.
molecola con quella della proinsulina sia per gli Il rilascio del GH dalle cellule somatotrope è
■ L'adenoipofisì 959

stimolato essenzialmente dall'ormone ipofisotropo sola catena aminoacidica, in cui sono presenti 3
GHRH ed in piccola parte anche da altri ormoni ponti disolfurici ed è sintetizzato dalle cellule
(A D H -V asopressina, ACTH, a-M SH , TRH e lattotrope e mammosomatotrope.
GnRH), dal sonno e dalla riduzione della concen­ La secrezione è sotto controllo ipotalamico ed
trazione di glucosio nelle cellule dei nuclei ipota- avviene con un ritmo pulsatile, che si intensifica
lamici, che consegue airipoglicemia ed è inibito nelle ore notturne. I meccanismi del rapporto
dalla somatostatina e dai glicorticoidi. Altri ormoni ipotalamo-ipofisi, per quanto riguarda la PRL,
(estrogeni e noradrenalina) e la dopamina modu­ sono però meno chiari in confronto a quelli che
lano la sua secrezione che, fisiologicamente, av­ controllano la secrezione di altri ormoni adenoipo-
viene con ritmo pulsatile particolarmente nelle ore fisari. Sembra che l'azione esercitata dall'ipotalamo
notturne. Nel sangue il GH è trasportato da una sia prevalentemente di tipo inibitorio e sia mediata
proteina carrier, che contiene regioni strettamente dalla dopamina che è, pertanto, anche indicata
omologhe a quelle presenti nella porzione extra­ come Prolactin Inhibiting Factor (PIF) e dalla so­
cellulare dello specifico recettore ormonale. matostatina, i cui recettori sono presenti sulla
Il GH interagisce con recettori presenti in tutti i superficie delle cellule lattotrope. Tuttavia, il poli­
tessuti dell'organismo, i quali, dopo interazione peptide vasoattivo intestinale (VIP) esercita un'a­
con l'ormone, dimerizzano e trasducono il segnale zione stimolatoria. La secrezione di PRL è stimo­
con le modalità descritte nel Riquadro 37.3. lata dalla a-metildopa e dai farmaci che inibiscono
Il favorimento della crescita dello scheletro e la dopamina, la cui somministrazione è general­
degli altri tessuti dell'organismo è mediato da mente seguita da riduzione della libido ed arresto
effetti diretti ed indiretti: i primi inducono la diffe­ della secrezione lattea, se questa è presente, ed è
renziazione, oltre che dei condrociti, anche dei inibita dai farmaci che competono con la dopamina
fibroblasti, mentre i secondi ne favoriscono la mol­ a livello recettoriale, come ad esempio la L-dopa,
tiplicazione. Un'altra differenza tra i due effetti è di diffuso impiego nella terapia del morbo di
che quelli diretti possono essere evidenziati osser­ Parkinson. È anche fortemente inibita dalla bromo-
vando le modificazioni indotte dall'ormone su cel­ criptina, che è un derivato dell'ergotamina, un
lule in coltura, i secondi, invece, si manifestano alcaloide della segale cornuta, che viene adoperata
nella terapia dei prolattinomi per ridurre la secre­
necessariamente solo dopo stimolazione ormonale
zione di PRL.
effettuata "in vivo", essendo mediati dagli IGF.
Dopo la crisi puberale, la PRL potenzia nella
donna gli effetti stimolanti sul sistema dutto-alveo-
37.5.2.2 La prolattina lare della ghiandola mammaria, esercitati da di­
versi altri ormoni (estrogeni, progesterone, GH,
La prolattina (PRL) è un polipeptide di 199 steroidi surrenalici, ormoni tiroidei, insulina), che
aminoacidi con p. m. di 22 kDa, costituito da una non si verificano nei maschi a causa dell'inibizione

Riquadro 37.3
I recettori per il GH ed i recettori per IGF I e IGF II
Il GH reagisce con recettori tirosinchinasici transmembranacei che esibiscono molte omologie strutturali, sia
nella porzione extracellulare che in quella intracellulare, con quelli per la PRL, la leptina, l'eritropoietina ed alcune
interleuchine, tanto da costituire una famiglia definita dei recettori citochinici-emopoietici.
L'interazione del GH coi suoi recettori (GH-R) e le modalità di traduzione del segnale ormonale sono illustrate
nelle figure 3 7 .5 e 3 7.6.
L'interazione ormone-recettore è strettamente specie-specifica, nel senso che, nell'uomo, i recettori per il GH
interagiscono soltanto con il GH umano (/ìGH) e non con quello sintetizzato dalle cellule somatotrope di altre specie
animali. Per questa ragione, nei pazienti affetti da deficiente produzione di GH, risulta efficace soltanto la terapia
sostitutiva eseguita con /ìGH, che inizialmente veniva estratto dalle ipofisi di cadaveri umani, mentre da alcuni anni
è disponibile in forma ricombinante.
I recettori per IGF I sono strutturalmente simili a quelli insulinici (vedi Cap. 52).
I recettori per IGF II, invece, hanno una struttura monocatenaria che attraversa a tutto spessore la membrana
piasmatica. Non è stata ancora chiarita la reale funzione di questi ultimi, se cioè siano in grado di attivare
determinate vie di trasduzione del segnale, ovvero se concorrano soltanto a fissare sulla superficie cellulare l'IGF II,
che successivamente interagirebbe coi recettori per IGF I, per i quali, però, esibisce una scarsa affinità.
960 Aspetti fisiopotologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

esercitata dal testosterone. La concentrazione pla- quenziali idrolisi di queste molecole si formano
matica di PRL aumenta notevolmente ed in ma­ diversi altri ormoni (N-POMC, cr-MSH, fi-MSH,
niera progressiva durante la gravidanza e l'allatta­ y-MSH) per la cui descrizione si rimanda ai trattati
mento. Il suo effetto scatenante sulla secrezione di Endocrinologia (Fig. 37.7).
lattea si manifesta dopo il parto in concomitanza La POMC, quindi/contiene nella sua sequenza
della caduta della concentrazione ematica degli aminoacidica la struttura dell'ACTH e quella di
estrogeni e del progesterone. altri peptidi ormonali che, in alcune specie animali,
Lo stimolo fisiologico per la secrezione di PRL è vengono secreti autonomamente.
rappresentato dalla suzione del capezzolo, tanto L'ACTH è costituito da 39 aminoacidi, di cui i
che essa cessa in assenza di questo; lo stress e primi 24 sono identici in tutte le specie animali. I
l'esercizio fisico stimolano anch'essi, ma con mi­ primi 13 aminoacidi sono indispensabili per l'e­
nore intensità, la secrezione di questo ormone, il spletamento dell'attività biologica che, però, viene
cui ruolo fondamentale nell'avvio e nel manteni­ progressivamente aumentata dai successivi 7. I
mento della lattogenesi è stato confermato dal fatto rimanenti 19 aminoacidi sembrano apparente­
che l'ipofisectomia, praticata negli animali dopo il mente inerti sotto l'aspetto funzionale.
parto, induce la cessazione immediata dalla pro­ L'ACTH, passato in circolo, interagisce con
duzione di latte. specifici recettori presenti nelle cellule delle zone
Non è stato chiarito il meccanismo con cui la fascicolata e reticolare del corticosurrene, i quali
PRL interferisce con la funzione gonadica, ma è trasducono il segnale tramite proteine G che atti­
apparso evidente che nella patologia umana esiste vano l'adenilciclasi e fanno intervenire come se­
una netta correlazione tra iperprolattinemia ed condo messaggero il c-AMP.
ipogonadismo, che è clinicamente evidenziabile Gli effetti consistono nella trasformazione del
nei due sessi e che si estrinseca con contemporanea colesterolo in pregnenolone (vedi Cap. 39), che
riduzione della steroidogenesi ormonale e della innesca il processo della steroidogenesi surrenalica
maturazione delle cellule germinali. Al momento, e nella stimolazione della sintesi proteica. L'iperse-
l'opinione corrente è che l'eccesso di PRL interfe­ crezione prolungata di ACTH causa ipertrofia
risca a livello gonadico con la ricezione dei segnali della ghiandola bersaglio.
innescati dalle gonadotropine ipofisarie. La regolazione della secrezione dell'ACTH è
L'iperproduzione di PRL, che si manifesta in estremamente complessa: essa è sotto il controllo
presenza di prolattinomi, genera frequentemente la sia di segnali provenienti dai centri nervosi su­
comparsa di intolleranza al glucosio (effetto diabe­ periori (in gran parte innescati da eventi stres­
togeno) e di ritenzione azotata, di mobilizzazione santi, quali dolore, em ozioni, traumi, ipogli-
lipidica e di modesto accrescimento scheletrico di cemia) che stimolano nei centri ipofisotropi ipo-
tipo acromegaloide. talamici il rilascio di CRH, sia da segnali di
provenienza periferica rappresentati dalla con­
centrazione ematica del cortisolo. L'azione dello
37.5.2.3 L'ormone corticotropo CRH, caratterizzato da una lunga emivita di circa
L'ACTH è un peptide monocatenario di 39 ami­ 60 minuti, sulle cellule corticotrope dell'adenoi-
noacidi con un p. m. di 45 kDa, che deriva da un pofisi risulta potenziata dall'ADH-Vasopressina,
precursore glicoproteico, definito pre-pro-opiom e- che esercita una piccola attività CRH-simile e
lanocortina. Da questo, in seguito al distacco del dall'angiotensina II. L'ossitocina, al contrario,
peptide segnaletico, si forma il pro-ormone pro- inibisce il rilascio.
opiom elan ocortin a (POMC), che è costituito da Il rilascio di CRH da parte dei neuroni dei
265 aminoacidi (con sequenza 1-265 a partire dalla nuclei ipofisotropi avviene in maniera pulsatile
porzione N-terminale). La POMC, a sua volta, in con ritmo circadiano nelle prime ore della notte
seguito a clivaggio, dà origine, a seconda dei punti fino alle 8 circa del mattino e si riflètte nella
in cui subisce l'idrolisi, a due peptidi, uno di 93 secrezione ipofisaria di ACTH ed in quella corti-
aminoacidi (sequenza 1 —> 93), indicato col nome cosurrenalicà di cortisolo. La concentrazione
di /i-lipotropina (/3-LPH) e l'altro di 131 aminoacidi ematica di questo ormone, quando supera un
(sequenza 1 —> 131) che è il pro-ACTH, da cui, per determinato valore di soglia, innesca, sia a livello
successiva idrolisi, si formano due peptidi, uno di ipotalam ico che ipofisario, un meccanismo a
39 aminoacidi (sequenza 1 —> 39) che è l'ACTH ed feedback negativo, che non abolisce il ritmo pul­
un altro di maggiori dimensioni che è il pro-y-MSH satile ma riduce l'intensità di ciascuna gittata
(MSH = Melanocyte Stimulating Hormone), che pulsatile. Lo stesso effetto con meccanismo di
vengono contemporaneamente secreti. Dalle se­ cortissimo feedback negativo è esercitato dal-
0 L'adenoipofisi 961

Peptide
segnaletico Pre-pro-opiomelanocortina

Pro-opiomelanocortina (POMC, aa 1-265)

Pro-ACTH; (aa 1-131) ß-LPH (aa 1-93)

1 -y-LPH
I ß-endorfina

Pro-7-MSH ACTH
(1-60) : (1-31)

(1-39)

▼ t *
N-POMC (1-76) a-MSH ß-MSH

un □
Peptide (1-13) (1-18)

giunzionale

N-POMC7-MSH
■ Figura 37.6 - Trasduzione del segnale innescato
dal GH.
In seguito all'interazione di una molecola di GH con due (1-48)
recettori transmembranacei (formazione del complesso
ternario), le porzioni intracitoplasmatiche dei due recettori ■ Figura 37.7 - Rappresentazione schematica della compo­
si autofosforilano e fosforilano, a loro volta, la proteinchi- sizione aminoacidica della pro-opiomelanocortina (POMC) e
nasi citoplasmatica JAK-2, che è stata traslocata in prossi­ dei principali peptidi ormonali che da essa derivano.
mità di esse. JAK-2 fosforila, attivandolo, il fattore di (I numeri indicano la sequenza aminoacidica delle mole­
trascrizione STAT che, dopo aver formato un omodimero, cole).
viene traslocato nel nucleo, dove esercita la sua attività
trascrizionale sugli elementi responsivi specifici (SRE =
Specific Response Elements) del DNA, modulando la tra­
scrizione di geni che codificano per prodotti, che regolano
la proliferazione cellulare e la differenziazione. A questa
K-------------------24 O R E ------------------- M
via di trasduzione del segnale se ne associano altre, in CO + 150-1
quanto JAK-2 attiva per fosforilazione in tirosina, diretta- T<DD SONNO
mente o tramite altre chinasi intermedie, anche altre chi­ E
nasi e precisamente una MAP-chinasi e una P-13 chinasi, Ü? +100
"cö
che danno origine ad una cascata enzimatica identica a o
quella che subentra in seguito all'interazione dell'insulina 0
ti
C)L
coi suoi specifici recettori. Questa sovrapposizione di +50
segnali è alla base degli effetti similinsulinici espletati
direttamente dal GH (vedi testo).

l'ACTH sul rilascio di CRH dai nuclei ipotalamici -5 0 -


ipofisotropi.
Si è potuto stabilire che, nel periodo di tempo
100 -
interposto tra le 22 e le 2, la concentrazione ematica -

di cortisolo è bassissisma; essa inizia ad innalzarsi


verso le 2 del mattino per declinare lentamente a
partire dalla tarda mattinata (Fig. 37.8). Ogni git­ ■ Figura 37.8 - Variazioni nella concentrazione piasma­
tata pulsatile ha la durata di 5-10 minuti, mentre tica del cortisolo nel corso delle 24 ore, riflettenti le
l'intervallo medio tra due gittate è di circa 25 variazioni della gittata pulsatile di CRH e ACTH.
962 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

minuti. La cortisolemia, quindi, varia nel sangue in dall'ormone luteotropo (LH) e dall'ormone follico­
funzione della stimolazione che le cellule del cor- lostimolante (FSH), che agiscono selettivamente
ticosurrene subiscono ad opera dell'ACTH. Per sulle cellule delle gonadi, che esprimono specifici
ulteriori informazioni sul fenomeno della pulsati­ recettori per esse. Sia lo LH che lo FSH sono
lla si rimanda ai capitoli 39, 41 e 42. glicoproteine costituite da due catene peptidiche
a e fi, di cui la seconda è responsabile della
specificità d'azione, mentre la prima è comune a
37.5.2.4 L'ormone tireotropo tutti e due ed al TSH. Non è ancora stato definito
se ciascuna gonadotropina sia o meno sintetizzata
L'ormone tireotropo (TSH = Thyroid Stimulating
da uno specifico citotipo o se tutte e due siano
Hormone) è un polipeptide con peso molecolare di
secrete dallo stesso citotipo, ma la seconda possi­
eira 30 kDa, costituito da due subunità (a e fi). La
bilità è, al momento, quella che riceve i maggiori
struttura della subunità a è molto simile a quella
consensi.
della catena a delle gonadotropine (LH e FSH),
Le cellule gonadotrope dell'adenoipofisi sono
mentre quella della subunità fi è specifica in ognuno
stimolate alla secrezione di gonadotropine da
dei tre ormoni ed è responsabile dell'azione ormo­
parte dall'ormone ipotalamico GnRH (Gonado-
nale. Questa è la ragione per la quale, ai fini del
tropin Releasing Hormone), che è un decapeptide,
dosaggio radioimmunologico del TSH, è necessario
caratterizzato da una secrezione pulsatile, che si
adoperare anticorpi che riconoscono epitopi presenti
riflette sul ritmo secretivo delle cellule bersaglio.
nella sola catena fi.
Gli steroidi gonadici ed un ormone gonadico,
Il TSH interagisce con specifici recettori espressi
definito inibina, esercitano un meccanismo di
dai tireociti, che trasducono il segnale con l'utiliz­
feedback negativo sia a livello ipofisario che ipo­
zazione del c-AMP come secondo messaggero. Gli
talamico; su quest'ultimo esercitano lo stesso mec­
effetti, che verranno descritti con maggiori dettagli
canismo le gonadotropine. Contrariamente alla
nel capitolo seguente, consistono essenzialmente in
regola generale, l'elevata concentrazione ematica
un incremento della irrorazione della ghiandola e
di estrogeni, che precede l'ovulazione, esercita un
nella stimolazione delle sue attività ormonosinte-
meccanismo di feedback positivo per la secre­
tica e proliferativa.
zione di LH (vedi Capp. 41 e 42).
La secrezione del TSH da parte delle cellule
Ai recettori specifici, espressi dalle cellule ber­
tireotrope dell'adenoipofisi è sotto il duplice con­
saglio delle gonadi, si legano anche altre gonado­
trollo dell'ipotalamo e della concentrazione ema­
tropine di diversa origine e precisamente la gona­
tica degli ormoni tiroidei. L'ipotalamo stimola le
dotropina corionica (huG) e la cosiddetta menotro-
cellule tireotrope dell'adenoipofisi tramite il TRH,
pina (gonadotropina umana della menopausa), che
che è un tripetide che raggiunge l'adenoipofisi col
è stata isolata dalle urine di donne in menopausa e
sistema portale ipofisario e, dopo interazione coi
che sembra essere una forma modificata di gona­
recettori, trasduce un segnale attraverso la via del
dotropina con attività follicolostimolante.
c-AMP. L'ipotalamo, oltre che favorire nell'adenoi-
pofisi la secrezione di TSH (da parte delle cellule I meccanismi innescati dopo l'interazione delle
tireotrope), è anche in grado di inibirla a mezzo gonadotropine coi recettori sono identici sia nella
della somatostatina, la cui azione non è però gonade maschile che in quella femminile e si
strettamente limitata alle sole cellule tireotrope. svolgono tramite l'attivazione dell'adenilciclasi.
Gli ormoni tiroidei esercitano un meccanismo di II meccanismo d'azione e gli effetti indotti dalle
feedback negativo sia sui nuclei ipotalamici che gonadostimuline sul testicolo e sull'ovaio sono
sulle cellule tireotrope; in queste ultime, essi ridu­ descritti nei capitoli 41 e 42.
cono la sensibilità delle cellule tireotrope al TRH
f
inducendo la "down regulation" dell'espressione dei
recettori per il TRH. Oltre che dagli ormoni ti­ H _ 37.6 GLI IPOPITUITARISMI
roidei, la modulazione ipotalamica della secrezione
del TRH è influenzata dal TSH, dagli stress e dalle T /
L.J insufficiente o assente produzione di uno o
variazioni della temperatura ambientale.
più ormoni da parte dell'adenoipofisi provoca
l'insorgenza di una numerosa serie di condizioni
patologiche definite nel loro insieme ipopituita-
37.5.2.5 Le gonadotropine
rismi che, sotto l'aspetto clinico, si presentano in
Le cellule gonadotrope dell'adenoipofisi secer­ maniera diversa a seconda che si manifestino nel­
nono le gonadotropine ipofisarie, rappresentate l'infanzia o nella vita adulta.
w

■ Gli ipopituitarismi 963

Sotto l'aspetto dell'alterazione funzionale del- ■ Tabella 37.9 - Principali fattori eziologici degli
l'adenoipofisi, gli ipopituitarismi possono essere ipopituitarismi.
globali (panipopituitarismo), quando la deficienza
interessa tutti gli ormoni sintetizzati da questa Cause Esempi
ghiandola, e parziali, quando alcuni ormoni ipofi­ compressive Tumori, in prevalenza adenomi ipofisari,
sari continuano ad essere sintetizzati e secreti. È che inducono nella parte residua della
anche adoperato il termine di ipopituitarismo mo­ ghiandola lesioni da compressione solo
notropico per indicare le conseguenze della defi­ quando raggiungono una determinata
ciente biosintesi di un solo ormone. In alcuni casi dimensione. Per questa ragione, i cosid­
l'ipopituitarismo può avere inizio come forma detti microadenomi, fino a quando man­
monotropica e successivamente aggravarsi per il tengono un diametro di circa 1 0 mm,
coinvolgimento delle cellule ipofisarie che produ­ non interferiscono col funzionamento
dell'intera ghiandola e producono una
cono altri ormoni.
sintomatologia collegata all'ipersecre-
Gli ipopituitarismi possono essere anche pri­ zione dell'ormone da essi sintetizzato.
mari, se l'alterazione anatomopatologica ha sede Compressione sull'adenoipofisi è eserci­
nell'adenoipofisi o nelle sue immediate vicinanze, tata anche dai craniofaringiomi, dai
o secondari a disfunzione ipotalamica. tumori delle cellule cromofobe che non
L'eziologia degli ipopituitarismi è quanto mai secernono alcun ormone e da tumori del
pleomorfa, anche se, nel complesso, tutti i fattori SNC, o da aneurismi o da cisti o da
eziologici innescano un comune meccanismo pato- metastasi.
genetico, rappresentato dalla produzione di una vascolari Fenomeni ischemici conseguenti a trom­
lesione comprimente o distruente la ghiandola o le bosi o a lesioni dei vasi irroranti la
connessioni ipotalamo-ipofisarie o alcuni nuclei ghiandola.
ipotalamici. Senza avere la pretesa di presentare Sindrome di Sheehan (necrosi ipofisria
un elenco completo dei fattori eziologici coinvolti da shock ipovolemico post-partum)
nella genesi degli ipopituitarismi si ricordano i infiltrative Generalmente conseguenti ad infiltrazio­
principali nella tabella 37.9. ni di ferro neH'emocromatosi idiopatica
o postrasfusionale.
traumatiche Conseguenti a traumi cranici.
37.Ó.1 Ipopituitarismi monotropici
immunologiche Lesioni granulomatose (sarcoidosi, tu­
Sono forme di raro riscontro che vengono di­ bercolosi, sifilide, alcune micosi, granu­
stinte sulla base della specifica deficienza ormo­ loma eosinofilo, etc).
nale. Ipofisite autoimmune.
iatrogene Per lesioni ghiandolari conseguenti ad
interventi neurochirurgici o a terapia
37.6.1.1 La deficienza monotropica di G H radiante.

Può essere congenita o acquisita nella prima isolate Forme monotropiche, caratterizzate dal­
infanzia. I bambini affetti dalla forma congenita si la deficiente produzione di un solo or­
presentano normali, o quasi, alla nascita ed il mone
ritardo del loro accrescimento si fa notare già non definite Forme in cui non si riesce a mettere in
prima del compimento del primo anno di vita. Il evidenza una causa comprimente o de-
quadro clinico, definito nanismo ipofisario, è ca­ struente, che comportano un esaurimento
ratterizzato da marcata riduzione dell'accresci­ funzionale parziale o totale dei citotipi
mento staturale: i pazienti raggiungono una sta­ dell'adenoipofisi. Alcune forme, che si
tura non superiore ad 1-1,40 m. e presentano un presentano con caratteristiche di familia­
rità, sono trasmesse con modalità aufo-
ridotto, ma armonico, sviluppo di tutti gli organi.
somica recessiva, altre con modalità ete-
In questo tipo di nanismo, si verifica una discre­
rocromosomica legata al cromosoma X.
panza tra età ossea ed età anagrafica, quale con­
seguenza del ritardo di maturazione del tessuto
osseo, con la conseguenza che un nano ipofisario scimento staturale. La sola terapia efficace ai fini
di circa 20 anni ha l'età ossea corrispondente a della ripresa dell'accrescimento è data dal tratta­
quella di un ragazzo normale di circa 12-13 anni, mento con hGH ricombinante in quanto i recettori
per cui, anche in assenza di terapia, egli conti­ sp ecifici dell'u om o riconoscono solo il GH
nuerà ad avere, anche se ridottissimo, un accre- umano, definito hGH.
964 Aspetti fisiopatologia' del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

Della deficienza monotropica congenita di GH casi di nanismo dovuti alla secrezione di GH


sono responsabili vari tipi di delezione del gene inattivo sotto l'aspetto ormonale, caratterizzati,
GHN, mappato in 17 q22-24, che codifica per esso. anche questi, da bassa concentrazione ematica di
Sono stati identificati anche casi di nanismo ere­ fattori insulinosimili, nei quali la somministrazione
ditario da mutazioni di geni coinvolti nella diffe­ di hGH ricombinante si è dimostrata efficace nel
renziazione dell'adenoipofisi in cui, però, la defi­ favorire la sintesi di IGF-I e IGF-II e nell'indurre
cienza di GH si associa a quella di altri ormoni uno stimolo all'accrescimento.
adenoipofisari, quali quella associata a deficit di Forme di nanismo possono occasionalmente
TSH e di PRL, dovuta a mutazione del gene PITI, manifestarsi in bambini sottoposti per una note­
e quella associata a deficit di TSH, gonadostimu­ vole durata di tempo ad eventi emotivamente
line e, talora, ACTH conseguente a mutazione del stressanti: la riduzione della crescita varia a se­
gene PRP1. conda dell'età. Non è senza rilievo il fatto che, se i
Caratteristica è la deficienza nel sangue dei piccoli pazienti vengono allontanati dall'ambiente
fattori insulinosim ili, in particolare quella di psicologicamente inidoneo ed inseriti in un'atmo­
IGF-I; tuttavia la bassa concentrazione di questi sfera serena di vita, l'accrescimento staturale ri­
fattori non è patognomonica ai fini della diagnosi prende, fenomeno questo che fa ipotizzare per
di nanismo ipofisario, in quanto può associarsi ad questa patologia un'origine ipotalamica dovuta al
altre condizioni patologiche quali l'iponutrizione, blocco della secrezione di GHRH. Si parla di
l'ipopituitarism o e soprattutto il nanismo di nanismo ipotalamico quando la deficienza di GH
Laron. È questa una particolare varietà di na­ è secondaria a mancata produzione di GHRH da
nismo, discretamente frequente tra gli Ebrei asia­ parte dei nuclei ipofisotropi dell'ipotalamo. Di esso
tici, ma anche di comparsa sporadica presso altre si conoscono forme ereditarie trasmesse con mo­
popolazioni, indistinguibile sotto l'aspetto clinico dalità autosomico-recessiva e forme acquisite con­
dal nanismo ipofisario propriamente detto, ma seguenti a lesioni traumatiche o a varie patologie
diversa sotto l'aspetto patogenetico. Difatti, si dell'ipotalamo. L'insufficienza monotropica di GH
tratta di un difetto ereditario trasmesso come nell'adulto, è causata da tumori dell'ipofisi o da
carattere recessivo, caratterizzato dalla presenza sospensione della terapia sostitutiva con GH ri­
di un normale livello ematico di GH e da un combinante o anche da interventi radioterapici
basso livello di fattori insulinosimili; ciò significa sulla ghiandola e si manifesta con una serie di
che l'arresto della crescita è causato dalla man­ disturbi metabolici.
cata espressione di recettori per il GH, che tra­
sducono segnali per la sintesi di questi fattori di
crescita. I fibroblasti dei bambini affetti da na­ 37.6.1.2 La deficienza monotropica
nismo di Laron sono sensibili all'azione del- di ACTH
l'IGF-II, mentre i precursori eritrogeni del loro
Si verifica rararamente nell'adulto dando luogo
sangue periferico non formano colonie eritroidi
ad una sintomatologia di tipo addisoniano (vedi
in seguito a stim olazione con GH. Del tutto
Cap. 39). Può essere primaria o secondaria ad
inefficace è, ovviamente, la somministrazione di
insufficiente secrezione ipotalamica di CRH e può
ItGH ricombinante. E interessante a questo pro­
associarsi spesso ad iposecrezione di y-LPH (lipo-
posito ricordare che, nei Pigmei deH'Africa cen­
tropina).
trale, l'arresto deH'accrescimento deve sostanzial­
mente essere considerato come una forma di
nanismo ereditario, la cui trasmissione avviene
37.6.1.3 La deficienza monotropica
per via poligenica: in essi la concentrazione ema­
di gonadotropine
tica del GH è nell'ambito della norma, mentre
quella di IGF-I è molto bassa e non si modifica in E generalmente secondaria a ridotta secrezione
seguito a somministrazione di hGH ricombinante. ipotalamica di GnRH su base genetica per muta­
Si ritiene, pertanto, che l'arresto staturale dei zione del gene KAL (Xp22). Tale difetto ereditario,
Pigmei sia dovuto a resistenza periferica al GH, che è trasmesso come carattere dominante legato al
che comporta deficiente sintesi di IGF-I. cromosoma X, si associa a difetto dell'olfatto e,
Oltre che nel nanismo di Laron, la deficiente talora, anche a cecità ai colori ed a sordità, costi­
sintesi di fattori insulinosimili è presente, associata tuendo la sindrome di Kallmann I. I sintomi ini­
a diabete insulinodipendente, nella sindrome di ziano all'epoca della pubertà provocando man­
Merimée. canza o riduzione della comparsa dei caratteri
Sono stati riportati in Letteratura anche alcuni sessuali secondari.
■ G li ipopituitarismi 965

3 7 .6 .1.4 La deficienza monotropica di TSH dotropine, TSH, ACTH, MSH, GH. Ciò significa
che, nel contesto di un vasto quadro semeiologico,
Di raro riscontro, è secondaria ad iposecrezione i sintomi a carico dell'apparato genitale e della
di TRH ed è causa di ipotiroidismo detto terziario funzione sessuale sono i primi a comparire, seguiti
(vedi Cap. 38). eventualmente dalla comparsa di manifestazioni
mixedematose e da quadri più o meno manifesti
di ipocorticosurrenalismo.

I 37.6.1.5 La deficienza monotropica di PRL


È di eccezionale riscontro in quanto la defi­
La deficienza di MSH è alla base del tipico
pallore cutaneo che contraddistingue questi pa­
zienti, mentre quella di GH provoca riduzione
ciente produzione di questo ormone si presenta
di solito nel panipopituitarismo o associata ad ipotonica delle masse muscolari.
iposecrezione di TSH. Se l'alterazione che è alla base del panipopitui­
tarismo coinvolge anche l'ipofisi posteriore, la sin­
f tomatologia è aggravata dalla presenza di diabete
37.6.2 Panipopituitarismi insipido (vedi Cap. 49).


37.6.2.1 Panipopituitarismi dell'età
37.7 GLI IPERPITUITARISMI
evolutiva
I quadri clinici sono molto vari da caso a caso,
in quanto si tratta di un panipopituitarismo gene­
L iperfunzione dell'adenoipofisi può essere
primaria o secondaria ad un'alterazione ipotala-
rale di media gravità, che coinvolge in prima mica responsabile di un'eccessiva secrezione di
istanza GH e gonadotropine, ma che può interes­ ormoni ipofisotropi. Essa, inoltre, può anche essere
sare in maniera varia la sintesi di altri ormoni. la conseguenza di una ridotta funzione delle
Basti, come esempio, pensare che, se il deficit di ghiandole bersaglio che turba il fisiologico mecca­
gonadotropine prevale su quello di GH, l'accresci­ nismo di feedback negativo. Inoltre, l'ipofisi va
mento degli arti può continuare per un certo incontro ad una iperfunzione temporanea durante
tempo facendo sì che il paziente assuma un aspetto la gravidanza ed il puerperio, sostenuta da un
francamente eunucoide, caratterizzato da relativa ingrandimento di tipo iperplastico francamente
sproporzionata lunghezza degli arti in confronto a reversibile. Tuttavia le sindromi più gravi da iper­
quella del tronco e da assenza dei caratteri sessuali funzione ipofisaria anteriore sono sempre determi­
secondari. nate dalla presenza di un tumore funzionante,
Nelle forme congenite, il neonato ha un aspetto secernente generalmente un solo ormone ipofisario
normale o quasi, per il fatto che l'accrescimento (vedi par. 37.8).
fetale viene minimamente influenzato dal GH fe­
tale ed anche da quello di origine materna. Anche i
feti affetti da anencefalia o da agenesia dell'ipofisi 37.7.1 Iperprolattmemia
hanno dimensioni sufficientemente normali.
L'iperprolattinemia, che tra le alterazioni del­
l'asse ipotalamo-ipofisario è di gran lunga la forma

I 37.6.2.2 Panipopituitarismi dell'adulto

Oltre che nei casi conseguenti ad ipofisectomia


più frequente, è causata prevalentemente dalla
presenza di un adenoma funzionante secernente
PRL (prolattinoma) ed anche da quella di un
o a distruzione radioterapica dell'ipofisi, il pani­ craniofaringioma o di altre neoplasie che, compri­
popituitarismo dell'adulto si presenta soprattutto mendo in qualche punto del suo decorso il pedun­
in forma acuta come conseguenza di una necrosi colo ipofisario, impediscono alla dopamina o PIF
ipofisaria da grave emorragia post-partum (sin ­ (Prolactin Inhibiting Factor) di origine ipotalamica
drome di Sheehan). Le conseguenze di questa sin­ di raggiungere attraverso il circolo portale ipofi­
drome, a causa dell'iperplasia gravidica dell'ipo­ sario l'adenoipofisi e, quindi, di esercitare sulle
fisi, sono più imponenti in confronto a quelle che cellule lattotrope la loro azione inibitrice sulla
subentrano dopo distruzione dell'ipofisi provocata produzione di questo ormone. Bisogna aggiungere
da lesioni trombotiche o emorragiche o da una che anche le cellule di alcuni adenomi cromofobi
qualsiasi delle cause indicate nella tabella 37.9. In possono talora sintetizzare e secernere PRL.
genere, la riduzione della sintesi dei vari ormoni L'iperprolattinemia può essere anche causata
anteroipofisari avviene nell'ordine seguente: gona- da fenomeni esclusivamente funzionali, che inter­
966 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

feriscono con l'attività ipotalamica e/o ipofisaria mento staturale, con una abnorme lunghezza degli
riducendo l'inibizione dopaminergica in assenza di arti superiori ed inferiori, causata dall'eccessiva
lesioni anatomiche dell'adenoipofisi. Questo feno­ stimolazione esercitata dal GH sulle cartilagini
meno è essenzialmente di origine iatrogena e può epifisarie che non si sono ancora saldate. Il gigan­
rappresentare un effetto non desiderato dell'uso di tismo si associa alla presenza più o meno mani­
farmaci psicotropi o antiipertensivi o anche di festa di stigmate acromegaloidi e di splancnome-
anticoncezionali estroprogestinici che bloccano i galia, che si fanno più accentuate col progredire
recettori dopaminergici. dell'età, ed all'ipogonadismo, secondario a ipose­
Qualunque possa esser la causa che ne è alla crezione di gonadotropine, che ritarda ulterior­
base, l'iperprolattinemia provoca nella donna ga- mente la saldatura delle epifisi. È frequente anche
lattorrea ed amenorrea anovulatoria e nel maschio la comparsa di iposurrenalismo secondario a defi­
galattorrea ed impotenza, precedute da riduzione ciente produzione di ACTH determinata dalla
della libido. compressione che l'adenoma esercita sulle cellule
La galattorrea spontanea o provocata da spremi­ corticotrope.
tura delle mammelle è presente in meno della metà Nell'adulto l'ipersecrezione cronica di GH pro­
dei pazienti ed è più frequente nella donna. L'as­ duce, invece, Vacrom egalia: essendo le cartilagini
senza di galattorrea in presenza di elevata prolatti- epifisarie già saldate, l'accrescimento osseo non si
nemia è riportabile a deficienza precoce della sintesi verifica più nel senso della lunghezza ma bensì in
di quegli ormoni gonadici necessari perché il pro­ quello dello spessore, interessando in modo parti­
cesso della secrezione lattea abbia inizio. colare alcuni distretti corporei quali il cranio, la
I sintomi di deficit degli apparati genitali ma­faccia e, soprattutto, la mandibola e le estremità
schile e femminile, così come le alterazioni della degli arti (iperostosi). Tutti gli acromegalici assu­
funzione sessuale, sono la conseguenza di un mono una particolare fisionomia, definita facies
ipogonadismo ipogonadotropico, che si riflette leonina, che li rende molto somiglianti. L'osteoar-
con un abbassamento più o meno pronunziato tropatia acromegalica è progressiva e può con­
della concentrazione ematica degli ormoni sessuali, durre a gravi deformità della colonna vertebrale,
riportabile alle seguenti cause: che a loro volta possono essere causa di compres­
sione del midollo spinale.
1 ) ridotta produzione e rilascio di GnRH da parte Oltre alle ossa, si accrescono i vari visceri
dell'ipotalamo, (macroglossia, splancnomegalia, cardiomegalia).
2) ridotta risposta gonadica alle gonadotropine, la La sudorazione è profusa e l'astenia diventa pro­
cui concentrazione è di per sé costantemente gressivamente maggiore.
più bassa della norma. Tra gli altri sintomi di carattere più franca­
Per ulteriori informazioni si rimanda ai capitoli mente endocrinologico si ricordano l'intolleranza
41 e 42. al glucosio e l'iperinsulinismo (il diabete mellito è
raro), l'ipogonadismo, l'iposurrenalismo, e l'ipoti-
roidismo. Questi ultimi, nel loro insieme, danno
37.7.2 Gigantismo ed acromegalia origine ad un quadro di panipoipopituitarismo
causato dalla compressione del parenchima ipofi­
L'iperproduzione di GH da parte di un ade­ sario da parte dell'adenoma, man mano che questo
noma acidofilo ipofisario, che lo secerne in eccesso si accresce.
(somatotropinoma), causa la comparsa di due sin­ Ai sintomi generali si sommano quelli causati
dromi cliniche diverse che, pur riconoscendo la dalla presenza del somatotropinoma, tra i quali la
stessa causa, si presentano con manifestazioni dif­ cefalea e la compressione del chiasma ottico, che
ferenti a seconda dell'età in cui l'eccessiva produ­ comporta disturbi della visione, sono i più fre­
zione di GH inizia. L'ipersecrezione ormonale da quenti.
parte delle cellule neoplastiche consegue in circa la Sia nel gigantismo che nell'acromegalia l'ipe-
metà degli adenomi ad una mutazione del gene, raccrescimento osseo, pur rappresentando la ma­
che codifica per l'adenilciclasi, che comporta un nifestazione clinica più eclatante e costante, non è
guadagno di funzione nell'enzima, con un conse­ certamente l'unica conseguenza dell'iperprodu-
guente abnorme livello di c-AMP come secondo zione di GH che si riflette sia direttamente che
messaggero. Le due sindromi sono il gigantismo e indirettamente, cioè tramite l'azione dei fattori di
l'acromegalia, il primo è tipico dell'infanzia e crescita insulinosimili, su quasi tutti gli apparati
dell'adolescenza, il secondo dell'età adulta. dell'organismo, producendo alterazioni sistemiche
Il gigantism o consiste in un eccessivo accresci­ di notevole entità, che rappresentano la causa di
■ Gli iperpituitarismi 967

morte più frequente, essendo solo di rado questa


provocata dall'accrescimento della neoplasia in 37.7.4 Sindrome di Nelson
sede endocranica. Questa sindrome, descritta nel 1958, è dovuta
L'ipersecrezione di GH da parte delle cellule alla presenza di un corticotropinoma a rapida
neoplastiche è abnorme non solo sotto l'aspetto crescita, che insorge nel 30% circa dei pazienti
quantitativo ma anche sotto quello della modalità affetti da sindrome di Cushing sottoposti a sur-
di rilascio. Difatti, mentre l'ipofisi normale secerne renectomia bilaterale. L'eziologia di tale sin­
il GH prevalentemente nelle ore notturne, le cellule drome, nella quale l'iperpigmentazione cutanea
adenomatose lo rilasciano continuamente nel corso (melanodermia) è estremamente accentuata, non
delle 24 ore, con un ritmo pulsatile disordinato, è univoca: alcuni autori ritengono che un microa­
caratterizzato da episodi secretivi irregolari per denoma ipofisario poteva preesistere ed essere a
numero, durata ed intensità della secrezione. Le sua volta causa della sindrome di Cushing, per la
cellule adenorrfatose, inoltre, non risentono l'a­ cui terapia si è proceduto alla surrenectomia
zione inibitrice sulla secrezione di GH esercitata bilaterale, altri, invece, sostengono che la com­
dal glucosio, né quella stimolatoria data dall'ipo- parsa del corticotropinoma sia francamente se­
glicemia. Esse, inoltre, incrementano la secrezione condaria ad insufficiente terapia sostitutiva con
glicocorticoidi, che diventerebbe responsabile di
di GH per azione di ormoni ipotalamici, quali il
un insufficiente meccanismo di feedback nega­
GnRH ed il TRH, che fisiologicamente non eserci­
tivo, che indurrebbe, dapprima, iperplasia delle
tano alcuna influenza sull'ipofisi normale ai fini
cellule corticotrope ipofisarie e, di poi, trasforma­
della secrezione di questo ormone.
zione neoplastica.
I fattori che condizionano l'evoluzione del gi­
Negli animali da esperimento, soprattutto rodi­
gantismo e dell'acromegalia sono essenzialmente tori, l'asportazione delle ghiandole bersaglio può
quattro: determinare la comparsa di adenomi ipofisari se-
1 ) le dimensioni del somatotropinoma, cernenti la tropina attiva sulla ghiandola, di cui è
2) la quantità di ormone prodotto, stata eseguita l'asportazione. La melanodermia è
3) la durata dell'ipersecrezione, dovuta a iperproduzione di MSH contemporanea a
4) i concomitanti deficit secretivi degli altri or­ quella di ACTH.
moni ipofisari.

Si comprende, quindi, perché il decorso e la 37.7.5 Iperpituitarismi rari


sintomatologia presentano una grande variabilità
Sono causati dalla presenza di un tireotropi-
da caso a caso. In alcuni casi l'acromegalia insorge
noma (secernente TSH) o di un gonadotropinoma
in conseguenza di un'iperplasia delle cellule so-
(secernente FSH o LH) o, infine, da adenomi che
matotrope, sostenuta da ipersecrezione di GHRH. secernono la sola subunità fi dei suddetti ormoni.
Molto raramente essa è causata da ipersensibilità Sono stati descritti anche tumori secernenti le
dei recettori. catene a e fi separate le une dalle altre.
Il tireotropinoma può provocare ipertiroidismo
e grave tireotossicosi.
Il gonadotropinoma insorge con maggiore fre­
37.7.3 Morbo di Cushing
quenza nel sesso maschile in soggetti generalmente
Il morbo di Cushing, dal nome de* neurochi­ ipogonadici e talora in donne dopo la menopausa.
rurgo che per primo lo identificò nel 1932 come Per queste ragioni si ritiene che alla sua comparsa
entità nosografica, è causato dalla presenza di un possa contribuire un turbamento del meccanismo
adenoma basofilo dell'ipofisi secernente ACTH di feedback negativo.
(corticotropinoma). Il morbo di Cushing fa parte
della più complessa sindrome di Cushing, che
raggruppa tutti i casi di ipercorticosurrenalismo, m1 37.8 I TUMORI IPOFISARI
che può essere provocato anche da iperproduzione
ectopica di ACTH da parte di neoplasie non ipo- integrazione del paragrafo precedente
fisarie o dalla presenza di tumori funzionanti del sugli iperpituitarismi, nel corso del quale si è
surrene. visto che quasi sempre l'iperproduzione di uno
Per la descrizione della sindrome di Cushing si o più ormoni dipende dalla presenza nell'adenoi-
rinvia il lettore al Capitolo 39. pofisi di un adenoma, vengono esposti qui i
968 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

principali criteri classificatori di tumori ipofisari. nanti dell'adenoipofisi può essere chirurgico, ra­
Questi sono in massima parte benigni (adenomi) diante o ormonale. Soprattutto per la terapia dei
e costituiscono circa il 10% di tutti i tumori prolattinomi ha dato ottimo risultato il trattamento
endocranici. L'attuale classificazione degli ade­ con farmaci dopaminergici (bromocriptina, caber-
nomi dell'adenoipofisi si basa sui criteri di clas­ golina), che inibendo la sintesi ed il rilascio della
sificazione delle cellule di questa ghiandola. Gli PRL, inducono la riduzione delle dimensioni del-
adenomi ipofisari, pertanto, costituiscono due l'adenoma e, nel contempo, ne bloccano l'ulteriore
grossi gruppi, quello degli adenomi attivi (o accrescimento. Ancora più efficaci di questi si sono
funzionanti) e quello degli adenomi inattivi, cioè dimostrati gli analoghi della somatostatina, quali
non secernenti alcun ormone. l'octreotide.
Nel primo gruppo, si riconoscono il somatotro- Nel corso dei precedenti paragrafi si è fatto
pinoma, il prolattinoma, il corticotropinoma, il cenno al craniofaringioma. Questo è un tumore
gonadotropinoma, e gli adenomi misti, che pos­ non ipofisario, che prende origine da residui della
sono, a loro volta, essere anche bisecernenti (GH- tasca di Rathke e che esibisce una struttura al­
PRL; ACTH-PRL; TSH-PRL; LH-PRL; o anche po- quanto pleomorfa sia di tipo cistico che di tipo
lisecernenti (ACTH-GH-PRL). Di frequente, la se­ solido.
crezione di uno o più ormoni si associa a quella Nella forma cistica, il craniofaringioma è costi­
della subunità a degli ormoni glicoproteici ante- tuito da numerose cavità cistiche contenenti un
roipofisari, che non è, come è stato detto, funzio­ liquido oleoso, delimitate da cellule colonnari
nalmente attiva. che, per il loro aspetto, sono molto simili alle
Nel secondo gruppo, si riconoscono gli adenomi cellule degli adamantinomi. Nella forma solida,
funzionalmente inattivi, costituiti da cellule prive di la somiglianza con gli adamantinomi è spiccata
granuli di secrezione (cellule "nuli") e gli oncoci- anche se frequentemente compaiono cellule squa­
tomi, costituiti da cellule non secernenti ma molto mose corneificanti e foci di calcificazione che, nelle
ricche in mitocondri. Indipendentemente dalla pre­ indagini radiologiche, consentono di distinguere
rogativa della funzionalità, tutti gli adenomi ipofi­ molto chiaramente i craniofaringiomi dagli altri
sari esibiscono due fasi di sviluppo, quella incasel­ tumori ipofisari.
lare e quella extrasolare, che comporta la compres­
sione più o meno accentuata del chiasma ottico con
comparsa di emianopsia bilaterale.
Gli adenomi possono anche essere distinti in ■ BJBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE
microadenomi e macroadenomi sulla base del loro CONSIGLIATE
diametro, rispettivamente inferiore o superiore a
10 m m . Brook C.G.D e Marshall NJ. Essential Endocrinologi/.
Per quanto riguarda, infine, la loro storia natu­ Blackwell Publishing Ltd, Oxford, 2001.
rale, cioè il loro comportamento biologico, i tumori Charmandari E., Tsigos C. and Chrousos E. Endocrino-
ipofisari possono essere non invasivi (microade­ logy of thè Stress Response. Ann. Rev. Physiol. 67, 259-
nomi stazionari e spesso asintomatici); invasivi, 284, 2005.
cioè inducenti fenomeni di compressione ed ero­ Gardner D.G., Shoback D. Greenspan's Endocrinologia
sivi delle strutture sellari e parasellari con ten­ generale e clinica. Piccin, 2009.
denza alla recidiva postterapeutica. La trasforma­ Reiter RJ. The pineal gland. In Bloodworth's Endocrine
zione maligna è rara. Patology. 3th Ed. Williams and Wilkins, 1997.
L'approccio terapeutico per i tumori funzio­ Ziliotto D. Endocrinologia clinica. Piccin, 2009.
Test di autovalutazione 969

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

Indicare tra i seguenti ormoni quello sintetiz­ c) GH,


zato e secreto dall'epifisi: d) y-MSH.
a-MSH,
£MSH, g Q Q Indicare quale delle seguenti affermazioni
proy-MSH, sulla secrezione di CRH è falsa:
melatonina. a) è caratterizzata da ritmo pulsatile,
b) avviene con ritmo circadiano,
Solo su due delle seguenti ghiandole endo­ c) è indipendente da ritmo circadiano,
crine il sistema nervoso autonomo esercita d) si riflette nella secrezione di cortisolo.
un'azionef determinante ai fini della secre­
zione ormonale. Indicare quali:
Tra i seguenti ormoni deH'adenoipofisi solo tre
a) corticosurrene,
sono glicoproteine. Indicare quali:
midollare del surrene,
a) GH,
epifisi,
b) TSH,
paratiroidi,
insule pancreatiche. c) ACTH,
d) LH,
Indicare tra i seguenti ormoni ipofisotropi i due e) PRL,
che inibiscono il rilascio di ormoni da parte f) FSH.
deH'adenoipofisi:
TRH, KM I[ij La sindrome di Sheehan consegue ad una
Somatostatina (SMS), sola delle seguenti condizioni:
PRF, a) ipopituitarismo monotropico,
d) PIF. b) adenoma cromofobo,
c) gonadotropinoma,
m Indicare a quale difetto è dovuto il nanismo di d) necrosi ischemica post-portum deH'adenoipofisi.
Laron:
deficiente produzione di GnRH,
b) deficiente produzione di GH, 37.11_ Indicare la sola affermazione esatta sul na­
c) deficiente produzione di insulina, nismo di Laron:
d) deficiente produzione di fattori di crescita insuli- la concentrazione ematica di GH è normale o
nosimili. elevata;
b) la concentrazione di GH è bassa,
Solo una delle suddette molecole inibisce il c) la concentrazione ematica di IGF-I è elevata,
rilascio di GH dalle cellule somatotrope. Indi­ d) la concentrazione di IGF-II è elevata.
care quali:
a) GHRH, 37.12
______La deficienza monotropica di ACTH è re-
GnRH, sponsabile di una sola delle seguenti condi­
cj somatostatina, zioni. Indicare quale:
d) PRL. a) sindrome di Cushing,
b) sindrome di Nelson;
f i Una sola tra le seguenti sostanze stimola il c) sindrome di Addison;
rilascio di PRL. Indicare quale:
d) sindrome di Laron.
a-metildopa,
b) bromocriptidina,
c) L-dopa, 37.13_ Gli adenomi ipofisari sono considerati mi­
d) PIF. croadenomi quando il loro diametro non
supera:
Indicare quale dei seguenti ormoni non deriva a) 2 mm,
dal clivaggio della POMC: b) 5 mm,
aj £MSH, c) 1 0 mm,
b) ACTH, d) 30 mm.
970 ■ Aspetti fisiopatologici del sistema integrato ipotalamo-ipofisario

37.14 Indicare da quali cellule origina il craniofa- Indicare quale delle seguenti condizioni sti­
ringioma: mola nella ghiandola pineale la secrezione
a) cromofobe, di melatonina:
b) acidofile, a) assenza di rumore,
c) basofile, b) risveglio,
d) cellule residue della tasca di Rathke. c) assenza di luce,
1 eccessivo rilascio di GH dall'adenoipofisi.

37.15 Indicare la condizione patologica responsa­


bile dell'insorgenza della sindrome di 37.22 Nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo,
Nelson: oltre ai neuroni che rilasciano soltanto ADH-
a) sindrome di Cushing, vasopressina (AVP) sono presenti neuroni che
b) sindrome di Addison, rilasciano questo ormone insieme ad un altro
c) corticotropinoma, ormone ipotalamico. Indicare quale:
d) corticotropinoma in soggetti surrenectomizzati. a) GnRH,
b) GHRH,
37.16 Indicare quale ormone ipofisotropo è corre­ c) TRH,
lato all'insorgenza della sindrome generale d) CRH.
di adattamento:
a) GnRH, 37.23 Quali ormoni periferici possono esercitare a
b) TRH, livello dell'adenoipofisi anche un mecca­
c) CRH, nismo a feed-back positivo sulla secrezione
d) PRF. della relativa gonadotropina?
a) T3 e T4,
37.17 Indicare quale dei seguenti adenomi dell'a- b) cortisolo,
denoipofisi è causa di acromegalia: c) catecolamine,
a) prolattinoma, d) estrogeni.
b) somatotropinoma,
c) corticotropinoma,
37.24 Due dei seguenti ormoni non derivano dalla
d) gonadotropinoma.
POMC. Indicare quali:
a) ACTH,
37.18 La bassa statura dei pigmei dipende da una
b) /3-endorfine,
sola delle seguenti deficienze ormonali:
c) b-LPH,
a) GH,
d) y-MSH,
b) GHRH,
e) GH,
c) IGF-I,
f) TSH.
d) TSH.

37.19 La secrezione del GH dalle cellule del soma­ 37.25 Il fegato sintetizza una soltanto delle seguenti
totropinoma è abnorme per i seguenti aspetti molecole. Indicare quale:
eccetto uno. Indicare quale: a) IGF-I,
a) perché è superiore alla norma, b) GH,
b) perché avviene con ritmo pulsatile modificato, c) GnRH,
c) perché il GH è strutturalmente modificato, d) GHRH.
d) perché il rilascio è continuo nell'arco delle 24 ore.
37.26 In quale sindrome si ha deficiente produ­
37.20 Nella sindrome di Kallmann I sono presenti i zione di gonadostimuline, associata ad alte­
seguenti sintomi, eccetto uno. Indicare quale: razioni dell'olfatto, della vista e dell'udito?
a) iposecrezione ipotalamica di GnRH, a) Sindrome di Nelson,
b) difetti dell'olfatto, b) sindrome di Cushing,
c) ipogonadismo, c) sindrome di Kallman,
d) iposecrezione ipotalamica di GHRH. d) sindrome di Merinée.
Test di autovalutazione 971

L'ipersecrezione di GH, responsabile della c) Oxitocina,


comparsa di gigantismo o di acromegalia, è d) Dopamina,
provocata da uno solo dei seguenti adenomi. e) SMS.
Indicare quale:
a) craniofaringioma, 37.30 Indicare la sola affermazione inesatta sulla
b) gonadotropinoma, risposta deH'organismo agli agenti stressanti:
c) prolattinoma, a) può variare di intensità,
i d) somatotropinoma. b) può essere qualitativamente diversa a seconda
della natura degli "stressor",
Indicare fra i seguenti i tre ormoni anteroipo- c) ha sempre le stesse caratteristiche qualunque sia
fisari a struttura peptidica, essendo gli altri tre l'agente stressante,
a struttura glicoproteica: d) è benefica per l'organismo, quando non è quan­
' ACTH, titativamente abnorme.
) GH,
) PRL,
d) LH, RISPOSTE ESATTE
e) FSH,
0 TSH. (37.1) d; (37.2) b-c; (37.3) b-d; (37.4) d; (37.5) c;
(37.6) a; (37.7) c ; (37.8) c; (37.9) b-d-f; (37.10) d;
I nuclei sopraottico e paraventricolare dell'ipo- (37.11) a; (37.12) c; (37. 13) c; (37.14) d;
talamo sintetizzano due soli dei seguenti or­ (37.15) d; (37.16) c; (37.17) b; (37.18) c;
moni. Indicare quali: (37.19) c; (37.20) d; (37.21) c; (37.22) d;
a) PRL, (37.23) d; (37.24) e-f; (37.25) a; (37.26) c;
b) ADH-vasopressina, (37.27) d; (37.28) a, b, c; (37.29) b-c; (37.30) b.
Capitolo 38
Aspetti fisiopatologici della tiroide

G.M. Pontieri^ F. Fragomele

38.1 LA TIROIDE ED IL METABOLISMO 38.4.2 TRH (Thyrotropin Releasing Hormone) 982


DELLO IODIO 973 38.4.3 Altri fattori coinvolti nella modulazione della
38.1.1 Apporto e fabbisogno giornaliero biosintesi e del rilascio degli ormoni tiroidei 982
di iodio 973 38.4.4 I sistemi di autoregolazione della tiroide 982
38.1.2 Assorbimento dello iodio 975 38.5 PENETRAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI
38.1.3 Lo iodio nel compartimento NELLE CELLULE BERSAGLIO, INTERAZIONE
extracellulare 975 COI RECETTORI E MECCANISMO D'AZIONE
38.2 SINTESI, SECREZIONE E DEGRADAZIONE DI QUESTI 983
METABOLICA DEGLI ORMONI TIROIDEI 976 38.6 PRINCIPALI EFFETTI METABOLICI DEGLI
38.2.1 Penetrazione dello ioduro nei tireociti 976 ORMONI TIROIDEI 984
38.2.2 Ossidazione dello ioduro e iodazione 38.7 IPOTIROIDISMO 985
dei residui tirosinici della tireoglobulina 976 38.7.1 Ipotiroidismo primario 986
38.2.3 La reazione di condensazione 38.7.2 Altre forme di ipotiroidismo 987
delle tirosine iodate 977 38.8 IPERTIROIDISMO 988
38.2.4 Endocitosi della colloide, distacco 38.8.1 Morbo di Flajani-Basedow-Graves 988
degli ormoni tiroidei dalla tireoglobulina b 38.8.2 Adenoma tossico (morbo di Plummer) 990
e loro secrezione 978 ■ 38.8.3 Tiroiditì 990
38.2.5 La deiodazione metabolica ■ 38.8.4 Thyreotoxicosis factitia 990
degli ormoni tiroidei 979 ■ 38.8.5 Altre forme di tireotossicosi 990
38.3 IL TRASPORTO DEGLI ORMONI TIROIDEI 38.91 GOZZI 991
NEL SANGUE 980 38.10 LE TIROIDITÌ 992
38.4 CONTROLLO DELLA FUNZIONE TIROIDEA ■ 38.10.1 Tiroidite di De Quervain 992
E DELLA SECREZIONE ORMONALE 981 ■ 38.10.2 Tiroidite di Hashimoto 992
38.4.1 TSH (Thyroid Stimulating Hormone ■ 38.10.3 Tiroidite di Riedel 993
o tireotropina) 981 38.11 I TUMORI DELLA TIROIDE 993

pano i capitoli 40 e 49 a proposito delle alterazioni


É 38.1 LA TIROIDE ED IL METABOLISMO del metabolismo del calcio e del fosforo a cui si
^ DELLO IODIO rimanda.

L a tiroide (Riquadro 38.1) è una ghiandola


endocrina preposta al metabolismo dello iodio ed 38.1.1 Apporto e fabbisogno
alla sintesi degli ormoni tiroidei, che sono effettuati giornaliero di iodio
dalle cellule tiroidee, definite anche tireociti o
cellule follicolari. Essa provvede anche alla sintesi Un sufficiente apporto di iodio per via alimen­
della calcitonina che è effettuata dalle cellule pa­ tare rappresenta il fattore indispensabile perché la
rafollicolari o cellule C. Di questo ormone si occu­ tiroide possa sintetizzare gli ormoni tiroidei in

973
974 ■ Aspetti fisiopotologici della tiroide

quantità normale. NeH'organismo è presente una da carenza iodica, che costituiscono nei paesi in via
piccola riserva di iodio, sufficiente a coprire piccole di sviluppo un problema sanitario di enorme rile­
deficienze occasionali dell'apporto alimentare di vanza. La deficienza di apporto idrico ed/o alimen­
iodio, ma destinata a esaurirsi quando l'apporto tare risulta in alcune regioni aggravata dal consumo
esogeno è per un certo tempo insufficiente. di alimenti contenenti composti ad azione antiti­
L'acqua rappresenta la più cospicua fonte di roidea, di cui un esempio è costituito da alcune
approvvigionamento di iodio, che è, però, conte­ specie di cavolo. La patologia da deficienza iodica
nuto in molti alimenti di origine vegetale ed ani­ ha avuto per molti anni anche una significativa
male, soprattutto in quelli ittici. È stato calcolato che diffusione nelle cosiddette aree gozzigene presenti
in Italia l'apporto alimentare medio di iodio è di in molte regioni del mondo, attualmente definito
circa 100 |xg al giorno, mentre negli USA è di circa industrializzato, caratterizzate da scarso contenuto
500 |ig ed in Giappone di qualche mg. Le ragioni di iodico nelle fonti idriche; essa è ora in netta via di
tale divario consistono nel fatto che negli USA estinzione sia per la profilassi, eseguita con la
alcuni alimenti di uso quotidiano sono addizionati somministrazione di sale iodato o di cibi addizio­
di piccole quantità di ioduri per prevenire l'even­ nati di iodio, sia per l'apporto alimentare, che col
tuale carenza alimentare, mentre in Giappone l'ali­ subentrare del benessere economico è gradual­
mentazione quotidiana comprende molto pesce, che mente divenuto più ricco e più vario.
è ricco in iodio. Secondo varie stime il fabbisogno È anche importante tenere presente che l'uomo,
giornaliero minimo di iodio è valutabile intorno ai oltre che con gli alimenti, riceve un ulteriore ap­
50 e i 70 (ig. In alcune regioni dell'Africa, come per porto di iodio con farmaci, medicamenti ed anche
esempio nello Zaire, l'apporto medio non supera i coi mezzi di contrasto usati nella pratica radio­
10 |.ig al giorno, fatto, questo, che provoca patologie logica. È evidente che, allorquando le variazioni

Riquadro 38.1
Qualche cenno di anatomia
Nell'uomo la tiroide si forma verso la fine del 2° mese di vita intrauterina dalle cellule della parte inferiore del dotto
tireoglosso, che si moltiplicano e si differenziano in tireociti. Questi formano strutture inizialmente tubulari che poi
diventano follicolari. La comparsa di queste ultime strutture coincide con l'inizio della biosintesi di tireoproteine molto
simili alla tireoglobulina. Le ulteriori tappe differenziative si manifestano dapprima con la capacità all'intrappolamento
dello iodio ed infine con la biosintesi ed il rilascio degli ormoni tiroidei. Soltanto dopo la 12a settimana si instaura il
meccanismo di regolazione a feedback dell'arco ipotalamo-ipofisi-tiroide, che nel feto risulta funzionalmente
indipendente da quello materno. La persistenza di alcune regioni del dotto tireoglosso può occasionalmente dar
luogo alla formazione di cisti tireoglosse o anche di strutture tiroidee accessorie.
La tiroide, che è situata nella regione anteriore del collo, davanti alla trachea, consta di due lobi laterali collegati da
un istmo centrale, che è ricoperto dalla cartilagine cricoide. Dall'istmo si stacca un prolungamento a forma conica, che
si eleva verso l'alto, con lunghezza variabile da qualche mm a qualche cm, che costituisce il lobo piramidale, presente
nei \ dei soggetti. In condizioni fisiologiche, la tiroide pesa 15-20 g: variazioni positive e negative della massa
ghiandolare si verificano in diverse condizioni patologiche ed assumono sempre un notevole significato diagnostico.
La tiroide è rivestita da una sottile capsula fibrosa, che, addentrandosi nel contesto parenchimale, la suddivide in
pseudolobuli di forma alquanto irregolare ed è irrorata dalle arterie tiroidee superiori ed inferiori, che, penetrate nella
ghiandola, si sfioccano in una estesissima rete capillare, che rende la ghiandola uno degli organi più vascolarizzati
dell'organismo. L'innervazione è data dai nervi simpatici e parasimpatici, che modulano l'afflusso ematico alla ghiandola.

a Figura 38.1 - Disegno schematico illustrante l'archi­


tettura di un follicolo e le sue variazioni di forma e
dimensioni in alcune condizioni patologiche.
■ La tiroide ed il metabolismo dello iodio 975

deirapp°rt° iodico giornaliero si prolungano per fonti endogene rappresentate dalla tiroide, che li­
un certo tempo, esse debbono essere tenute nel bera ioduro inorganico per circa 30-40 |ig al giorno,
dovuto conto dal medico al fine della valutazione ed inoltre dal fegato e dai tessuti periferici, che
dei risultati delle prove di funzionalità tiroidea. immettono in circolo circa 60 |ig al giorno di ioduri,
ricavati dalla deiodazione degli ormoni tiroidei. La
concentrazione di ioduri nel sangue, che è in media
38.1.2 Assorbimento dello iodio di circa 10 |iig/litro, è soggetta a notevoli variazioni
individuali dipendenti, oltre che dalla quantità di
Lo iodio è presente negli alimenti sotto forma di iodio assunta con gli alimenti, anche da quella
composti inorganici ed organici: i primi vengono captata dalla tiroide o eliminata per via renale.
assorb iti come tali, mentre i secondi vengono dap­ Il rene elimina giornalmente una quantità di
p rim a trasformati in ioduri. L'assorbimento av­ iodio, sotto forma di ioduro, di poco inferiore a
viene in massima parte nell'intestino tenue e solo quella assunta con gli alimenti; la rimanente parte
in piccolissima proporzione nello stomaco. è eliminata con le feci (circa 3%) e solo quantità
irrilevanti sono eliminate per via respiratoria e
cutanea. In condizioni fisiologiche il bilancio iodico
38.1.3 Lo iodio nel compartimento è, quindi, in pareggio. La tiroide rimuove an-
extracellulare ch'essa una notevole quantità di ioduro dal sangue
ma, a differenza del rene e dell'intestino, non lo
Nel compartimento extracellulare (plasma e li­ elimina ma lo prende, per così dire, in prestito, in
quido interstiziale) gli ioduri affluiscono non solo quanto lo restituisce per il 70% circa sotto forma di
dall'intestino ma in piccola parte anche da altre ormoni tiroidei e per il 30% sotto forma di ioduro

Sotto l'aspetto istologico, l'unità funzionale fondamentale della tiroide è costituita dal follicolo di forma sferica, con
diametro compreso tra 15 e 5 0 0 |xm, rivestito da una membrana basale su cui aderiscono le cellule follicolari, che
vengono a delimitare una cavità sferica contenente un materiale gelatinoso, la sostanza colloide, il cui maggior
costituente è la tireoglobulina, una grossa glicoproteina che deve essere considerata il precursore degli ormoni
tiroidei. Essa viene sintetizzata dalle cellule follicolari che la secernono nel lume follicolare. La forma e le dimensioni
dei follicoli subiscono variazioni in condizioni patologiche (Figg. 38.1 e 38.2).
Alla costituzione del parenchima partecipano, oltre ai tireociti, anche altre cellule dette parafollicolari o cellule C
che provvedono alla biosintesi della calcitonina. Esse sono situate tra la membrana basale dei follicoli e le cellule
follicolari (Fig. 38.3).

Tireocita

Cellula C

Membrana basale

■ Figura 38.2 - Microfotografia a forte ingrandi­ Figura 38.3 - Disegno schematico illustrante la posizione
mento di una tiroide di scimmia, che illustra l'a­ delle cellule parafollicolari (C).
spetto omogeneo della colloide e le caratteristiche
morfologiche dell'epitelio follicolare.
976 Aspetti fisiopatologici della tiroide

inorganico. Gli ormoni tiroidei, per deiodazione, Il trasporto dello ioduro attraverso la mem­
sono privati dello iodio, che ritorna nel comparti­ brana piasmatica delle cellule follicolari è legato a
mento extracellulare. Per essere precisi, dello iodio quello del sodio ed è stimolato dal TSH ed anche,
organico proveniente dalla deiodazione degli or­ in maniera indipendente da questo, dalla defi­
moni tiroidei, la maggior parte rientra diretta- cienza iodica, mentre è inibito dalla presenza di
mente nel sangue, mentre una piccola aliquota ioduro in eccesso. Il trasporto avviene a mezzo
(circa l'8%) viene coniugata nel fegato con acido della proteina NIS, che trasporta anche altri ioni
glicuronico o solforico ed escreto con la bile per con dimensioni simili a quelle dello ioduro, quali
essere eliminato con le feci. il perclorato ed il pertecnato, i quali, conseguen­
La tiroide non deve, però, essere considerata un temente, competendo con lo ioduro, agiscono da
filtro dello iodio, ma bensì una vera e propria inibitori per il trasporto di questo. Tale acquisi­
trappola di questo elemento, che si accumula gra­ zione ha trovato utilizzazione nella diagnostica in
dualmente in essa fin da quando, già alla 12 a quanto il 99mmT c 0 4/ che è un radioisotopo y-
settimana dello sviluppo embrionale, i tireociti emittente a breve emivita, viene adoperato nello
sviluppano la capacità di concentrare lo iodio e di "scanning" della tiroide.
sintetizzare ormoni. In questa funzione di intrap-
polamento, la tiroide rappresenta il sito anatomico
dove si concentra tutta o quasi la riserva di iodio 38.2.2 Ossidazione dello ioduro
dell'organismo pari a circa 8.000 (.ig. e iodazione dei residui tirosinici
della tireoglobulina
Penetrato all'interno dei tireociti, lo ioduro, sia
11 3 8 .2 SINTESI, SECREZIONE
di provenienza esogena che di derivazione endo­
" E DEGRADAZIONE METABOLICA gena (da deiodazione degli ormoni tiroidei), vi
DEGLI ORMONI TIROIDEI rimane solo per qualche istante sotto forma di
iodio inorganico dializzabile, in quanto nell'arco
38.2.1 Penetrazione dello ioduro di un minuto esso viene incorporato in proteine,
cioè, come si suol dire, viene organificato.
nei tireociti
La biosintesi degli ormoni tiroidei avviene attra­
La funzione di trappola dello iodio, caratteristica verso tappe sequenziali catalizzate da diversi en­
della tiroide, consiste nella sua capacità di concen­ zimi. La prima tappa è operata da una perossidasi
trare lo ioduro piasmatico nel suo parenchima tiroidea (TPO) in presenza di H20 2/ che ossida lo
ghiandolare con un processo attivo richiedente ioduro trasformandolo in un composto reattivo in­
energia, noto come meccanismo di "pom pa dello termedio (1°), il quale, dopo essere stato trasformato
ioduro", che si svolge contro un gradiente elettrico e in iodio metalloidico (I2) viene successivamente
chimico e che consente alla ghiandola di rifornirsi incorporato con formazione di legami covalenti nei
continuamente di nuovo iodio, senza attingere alla residui tirosinici della tireoglobulina (Fig. 38.4).
riserva in essa presente. Si tratta di un cotrasporta- Lo iodio sostituisce l'idrogeno in posizione 3 e 5
tore Na-I, definito Na+/I sgm-porter, abbreviato dei residui di tirosina della tireoglobulina, ve­
NIS, la cui attività dipende dall'energia fornita dalla nendo così a formare i precursori degli ormoni
Na+K+-ATPasi. La concentrazione dello iodio nelle tiroidei, che sono la monoiodotirosina (MIT) e la
cellule follicolari è, difatti, circa 30 volte più elevata diiodotirosina (DIT). Si ricorda che alcuni farmaci
di quella piasmatica. In realtà, la tiroide capta antitiroidei che inibiscono l'enzima perossidasico e
giornalmente dal sangue una quantità di ioduro conseguentemente la reazione di iodazione dei
lievemente superiore a quella utilizzata per la bio­ residui tirosinici della tireoglobulina, quali la
sintesi ormonale e riversa nel sangue l'eccesso non tiourea, il propiltiouraciloe, il metilmercaptotoimi-
utilizzato a tal fine, con la conseguenza che, in dazolo, hanno trovato utilizzazione terapeutica per
condizioni normali, la riserva tiroidea di iodio non i pazienti affetti da ipertiroidismo in quanto deter­
subisce variazioni significative. minano una notevole riduzione della sintesi di
La "pompa dello ioduro" è attiva anche in altri ormoni tiroidei (Tab. 38.1).
organi dell'organismo (ghiandole salivari, ghian­ Si ricorda pure che in alcune regioni l'acqua
dole gastriche, ghiandola mammaria, placenta, potabile, ed in altre il latte munto da mucche
plesso corioideo), i quali intrappolano lo iodio e alimentate con alcune specie di cavolo, possono
lo secernono come tale senza, però, essere in grado contenere composti gozzigeni, naturalmente pre­
di incorporarlo nelle proteine. senti in elevata concentrazione in alcuni vegetali, i
0 Sintesi, secrezione e degradazione metabolica degli ormoni tiroidei 977

quali agiscono per l'appunto inibendo la iodazione provvedono a glicosilarla e ad inglobarla in vesci­
dei residui tirosinici della tireoglobulina. cole esocitiche, attraverso le quali viene versata
Il gozzo, in questi casi, si forma perché la nella colloide del lume follicolare dopo avere subito
ridotta concentrazione ematica degli ormoni ti­ la iodazione (Fig. 38.5). La TPO, essendo localizzata
roidei non è in grado di esercitare sulle cellule sul lato della membrana piasmatica dei tireociti
tireotrope dell'adenoipofisi il meccanismo di feed­ confinante con la colloide, catalizza, come si è detto,
back negativo, con la conseguenza che il rilascio di l'ossidazione dello iodio e la iodazione dei residui
TSH da parte di queste risulta eccessivo con con­ tirosinici della tireoglobulina presente nella col­
seguente stimolazione della tiroide, che, però, non loide. In questo processo l'estrusione dello iodio è
è in grado di incrementare la sintesi ed il rilascio di operata dalla pendrina, una proteina carrier, adibita
ormoni tiroidei. Se la stimolazione tiroidea operata al trasporto di cloro, bicarbonato e ioduri, codificata
dal TSH è di lunga durata, la tiroide va incontro ad dal gene SLC26 Au. La sindrome di Pandred, caratte­
iperplasia e, quindi, all'insorgenza di gozzo. rizzata da gozzo associato a sordità, è provocata da
La tireoglobulina è una glicoproteina di 600 kDa, mutazioni inattivanti di questo gene.
(contiene circa il 10% di carboidrati) costituita da
due subunità identiche legate non covalentemente 38.2.3 La reazione di condensazione
tra loro, che rappresenta il maggior costituente delle tirosine iodate
(circa il 75%) dell'intera tiroide. È codificata da un
gene presente sul braccio corto del cromosoma 8. Una volta iodate, le tirosine, che per l'appunto
Essa è sintetizzata dalle cellule follicolari, che vengono definite iodotirosine, vanno incontro, ad

■ Figura 38.4 - Biosintesi


degli ormoni tiroidei: lo io­
duro viene trasformato in
iodio molecolare (l2) tramite
la formazione di un radicale
intermedio molto reattivo (1°).
Le tirosine vengono iodate
dando luogo alla formazione
di monoiodotirosina (MIT) e
di diodotirosina (DIT). Dalla
condensazione di una mole­
cola di MIT con una di DIT si
forma triiodotironina (T3 ) e
da quella di due DIT si forma
tetraiodotironina, detta an­
che tiroxina (T4).

Organuli cellulari Colloide Funzioni cellulari

Membrana del polo apicale Iodazione


e condensazione
Vescicole esocitiche ------- ossidativa

Apparato del Golgi ---------- Glicosilazione

■ Figura 38.5 - Disegno


Reticolo endoplasmatico
schematico illustrante i siti rugoso
della cellula follicolare ti­ Sintesi proteica
roidea coinvolti nella sintesi,
Membrana basale •4------- Trasporto dello I
nella glicosilazione, nel tra­
Spazio intercellulare
sporto e nella iodazione della
tireoglobulina.
978 ■ Aspetti fisiopatologici della tiroide

opera di perossidasi, ad un processo di condensa­ colari della tiroide è necessario che la tireoglobulina
zione ossidativa (cioè di accoppiamento; in lingua penetri di nuovo in sede intracellulare. Nelle cellule
inglese "coupling"). La tireoglobulina, quindi, non è follicolari, quindi, si verifica un continuo riciclaggio
solo la molecola in cui avviene la sintesi dapprima della tireoglobulina: tanta ne viene esocitata nella
dei precursori (MIT e DIT) e quindi degli ormoni colloide ed altrettanta ne viene endocitata dopo
tiroidei, ma costituisce anche un deposito di essi. essere stata iodinata nei suoi residui tirosinici. Le
Nel processo di condensazione (Fig. 38.4 e Ri­ vescicole pinocitotiche contenenti le goccioline di
quadro 38.2), da due molecole di DIT prende colloide si fondono con i lisosomi dando origine a
origine la tiroxina (3, 5, 3', 5/-tetraiotironina o T4) formazioni, che sono dette fagolisosomi, dove ha
mentre dalla condensazione di una molecola di luogo l'idrolisi enzimatica della tireoglobulina ad
DIT con una di MIT si forma la 3.5.3'-triiodotiro- opera di diverse peptidasi, con formazione, dap­
nina o T3 (Fig. 38.5). prima, di peptidi intermedi contenenti gli ormoni e
con successivo distacco di questi per ulteriore
clivaggio enzimatico (Fig. 38.7).
38.2.4 Endocitosi della colloide, Delle molecole iodate, liberate dalla tiroglobu-
distacco degli ormoni tiroidei lina, solo T3 e T4 diffondono attraverso la mem­
dalla tireoglobulina brana piasmatica e penetrano nel liquido del com­
partimento extracellulare, da dove poi passano nel
e loro secrezione
sangue, in quanto le due iodotirosine (MIT e DIT)
Si è detto che la tireoglobulina, presente nel sono deiodate da una specifica iodotirosindeiodasi,
contesto della colloide, costituisce il sito di deposito con la conseguenza che lo iodio libero che da esse
extracellulare degli ormoni tiroidei. Perché avvenga deriva viene riutilizzato dalla tiroide per la sintesi
la secrezione di questi da parte delle cellule folli­ di nuovi ormoni tiroidei. Per quanto riguarda le

Riquadro 38.2
La reazione di condensazione ACCOPPIAMENTO INTRAMOLECOLARE

delle tìrosine iodate Perossidasi


MIT + DIT = T3
Per quanto riguarda il meccanismo con cui si
svolge la reazione di condensazione delle iodo- Perossidasi
tirosine si contrappongono due ipotesi, quella
della condensazione intramolecolare e quella DIT + DIT = T4
della condensazione intermolecolare.
Secondo la prima ipotesi, la condensazione ACCOPPIAMENTO INTERMOLECOLARE
avrebbe luogo quando ancora le iodotirosine
non sono legate alla tireoglobulina (Fig. 3 8 .6 , in DIT (libera)
alto) mentre secondo la seconda ipotesi, si
y Tirosin-transaminasi
avrebbe dapprima lo sganciamento di una DIT
dalla tireoglobulina e successiva conversione di DIHPPA Forma chetonica
essa, ad opera di una tirosin-transaminasi, nel
^ Tautomerasi
suo analogo sotto forma di acido piruvico, cioè
l'acido diiodoidrossifenilpiruvico (DIHPPA) in DIHPPA Forma enolica
forma chetonica. ^ Perossidasi
Questo, poi, ad opera di una tautomerasi, è 4
convertito nella forma enolica, che, a sua volta, DIHPPA IDROSSIPEROSSIDO
è convertita, ad opera di una perossidasi in
p resenza di H2 0 2 , a idroperossido del
DIHPPA. L'idroperossido, quindi si accoppia + MIT (legata allaTg) = T3 + DIT (legata allaTg) = T4
con una MIT o con una DIT (ancora legate alla
tireoglobulina) per formare rispettivamente T3 e
T4 (Fig. 3 8 .7 , in basso). ■ Figura 38.6 - Meccanismi di accoppiamento intramolecolare
ed intermolecolare delle iodotirosine (DIHPPA = Acido diio­
doidrossifenilpiruvico).
r Sintesi, secrezione e degradazione metabolica degli ormoni tiroidei 979

iodotironine, è stato dimostrato che anche in sede


intratiroidea è presente una T4-5' deiodasi, che
trasforma T 4 in T3.

38.2.5 La deiodazione metabolica


I degli ormoni tiroidei
Il processo di deiodazione di T4 avviene anche
in altri tessuti, particolarmente nel rene e nel
fegato, ed attualmente si conoscono numerose
deiodasi che la operano. Bisogna, pertanto, parlare
di processo di deiodazione intratiroidea ed extra­
tiroidea. Se T4 e la molecola ormonale sintetizzata
in maggiore quantità dalla tiroide, essa è, sotto
l'aspetto della sua azione ormonale, insignificante
in quanto è solo T3 che è attiva. Questa è la ragione
per cui molti autori considerano T4 più che un
ormone un pro-ormone.
La produzione giornaliera di T3 (26-39 (.ig)
avviene per 1'80% a partire da T 4 in sede extra­
tiroidea (80%) e solo per il 20% nella tiroide.
Bisogna tuttavia notare che la deiodazione della
molecola di T4 può avvenire, sia a carico dell'anello
fenolico esterno che di quello interno, ad opera di
due diverse deiodasi, per cui possono originarsi
due diverse triiodotironine, di cui T3 propriamente
detta è la 3,5,3' triiodotironina e l'altra, detta rT3
(cioè T3 inversa; r = reverse in inglese) è la 3, 3',5',
triiodotironina, che, però, a differenza di T3, è
pressoché priva di attività. La formazione di rT3
è catalizzata da una particolare deiodasi detta di
tipo III (Fig. 38.8). Tutti e due i tipi di T3 possono
essere ulteriormente deiodati con formazione di
diiodotironine e di monoiodotironine secondo lo tirosina. Quando esse, invece, derivano dalla de­
schema illustrato nella figura 38.9. gradazione metabolica della T3 e della rT3 vengono
È opportuno notare che MIT e DIT, che parte­ indicate come monoiodotironine e diiodotironine.
cipano alla biosintesi ormonale, vengono indicate In questo caso il residuo aminoacidico tirosinico
rispettivamente come monoiodiotirosina e diiodo- viene indicato come tironina.

Organuli cellulari Funzioni cellulari

Pinocitosi
Migrazione della vescicola
Vescicola pinocitica
pinocitarla che raggiunge il
lisosoma e si fonde con esso
Lisosoma Degradazione proteolitica
■ Figura 38.7 - Pinocitosi della Tg con liberazione
della tireoglobulina (Tg), tra­ Fagolisosoma di MIT, DIT, T3 e T 4
sporto delle vescicole pinoci-
totìche, formazione del fago-
lisosoma e liberazione per
proteolisi di T3 e di T4 che Deiodazione di MIT e DIT
vengono secrete e di MIT e
DIT che vengono deiodate t 3,t 4 Secrezione di T3 e T4
con liberazione di 1“ .
980 Aspetti fisiopatologici della tiroide

La deiodazione, quindi, è nel contempo un


processo di biosintesi ormonale, quando si verifica
38.3 IL TRASPORTO DEGLI
1
a carico della molecola di T4, ed un processo di ^ ORMONI TIROIDEI NEL SANGUE
degradazione ormonale quando avviene a carico di
N e l sangue T 3 e T4 si legano a proteine vettrici
T3. La degradazione metabolica degli ormoni ti­
e solo una piccolissima parte di esse (lo 0,4% di T3
roidei ha luogo prevalentemente nelle cellule dove
e lo 0,04% di T4) è presente in circolo in forma
essi maggiormente si concentrano, che, nell'ordine, libera. Questa è, però, l'aliquota di ormoni che
sono quelle del fegato, del rene e del muscolo, ma penetra in sede intracellulare e che esercita a livello
può verificarsi in maniera ridotta anche nell'ence­ ipotalamo ipofisario il meccanismo a feedback. T3 e
falo, nella milza e nel rene. T 4 legate alle proteine vettrici costituiscono,
La deiodazione non è la sola modalità di de­ quindi, un'importante riserva ormonale, dalla
gradazione degli ormoni tiroidei. Sono note altre quale possono essere rilasciate.
vie, che, però, generalmente rivestono minore im­ Le proteine piasmatiche, che fissano e traspor­
portanza, tra le quali si ricordano: tano gli ormoni tiroidei, sono le seguenti:
1 ) la deaminazione ossidativa delle iodotironine, - TBA (Thyroxine Binding Albumin);
che porta alla formazione di derivati come - TTR (Transtiretina), una volta indicata come
l'acido triiodotiroacetico e tetraiodotiroacetico TBP (Thyroxine Binding Prealbumin);
(Fig. 38.10); - TBG (Thyroxine Binding Globulin);
2) la coniugazione fenolica con l'acido glicuronico - Lipoproteine.
o solforico, che hanno luogo prevalentemente
La TBA, di cui si conoscono varie isoforme, pur
rispettivamente nel fegato e nel rene, con for­ essendo fornita di una non forte affinità per T3 e
mazione di composti che vengono escreti con le T4, giuoca un ruolo importante nel loro trasporto,
feci e con le urine; in quanto è quella maggiormente rappresentata.
3) la decarbossilazione della tiroxina a tiroxamina. La TTR, che è una proteina tetramerica di 55
kDa, composta da 4 subunità identiche, è pre­
sente nel sangue in concentrazione intermedia tra
TBA e TBG, ed è in grado di legare pressoché
esclusivamente T4, essendo fornita di scarsa affi­
Tiroxina (T4)
(3,5,3',5' tetraiodotironina) nità per T3.
La TBG è una proteina monomerica di 54 kDa,
sintetizzata dal fegato, che si comporta in maniera
opposta alla TBA perché, essendo presente in
Triiodotironina (T3) r Triiodotironina (rT3) concentrazione molto bassa, è fornita di grande
(3,5,3' Triiodotironina) (3,3',5' Triiodotironina) affinità per gli ormoni tiroidei, risultando molto
efficiente ai fini del trasporto ormonale.

Diiodotironine
(3,5 Diiodotironina)
(3',5'Diiodotironina)
(3,3' Diiodotironina)

Monoiodotironine
(3 Monoiodotironina)
(3' Monoiodotironina)

Tironine

■ Figura 38.9 - Degradazione metabolica di T4 e di T3 con ■ Figura 38.10 - Acido 3, 5, 3',5' tetraiodotiroacetico ed
formazione di diiodotironine e infine con liberazione di l~ acido 3, 5, 3' triiodotiroacetico.
e tironine.
■ Il trasporto d e g li orm oni tiro id e i nel sangue 981

Tra le lipoproteine, quelle che maggiormente L'azione del TSH sulle cellule follicolari tiroidee
legano T3 e T4 sono le HDL. ha inizio con la interazione della sua subunità fi ai
L'interazione tra gli ormoni tiroidei e le pro­ recettori espressi sulla membrana piasmatica di
teine leganti sottosta ad un equilibrio di legame queste (ma perché la sua azione risulti efficace è
reversibile, che può essere espresso dalle equazioni indispensabile la presenza della subunità a). La
convenzionali di equilibrio (vedi Cap. 36). Di re­ trasduzione del segnale avviene tramite l'attiva­
cente sono state scoperte due proteine (OATPG1 e zione dell'adenilciclasi con incremento della produ­
MCT8), che funzionano da carrier, rispettivamente zione di c-AMP, che è responsabile dell'attivazione
per T4 e T3/ le quali assumono un ruolo importante di numerose proteinchinasi (tra cui la proteinchi-
nel consentire il passaggio di tali ormoni attraverso nasi C), della fosfolipasi C, dell'incremento dell'in­
la membrana ematoencefalica, le cui cellule espri­ flusso di calcio e del turnover del fosfoinositolo.
mono recettori per esse. È opinione corrente che, sotto l'aspetto funzio­
nale, l'effetto del TSH sia difasico, in quanto, sia
f per somministrazione in vivo che per azione in
vitro su fettine di tiroide o su tireociti in coltura,
m 38.4 CONTROLLO DELLA FUNZIONE esso si manifesta con fenomeni immediati e feno­
TIROIDEA E DELLA SECREZIONE meni tardivi, di cui i primi compaiono nell'arco di
qualche minuto ed i secondi dopo qualche ora.
ORMONALE
Tra gli effetti immediati il più importante è
L attività della tiroide è prevalentemente re­ quello dell'incremento della sintesi ormonale, che
golata dal TSH e solo parzialmente da meccanismi subentra come conseguenza dell'aumento:
intratiroidei.
a) della endocitosi della colloide,
b) della formazione di fagolisosomi,

■38.4.1 TSH (Thyroid Stimulatìng


Hormone o tireotropina)
c)
d)
della idrolisi della tireoglobulina,
della organificazione dello iodio,
e) dell'incremento di altre attività metaboliche.
Il TSH è una glicoproteina di 28 kDA con un
contenuto carboidratico del 10%, sintetizzata e rila­ Tra gli effetti tardivi più significativi vi è l'au­
sciata dalle cellule tireotrope dell'adenoipofisi e mento della captazione di iodio, che inizia almeno
costituita da due subunità peptidiche a e fi legate 4 ore dopo la stimolazione, in quanto durante il
non covalentemente l'una all'altra. Di esse solo la fi è primo periodo si verifica un aumento dell'efflusso.
fornita di attività ormonale specifica, in quanto la a è Tardivamente, risulta incrementata anche la sintesi
identica a quella presente in altri ormoni, come lo di tireoglobulina. La stimolazione protratta con
LH, lo FSH e la gonadotropina corionica umana TSH induce anche fenomeni di iperplasia e di
(hCG). Le due subunità sono, difatti, codificate da ipertrofia cellulare (Fig. 38.11).
differenti geni, presenti rispettivamente nei cromo­ La secrezione di TSH è inibita con meccanismo
somi 6 e 19. di feedback negativo da T 3 e da T4; in realtà, se è

■ Figura 38.11 - A) Disegno schematico di follicolo iperattivo. Si noti l'iperplasia delle cellule follicolari e la riduzione
della quantità di colloide. B) Aspetto istologico di iperplasia della tiroide.
982 Aspetti fisiopatologici dello tiroide

pur vero che la concentrazione ematica di T 4 ko ff" , consistente nell'inibizione dell'intrappola-


sembra ostacolare in maggiore misura il rilascio mento dello iodio, del rilascio di T3 e T4 e della
di TSH, è altrettanto vero che solo T 3 è attiva, in organizzazione dello iodio (iodazione della tireoglo-
quanto tutta la T4 che supera la membrana pia­ bulina), provocata da un eccesso di ioduro nel
smatica delle cellule tireotrope viene immediata­ parenchima ghiandolare. Si ritiene che ciò avvenga
mente deiodata a T 3 da una deiodasi. Inoltre T3 perché la forma reattiva di ioduro, che si viene a
riduce nelle cellule tireotrope dell'adenoipofisi l'e­ formare per azione della perossidasi, si complessa
spressione dei recettori per il TRH e blocca la preferenzialmente con altri ioduri per dare origine
sintesi di questo ormone nei nuclei ipotalamici. ad una forma che non è in grado di effettuare la
iodazione delle tirosine della tireoglobulina.
Lo iodio, quindi, svolge nella tiroide non solo il
38.4.2 TRH (Thyrotropin Releasing ruolo di substrato indispensabile per la sintesi
Hormone) ormonale, ma anche una funzione regolatoria su
questa attività, che si manifesta, come si è appena
Il TRH è un tripeptide sintetizzato e secreto condetto, quando la concentrazione intratiroidea di
ritmo pulsatile di circa 2 ore dai neuroni dei nuclei esso supera un certo livello critico.
dorsomediali dell'ipotalamo, che raggiunge tra­ In condizioni fisiologiche la tiroide sfugge al
mite il sistema portale ipofisario l'adenoipofisi, blocco di Wolff-Chaikoff, che comporterebbe l'insor­
sulle cui cellule tireotrope trova recettori con cui genza di ipotiroidismo, effettuando, con un mecca­
interagisce stimolando la biosintesi e la secrezione nismo ancora imperfettamente noto, una riduzione
di TSH, alle quali consegue, come si è detto, della sua capacità di intrappolare lo iodio non
l'incremento della funzione tiroidea (vedi Cap. 37).
appena la concentrazione di questo nel parenchima
Gli ormoni tiroidei sono attivi sui neuroni pro­ ghiandolare raggiunge un certo valore di soglia.
ducenti TRH, inducendo negli stessi un blocco
Da quanto detto si comprende perché, in con­
della sua sintesi e del suo rilascio.
dizioni di ipertiroidism o, la somministrazione di
iodio induce l'immediata riduzione della sintesi di
ormoni, esercitando un'efficace azione terapeutica.
38.4.3 Altri fattori coinvolti nella
In condizioni di ipotiroidism o, invece, la capta­
modulazione della biosintesi zione di iodio da parte della tiroide risulta incre­
e del rilascio degli ormoni mentata, indipendentemente dall'attività del TSH.
tiroidei Oltre al blocco di Wolff-Chaikoff, l'elevata con­
centrazione in iodio della tiroide comporta una
Esperimenti condotti sia su animali che su
diminuzione della risposta al TSH per inibizione
cellule in coltura hanno dimostrato che anche la
dell'adenilciclasi, ad opera di un non ancora iden­
somatostatina, la dopamina, gli ormoni glicoattivi
tificato composto dello iodio.
del surrene e le prostaglandine contribuiscono a
Un ulteriore fenomeno di autoregolazione della
modulare il rilascio degli ormoni tiroidei.
tiroide si ha come conseguenza dell'insufficiente
apporto di iodio e consiste nella sintesi preferen­
ziale di T3, che comporta, in confronto a quella di
■ 38.4.4 I sistemi di autoregolazione
della tiroide
T4, un risparmio di questo elemento.
Si ricordi, infine, che la funzione tiroidea è
Come si è detto all'inizio di questo paragrafo, la sotto l'influenza di altri ormoni, soprattutto delle
tiroide è in grado di autoregolare il proprio fun­ catecolamine e delle prostaglandine. L'esistenza
zionamento anche in maniera indipendente dal di un rapporto tra tiroide e steroidi- gonadici
TSH, fenomeno questo che ha trovato dimostra­ appare evidente sia sulla base dell'psservazione
zione nell'osservazione che gli animali ipofisecto- clinico-epidemiologica della maggiore incidenza
mizzati continuano a controllare, sia pure parzial­ di disfunzioni tiroidee nelle donne, che sulla base
mente, la funzione tiroidea. delle modificazioni a cui la ghiandola va incontro
In primo luogo, bisogna tenere presente che la durante la gravidanza.
tiroide risulta sensibile alla quantità di ioduro di­ Sono note, inoltre, numerose sostanze, una gran
sponibile, utilizzandolo in maniera più efficace parte delle quali trova impiego diagnostico o tera­
quando esso è scarso ed in maniera limitata quando peutico, che interferiscono nella ghiandola tiroide
esso è abbondante. Per comprendere i meccanismi con i meccanismi di trasporto e di utilizzazione
di autoregolazione della tiroide è opportuno far dello iodio. Le principali sono indicate nella ta­
riferimento al cosiddetto " blocco di W olff-C hai- bella 38.1.
r ■ Controllo de lla funzione tiroide a e della secrezione orm onale 983

■ Tabella 38.1 - Principali composti ad azione anti­ monale in quelle che sono fornite di specifici recettori
tiroidea. nucleari per T3, definiti TR. Difatti, è certo che T3 è il
solo ormone tiroideo attivo ili sede intracellulare sia
Inibitori Inibitori Inibitori della che essa derivi da T4, per azione di ima 5'-deiodasi
del trasporto della organificazione secrezione extracellulare (di tipo I), sia che, invece, abbia preso
del ioduro (anioni) dello iodio ormonale
origine sempre da T4 in sede citoplasmatica per
Bromuro (Br ) A) TIOCARBAMIDI Iodio (I- ) azione di una 5'-deiodasi intracellulare (di tipo II),
Cianato (OCN~) Tiourea Litio (L+) come indicato nella figura 38.12. Non è stato ancora
Nitrito (NO2 ) Tiouracile Colchicina definitivamente accertato se nel citoplasma T3 è tra­
Nitrato (NOg) ó-metil-2 -tiouradle Vinblastina sportata allo stato libero, ovvero legata ad ima pro­
Ioduro (1) 1 -metil-2 -carbetossi-
teina di trasporto (CPB = Cytoplnsm Binding Protein).
Astatina (At ) mercaptanolo
1 -metil-2 -carbetossi-
I TR appartengono ad una superfamiglia di
Tiocianato (SCN )
M o n o flu o ro s u lfo -f mercaptoimidazolo recettori nucleari in cui sono compresi anche re­
nato (SO 3 F ) 1 cettori per altri ligandi, quali quelli per i retinoidi
Seleniocianato B) COMPOSTI (RXR), per la vitamina D (VDR), per acidi grassi,
(SeCN- ) AROMATICI oltre ad un certo numero di recettori, definiti orfani
Tetrafluoroborato Acido-p-aminobenzoico perché ancora non sono stati identificati i loro
(BF4 ) Sulfonilamide ligandi. Essi sono codificati da due distinti geni,
Perenato (Re04 ) Tolbutamide TRa e TR/i, mappati nell'uomo rispettivamente nei
Perclorato (CIO4 ) Sulfadiazina
cromosomi 17 e 3 ed esibiscono una struttura
Pertecnato (TcO^)
modulare con sei regioni (dalla A alla F) e tre
domini funzionali, come indicato nella figura
38.13. Da ognuno dei due geni si formano per
■_38.5 PENETRAZIONE DEGLI ORMONI splicing alternativo diverse isoforme: TRcrl, TR«2
TIROIDEI NELLE CELLULE BERSAGLIO, e TRcr3 dal gene TRa e TR/?1 e TR/Ì2 dal gene TR/i
I TR agiscono da fattori di trascrizione che rego­
INTERAZIONE COI RECETTORI lano direttamente l'espressione dei geni bersaglio
E MECCANISMO D'AZIONE DI QUESTI dopo aver interagito con gli specifici T3RE (Specific
T3 Response Elements), rappresentati da sequenze
S o lo l'aliquota libera di T3 e di T4, cioè quella non ripetute di DNA con differente configurazione.
legata alle proteine di trasporto, penetra, come si è già Anche se i TR possono legarsi ai T3RE come
detto, all'interno delle cellule ed espleta l'azione or­ monomeri (TRa o TRfi) o come omodimeri (TRa-

Deiodasi tipo I

■ Figura 38.12 - T3 , una volta penetrata nel cito­


plasma, ovvero formata in questo da T4 per azione
della deiodasi di tipo II, raggiunge il nucleo allo
stato libero o, secondo alcuni autori, veicolata da
una proteina di trasporto (CPB = Cytoplasmic Bin­
ding Protein) con cui si complessa. In sede intranu-
clare sono presenti tre tipi di recettori per T3 : 1) uno
monomerico, costituito da una sola catena a o fi, 2)
mRNA
uno dimerico (omodimero a /a , o f t / f io eterodimero
3) uno eterotrimerico (risultante dall'unione
dei suddetti recettori con il recettore per l'acido
Proteine
retinoico, detto RXR). Per maggiori dettagli si ri­
manda al testo.
984 ■ Aspetti fisiopatologici della tiroide

TRa o TRfi-TRff) o come eterodimeri (TRa-RXR o termine in animali previamente tiroidectomizati e,


TR/3-RXR), la maggior parte di essi espleta la sua quindi, sottoposti al trattamento con ormoni ti­
funzione sotto forma di eterodimeri con i recettori roidei, sia "in vitro", analizzando le modificazioni
per l'acido retinoico (RXR). di varie funzioni biochimiche in cellule o in tessuti
Una peculiare proprietà dei TR è la capacità di in coltura. L'effetto, da più lungo tempo noto e che
legarsi ai T3RE costitutivamente, cioè anche in è stato ben definito nei suoi aspetti, consiste nel­
assenza del ligando, reprimendo in questo stato l'aumento del consumo di ossigeno in condizioni
la trascrizione dei geni bersaglio. L'interazione con di riposo, che diventa responsabile dell'aumento
T 3 induce nei recettori una modificazione confor- del metabolismo basale e della produzione endo­
mazionale che li rende capaci di incrementare nei gena di calore (Riquadro 38.3). Il fenomeno si
geni bersaglio l'attività trascrizionale dello speci­ manifesta dopo un periodo di latenza di alcune
fico mRNA e, conseguentemente, del relativo pro­ ore e, talora, anche di qualche giorno, ed interessa
dotto proteico. Sia l'attività repressoria che quella tutti i tessuti ad eccezione delle cellule nervose,
attivante sono modulate da corepressori e da coat­ spleniche e testicolari.
tivatori, cioè da diversi cofattori di natura proteica. Rimandando ai trattati specialistici lo studio
I geni TRcr e TRft sono contemporanementedegli effetti esercitati dagli ormoni tiroidei sui vari
espressi nelle cellule di alcuni tessuti per cui si è organi ed apparati dell'organismo, si forniranno
ritenuto che la funzione da essi espletata sia ridon­ ora alcuni cenni sull'influenza esercitata da essi
dante. Alcuni autori, però, sostengono che TRal nelle principali funzioni metaboliche.
sia particolarmente importante a livello della fun­
zione cardiaca in quanto i topi knock-out per tale A ) Metabolismo proteico
gene (TRal ) sono costitutivamente bradicardia
e ipotermici e non rispondono con tachicardia ed Gli ormoni tiroidei in piccola dose stimolano la
ipertermia alla somministrazione di T3, pur pre­ sintesi proteica e fanno ridurre l'escrezione di
sentandosi apparentemente normali sotto gli altri azoto, mentre, a dosi elevate, determinano un ef­
aspetti. Al contrario i topi knockout per Trai e fetto opposto, caratterizzato da blocco della sintesi
TRa2 (TRa-/_) presentano durante lo sviluppo i proteica e da incrementato catabolismo proteico,
sintomi di ipotiroidismo con arresto della crescita e che comporta l'aumento del contenuto in aminoa­
non sopravvivono oltre la 5a settimana. cidi liberi nel plasma, nel fegato e nel muscolo.
La presenza dei TR/iJ è, invece, indispensabile È interessante notare che la presenza degli or­
nei topi durante lo sviluppo fetale per lo sviluppo moni tiroidei è indispensabile perché l'ormone della
dell'apparato uditivo, come dimostrato dal fatto crescita possa provocare i suoi effetti. Essi, difatti,
che i topi knockout per questi recettori (TR/T/_) stimolano la sintesi e la secrezione di GH e di IGF-1.
presentano sordità, evidentemente non compen­
sata dalla presenza dei TRa. Certamente i risultati B) Metabolismo giurìdico
di tali ricerche e delle successive nello stesso Non vi è aspetto del metabolismo dei carboi­
campo forniranno dati molto utili per la studio di drati che sfugga all'interferenza degli ormoni ti­
alcune patologie ereditarie umane. roidei, che, tuttavia, non è diretta ma mediata da
altri ormoni e principalmente dall'insulina e dalle
i 38.6 PRINCIPALI EFFETTI METABOLICI
" DEGLI ORMONI TIROIDEI
catecolamine.
Si tratta, quindi, prevalentemente di un effetto
regolatorio, che, in condizioni fisiologiche, si
G iirii effetti che conseguono all'azione degli estrinseca con la modulazione della sensibilità
ormoni tiroidei sono numerosissimi e sono stati cellulare e, quindi, della risposta ad altri ormoni,
studiati sperimentalmente sia "in vivo", osservando che sono più direttamente coinvolti nella regola­
le variazioni che subentrano a breve ed a lungo zione del metabolismo glucidico.

H2N -[ A I B i -COOH
1 ”afT 11 dbd-1 r_ LBD

■ Figura 38.13 - Struttura modulare dei TR. Sono presenti sei regioni (A —>F) e tre dominii funzionali: AF1 con funzione
attivante, presente nelle regioni A e B; DBD (DNA Binding Domain) con funzione di effettuare il legame con le T3 RE, presente
nella regione C; e LBD (Ligand Binding Domain) presente nelle regioni DEF. Nel dominio DBD sono presenti due moduli zinc-
finger che conferiscono specificità spaziale alla molecola e sono responsabili del riconoscimento di regioni specifiche del DNA.
■ Principali effetti m etabolici d e g li orm oni tiroide i 985

Anche in questo caso si manifesta l'effetto bifá­ incremento dell'attività lipolitica con depaupera­
sico, descritto a proposito del metabolismo pro­ mento del deposito lipidico e riduzione della con­
teico: a piccole dosi, per esempio, T3 favorisce la centrazione di molti lipidi nel sangue, che appare
glicogenosintesi epatica in presenza di insulina particolarmente evidente nel caso dei trigliceridi,
mentre, a dosi elevate, provoca glicogenolisi con dei fosfolipidi e del colesterolo. L'opposto si veri­
un complessivo effetto iperglicemizzante. fica nell'ipotiroidismo.
Un'altra proprietà ben studiata degli ormoni
tiroidei è quella di favorire l'assorbimento intesti­
nale di alcuni zuccheri e di facilitare la penetra­
■ 38.7 IPOTIROIDISMO
zione del glucosio nelle cellule adipose e musco­
lari, potenziando in tal modo l'effetto dell'insulina.
L insufficiente o la mancata formazione di
ormoni tiroidei, che è dovuta a numerose cause
Cj M etabolism i lipidico
i (Tab. 38.2), provoca l'ipotiroidismo, che viene di­
Anche nel caso del metabolismo lipidico gli stinto in:
effetti degli ormoni tiroidei coinvolgono tutti gli
iter metabolici e cioè sintesi, mobilizzazione e 1 ) primario (conseguente ad alterazioni della ti­
degradazione, essendo quasi sempre più impo­ roide),
nenti in quest'ultimo processo. Come conseguenza 2) secondario (da deficienza di TSH),
di ciò si ha che nell'ipertiroidismo si verifica un 3) terziario, da deficienza di TRH (molto raro),

Riquadro 38.3
Il ruolo degli ormoni tiroidei nella termogenesi
Il calore prodotto dall'organismo è la risultante del calore prodotto da ogni singola cellula. A livello cellulare ¡1
calore ha un'origine chimica, in quanto deriva dalle reazioni metaboliche, tra le quali quelle esotermiche (che si
svolgono con produzione di calore) prevalgono sulle endotermiche (che si svolgono con sottrazione di calore).
Reazioni esotermiche molto efficienti sono i processi di ossidoriduzione della catena respiratoria, che si svolgono
nei mitocondri. Tra i composti energetici di origine alimentare, che, pervenuti in sede intracellulare, subiscono una
trasformazione ossidativa, quelli che generano la maggiore quantità di calore sono i glicidi ed i lipidi, mentre il
contributo fornito a tale fine dalle proteine è limitato. Mentre la combustione in ambiente di ossigeno delle molecole
di origine alimentare, eseguita fuori dall'organismo nelle bombe calorimetriche, libera, sotto forma di calore, tutta
l'energia in esse presente, la combustione fisiologica delle stesse, aH'interno delle cellule, induce la liberazione
immediata soltanto di una parte dell'energia totale in esse presente. Difatti, come è noto dalla Fisiologia, non tutta
l'energia, che deriva dall'ossidazione dei vari substrati, viene liberata sotto forma di calore, in quanto un'aliquota
viene convogliata nella fosforilazione ossidativa, che converte l'adenosindifosfato (ADP) in adenosintrifosfato (ATP),
nei cui legami fosforici essa resta immagazzinata (sotto forma di energia chimica), ma pur sempre disponibile per
ogni richiesta da parte dell'organismo. L'efficienza della fosforilazione ossidativa varia, ma generalmente è
inferiore al 50% , con la conseguenza che circa la metà dell'energia prodotta dalle reazioni metaboliche viene
liberata sotto forma di calore e metà viene conservata nei legami fosforici dell'ATP.
L'aumento del consumo di ossigeno e della termogenesi, che costituisce l'effetto più eclatante degli ormoni
tiroidei, consegue alla stimolazione da parte di T3 dell'attività trascrizionale dei geni, che codificano per tutte e due
le subunità dell'ATPasi Na+, K+, Ca2+ e actina dipendenti. L'energia incamerata nei legami fosforici ad alto
potenziale energetico, presenti nelle molecole di ATP, costituisce per l'organismo una riserva energetica di cui esso
può disporre in ogni momento, utilizzandola, grazie all'idrolisi dell'ATP catalizzata dalle varie ATPasi, per
l'effettuazione di varie forme di lavoro biologico (trasporto attivo, attività biosintetiche, contrazione muscolare,
etc.), le quali a loro volta generano calore. La maggiore produzione di calore, che consegue all'eccessiva
disponibilità di T3 , non risiede, come per un certo tempo si è ritenuto, nella dissociazione della fosforilazione
dall'ossidazione, ma piuttosto nell'incrementata idrolisi di molecole di ATP, che avviene non solo per la maggiore
disponibilità di ATPasi ma anche per la più intensa attivazione a cui esse vanno incontro. E stato, difatti, dimostrato
che gli ormoni tiroidei contribuiscono alla termogenesi anche per la loro capacità di incrementare il flusso di ioni
(particolarmente di K+, Na+, Ca2+) ai fini dell'attivazione delle ATPasi, che, catalizzando l'idrolisi dell'ATP,
inducono liberazione di energia, che viene dissipata sotto forma di calore. Nei paragrafi dedicati all'ipotiroidismo
ed all'ipertiroidismo, ci si renderà conto di come le variazioni della produzione energetica, legate alla diversa
disponibilità di ormoni tiroidei, siano alla base dell'insorgenza di sintomi molto significativi, che caratterizzano le
due condizioni patologiche.
986 Aspetti fisiopatologici della tiroide

4) da resistenza dei tessuti periferici all'azione difetti della ricezione del segnale ormonale nei
degli ormoni tiroidei (anche questo molto raro) tessuti periferici (Tab. 38.3). L'ipotiroidismo con­
in conseguenza di difetti recettoriali (sindrome genito è difficilmente riconoscibile al momento
di Refetoff). della nascita o nei primissimi mesi di vita in
quanto i sintomi, che inizialmente consistono in
La causa più frequente di ipotiroidismo nei disturbi digestivi, scarso aumento di peso, pianto
paesi industrializzati è attualmente la tiroidite di rauco, sonnolenza, addome globoso, pelle secca,
Hashimoto, mentre sono in netta diminuzione i casi sono poco correlabili alla causa che li produce.
dovuti a deficiente assunzione di iodio che, però, Essi, però, diventano gradualmente molto gravi
sono ancora diffusi nei paesi in via di sviluppo. ed allarmanti a causa del ritardo con cui il bam­
L'ipotiroidismo può rappresentare anche l'evo­ bino apprende a camminare, a parlare ed a com­
luzione di malattie autoimmuni, che culminano piere i primi atti della vita di relazione. Questa
nella completa distruzione del parenchima tiroideo sintom atologia, che risulta tanto più precoce
o avere un substrato jatrogeno, come può accadere quanto maggiore è il deficit ormonale, culmina
in seguito a terapia mal controllata con litio o con nel cretinism o, consistente in un deficiente svi­
ioduro, o conseguire a tiroidectomia. luppo fisico e mentale. Si tratta, quindi, di conse­
Le manifestazioni cliniche dell'ipotiroidismo guenze molto gravi ed irreversibili, che coinvol­
variano a seconda dell'età in cui esso fa la sua gono principalmente:
comparsa.
■ Tabella 38.3 - Principali difetti congeniti che cau­
38.7.1 Ipotiroidismo primario sano ipotiroidismo.
L'ipotiroidismo primario si ha quando la man­ Gozzo familiare da deficienza
cata o ridotta produzione di ormoni tiroidei di­ del trasporto degli ioduri
pende da alterazioni insite nella ghiandola tiroide, Gozzo familiare e sordomutismo
che possono insorgere in qualsiasi periodo della (sindrome di Pandred)
vita, compreso quello fetale (Tab. 38.2). Cretinismo da difetto di conden­
Le manifestazioni patologiche dell'ipotiroi- sazione delle iodotironine
Interessanti la tiroide
Gozzo familiare con diminuita
disrno primario, che possono essere prevenute
o alterata sintesi di tireoglobu-
dalla tempestiva somministrazione terapeutica di lina
ormoni tiroidei o anche soltanto da quella di iodio, Deficienza familiare di TSH
quando l'eziologia è riportabile ad insufficiente Cretinismo da compromessa ri­
apporto esogeno di tale elemento, sono sotto molti sposta tiroidea al TSH
aspetti diverse a seconda del periodo della vita in
Interessanti ii traspor­ Assenza familiare di TBG
cui insorge la deficienza ormonale. to degli ormoni tiroi­ Riduzione familiare di TBG
L'ipotiroidismo congenito è da considerare pri­ dei Analbuminemia familiare
mario quando è causato dall'agenesia della tiroide
o da deficit in una o più tappe della biosintesi Interessanti la ricezio­ Alterazioni qualitative e quantita­
ne del segnale ormo­ tive dei recettori (forme raris­
ormonale, mentre non è più tale quando deriva da
nale sime)
deficit di trasporto degli ormoni tiroidei o da

■ Tabella 38.2 - Principali cause di ipotiroidismo.


/ ]
Da deficiente ricezione
Primario Secondario Terziario
del segnale ormonale

Agenesia della tiroide Ipofisectomia Disfunzioni Su base genetica:


Alterazioni della biosintesi ormonale Adenomi ipofisari ip otalam ich e
Tiroidite di Hashimoto Distruzione patologica con conseguen­ a) da deficienza di proteine
Terapia con iodio radioattivo dell'ipofisi con con­ te deficit di TRH di trasporto nel sangue
Tiroidectomia seguente deficit di b) da deficienza di recettori
nei tessuti periferici
Eccessiva ingestione di ioduri TSH
Tiroidite subacuta
Deficienza di iodio
Assunzione di composti ad azione
antitiroidea
a Ipotiroidism o 987

a) il sistema nervoso centrale, che va incontro ad mentale. Il mixedema non è costantemente presente.
alterazioni nella formazione delle connessioni Col passare del tempo, sia nel caso dell'ipotiroidismo
neuronali e della mielinizzazione delle fibre infantile che di quello giovanile, alle alterazioni sche­
nervose, che causano una deficienza mentale letriche e psichiche si sommano gli altri sintomi
molto severa, e caratteristici della forma a carico degli adulti.
b) l'apparato scheletrico, che subisce un ritardo N ell'ip otiroid ism o dell'adu lto, la sintomato­
nella chiusura delle fontanelle, che comporta logia da deficienza di ormoni tiroidei inizia in
la formazione di una testa molto larga in con­ maniera molto subdola in quanto diventa mani­
fronto alle dimensioni del corpo, ed una note­ festa dopo mesi e talora dopo qualche anno. La
vole riduzione dell'accrescimento del tronco e sintomatologia, per la cui esauriente descrizione si
degli arti, dovuta al ritardo, in confronto all'età rimanda ai trattati di Endocrinologia, è molto
cronologica, nella comparsa dei centri di ossifi­ complessa, per il fatto che non vi è nell'organismo
cazione che frequentemente assumono una di­ tessuto od organo che si sottragga al controllo degli
stribuzione irregolare. ormoni tiroidei. Tra i sintomi più evidenti, si
richiama in questa sede l'attenzione suH'ipotermia
Il nanismo ipotiroideo si presenta, pertanto, a e la continua sensazione di freddo, causata dal
differenza di quello ipofisario, molto disarmonico rallentamento del metabolismo basale (che si asso­
per l'esagerata dimensione del capo, in confronto a ciano ad astenia progressivamente ingravescente,
quella degli arti. causata da insufficiente disponibilità di ATP a
Le stesse conseguenze si manifestano se il deficit livello muscolare) e sulla bradicardia con insuffi­
di ormoni tiroidei si verifica nella prima infanzia cienza cardiaca da sforzo. Il deficiente apporto
(ipotiroidism o infantile), che nelle popolazioni dei energetico a livello del cervello comporta la com­
paesi, ora definiti industrializzati, era di frequente parsa di apatia, che può evolvere fino allo stato di
riscontro nei residenti nelle aree gozzigene a causa letargo fisico e psichico. Marcate sono anche le
dell'insufficiente apporto iodico con l'acqua pota­ alterazioni della cute, che si presenta ispessita,
bile. Questa è la ragione per cui si distingue il con una consistenza lardacea e non compressibile
cretinismo sporadico, cioè occasionale, dal creti­ a causa di una particolare forma di metaplasia
nismo endemico (delle aree gozzigene). Si ricorda mucosa del tessuto connettivo, definita m ixedem a
che nei paesi industrializzati l'incidenza del creti­ g en eralizzato e dovuta all'accumulo nel connettivo
nismo endemico si è enormemente ridotta, o è del di mucopolisaccaridi acidi semplici e complessi,
tutto scomparsa, in seguito alla diffusione della che sono molecole idrofile che attraggono acqua. Si
profilassi iodica. Negli stessi paesi l'incidenza del- ritiene che la sua comparsa sia dovuta al mancato
l'ipotiroidismo congenito in forma più o meno grave effetto inibitorio esercitato dagli ormoni tiroidei
è attualmente di 1 ogni 4.000 nati ed è preferenzial­ sulla sintesi dei suddetti composti.
mente causata dall'agenesia della tiroide. La manifestazione clinica più grave dell'ipoti-
Dato che la sintomatologia presente alla nascita roidismo è il cosiddetto com a m ixedem atoso, che
può essere, come si è detto, facilmente sottovalu­ subentra in seguito al deterioramento progressivo
tata, si ritiene importante far presente che la dia­ ed irreversibile, in assenza di supporto terapeutico,
gnosi di ipotiroidismo congenito può essere facil­ di quasi tutti gli apparati e sistemi dell'organismo.
mente eseguita con il dosaggio nel sangue degli La causa più frequente di ipotiroidismo dell'a­
ormoni tiroidei e del TSH e che la terapia sostitu­ dulto è la tiroidite di Hashimoto.
tiva con ormoni tiroidei, se instaurata precoce­
mente, riduce o impedisce del tutto la comparsa
delle gravi stigmate dell'ipotiroidismo. Questa è la
38.7.2 Altre forme di ipotiroidismo
ragione per cui negli USA sono stati adottati pro­ L'ipotiroidismo è definito centrale quando la
grammi che prevedono per tutti i neonati l'esecu­ causa dell'ipofunzione tiroidea dipende dalla ri­
zione del dosaggio della concentrazione ematica di dotta produzione di TSH da parte delle cellule
TSH e degli ormoni tiroidei in modo da rilevare se tireotrope (ipotiroidism o secondario), o di TRH
i dati ottenuti risultano inferiori alla norma. da parte dei nuclei ipotalamici (ipotiroidism o ter­
Le manifestazioni cliniche dell'ipotiroidismo gio­ ziario). Sia l'una che l'altra forma possono essere
vanile sono intermedie rispetto a quelle tipiche degli congenite o acquisite e nel loro insieme non supe­
ipotiroidismi infantili e dell'adulto. Quanto più pre­ rano il 5% di tutti i casi di ipotiroidismo.
coce è l'insorgenza, tanto più manifeste sono le alte­ Generalmente, nell'ipotiroidismo secondario il
razioni epifisarie, che comportano ritardo dello svi­ ridotto rilascio di TSH si associa a quello di altri
luppo staturale, e tanto più deficitario è lo sviluppo ormoni adenoipofisari, che può culminare in pani-
988 ■ Aspetti fisiopatologici della tiroide

popuitarismo (necrosi ipofisaria post partum o


sindrome di Sheehan o altre sindromi conseguenti 38.8.1 Morbo di Flajani-Basedow-
a distruzione dell'ipofisi, quali ad esempio ipofi- Graves
sectomia, traumi cranici, tumori ipofisari, flogosi
È una malattia autoimmune, che ha una mag­
granulomatose, etc).
gior incidenza nel sesso femminile e caratteri­
L'ipotiroidismo terziario puro è causato da
stiche di familiarità, provocata dalla sintesi di
alterazioni cerebrali, che compromettono la re­
gione ipotalamica, risparmiando l'adenoipofisi, autoanticorpi, che reagiscono coi recettori per il
anche se non mancano i casi in cui il danno TSH, simulando l'azione innescata da questo or­
ghiandolare si estende nella regione soprasellare mone, e determinando conseguentemente sintesi
coinvolgendo la regione ipotalamica. e rilascio in eccesso di ormoni tiroidei, nonché
L'ipotiroidism o secondario si distingue da iperplasia ed ipertrofia dei tireociti con ingrossa­
quello terziario per il fatto che l'iniezione di TRH mento della tiroide (gozzo) e con esaltazione di
non è seguita da incremento della concentrazione tutti i meccanismi che incrementano la captazione
ematica di TSH e di ormoni tiroidei. dello iodio ed il metabolismo intratiroideo di esso.
L'ipotiroidism o da m ancata ricezione del se­ Si suppone che la malattia abbia una base genetica
gnale orm onale per mancata espressione di recet­
tori ormonali o per alterata sintesi degli stessi è
■ Tabella 38.5 - Cause di ipertiroidismo e di tireo­
estremamente raro ed è presente alla nascita, es­
tossicosi.
sendo causato da mutazioni a carico dei geni che
codificano per i recettori (vedi Par. 38.5). Intratiroidee Extratiroidee

Morbo di Flajani-Basedow- Thyreotoxicosis factitia


38^8 IPERTIROIDISMO Graves Neoplasie (struma ovarico,
Adenoma tossico (Morbo di metastasi di carcinoma
Il termine ipertiroidism o indica il complesso di Plummer) tiroideo, mole idatifor-
sintomi che consegue alla eccessiva sintesi di or­ Gozzo multinodulare tossi­ me, adenomi ipofisari
moni tiroidei da parte della tiroide (Tab. 38.4) co (sindrome di Marine- secernenti TSH)
Lenhart)
mentre quello di tireotossicosi indica l'insieme
Tiroidite subacuta
degli eventi biochimici con cui le cellule dell'orga­ Fase ipertiroidea della tiroi­
nismo rispondono all'eccessiva fornitura dei sud­ dite di Hashimoto
detti ormoni.

■ Tabella 38.4 - Principali sintomi dell'ipertiroidismo.

- Dimagramento ad onta del considerevole aumento dell'appetito.


- Sudorazione profusa e tremori diffusi.
Generali - Gozzo (frequentemente ma non costantemente presente).
- Agitazione, nervosismo, facile stancabilità. Instabilità psichica.
- Ipertermia ed intolleranza al calore.

Apparato cardiocircolatorio - Tachicardia e frequentemente fibrillazione atriale.


Apparato scheletrico - Accelerata crescita delle ossa lunghe nell'infanzia e nell'adolescenza.

Sistema muscolare - Adinamia e ipotrofia, talora paralisi periodiche.


Apparato respiratorio - Tachipnea e dispnea da sforzo.

Apparato digerente - Frequentemente diarrea.


Apparato genitale - Amenorrea o dismenorrea nella donna, infertilità nel maschio.

Apparato oculare - Retrazione della palpebra superiore.


- Edema periorbitale.
- Esoftalmo.
- Alterazioni dei movimenti oculari.
Apparato cutaneo - Mixedema pretibiale.
- Alterata distribuzione della pigmentazione.
- Vasodilatazione.
■ Ipertiroidism o 989

perché frequentemente associata con gli antigeni lari, della cornea, del nervo ottico e dei tessuti
B8 e DR3 in occidente e con l'antigene Bw35 in oculari. A livello dei muscoli orbitali vi è presenza
oriente. L'eccessivo rilascio di T 3 e di T4 sfugge ai di infiltrazione linfocitaria ed edema flogistico, il
meccanismi di controllo dell'arco tiroide-ipofisi- quale, quando interessa la muscolatura posteriore
ipotalamo. Si ritiene che, sia nel caso del morbo di dell'orbita, induce compressione del nervo ottico.
plajani-Basedow-Graves che in quello della tiroi­ Oltre alla compromissione dei muscoli oculari, si
dee di Hashimoto (vedi Par. 38.10.2), la risposta può verificare la comparsa di esoftalm o bilaterale,
autoimmunitaria sia sostenuta dalla capacità dei cioè profusione dei bulbi oculari con impossibilità
tireociti di esprimere antigeni dello MHC di II delle palbebre a chiudere gli occhi anche durante il
classe. In altri termini, i tireociti acquisiscono la sonno. Da ciò dipende la comparsa di ulcere
capacità di presentare alcuni costituenti endogeni corneali, che si aggravano in seguito ad infezione.
propri, dotati di potere antigene, ai linfociti T. Causa diretta dell'aumento del volume dei globi
Tuttavia, diver^ autori sono dell'opinione che oculari e dei tessuti endoorbitali è l'aumento delle
l'acquisto di ta}e abnorme proprietà da parte dei dimensioni dei muscoli oculari nonché l'edema
tireociti sia secondaria ad un fenomeno infiam­ flogistico del tessuto connettivo retrorbitario, che
matorio della tiroide, che può presentarsi anche in dipende, non solo da imbibizione edematosa, ma
forma asintomatica. Sono stati descritti casi di anche dall'aumento del contenuto di acido jaluro-
morbo di Flajani-Basedow-Graves associato ad nico nella sostanza fondamentale.
altre tre malattie autoimmuni e casi da mutazione Molto poco si conosce della patogenesi della
con guadagno di funzione del recettore per il dermopatia nella tireotossicosi, che è caratterizzata
TSH. da un accumulo di glucosoaminoglicani sulla parte
I sintomi più appariscenti del morbo di Flajani- anteroinferiore della tibia. La cute è ispessita e di
Basedow-Graves sono: colore violaceo (mixedem a pretibiale), spesso anche
in corrispondenza della regione dorsale del piede.
a) l'oftalmopatia,
Generalmente, la dermopatia interessa solo il 5-10%
b) la dermopatia,
dei pazienti e si associa a grave oftalmopatia.
c) il gozzo iperfunzionante.
Il gozzo, che spesso viene indicato come tossico,
Per quanto riguarda l'oftalmopatia si ritiene costituisce un aumento del volume anche di tre o
che, oltre agli anticorpi che interagiscono coi recet­ quattro volte della ghiandola tiroide ed è presente
tori per il TSH e di cui mimano l'azione (definiti nella quasi totalità dei casi. Ha un inizio subdolo
TSI = Thyroid Stimulating Immunoglobulins), ma può, in un secondo momento, produrre anche
siano presenti nel sangue anche anticorpi anti- una sintomatologia ostruttiva. Il gozzo è diffuso: si
tireoglobulina, che reagendo con questo antigene tratta, cioè, di un'iperplasia di tutto il parenchima
in sede intratiroidea danno luogo alla formazione ghiandolare, conseguenza della continua stimola­
di immunocomplessi, che, passati nel sangue, rag­ zione indotta dalle TSI.
giungono l'orbita attraverso i canali linfatici cervi­ Tutte le cellule dell'organismo sono bersagliate
cali superiori o attraverso la circolazione. È oppor­ dagli ormoni tiroidei, presenti in elevata concen­
tuno ricordare che la tireoglobulina non è più trazione nel sangue, e vanno incontro a modifica­
considerata un antigene segregato, essendo stata zioni, che si esprimono con la stimolazione di tutte
la sua presenza riscontrata, sia pure in quantità le attività metaboliche, che si manifestano con un
minima, sia nella linfa reflua della tiroide sia nel aumento del metabolismo basale dell'organismo.
sangue, il che rende possibile la formazione di L'energia, prodotta in eccesso dalla stimolazione
immunocomplessi anche nel sangue circolante. dei processi ossidativi effettuata dagli ormoni ti­
Questi, una volta intrappolati nei muscoli orbitali, roidei, non venendo tutta utilizzata per la forma­
innescano una reazione flogistica, mediata dall'at­ zione di ATP, viene eliminata sotto forma di calore,
tivazione del complemento per via classica, che che è una forma di energia non ulteriormente
comporterebbe a sua volta il rilascio di antigeni da trasformabile. Compare, pertanto, ipertermia, che
parte dei muscoli orbitali. Alla presenza di tali si associa ad insofferenza al caldo e ad una predi-
antigeni subentrerebbe una risposta autoimmune lezione per la stagione invernale, e si manifestano
anticorpale, che contribuirebbe a mantenere e ad meccanismi che favoriscono l'eliminazione dell'ec­
aggravare l'oftalmopatia. Questa, in assenza di cesso di calore, cioè vasodilatazione ed eccessiva
adeguata terapia antitiroidea, è una manifestazione sudorazione. L'aumento dell'attività metabolica
progressivamente ingravescente, che inizia con comporta un incremento dell'appetito; si crea così
spasmi dei muscoli delle palpebre superiori e un circolo vizioso per cui i pazienti, pur mangiando
culmina con l'interessamento di muscoli extraocu­ molto, dimagriscono progressivamente. Sempre
990 Aspetti fisiopatologici della tiroide

conseguenza dell'esaltata attività metabolica sono la tologia tireotossica, causata da una rapida ed ec­
tachicardia e la tachipnea. I pazienti sono irrequieti cessiva liberazione di T 3 e di T4 e non da eccessiva
ed all'eccesso di movimento consegue la facilità a produzione di essi. Lo stesso evento può manife­
stancarsi. Frequenti sono i trem ori, V instabilità starsi anche nella fase iniziale della tiroidite di
psichica e, nelle donne, le irregolarità del ciclo Hashimoto (vedi Par. 38.10.2). Sia nell'uno che
mestruale. I muscoli possono andare incontro a nell'altro caso, generalmente destinati a risoluzione
paralisi transitorie (paralisi periodica tireotossica). spontanea della sintomatologia tireotossica, all'ele­
Nei casi più gravi può manifestarsi la cosiddetta vata concentrazione ematica di ormoni tiroidei non
crisi tireotossica (tlnjroid storni degli autori anglo- corrisponde l'aumento della captazione di iodio
sassoni), che si presenta con l'esacerbazione im­ radioattivo da parte della tiroide.
provvisa di tutti i sintomi della tireotossicosi, e
provoca un quadro clinico molto grave che può
determinare la morte. 38.8.4 Thyreotoxicosis factitia
È interessante notare che molti sintomi presenti
nella tireotossicosi, soprattutto quelli a carico degli Con tale termine si suole indicare la sintomato­
apparati cardiaco, respiratorio e digerente, fanno logia tireotossicosica che insorge in soggetti psi­
pensare ad una possibile azione dell'adrenalina chicamente labili, che si autoprescrivono una inap­
sinergica a quella degli ormoni tiroidei. Questo propriata terapia con ormoni tiroidei, general­
fenomeno è stato interpretato grazie ad alcuni mente a scopo dimagrante.
risultati sperimentali dimostranti che negli ani­ Si tratta generalmente di soggetti che, vivendo in
mali, resi ipertiroidei per inoculazione di T 3 e di ambiente medico, hanno conoscenze superficiali
T4, il muscolo cardiaco esprime un maggior nu­ sull'azione degli ormoni tiroidei ma facilità a poter­
mero di recettori per l'adrenalina. sene approvvigionare. Quando ricorrono al medico,
preoccupati per la comparsa dei segni della tireo­
tossicosi, di solito negano di essersi sottoposti alla
somministrazione di ormoni tiroidei. Cessata questa,
■ 38.8.2 Adenoma tossico
(morbo di Plummer)
la sintomatologia regredisce, ma i pazienti necessi­
tano di un adeguato sostegno psicoterapeutico.
L'ipertiroidismo di origine non autoimmuni­
taria è di rado conseguenza della iperproduzione
di TSH. Esso consegue alla presenza nella tiroide
di uno o più noduli adenomatosi, che sintetizzano ■38.8.5 Altre forme di tireotossicosi
Un'eccessiva secrezione di ormoni tiroidei nel
e rilasciano in eccesso ormoni tiroidei perché dotati
sangue può essere determinata dalla presenza nel­
di autonomia funzionale, che si sottrae al controllo
l'organismo di tessuto tiroideo in sede ectopica. È
dell'adenoipofisi. Questa è la ragione per cui molti
questo il caso di alcuni teratomi contenenti isole di
autori parlano di strania tossico unico o m ultino-
tessuto tiroideo, frequenti soprattutto nell'ovaio
dulare. Di solito, l'andamento clinico è più lento e
(strania ovarii), o di metastasi funzionanti di car­
la sintomatologia meno clamorosa in confronto a
cinoma follicolare della tiroide o anche di corio-
quella tipica dei pazienti affetti da morbo di Fla-
carcinoma, responsabile della secrezione di una
jani-Basedow-Graves: il gozzo è asimmetrico e di
variante di hCG, capace di stimolare la tiroide.
rado sono presenti i sintomi oculari. L'asporta­
zione chirurgica degli adenomi è generalmente Come si è detto nel paragrafo 38.8.2, solo rara­
seguita dalla regressione della sintomatologia con mente la tiroide subisce questo effetto in conse­
ritorno alla normalità. Le indagini scintigrafiche guenza dell'iperproduzione di TSH da parte dell'a-
permettono la visualizazione dei noduli ipercap- denoipofisi. Questa, oltre che dalla presenza di un
tireotropinoma, può essere dovuta all'incapacità
tanti lo iodio radioattivo che, pertanto, vengono
definiti noduli caldi. La forma multinodulare viene delle cellule tireotrope dell'adenoipofisi di rispon­
definita come sindrome di Marine-Lenhard o dere al meccanismo di retroinibizione esercitato
gozzo tossico multinodulare. dagli ormoni tiroidei. Sono stati descritti casi nei
quali queste forme di ipertiroidismo secondario
sono clinicamente silenti, a causa dell'acquisizione
di resistenza dei tessuti periferici per down-regula-
■38.8.3 Tiroiditi
Processi flogistici della tiroide, generalmente
tion dell'espressione dei recettori.
Ipertiroidismo jatrogeno può manifestarsi in
conseguenti ad eziologia infettiva, possono provo­ seguito a somministrazione di IFN-a, di litio o di
care occasionalmente la comparsa di una sintoma- iodio radioattivo.
991

Sono state, inoltre, individuate alcune forme di 7) deficiente sintesi di tireoglobulina o presenza di
inertiroidismo causate da mutazioni attivanti del tireoglobuline abnormi.
ene che codifica per i recettori del TSH, i quali
risultano perennemente attivati, indipendente­ E opportuno ricordare che l'indagine scintigra-
mente dalla stimolazione della tireotropina ipofi- fica ha permesso di studiare la funzione tiroidea
sulla base della capacità di captazione da parte
saria (vedi Cap. 2).
della tiroide di iodio radioattivo inoculato in vena.
Nei gozzi da deficienza iodica, il reperto scinti-
grafico più comune è quello del riscontro della
a 38.9 I GOZZI presenza, nel contesto della ghiandola, di cosid­
detti noduli freddi, cioè ipocaptanti lo I131. A meno
Il gozzo è un ingrossamento del collo causatoche non si tratti di un nodulo neoplastico, il nodulo
dall'aumento di volume della tiroide. Esso è gene­ freddo altro non è che l'espressione anatomofun-
ralmente dovutd alla eccessiva stimolazione della zionale di un insieme più o meno vasto di follicoli
tiroide effettuata dal TSH, la cui iperproduzione tiroidei ipofunzionanti e, quindi, ipocaptanti. Tali
rappresenta la conseguenza di una diminuita sintesi noduli possono regredire in seguito ad adeguata
tiroidea di T3 e di T4. E di comune riscontro ed è di somministrazione di TSH che provoca in essi la
solito asintomatico, se si eccettua il turbamento ricomparsa della funzione ormonosintetica.
dell'estetica; tuttavia, quando supera una certa di­ I noduli caldi, invece, costituiscono aree circo-
mensione, può comprimere la trachea e l'esofago. Il scritte di parenchima tiroideo iperfunzionante ed
gozzo associato a ipertiroidismo è descritto come ipercaptante in confronto al restante parenchima.
"tossico"; quello non tossico secerne una normale o Essi esibiscono completa autonomia funzionale,
una ridotta quantità di ormoni tiroidei. I gozzi sono cioè sono attivi indipendentemente dalla stimola­
curati trattando la patologia che ne è alla base, o zione del TSH, come è ben dimostrato dal fatto che
chirurgicamente per ristabilire una normale estetica continuano a captare I131, anche se, a mezzo del­
o per prevenire fenomeni di compressione. l'inoculazione di T4, si sopprime completamente la
Le cause più frequenti che determinano la produzione ipofisaria di TSH. Tuttavia, produ­
comparsa di gozzo non tossico sono le seguenti: cendo i noduli caldi un eccesso di ormoni tiroidei,
1 ) deficienza di iodio nell'ambiente e nella dieta, si ha riduzione della produzione di TSH da parte
2) assunzione di sostanze gozzigene con la dieta, dell'ipofisi, con la conseguenza che il parenchima
3) tiroidite di Hashimoto, tiroideo normale è meno stimolato e, quindi, rela­
4) tiroiditi infettive, tivamente ipocaptante.
5) difetti genetici della sintesi ormonale, I noduli caldi autonomi possono divenire tossici
6) deficienza periferica di recettori per T3 e T4; (adenoma di Plummer o sindrome di Marine-Len-
7) tumori, hard) e causare tireotossicosi.
8) morbo di Flajani-Basedow-Graves. Da quanto è stato detto si evince che nel con­
testo della ghiandola tiroidea possono comparire,
Il gozzo di più frequente incidenza è quello come manifestazione patologica, aree (noduli), che
dovuto ad insufficiente apporto giornaliero di possono essere, a seconda dei casi, ipo o iper-
iodio, o all'assunzione con la dieta di sostanze funzionanti (Fig. 38.14). Quando le dimensioni di
gozzigene, o all'incongrua assunzione di farmaci
tali aree diventano consistenti, esse inducono un
antitiroidei, con conseguente riduzione della sin­
ingrandimento appariscente della ghiandola, che
tesi e del rilascio di ormoni tiroidei e iperprodu­
dà luogo al gozzo che, di conseguenza, può essere
zione di TSH. Il gozzo può associarsi a quei difetti
ipofunzionante, iperfunzionante o eventualmente
genetici che alterano una o più tappe della biosin­
non comportare l'insorgenza di sintomatologia da
tesi ormonale, di cui i principali sono i seguenti:
eccesso o da deficienza ormonale (gozzo euti-
1 ) alterazioni del trasporto degli ioduri, roideo).
2) deficiente attività perossidasica con ridotta os­ Se come unità funzionale della tiroide si prende
sidazione degli ioduri, in considerazione non la cellula tiroidea ma il
3) deficiente incorporazione di iodio nella tireo- follicolo, si osserva che le modificazioni anatomo-
globulina, funzionali a cui esso va incontro nell'ipofunzione e
4) deficiente condensazione delle tirosine, nella iperfunzione si manifestano in maniera netta­
5) deficiente attività di deiodazione delle iodotirosine, mente diversa. In condizioni normali, un follicolo
6) aumento della sintesi di iodoproteine da parte contiene nel lume follicolare una discreta quantità
della tiroide, di colloide delimitata da tireociti appiattiti. Quando
992 Aspetti fisiopatologici della tiroide

il follicolo è iperfunzionante, le cellule diventano concomitanza di infezioni virali (parotite, infezioni


più voluminose, possono andare incontro ad iper- da virus coxsackie e da adenovirus). Colpisce
plasia e contemporaneamente divenire pluristratifi- preferenzialmente donne di media età nelle quali,
cate, mentre il lume follicolare si riduce e con esso il alla sintomatologia causata dall'infezione virale, si
contenuto in colloide, a causa dell'incrementata aggiunge quella locale, consistente nella comparsa
sintesi ormonale. Quando il follicolo è ipofunzio- di dolori a carico della regione del collo, che si
nante, i tireociti risultano ancora più appiattiti che irradiano in varie direzioni, nonché sintomi di
in condizioni normali (ipotrofia), mentre il conte­ modesto ipotiroidismo. Sotto l'aspetto istologico,
nuto in colloide aumenta nel lume follicolare a la tiroide è sede di una reazione flogistica granu-
causa della diminuita sintesi e della diminuita lomatosa, che provoca necrosi in diverse zone del
secrezione di ormoni tiroidei (Figg. 38.1 e 38.11). parenchima, con distruzione di follicoli e rilascio di
Sulla base di quanto detto si comprende perché colloide, che si ritiene inneschi la reazione che
la classificazione dei vari tipi di gozzo prende in comporta il richiamo dei macrofagi e la loro suc­
considerazione, oltre all'aspetto funzionale (euti- cessiva trasformazione in cellule giganti.
roideo, iperfunzionante, ipofunzionante), anche i La malattia si risolve generalmente nell'arco di
parametri che riguardano il tipo di ingrandimento, una diecina di giorni; il processo di guarigione è
che interessa la ghiandola e, cioè, totale (gozzo facilitato dalla terapia antivirale ed antiinfiamma-
diffuso) o parziale (gozzo nodulare) ed, infine, il toria.
rapporto nella struttura follicolare tra contenuto in
colloide del lume ed aspetto morfologico del tireo-
cita (gozzo colloide, gozzo iperplastico). 38.10.2 Tiroidite di Hashimoto
Questa è un'altra malattia autoimmune della
tiroide, che colpisce preferenzialmente il sesso
38.10 LE TIROIDITI femminile ed ha un decorso progressivamente
i
ingravescente, che culmina in un ipotiroidismo
L e tiroiditi sono manifestazioni patologiche conclamato. È causata da grave atrofia del paren­
causate dalla presenza di un processo infiamma­ chima ghiandolare o dalla sua distruzione per
torio nel contesto della ghiandola che può essere fenomeni necrotici, che conseguono alla reazione
acuto o cronico. Le tiroiditi con formazione di flogistica. La tiroide è massivamente infiltrata da
linfociti, la cui presenza conferisce alla ghiandola
essudato purulento sono estremamente rare.
l'aspetto di un organo linfoide (struma lin foid eo) e
si presenta costantemente ingrandita. E anche ber­
sagliata da autoanticorpi, inizialmente anti-tireo-
38.10.1 Tiroidite di De Quervain
globulina e, quindi, anti-antigeni microsomiali.
È un processo flogistico della tiroide ad inizio Le cellule parenchimali vengono distrutte sia da
brusco e a decorso subacuto, che si manifesta in meccanismi di citotossicità anticorpo mediata con

■ Figura 38.14 - Rappresentazione scintigrafica di noduli "freddi", "tiepidi" e "caldi", a) Nodulo freddo ipocaptante
iodio radioattivo, b) Nodulo tiepido. Il normale tessuto tiroideo ancora partecipa al ricambio iodico ed alla sintesi
ormonale, c) Nodulo caldo. Si riscontra per lo più in presenza di un adenoma tossico. Il nodulo caldo produce
autonomamente una quantità così elevata di ormoni tiroidei che blocca nelle cellule tireotrope dell'adenoipofisi il rilascio
di TSH, con la conseguenza che il restante parenchima integro della tiroide è ipocaptante per mancata o ridotta
stimolazione da parte della tropina ipofisaria.
partecipazione del complemento, sia da mecca­ queste neoformazioni risulta più frequente nel lobo
nismi cellulomediati. Spesso, la tiroidite di Hashi- superstite della tiroide dopo tiroidectomia parziale
moto si associa ad altre manifestazioni autoim­ o in caso di agenesia di un solo lobo. Per tale
muni (anemia perniciosa, insufficienza surrenalica ragione, si è ritenuto che l'iperproduzione di TSH
autoimmune, ipoparatiroidismo, diabete mellito, possa avere un ruolo nella loro genesi. La presenza
m ia ste n ia grave, etc), costituendo la cosiddetta di adenomi multipli viene indicata col termine di
sindrom e di Scìtm idt, nella quale sono frequenti gozzo adenomatoso. In presenza di adenomi auto­
in fezio n i opportunistiche sostenute da Candida al- nomamente funzionanti sotto l'aspetto ormono-
bicans. poietico, il restante parenchima ghiandolare va
La malattia è caratterizzata, oltre che da gozzo, generalmente incontro ad ipoplasia. Oltre che di
dai sintomi dell'ipotiroidismo. Tuttavia, in alcuni adenomi, la tiroide può essere sede di tumori
casi, nel decorso della malattia si possono verifi­ benigni connettivali e di teratomi.
care episodi acuti e di breve durata di ipertiroi- I tumori maligni della tiroide a maggiore inci­
dismo, causati aa una brusca ed eccessiva libera­ denza sono i carcinomi e gli adenocarcinomi, che
zione di ormoni tiroidei. Questa può essere dovuta prendono origine sia dalle cellule follicolari che da
alla risposta di aree parenchimali ancora indenni quelle parafollicolari. Essi rappresentano un inte­
alla stimolazione da TSH, o alla contemporanea ressante e complesso argomento della patologia
presenza di TSI tra gli autoanticorpi, o, infine, al oncologica. Le forme a substrato ereditario sono
brusco rilascio di ormoni tiroidei da aree paren­ dovute a mutazioni dell'oncogene ret. Di quelle
chimali danneggiate. conseguenti ad esposizione a radiazioni ionizzanti
si è discusso nel capitolo 4 a cui si rimanda. Un
particolare tumore epiteliale maligno della tiroide
38.10.3 Tiroidite dì Riedel è il cosiddetto adenoma metastatizzante, costituto
Si tratta con molta probabilità di una variante da cellule molto differenziate, tanto da simulare
della tiroidite di Hashimoto, caratterizzata, sotto un'architettura adenomatosa, ma fornito di un
l'aspetto istopatologico, da un'estesa reazione fi- fenotipo metastatico. Molto meno frequenti sono i
brotica che coinvolge il parenchima ghiandolare e sarcomi ed i linfomi.
la capsula, interessando anche i tessuti limitrofi.

É BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE E LETTURE


^ 38.11 I TUMORI DELLA TIROIDE CONSIGLIATE

L a tiroide è frequentemente sede di tumori Brook C.D. e N arshall N J . Essential Endocrinologi/, 4 th

benigni e particolarmente di adenomi, in numero Edition, Cap. 5. The Thyroid, Blackwell Publishing,

unico o multiplo nel contesto del parenchima, dal O xford, 2001.


quale essi sono ben delimitati per la presenza di G ard n er G .D ., Shoback D. G reenspan's Endocrinologia
una capsula fibrosa. Sotto l'aspetto strutturale, gli generale e clinica. Picchi, 2009.
adenomi possono riprodurre l'architettura della Ingbar S.H. The thyroid gland. In W illiam s Textbook of
tiroide embrionale o di quella fetale o di quella Endocrinology, 8 th Edition, W ilson and Foster.
adulta o presentarsi con struttura cistica o cistico- Ziliotto D. Endocrinologia clinica. Piccin, 2009.
papillifera. Una forma particolare è l'adenoma a Z h ang J. and L azar M .A. The M echanism of Action of
cellule di Hurtle, che è costituito da grosse cellule Thyroid Hormones. Ann. Rev. Phyisol. 62, 439-366,
acidofile disposte a trabecole. La comparsa di 2000 .
994 Aspetti fisiopatologici della tiroide

TEST DI AUTOVALUTAZIONE

Q j U Indicare quali tra i seguenti non sono conside­ La tiroide viene definita trappola dello iodio
rati ormoni tiroidei: per uno soltanto dei seguenti motivi. Indicare
a) monoiodotirosina, quale:
b) diiodotirosin^ a) perché ricava dalla tireoglobulina gli ormoni
c) triiodotironina, tiroidei,
d) tetraiodotironina, b) perché organifica lo ioduro,
e) tireoglobulina. c) perché inserisce iodio nei residui tirosinici della
tireoglobulina formando MIT e DIT,
Indicare quale tra i seguenti è considerato d) perché incamera contro gradiente lo iodio dal
l'apporto alimentare minimo giornaliero di compartimento extracellulare alTintemo dei tireo-
iodio: citi.
a) 50-70 ¡.ig,
b) 1 0 0 - 2 0 0 (.ig, m Solo due dei seguenti composti iodati, liberati
c) 300-400 ¡ig, dalla tireoglobulina, vengono secreti dai tireo-
d) 500-700 |ig. citi nel liquido del compartimento extracellu­
lare, da dove poi passano nel sangue in
IR1 Indicare tra i seguenti il meccanismo inefficace quanto gli altri vengono deiodati. Indicare
nell'intrappolamento dello ioduro nella ghian­ quali:
dola tiroide: a) monoiodotirosina,
a) diffusione semplice, b) diiodotirosina,
b) trasporto attivo, c) triiodotironina,
c) pompa dello ioduro, d) tetraiodotironina.
d) stimolazione da TSH.
H3 Indicare le due definizioni inesatte delle due
H La prima tappa della biosintesi ormonale, che T3 che si formano per azione di due specifiche
entra in azione dopo l'intrappolamento dello deiodasi dalla tiroxina:
ioduro nella tiroide, è operata da uno solo dei T3 (propriamente detta) è la 3,5 G'-triiodotironina,
seguenti enzimi. Indicare quale: rT3 (reverse T3 ) è la 3,3' 5'-triiodotironina,
a) deiodasi, T3 (propriamente detta) è la 3, 3' 5-triiodotiro-
b) perossidasi, nina,
c) tirosintransaminasi, d) rT3 (reverse T3 ) è la 3,5 3-triiodotironina.
d) tautomerasi,
e) iodotirosindeiodasi. 38.10 Nel TSH solo la catena fi interagisce coi
recettori espressi dai tireociti in quanto quella
Due tra le seguenti definizioni della tireoglo­ a è strutturalmente simile alla catena a di tre
bulina sono inesatte. Indicare quali: dei seguenti ormoni. Indicare quali:
a) è una glicoproteina di 600 kDa, a) GnRH,
b) è sintetizzata dal fegato ed incorporata nella b) gonadotropina corionica umana,
tiroide, c) TRH,
c) è sintetizzata dalle cellule parafollicolari e se­ d) LH,
creta nella colloide, e) GHRH,
d) è sintetizzata dalle cellule follicolari e secreta nel f) FSH,
lume follicolare. g) somatostatina.

Indicare il sito dove avviene l'idrolisi enzima­ 38.11 Il blocco di Wolff-Chaikoff, indotto da un
tica della tireoglobulina in seguito alla quale elevato contenuto in iodio nella tiroide, che
vengono liberati T3 e T4 : si traduce in una ridotta sintesi ormonale, è
a) nel lume follicolare, provocato da uno solo dei seguenti mecca­
b) nelle vescicole pinocitotiche delle cellule follico­ nismi. Indicare quale:
lari e parafollicolari, a) blocco della condensazione delle iodotirosine,
c) nei lisosomi delle cellule parafollicolari, b) blocco della iodazione delle tirosine della tireo­
d) nei fagolisosomi delle cellule follicolari. globulina,
f est di autovalutazione 995

inibizione della deiodasi tiroidea, a) deficienza familiare di TSH,


blocco della pompa dello ioduro. b) morbo di Plummer,
c) morbo di Flajani-Basedow-Graves,
H Indicare la sede in cui sono presenti i recet­ d) sindrome di Marine-Lenhard.
tori per gli ormoni tiroidei:
nella membrana piasmatica, 38.17 Indicare a quale delle seguenti cause è im­
nel citoplasma, putabile la thyreotoxicosis factitia:
nel RER, a) eccessivo uso di composti iodati,
nel nucleo. b) terapia dimagrante comunque eseguita,
c) terapia dimagrante con uso improprio di ormoni
IndicareJ ala causa più frequente di ipotiroi- tiroidei,
dismo nei paesi industrializzati: d) mancata deiodazione degli ormoni tiroidei.
deficiente apporto alimentare di iodio,
agenesia della tiroide, 38.18 Indicare cosa si intende per mixedema:
tiroidite di Hashimoto, a) imbibizione edematosa del connettivo,
jatrogena. b) aumentata sintesi di connettivo sottocutaneo,
abnorme presenza di mucopolisaccaridi nel con­
L'ipotermia ed il mixedema generalizzato nettivo,
sono sintomi caratteristici:
d) edema muscolare.
dell'ipertiroidismo,
dell'ipotiroidismo, 38.19 Indicare l'eziologia della tiroidite di De Quer­
della tireotossicosi, vain:
del gozzo. a) batterica,
b) autoimmune,
Jg II morbo di Flajani-Basedow-Graves è una
c) m¡cotica,
malattia autoimmune nella quale, agli auto-
d) virale.
anticorpi prevalenti (definiti TSI = Thyroid
Stimulating Immunoglobulins), che mimano
38.20 Indicare in quale delle seguenti condizioni il
l'azione del TSH perché interagiscono coi
gozzo è definito tossico:
recettori per questo ormone, si associa la
a) quando è causato dall'ingestione di composti
sintesi di anticorpi diretti verso altri bersagli
gozzigeni,
tiroidei ed extratiroidei. Indicare a quali, tra i
b) quando si associa ad ipertiroidismo,
seguenti anticorpi, è riportabile la comparsa
c) quando si associa a cretinismo endemico,
dell'oftalmopatia, tipica di questa malattia:
TSI, d) quando comprime la trachea.
anticorpi antitireoglobulina,
anticorpi anti antigeni microsomiali, RISPOSTE ESATTE
anticorpi diretti verso antigeni espressi dai fibro-
blasti orbitali. (38.1) a-b-e; (38.2) a; (38.3) a; (38.4) b; (38.5) b-c;
(38.6) d; (38.7) d; (38.8) c-d; (38.9) c-d;
Tutte le seguenti condizioni patologiche sono (38.10) b, d, f; (38.11) b-d; (38.12) d; (38.13) c;
causa di ipertiroidismo, eccetto una. Indicare (38.14) b; (38.15) b; (38.16) a; (38.17) c;
quale: (38.18) c; (38.19) d; (38.20) b.
Capitolo 39
Fisiopatologia del surrene

G.M. Pontieri^

m 39.1 INTRODUZIONE 998 ■ 39.8 IPOCORTICOSURRENALISMO


(MORBO DI ADDISON) 1014
« 39.2 BIOSINTESI DEGLI ORMONI STEROIDEI
NELLA CORTICALE DEL SURRENE 998 ■ 39.9 IPERMINERALCORTICOIDISMO 1015
n 39.3 ORMONI SINTETIZZATI NELLA ZONA 39.9.1 Iperaldosteronismo primario
GLOMERULARE 1001 (sindrome di Conn) 1015

39.3.1 Biosintesi dei mineralcorticoidi 1001 39.9.2 Iperaldosteronismo secondario 1016


39.3.2 Secrezione dei mineralcorticoidi 1003 39.9.3 Sindromi da iperproduzione
di desossicorticosterone e corticosterone 1016
39.3.3 Azione dell'aldosterone 1004
39.9.4 Pseudoiperaldosteronismo da deficienza
39.3.4 Effetti deH'aldosterone 1006
di 1 1 /J-idrossisteroidodeidrogenasi 1016
■ 39.4 ORMONI SINTETIZZATI NELLE ZONE
FASCICOLATA E RETICOLARE 1007 ■ 39.10 IPOMINERALCORTICOIDISMO 1017
39.4.1 II cortisolo 1007 39.10.1 Ipomineralcorticoidismo primario 1017

39.4.2 Regolazione della sintesi 39.10.2 Ipomineralcorticoidismo secondario 1017


e della secrezione del cortisolo 1007 39.10.3 Pseudoipomineralcorticoidismo 1017
39.4.3 Trasporto nel sangue del cortisolo, ■ 39.11 IPERPLASIA CONGENITA
sua diffusione nelle cellule ed interazione DEL SURRENE 1018
coi recettori 1007
39.4.4 Effetti del cortisolo 1008 ■ 39.12 MIDOLLARE DEL SURRENE 1018
■ 39.4.4.1 Effetti sul metabolismo 1008 39.12.1 Le catecolamine 1018
■ 39.4.4.2 Effetti immunosoppressori ■ 39.12.1.1 Biosintesi e secrezione
ed antinfiammatori 1009 delle catecolamine 1018
m 39.4.4.3 Altri effetti dei glicocorticoidi 1010 ■ 3 9 .1 2 .1 .2 I recettori per le catecolamine 1019
39.4.5 Agonìsti e antagonisti del cortisolo 1010 ■ 3 9 .12.1.3 Principali effetti indotti dalle
39.4.6 Degradazione metabolica catecolamine 1020
dei glicocorticoidi 1011 ■ 3 9 .1 2 .1 .4 Degradazione metabolica
delle catecolamine 1021
■ 39.5 SINTESI DEGLI STEROIDI SESSUALI
39.12.2 Ormoni peptidici sintetizzati e secreti
NEL CORTICOSURRENE 1012
dalla midollare del surrene 1 0 2 1
39.5.1 Effetti degli androgeni surrenalici 1012
39.12.3 Ipofunzione della midollare
■ 39.6 RUOLO DEL CORTICOSURRENE DURANTE del surrene 1 0 2 2
LA VITA FETALE 1013 ■ 39.12.4 Iperfunzione della midollare
■ 39.7 IPERGLICOCORTICOIDISMO del surrene 1 0 2 2
(SINDROME DI CUSHING) 1013 ■ 39.12.5 Tumori della midollare del surrene 1022

997
998 Fisiopatologia del surrene

■ 39.1 INTRODUZIONE ■ 39.2 BIOSINTESI DEGLI ORMONI


■■■■
' STEROIDEI NELLA CORTICALE
I surreni (Riquadro 39.1), sono due piccole
DEL SURRENE
ghiandole di forma piramidale, con peso comples­
sivo di circa 12 grammi, che sono stati così definiti S o n o indicati come steroidi i composti lipidici
perché situati nello spazio retroperitoneale in cor­ che prendono origine dal colesterolo (Fig. 39.2) e
rispondenza del polo superiore di ciascun rene. presentano come motivo strutturale comune tre
Essi constano di una parte esterna, la corticale che anelli a 6 atomi di carbonio ed uno a 5, costituenti
occupa circa r80-90% del volume, di colore gialla­ nel loro insieme il nucleo ciclopentanoperidrofe-
stro per il suo alto contenuto in lipidi e di una nantrenico.
interna, la m idollare, che al taglio si distingue Il termine corticosteroidi (o corticoidi) indica gli
nettamente dalla corticale per il suo colore bruno ormoni steroidei sintetizzati dal corticosurrene.
rossiccio. Oltre che per aspetto, struttura, e diffe­ La biosintesi di ormoni steroidei è effettuata,
renti attività ormonosintetiche, le due parti del oltre che dal corticosurrene, anche dalle gonadi e
surrene si diversificano tra loro anche per la diffe­ dalla placenta, che utilizzano tutte come materiale
rente origine embrionale: intorno al 2° mese di vita di partenza il colesterolo, sia di origine alimentare
fetale, le cellule del mesoderma celomatico proli­ che di sintesi endogena. Le cellule dei suddetti
ferano ed invadono lo spazio retroperitoneale for­ organi prelevano il colesterolo dal sangue, in cui
mando la corticale, nel cui interno, dopo poco esso è presente sotto forma di complesso con le
tempo, migrano i simpaticogoni della cresta neu- lipoproteine a bassa densità, grazie ad un processo
rale, che costituiranno la midollare. Durante la vita di endocitosi mediato da recettori. Tutte le cellule
fetale i surreni hanno dimensioni nettamente su­ che effettuano la steroidogenesi sono anche fornite
periori a quelle definitive e producono nella corti­ di una riserva di colesterolo, essendo capaci di
cale pressoché esclusivamente androgeni che fun­ accum ularlo, prevalentem ente sotto forma di
gono da precursori per gli estrogeni sintetizzati estere, in apposite goccioline lipidiche citoplasma­
dalle cellule placentari (vedi Par. 39-6). tiche (Fig. 39.3) dalle quali lo rimuovono al mo-

RIQUADRO 39.1
Qualche cenno di anatomia microscopica del surrene
Il surrene è avviluppato da una capsula connettivale riccamente
irrorata, che è a diretto contatto con la corticale nella quale si
distinguono tre strati concentrici, differenti tra loro per costituzione
cellulare e per funzione (Fig. 39.1).
Lo strato esterno (5-10% del volume), definito zona glomerulare, è
il più sottile ed è costituito da cellule, disposte in piccoli gruppi, che
sintetizzano gli ormoni mineralcorticoidi sotto il controllo del sistema
renina-angiotensina (vedi Cap. 49).
Lo strato intermedio (circa 75% del volume), detto zona fascicolata
perché le cellule in esso presenti sono disposte in fasci che delimitano
seni venosi, provvede alla sintesi degli ormoni glicocorticoidi, sotto il
controllo dell'ACTH.
Lo strato più interno, definito zona reticolare perché le cellule sono
disposte a reticolo, sintetizza, sempre sotto il controllo deH'ACTH, oltre
ai glicocorticoidi, anche ormoni androgeni.
Al di sotto della zona reticolare, si trova la midollare costituita da
cellule cromaffini con disposizione colonnare, caratterizzate dalla
presenza nel citoplasma di numerosi granuli (in rosso nella figura).

i Figura 39.1 - Disegno schematico illustrante la struttura microscopica


del surrene. (Dall'alto verso il basso: zona glomerulare,
zona fascicolata, zona reticolare, midollare).
0 Biosintesi d e g li orm oni steroidei 999

O
II
C— H
Aldeide isocaproica

(Reticolo endoplasmatico)

Desmolasi
(Mitocondri)

Colelterolo Pregnenolone
Progesterone

Aldosterone

Testosterone

Cortisolo

ß-Estradiolo

■ Figura 39.2 - Nelle cellule delle ghiandole che sintetizzano ormoni steroidei, il processo ormonosintetico inizia col trasporto
del colesterolo nei mitocondri, effettuato con l'ausilio della proteina StAR. Sul lato interno della membrana mitocondriale
avviene la trasformazione del colesterolo in pregnenolone operata dalla reazione desmolasica, nella quale sono attivi
l'enzima Cholesterol Side Chain Cleavage Enzyme (CSCCE o CYP 1 1A), che spezza la catena laterale del colesterolo con
formazione di aldeide capronica, e le 20 e 22 idrossilasi. Il pregnenolone, formatosi nella reazione desmolasica, fuoriesce
dai mitocondri e raggiunge il reticolo endoplasmico, dove viene trasformato in progesterone, che rappresenta il precursore
dei mineralcorticoidi (indicati come aldosterone), dei glicocorticoidi (indicati come cortisolo), degli androgeni (indicati come
testosterone) e degli estogeni (indicati come /^estradiolo). (Da Garrett e Grisham: Principi di Biochimica. Piccin, 2004).

mento dell'utilizzo. Esse, inoltre, sono anche in dall'ACTH. Il complesso LDL-recettore viene en-
grado di formarlo, sia pure in piccola quantità, docitato in vescicole, che poi si fondono coi liso-
dall'acetato. Nell'uomo viene preferenzialmente, somi i cui enzimi idrolizzano le LDL con forma­
ma non esclusivamente, utilizzato il colesterolo zione di aminoacidi e liberazione degli esteri del
veicolato dalle lipoproteine piasmatiche a bassa colesterolo. Da questi ultimi, per azione di una
densità (LDL), che vengono captate da recettori, lipasi acida, si forma colesterolo libero, che viene
esposti sulla membrana piasmatica delle cellule, la utilizzato per la sintesi ormonale.
cui espressione, nel corticosurrene, è stimolata Il colesterolo libero è trasferito nei mitocondri,
1000 Fisiopatologia del surrene

blocco della sintesi proteica con cicloeximide sop­


prime completamente l'attività ormonosintetica
delle cellule del surrene stimolate con ACTH e
quella delle gonadi stimolate con gonadostimu­
line ipofisarie.
Un altro esempio dimostrante il ruolo cruciale
della proteina StAR è offerto da un errore conge­
nito del metabolismo, che caratterizza una delle
forme di iperplasia congenita del surrene (vedi
Par. 39.11 e Cap. 43): la mancata sintesi della
proteina StAR, conseguente a mutazione del gene
che codifica per essa, blocca nel corticosurrene e
nelle gonadi del feto la sintesi di tutti gli ormoni
steroidei, ma non interferisce con la conduzione
della gravidanza perché la placenta è fornita di
■ Figura 39.3 - Fotografia al microscopio della zona fasci­ una diversa proteina carrier, adibita al trasporto del
colata del surrene. Si noti la disposizione a fasci delle cellule e
colesterolo nei mitocondri.
la presenza nel loro citoplasma di un gran numero di vacuoli,
Il trasporto del colesterolo nei mitocondri e la
che risultano dall'estrazione delle goccioline lipidiche.
sua successiva trasformazione in pregnenolone
(Figg. 39.4 e 39.6) rappresentano, quindi, tappe
con la collaborazione di una proteina carrier di limitanti nella biosintesi ormonale del corticosur­
30 kDa, definita StAR (Steroid Acute R egulatory rene, delle gonadi e della placenta, nel senso che se
Protein), codificata da un gene mappato nel cro­ esse sono bloccate cessa la formazione di tutti gli
mosoma 8, regolato dall'ACTH nel surrene e dalle ormoni steroidei, che comprendono cinque fami­
gonadotropine ipofisarie nelle gonadi. La dimo­ glie: progestinici, androgeni, estrogeni, glicocorti-
strazione del ruolo cruciale espletato dalla pro­ coidi e mineralcorticoidi (Fig. 39.4).
teina StAR è stata ottenuta sperimentalmente: il Dei numerosi enzimi che catalizzano le rea-

COLESTEROLO
I CITOSOL
Proteina StAR

COLESTEROLO
ALDOSTERONE

t.
Reazione desmolasica 18-ossidasi
I
I
PREGNENOLONE
18-IDROSSICORTICOSTERONE

t
18-idrossilasi

CORTICOSTERONE ■ Figura 39.4 - Disegno sche­


t
11fi-idrossilasi MITOCONDRIO
matico illustrante le tappe en­
zimatiche che portano dal co­
lesterolo all'aldosterone, che
3fi-ldrossisteroidodeidrogenasi mette in evidenza la diversa
localizzazione degli enzimi, al­
cuni presenti nei mitocondri ed
l 21-ldrossilasi altri nel reticolo endoplasma-
PROGESTERONE ....... — ___ ____ ► DEOSSICORTICOSTERONE
tico liscio. Per tale ragione si
ha un continuo movimento di
composti intermedi dai mito-
CITOSOL
condri al citosol e viceversa.
■ Biosintesi d e g li orm oni steroidei 1001

zioni che portano alla formazione di vari com­ loro citoplasma, la secrezione degli stessi avviene
posti steroidei intermedi e terminali, alcuni sono praticamente in concomitanza alla loro avvenuta
presenti sul lato interno della membrana mitocon- sintesi.
driale ed altri nel reticolo endoplasmico. Si veri­
fica così nei mitocondri delle cellule che sintetiz­
zano ormoni steroidei una continua entrata e
fuoriuscita di molecole steroidee, substrati degli ORMONI SINTETIZZATI
enzimi che presidiano airormonopoiesi steroidea.
NELLA ZONA GLOMERULARE
La figura 39.4 illustra questi movimenti nella via
metabolica che porta alla formazione dell'aldoste- S o tto il termine di mineralcorticoidi sono indi­
rone. Oltre ai prodotti terminali, anche alcuni cati gli ormoni sintetizzati nella zona glomerulare,
composti intermedi sono dotati di attività ormo­ dei quali il principale rappresentante è l'aldoste-
nale. t rone, la cui attività è esercitata anche da alcuni suoi
La specifica selettività con cui le cellule di precursori, sia pure con potenza ridotta. Le cellule
ognuna delle tre zone della corticale risultano della zona glomerulare sintetizzano esclusiva-
capaci di sintetizzare determinati ormoni ste­
mente mineralcorticoidi perché sono prive dell'en­
roidei, attraverso la sintesi di diversi precursori,
zima 17a-idrossilasi (CYP 17), che converte il pre-
ed incapaci a sintetizzarne altri, dipende dallo
gnenolone in 17«-idrossipregnenolone ed il proge­
specifico corredo enzimatico cellulare di ciascuna
sterone in 17a-idrossiprogesterone, che sono le
zona. Nell'uomo ed in altri mammiferi, l'ormone
secreto in maggiore quantità dal corticosurrene molecole da cui prendono origine le vie metabo­
nell'arco di un giorno è il cortisolo, seguito dal- liche, che culminano nella sintesi del cortisolo e
l'aldosterone e da altri corticosteroidi, con preva­ degli androgeni (vedi Fig. 39.6).
lenza del corticosterone e del 17a-deossicortico-
sterone.
Nel riquadro 39.2 e nella tabella 39.1 sono 39.3.1 Biosintesi dei mineralcorticoidi
riportati alcuni dati sulla nomenclatura degli en­
zimi, che presiedono alla biosintesi degli ormoni Trasportato nei m itocondri dalla proteina
steroidei e su quella dei composti intermedi e StAR, il colesterolo è dalla reazione desmolasica
terminali, che si formano nelle reazioni catalizzate trasformato in pregn en olon e, che abbandona i
dai suddetti enzimi. mitocondri e raggiunge il reticolo endoplasmico
Poiché le cellule che sintetizzano gli ormoni dove, per azione dell'enzima 3-fì-idrossisteroido-
steroidei non sono in grado di accumularli nel deidrogenasi (HSD o 3B2) è trasformato in p ro g e­
steron e, il quale, a sua volta, per azione della 21
■ Tabella 39.1 - Nomenclatura di alcuni enzimi idrossilasi (CYP 21) forma il d e o s s ic o r tic o s te -
preposti alla sintesi degli ormoni steroidei (*) rotie, che viene trasportato all'interno dei mito-
condri. In questi organuli è attivo un sistema
Localizzati sul lato enzim atico, definito aldosterone sintetasi (CYP
Localizzati nel reticolo
interno della membrana 11B2) che compendia tre enzimi (ll-/i-idrossi-
endoplasmatico liscio
mitocondriale lasi, 18-idrossilasi e 18-ossidasi), che catalizzano
3/3-idrossisteroidodeidrogenasi CSCCEoCYPl 1 Al (15) le successive tappe che culminano nella forma­
(3/3-HSD) (1) (Desmolasi) zione dell'aldosterone secondo la seguente se­
quenza:
21 -idrossilasi o CYP21 (ó) 1 1 /^-idrossilasi
o CYP 11 B 1 (8 ) - la 11-fi-idrossilasi trasforma il deossicorticoste-
17-idrossilasi o CYP17 (10)
Aldosteronesintetasi rone in corticosteron e;
17-liasi o CYP17 (10)
o CYP11B2 (8 ) - la 18-idrossilasi trasforma il corticosterone in
17-/3-idrossisteroidodeidrogenasi 18-idrossicorticosterone ed infine
(17b-HSD) - la 18-ossidasi trasforma questo in aldosterone,
17-chetoriduttasi che abbandona i mitocondri ed entra nel citosol
(4 isoforme specifiche)
per essere secreto.
Aromatasi o CYP19 (15)
La serie di reazioni enzimatiche che si svolgono
(*) Il numero in parentesi indica il cromosoma in cui è mappato nella zona glomerulare è schematicamente rappre­
il gene codificante per l'enzima. sentata nelle figure 39.4 e 39.6.
1002 ■ Fisiopatologia del surrene

Riquadro 39.2
Nomenclatura degli steroidi e degli enzimi preposti alla biosintesi
degli ormoni steroidei
La complessità della denominazione dei vari composti steroidei suscita nei non addetti ai lavori alcune
perplessità, che possono essere facilmente superate, tenendo presente alcune considerazioni fondamentali.
Una prima possibilità di definizione di uno steroide è data dall'indicazione del numero degli atomi di C della
molecola: ad esempio, il colesterolo, nella cui molecola sono presenti 2 7 atomi di C (C-27) viene, in seguito al
taglio della sua catena laterale, trasformato in pregnenolone (Fig. 39.2) e, quindi, in una serie di composti a minore
numero di atomi di C, come qui di seguito indicato.
Composti a 21 atomi d i C (C-21), che nel loro insieme costituiscono gli ormoni glicocorticoidi e mineralcorti-
coidi ed i loro precursori tipici della corticale del surrene, con la sola eccezione del progesterone, che è anche
presente nelle gonadi.
Composti a 19 atomi di C ( C I9), quali il deidroepiandrosterone (DHEA), l'androstenedione ed il testosterone,
che sono androgeni.
Composti a 18 atomi di C ( C I8), quali il /3-estradiolo e l'estriolo che sono estrogeni (Fig. 3 9 .5A).
L'impiego di determinati suffissi con­
sente, inoltre, di identificare la presenza ^
di alcune importanti caratteristiche mo­ b) C21
a) C21
lecolari, che contraddistinguono deter­ c h 2o h c h 2o h
minati composti steroidei, indipendente­ CHO t = O
mente dal numero di atomi di C, come
indicato nella figura 39.5B.
Per quanto riguarda gli enzimi,
essi vengono definiti con criterio bio­
chimico a seconda della reazione che
catalizzano (deidrogenasi, idrossi-
Aldosterone Cortisolo
lasi, liasi o desmolasi, etc.). Le più
frequenti reazioni sono quelle di
idrossilazione, che sono catalizzate c) C19 d) C18
da idrossilasi, di cui alcune fanno
parte della superfamiglia di emopro-
teine del citocromo P450 (così defi­
nito per il suo massimo assorbimento
a 4 5 0 nm), per cui sono anche indi­
cate col prefisso CYP (Cythocrome P)
seguito da un numero, che rappre­
senta la posizione dell'atomo di car­ Androstenedione Estradiolo
bonio in cui essi catalizzano la rea­
zione (CYP H A I, CYP 17, CYP21,
CYP1 1 B1 e CYP11B2) ed, eventual­ B
mente, da una lettera.
Si è anche stabilito, per quanto Suffisso Significato molecolare Esempi
riguarda gli enzimi delle famiglie -olo Presenza di un gruppo alcolico Colesterolo
CYP, che i geni codificanti abbiano Cortisolo
la stessa denominazione, con la diffe­
-diolo Presenza di due gruppi alcolici Estradiolo
renza che, i primi sono, indicati con
lettere maiuscole (CYP) ed i secondi -one Presenza di un gruppo chetonico Pregnenolone
con lettere maiuscole in corsivo (CYF’). Progesterone,
Nella tabella 39.1 sono indicati Aldosterone
alcuni enzimi che catalizzano le rea­ -dione Presenza di due gruppi chetonici Androstenedione
zioni coinvolte nella biosintesi degli
ormoni, la denominazione biochi­ Figura 39.5 - A) Formule rappresentative degli ormoni steroidei, a)
mica e quella basata sulla apparte­ Mineralcorticoidi (C 21); b) Glicocorticoidi (C21); c) Androgeni (C I9);
nenza alla famiglia CYP, la loro loca­ d) Estrogeni (C I 8 ). B) Esempi di nomenclatura degli steroidi basata su
lizzazione intracellulare, nonché i alcune significative caratteristiche molecolari, tra le quali si ricorda anche
cromosomi in cui sono presenti i geni l'inclusione nel nome di -ene come in pregnenelone, indicante la presenza
che codificano per essi. di un doppio legame significativo nel nucleo steroideo.
0 Ormoni sintefizzati nella zona glomerulare 1003

17a-idrossilasi 17. 20-liasi


(CYP 17) (CYP 17)
I I

Colesterolo
Cholesterol Side
Chain Cleavage -
Enzyme
(CYP 11A1) 17a-idrossi- Deidro
Pregnenolone
pregnenolone epiandrosterone
3 ß-idrossisteroi-
dodeidrogenasi - ~ f-
(HSD 3B2) ■ I- — 1
17a-idrossi- I
Progesterone Androstenedione
progesterone
17-chetosteroido
2 1 -idrossilasi 21-idrossilasi — reduttasi
(CYP 21) (CYP 21)
■l r (HSD 17B3)
Deossicorti- 11-deossicor-
Testosterone
costerone tisolo

11 ß-idrossilasi 11 ß-idrossilasi Aromatasi


(CYP 11B2)
i
Corticosterone
(CYP 11B1)

Cortisolo
<
f

Estradiolo
-----
(CYP 19)

18-idrossilasi
(CYP 11B2) “
•l
18-idrossi-
corticosterone

18-ossidasi
(CYP 11B2)
i
Aldosterone

■ Figura 39.6 - Biosintesi dei principali ormoni steroidei nelle zone della corticale del surrene. Gli enzimi che catalizzano
ciascuna tappa metabolica sono indicati con la doppia denominazione. Non è indicata la formazione
del deidroepiandrosterone solfato (vedi Par. 39.5).

dalla stazione supina a quella eretta (ipotensione


39.3.2 Secrezione dei mineralcorticoidi ortostatica). L'aldosterone contribuisce indiretta­
mente a modulare la secrezione di renina, tramite
La regolazione della secrezione dell'aldosterone
l'pervolemia, l'ipernatriemia e l'ipokaliemia, che
è molto complessa. In ordine decrescente, la sti­
sono, come si vedrà nel prossimo paragrafo, i più
molazione è operata dal sistema renina-angioten-
significativi effetti da esso indotti.
sina, dall'ACTH, dallo MSH (ormone melanocito-
Passata nel sangue, dove ha un'emivita di circa
stimolante), dall'iponatriemia e dall'iperkaliemia 20 minuti, la renina, agisce da enzima proteolitico
ed è, invece, inibita dalla somatostatina e dal sul suo substrato, l'angiotensinogeno, che è una
peptide natriuretico atriale (ANP). a -2 globulina sintetizzata dal fegato, staccando da
Il sistem a renina-angiotensina, descritto nel ca­ essa l'angiotensina I, che è un decapeptide funzio­
pitolo 49 a cui si rimanda, è di gran lunga il più nalmente inattivo. Trasportata dal sangue, questa,
efficiente regolatore della secrezione di aldosterone. viene, in diversi organi e particolarmente nel pol­
Stimoli che favoriscono il rilascio della renina, sin­ mone, privata di due aminoacidi per azione del­
tetizzata dalle cellule dell'apparato juxtaglomeru­ l'enzima Angiotensin-Converting Enzyme (ACE), con
läre ed immagazzinata in granuli secretori, sono formazione dell'angiotensina II, che è un octapep-
tutti quelli che, nel loro insieme, concorrono a tide, che può essere ulteriormente privato di un
ridurre la pressione arteriosa e cioè: l'ipovolemia, aminoacido dando origine all'angiotensina III,
la deplezione sodica, l'iperkaliemia e il passaggio molto meno attiva sotto l'aspetto funzionale.
1004 Fisiopatologia del surrene

L'angiotensina II interagisce con recettori spe­ Nel sangue l'aldosterone circola per il 60% vei­
cifici esposti sulla superficie delle cellule della colato dalle albumine e per il 40% in forma libera.
zona glomerulare del surrene, che trasducono il
segnale tramite il fosfatidilinositolo, il Ca2+ e la
proteinchinasi C, inducendo l'aumento dell'espres­ 39.3.3 Azione dell'aldosterone
sione di tali recettori e della sintesi degli enzimi,
che sequenzialmente concorrono alla sintesi del- L'aldosterone in forma libera essendo idro­
l'aldosterone (Fig. 39.7). fobico, come tutti gli ormoni steroidei, diffonde
Altri fattori stimolanti la secrezione di aldoste- attraverso la membrana piasmatica e raggiunge
rone sono: il citoplasma, che nelle cellule bersaglio, in cui
esso esercita la sua azione (essenzialm ente
- YACTH e lo MSH, anche se in maniera molto quelle dei tubuli convoluti distali e dei dotti
ridotta in confronto all'angiotensina II; collettori del rene), è fornito di recettori citoso-
- Yiponatriem ia, verosimilmente in maniera indi­ lici per gli ormoni mineralattivi (Riquadro 39.3).
retta, tramite la maggiore produzione di renina; È stato dimostrato che tali recettori sono pre­
- Yiperkaliemia, in quanto i K+, depolimerizzando senti anche in altre cellule escretrici dell'orga­
la membrana delle cellule della zona glomeru­ nismo, quali, ad esempio, quelle delle ghiandole
lare, favoriscono in esse la penetrazione dei salivari e sudoripare, quelle dell'endotelio va­
calcioioni e l'attivazione della proteinchinasi C. scolare, quelle intestinali e quelle della ghian­
Azione inibente è, invece, esercitata dalla so- dola mammaria.
m atostatina e dall'AN P (peptide natriuretico L'azione dell'aldosterone, svelata dagli studi
atriale), sintetizzato, accumulato in granuli e rila­ condotti sull'epitelio dei tubuli renali, consiste
sciato nel sangue dai cardiociti (vedi Par. 4 del essenzialmente nello stimolare l'espressione di
Cap. 49). L'ANP interagisce con specifici recettori geni che codificano per proteine coinvolte nell'o-
di membrana, espressi dalle cellule della zona meostasi ionica, che porta al riassorbimento del
glomerulare del corticosurrene, che trasducono il Na+ ed all'escrezione di K 1 e di H+ (trasportatori,
segnale con effetti inibitori per la produzione ed il canali ionici, controtrasportatori e pompa Na+/
rilascio di aldosterone. K+ATP-dipendente, localizzata nella membrana

■ Figura 39.7 - Disegno


schematico illustrante la re­
golazione della secrezione
ormonale nel corticosurrene
da parte del sistema renina-
angiotensina (nella zona glo­
merulare) e da parte del-
l'ACTH nelle zone fascicolata
e reticolare.
■ O rm oni sintetizzati nella zon a glom erulare 1005

Riquadro 39.3
I recettori per i mineralcorticoìdi
I recettori per gli ormoni steroidei sono proteine con p.m. compreso tra 4 6 e 100 kDa, facenti parte di una vasta
famiglia (Steroid-Thyroid-Hormone Supergene Family), che comprende due principali classi di proteine recettoriali
citosoliche (o anche nucleari), che esibiscono nella loro struttura diverse regioni omologhe.
Nella prima classe sono inclusi vari tipi di recettori, ognuno dei quali interagisce specificamente con una delle
seguenti molecole: mineralcorticoidi, glicocorticoidi, progesterone, androgeni, estrogeni, mentre nella seconda
sono inclusi i recettori per il calcitriolo, quelli per l'acido retinoico, quelli per la triiodotironina e quelli definiti ibridi
perché, pur interagendo con gli estrogeni, inducono i geni responsivi ai glicococorticoidi. Altri recettori della stessa
famiglia sono definiti orfani, a causa della mancata identificazione del loro ligando.
In ciascun recettore si riconoscono tre domimi principali:

- un dominici transattivante situato nella porzione NH2-terminale della molecola, ampiamente fosforilato e
deputato dia regolazione dell'attività trascrizionale,
- un dominio che interagisce col DNA (DNA-binding Domain = DBD), situato nella porzione centrale della
molecola e responsabile anche delle funzioni di dimerizzazione, di interazione con specifiche regioni del DNA
e di transattivazione trscrizionale.
- un dominio legante l'ormone, situato nella porzione COOH terminale della molecola, nella quale sono anche
presenti un residuo che interagisce con una heath shock protein (HSP 9 0 o HSP70 o HSP5) ed altri residui che
contribuiscono alle funzioni di localizzazione nucleare, di dimerizzazione e di transattivazione.

Allo stato libero i recettori per gli ormoni steroidei possono essere presenti sia come monomeri che come dimeri
ed hanno il loro dominio DNA-binding mascherato da una HSP, che si dissocia dapprima e quindi si distacca in
seguito all'interazione con lo specifico ormone, che si lega reversibilmente al dominio deputato a questa funzione.
Quando i recettori sono presenti in forma monometrica, la dimerizzazione ha luogo prima della loro interazione col
DNA. Il complesso ormone recettore viene traslocato nel nucleo dove, tramite alcuni residui astemia contenenti ioni
Zn, definiti dita di zinco e presenti nel DBD, si lega a specifiche sequenze del DNA [HRE = Hormone Response
Elements), stimolando l'attività trascrizionale di determinati geni. A questa interazione possono partecipare
coattivatori o corepressori.
Alla traslocazione del complesso ormone-recettore nel nucleo possono partecipare alcune proteine.
II risultato finale dell'azione ormonale nelle cellule bersaglio consiste nella sintesi di specifiche proteine.
Una volta che il complesso ormone recettore ha agito, esso si distacca dagli HRE e si dissocia nei suoi
componenti: il recettore viene riciclato e l'ormone degradato.
Si tenga presente che i glicocorticoidi possono interagire, oltre che con i loro specifici recettori, anche per quelli
per i mineralcorticoidi con la conseguenza che essi esibiscono sempre una, anche se debole, attività mineralcorticoide.

cellulare in corrispondenza del polo vascolare che l'aldosterone nell'interazione coi recettori. Questo
fa aumentare il contenuto intracellulare di K+ e fenomeno di competizione non si verifica in con­
ridurre quello di Na+, Fig. 39.8). dizioni fisiologiche, perché nel citoplasma delle
E stato dimostrato che nell'uomo la risposta alla cellule dei tubuli distali del rene, oltre che negli
somministrazione di aldosterone si verifica dopo epatociti, è contenuto l'enzima 11-li-idrossisteroi-
un periodo di latenza di circa un'ora, durante il dodeidrogen asi (llfiHSD) che trasforma il cortisolo
quale le suddette proteine sono sintetizzate. in cortisone, che non interagisce coi suddetti recet­
Poiché con i recettori per i mineralcorticoidi tori. Nel citoplasma di tali cellule, pertanto, le sole
interagisce anche il cortisolo, è stato necessario molecole reattive con tali recettori sono i mineral­
comprendere perché, nelle cellule bersaglio dei corticoidi. Nella deficienza congenita della 11/iHSD
mineralcorticoidi, soltanto questi possono eserci­ si ha la sindrome dell'apparente eccesso di mine­
tare la loro azione, ad onta della maggiore quantità ralcorticoidi, di cui si parlerà nel paragrafo 39.9.4,
di cortisolo presente nel citoplasma. Difatti, il in quanto il cortisolo, non essendo trasformato in
cortisolo è presente nel sangue in concentrazione cortisone, interagisce coi recettori per i mineralcor­
100 volte maggiore in confronto all'aldosterone e ticoidi, inducendo gli stessi effetti che caratteriz­
diffonde anche più facilmente di questo attraverso zano l'ipermineralcorticoidismo. Si tratta di quella
la membrana cellulare con la conseguenza che, condizione definita pseudoipermineralcorticoi-
essendo quantitativamente prevalente anche in dismo perché non indotta da iperproduzione di
sede intracellulare, esso potrebbe competere con mineralcorticoidi.
1006 Fisiopatologia del surrene

■ Figura 39.8 - Meccanismo d'azione dell'aldosterone


nelle cellule dei tubuli convoluti distali e dei dotti collettori
del rene. Il complesso ormone recettore determina l'espres­
sione di geni che codificano per le seguenti proteine:
a) pompa N a \ K+ -ATP-dipendente, localizzata sulla mem­
brana cellulare nel lato a contatto con il liquido intersti­
ziale, che trasporta il N a 1 dal citoplasma delle cellule
tubulari nel liquido interstiziale ed il K f dal liquido inter­
stiziale nel citoplasma,
b) canali del N a +, localizzati sulla membrana cellulare nel
lato a contatto con il lume tubulare, adibiti al riassorbi­
mento di questo catione,
c) canali del K+, con la stessa localizzazione, adibiti
all'escrezione di questo catione,
d) controtrasportatori di Na 4 e H+, con la stessa localiz­
zazione, che provvedono al riassorbimento del primo ed
all'escrezione del secondo.

notare, però, che l'escrezione di potassio avviene


39.3.4 Effetti dell'aldosterone soltanto quando nel liquido tubulare la concentra­
Gli effetti indotti dall'aldosterone contribuiscono zione di sodio (che dipende dall'apporto sodico
direttamente alla regolazione della concentrazione alimentare) è elevata. È stato sperimentalmente di­
fisiologica di elettroliti (essenzialmente sodio, po­ mostrato che, quando la dieta è carente in sodio e
tassio e idrogenioni) nei compartimenti idrici dell'or- conseguentemente la concentrazione di questo ca­
ganismo e conseguentemente al mantenimento dei tione nel liquido tubulare è bassa, la somministra­
valori normali della volemia e del pH ed alla rego­ zione di aldosterone non è seguita da escrezione
lazione della pressione arteriosa, in quanto il riassor­ significativa di potassio e di idrogenioni da parte
bimento di sodio è seguito da quello dell'acqua. delle cellule tubulari. Lo stimolo all'escrezione di
questi due cationi è, quindi, regolato anche dal
Il fav orim en to d ella ritenzione sodica, effet­
livello della natriemia (vedi Fig. 49.4 del Cap. 49).
tuato dall'aldosterone a livello dei tubuli distali e
Riepilogando, gli ormoni mineralattivi a livello
collettori, coinvolge:
del nefrone distale favoriscono il riassorbimento di
a) l'assorbimento di Na 1 dal liquido tubulare alle Na 1 e stimolano la escrezione di K+ e H+. Inoltre,
cellule tubulari, mediato dai canali ionici per sia pure con minore efficacia, favoriscono la secre­
questo catione e dai canali a scambio ionico per zione di Mg2+ e la escrezione di NH3.
il Na+ e H+ e Da quanto detto si evince che la deficienza di
b) l'estrusione attiva di esso da parte delle cellule aldosterone determina:
tubulari nei capilari peritubulari, mediata dalla
- iponatriemia,
pompa ATP-dipendente.
- ipovolemia (con emoconcentrazione),
Come conseguenza di ciò si ha un incremento - ipotensione, che può essere causa di collasso,
della natriemia e della volemia per il concomitante - iperkaliemia,
maggiore assorbimento di acqua. - ridotta escrezione di acidi, che può essere causa
A causa della riduzione della concentrazione di di acidosi metabolica.
sodio, il liquido tubulare va incontro ad una pro­ Al contrario, l'eccessiva produzione di questo
gressiva negativizzazione, che incrementa la diffe­ ormone induce:
renza di potenziale esistente tra esso ed il liquido
peritubulare (interstiziale). Questa costituisce la - ipernatriemia,
spinta promovente il passaggio (escrezione) di K+ - ipervolemia,
e H 1 nel lume tubulare, mediato dai canali ionici per - ipertensione,
il K 1 e dai canali a scambio ionico N a1/H+, nonché - ipokaliemia,
dalla pompa N a1/K * ATP-dipendente che preleva - alcalemia che può culminare in alcalosi meta­
K 1 dal sangue e versa in esso Na+ (Fig. 39.8). Da bolica e tetania.
■ Ormoni sintetizzati nelle zone fascicolata e reticolare 1007

ACTH, come avviene per esempio in seguito ad


39.4 ORMONI SINTETIZZATI ipofisectomia, le cellule delle zone fascicolata e
NELLE ZONE FASCICOLATA reticolare non solo riducono la secrezione ormonale
ma vanno anche incontro ad ipotrofia, mentre ri­
E RETICOLARE
spondono con iperplasia ed ipersecrezione ormonale
I glicocorticoidi, dei quali il cortisolo è il princi­ all'eccessiva stimolazione con questo ormone.
pale rappresentante, sono sintetizzati nella zona fa­ La produzione ed il rilascio di CRH e di ACTH
scicolata ed in quella reticolare; in quest'ultima av­ sono inibiti quando il livello di glicocorticoidi surre-
viene anche la sintesi di steroidi sessuali. I glicocor- nalici è elevato nel sangue, mentre sono stimolati
ticoidi vennero così definiti per enfatizzare gli effetti quando è basso, grazie al meccanismo a retroazione
che esercitano sul metabolismo dei carboidrati anche che presiede al funzionamento dell'arco-ipotalamo-
se, come si dirà tra poco, questi non sono gli unici. ipofisi-ghiandole bersaglio (vedi Capp. 36 e 37).
Nel corso delle 24 ore il livello ematico di ACTH
f e di cortisolo (e quindi di glicocorticoidi) non è

I 39.4.1 II cortisolo
Le tappe metaboliche che culminano nella sin­
costante ma fluttuante: delle fluttuazioni, alcune
sono di entità notevole e si manifestano in ore ben
tesi del cortisolo sono schematicamente rappresen­ determinate, cioè con un ritmo circadiano, mentre
tate nella figura 39.6. Esse prendono origine nel altre sono di lieve entità e di breve durata. Nel­
reticolo endoplasmico in cui è presente, prove­ l'uomo, difatti, la concentrazione ematica di cortisolo
niente dai mitocondri, il pregnenolone, che per è molto bassa intorno a mezzanotte ed aumenta,
raggiungendo il picco intorno alle 6-8 del mattino,
azione della 17«-idrossilasi (CYP 17) viene trasfor­
per ridursi nelle ore successive, dapprima brusca­
mato in 17a-idrossi-pregnenolone. Su questo agisce
mente e poi lentamente, come descritto nel para­
la 3/Mdrossisteroidodeidrogenasi (HSDB2) che lo
grafo 37.5.2.3 del capitolo 37, a proposito della
converte in 17a-idrossiprogesterone.
secrezione di ACTH. Le fluttuazioni di lieve inten­
Esiste una via alternativa per la formazione del
sità e di breve durata della concentrazione ematica
17or-idrossiprogesterone, sempre catalizzata dalla
di ACTH e di cortisolo si manifestano durante tutte
17a-idrossilasi, che converte il progesterone in 17 a-
le 24 ore: esse sembrano dovute al fatto che le cellule
idrossiprogesterone (Fig. 39.6). Questo viene idros-
corticotrope dell'adenoipofisi vengono stimolate al
silato in posizione 21 dalla 21-idrossilasi (CYP 21) e rilascio di ACTH anche dalla ADH-vasopressina e
trasformato in 11-deossicortisolo, che, per succes­ dalla noradrenalina, sia pure con intensità inferiore a
siva idrossilazione in posizione 11, catalizzata dalla quella indotta dal CRH. Tuttavia, in conseguenza di
11/2-idrossilasi (CYP11B1) forma il cortisolo. stress di vario tipo (interventi chirurgici, ipogli-
Solo piccolissime quantità di cortisolo sono de­ cemia, emozioni, emorragia, esposizione al freddo,
positate come riserva nelle cellule delle zone fasci­ etc.), l'incremento della secrezione ipotalamica di
colata e reticolare, le quali, di conseguenza, debbono CRH stimola la secrezione di ACTH e conseguente­
attivamente sintetizzare questo ormone ogni volta mente di cortisolo, la cui concentrazione piasmatica
che nell'organismo aumenta la richiesta di esso. aumenta con una intensità che è proporzionale alla
gravità dello stress, turbando, talora, la periodicità

I 39.4.2 Regolazione della sintesi


e della secrezione del cortisolo
del ritmo circadiano (vedi Par. 37.2.3).
Molti composti intermedi della via che porta
alla formazione dei glicocorticoidi sono secreti nel
L'attività ormonosintetica ed ormonosecretrice sangue, dove però, sono presenti in concentrazione
delle zone fascicolata e reticolare del corticosurrene sempre inferiore a quella del cortisolo.
è regolata dall'adenoipofisi tramite la secrezione di
ACTH, che è, a sua volta, controllata essenzialmente
dal CRH ipotalamico (Fig. 39.7). Passato in circolo,
l'ACTH interagisce con recettori di membrana col­
■ 39.4.3 Trasporto nel sangue
del cortisolo, sua diffusione
legati a proteine G, espressi dalle cellule delle zone nelle cellule ed interazione
fascicolata e reticolare, i quali attivano l'adenilciclasi coi recettori
con formazione di c-AMP, che agisce da secondo Nel sangue il cortisolo è trasportato per l'80% da
messaggero. L'azione dell'ACTH non si limita al­ una proteina carrier di 52 kDa, sintetizzata dal
l'attivazione dei geni che codificano per gli enzimi fegato, la transcortina e per il 15% dall'albumina.
attivi nelle zone fascicolata e reticolare, ma coinvolge L'ormone legato alla proteina carrier è in equilibrio
numerosi altri geni, determinando anche un effetto con la forma libera, che è la sola aliquota che può
trofico sulle cellule bersaglio. Difatti, in assenza di diffondere attraverso la membrana piasmatica delle
1008 ■ Fisiopatologia del surrene

cellule ed esercitare la sua azione sulle cellule bersa­ nici, perché producono iperglicemia, che consegue
glio, nelle quali interagisce con i suoi specifici recet­ sia alla ridotta penetrazione intracellulare del glu­
tori, che sono presenti in gran numero (da 5.000 a cosio che alla sua maggiore produzione nel fegato.
100.000) nella quasi totalità delle cellule dell'orga­ È stato sperimentalmente dimostrato che con la
nismo sia nel citoplasma che nel nucleo. Il com­ somministrazione in eccesso di glicocorticoidi si ha
plesso ormone-recettore interagisce con sequenze nel fegato un incremento della produzione di
specifiche del DNA (HRE = Hormone Response glucosio, che viene in parte versato nel sangue ed
Elements) fornite di attività regolatrici sulla espres­ in parte incamerato sotto forma di glicogeno e che,
sione di determinati geni (vedi Par. 39.3). viceversa, con la deprivazione di glicocorticoidi si
Il cortisolo, e quindi anche tutti i glicocorticoidi, ottiene riduzione della capacità del fegato di for­
esercitano anche una piccola attività mineralcorti- mare glucosio e di incamerare glicogeno, nonché
coide perché, come si è visto nel paragrafo 39.3.3, aumento della sensibilità all'insulina, cioè un in­
essi sono in grado di interagire, sia pure con scarsa sieme di fenomeni che diventano responsabili di
affinità coi recettori per l'aldosterone. Con tecniche ipoglicemia.
immunometriche è possibile effettuare nel siero il L'aumentata produzione epatica di glucosio
dosaggio di quasi tutti i glicocorticoidi. indotta dai glicocorticoidi trova il suo principale
fondamento nell'incremento della neoglicogenesi
mentre l'aumentata glicogenosintesi dipende dalla
39.4.4 Effetti del cortisolo
maggiore disponibilità di glucosio.
Il cortisolo e gli altri glicocorticoidi esercitano I glicocorticoidi intervengono praticamente in
numerosi effetti su tutte le attività metaboliche del­ tutte le tappe della neoglicogenesi in quanto da un
l'organismo, con conseguente coinvolgimento, di­ lato stimolano nel fegato la sintesi di tutti gli
retto o indiretto, di tutti i citotipi e, quindi, di tutti enzimi coinvolti in questo processo e dall'altro
gli organi e apparati, le cui funzioni vengono da essi forniscono a questi una maggiore disponibilità di
modulate. L'interferenza più appariscente riguarda substrati, particolarmente di aminoacidi glicogene-
il fegato, il tessuto adiposo, la muscolatura striata, il tici. Questi, difatti, derivano dai contemporanei
sistema immunitario. Una così ampia presenza di effetti esercitati dai glicocorticoidi sul metabolismo
bersagli cellulari trova riscontro, come è stato detto, proteico, cioè riduzione della sintesi proteica per
nella ubiquitaria distribuzione dei recettori. inibizione dell'incorporazione di aminoacidi nelle
Lo studio degli effetti indotti dai glicocorticoidi proteine, soprattutto a livello del tessuto muscolare
è stato condotto su animali sottoposti a surrenec- striato, e aumento del catabolismo proteico.
tomia o a trattamento con dosi elevate di glicocor­ Ulteriori contributi forniti dai glicocorticoidi
ticoidi, nonché su pazienti affetti da ipo o da alla neoglicogenesi consistono nell'aumento della
iperfunzione surrenalica ed, infine, osservando le sensibilità epatica all'effetto neoglicogenico ope­
conseguenze della terapia con glicocorticoidi natu­ rato dal glucagone e dalle catecolamine e nella
rali o di sintesi, eseguita in una molteplicità di fornitura di ulteriori substrati diversi dagli ami­
condizioni patologiche. noacidi glicogenetici, quali il lattato ed il glicerolo,
Ad onta della difficoltà di poter fare una netta rispettivamente liberati dalla lisi delle cellule mu­
distinzione tra gli effetti fisiologici e quelli farmacolo­ scolari e da quella delle cellule adipose. Per di più
gici, la conclusione unanime è che i glicocorticoidi nel corso della lipolisi si liberano anche acidi grassi
sono ormoni indispensabili per la sopravvivenza, dei liberi, che pur non essendo direttamente utilizza­
quali l'organismo è fisiologicamente in grado di mo­ bili nel processo, rappresentano per esso una fonte
dulare la secrezione, incrementandola in condizioni di di fornitura energetica.
emergenza quali, ad esempio, lo stress e il digiuno. Sempre nel contesto del metabolismo dei car­
In questo paragrafo verranno sinteticamente boidrati i glicocorticoidi esercitano effetti ambiva­
esposti gli effetti più significativi indotti dai glico­ lenti sull'insulina perché ne favoriscono la secre­
corticoidi, rimandando ai trattati di Endocrinologia zione, sia pure indirettamente come risposta all'i-
per i dovuti, necessari approfondimenti. perglicemia da essi stessi provocata, fino ad in­
durre, se somministrati in eccesso, iperplasia delle
39.4.4.1 Effetti sul metabolismo /^-cellule pancreatiche. Inoltre, essi bloccano a li­
vello cellulare l'azione dell'insulina sia riducendo
l'affinità dei recettori per questo ormone, sia faci­
A) Metabolismo glucidico litando la sua degradazione intracellulare.
Gli effetti indotti dal cortisolo sul metabolismo II medico deve tenere ben presente gli effetti
glucidico sono nel loro insieme definiti antiinsuli- iperglicemizzanti dei glicocorticoidi in quanto im­
■ Ormoni sintetizzati nelle zone fascicolata e reticolare 1009

p o n gon o molta cautela al loro impiego terapeutico Cj M etabolism o proteico


nei diabetici. Nelle cellule bersaglio di molti tessuti periferici,
Tra gli effetti esercitati dai glicocorticoidi a in particolare il muscolare striato, l'adiposo, l'osseo,
livello epatico vi è anche, come si è detto, l'incre­ il linfoide, il connettivale, in genere i glicocorticoidi
mento della glicogenosintesi e la depressione della negativizzano il bilancio azotato, sia riducendo la
glicogenolisi, causati rispettivamente dalla mag­ incorporazione di aminoacidi nelle proteine, sia
giore espressione di glicogenosintetasi e dall'inibi­ favorendo il catabolismo di queste. A causa del-
zione della glicogeno fosforilasi. Questi fenomeni l'aumentata proteolisi si ha nell'organismo una
assu m o n o enorme importanza nel preservare la maggiore disponibilità di aminoacidi, compresi
riserva di questo polisaccaride in caso di digiuno quelli utilizzati per la neoglicogenesi dal fegato.
prolungato, che di per sé costituisce un evento Le cellule di quest'organo, difatti, a differenza di
stressante, che stimola, tramite la liberazione di quelle dei summenzionati tessuti, rispondono ai
CRH e di ACT^i, l'attività ormonosintetica delle glicocorticoidi con un incremento, sia pure conte­
zone reticolare e fascicolata del corticosurrene. nuto, della sintesi proteica. Questi effetti risultano
particolarm ente evidenti nell'iperglicocorticoi-
dismo sia di origine patologica che iatrogena.
Bj Metabolismo lipidico
La figura 39.9, riassume i principali effetti me­
Gli effetti indotti dai glicocorticoidi sul metabo­ tabolici esercitati dai glicocorticoidi.
lismo lipidico sono anch'essi ambivalenti e si ri­
flettono, in caso di iperglicocorticosteroidismo pa­
tologico o iatrogeno (sindrome di Cushing), in una Dj Metabolimo degli acidi nucleici
anomala distribuzione del tessuto adiposo, ecces­ I glicocorticoidi esercitano sulle cellule bersa­
siva in corrispondenza del volto, della nuca, della glio, con l'eccezione degli epatociti, un effetto
regione intrascapolare e dell'addome e ridotta in inibitorio sulla sintesi del DNA e dello RNA, che
corrispondenza degli arti, un fenomeno di non contribuisce all'involuzione di molti tessuti.
facile interpretazione sotto l'aspetto della risposta
degli adipociti alla stimolazione cortisolica. Ciò
significa che negli adipociti di alcune regioni del 39.4.4.2 Effetti immunosoppressori
corpo essi favoriscono la lipogenesi ed in altri la ed antinfiammatori
lipolisi e la mobilizzazione dei grassi, verosimil­
Il sospetto che i glicocorticoidi potessero eserci­
mente a causa di una diversa interferenza recetto-
tare effetti inibitori sul sistema immunitario sorse
riale sulla regolazione genica o di una diversa
sulla base dell'osservazione che i pazienti affetti da
espressione di recettori per altri ormoni.
ipercorticosteroidimo (sindrome di Cushing) anda-
La riduzione del tessuto adiposo in alcune re­
gioni è certamente influenzata dalla ridotta capta­
zione del glucosio, con conseguente diminuita for­
mazione di glicerolo, necessario per la riesterifica­ Proteolisi,
Lipolisi nel tessuto
Ridotta incorporazione
zione degli acidi grassi, nonché dal favorimento, adiposo
di aminoacidi
sempre determinato dai glicocorticoidi, della lipolisi specie nei tessuti
da catecolamine e verosimilmente anche dalla mag­ muscolare, connettivale
o osseo
giore sensibilità agli stimoli proapoptotici.
In altre regioni, al contrario, l'aumentato depo­
sito di tessuto adiposo può dipendere dall'inibi­
zione della sintesi di acidi grassi a lunga catena t
GLICEROLO
carboniosa, necessari per la mobilizzazione del AMINOACIDI E ACIDI GRASSI
grasso, mediata dagli enzimi lipolitici ed, in parte,
da una maggiore sensibilità, aH'iperinsulinemia
reattiva, che rimedia alla ridotta penetrazione in­
tracellulare di glucosio.
\ FEGATO
> Sintesi di enzimi
Nel complesso gli effetti catabolici risultano > Neoglicogenesi
prevalenti in quanto nel sangue aumenta la con­ Glicogenosintesi
centrazione degli acidi grassi liberi e delle varie
classi di lipoproteine con conseguente aumento ■ Figura 39.9 - I più significativi effetti esercitati dai glico­
della colesterolemia e della trigliceridemia. corticoidi sul metabolismo intermedio.
1010 Fisiopatologia del surrene

vano facilmente incontro a malattie batteriche, adesione (CAM), degli enzimi (ad es., fosfolipasi
virali e parassitane e venne successivamente con­ A2, NOS), che esercitano un ruolo proflogistico).
fermato poco tempo dopo che questi ormoni ed i L'inibizione della sintesi proteica interferisce,
loro analoghi sintetici erano stati introdotti nell'ar­ inoltre, anche col rallentamento del processo ripa-
mamentario terapeutico, con finalità nettamente rativo, quando la somministrazione di glicocorti­
diverse da quella di interferire col sistema immu­ coidi è esagerata e prolungata nel tempo.
nitario. Lo stesso fenomeno, difatti, si manifestò Tuttavia, anche se sono ben note le conse­
nei soggetti sottoposti a protratta terapia con gli- guenze che subentrano alla somministrazione dei
cocorticoidi. Questa fu la ragione per cui questi glicocorticoidi in dosi farmacologiche, non è stato
ormoni costituirono le prime molecole impiegate ancora adeguatamente stabilito il ruolo immuno-
nella prevenzione del rigetto dei trapianti, tro­ modulatorio da essi espletato, in condizioni fisio­
vando anche applicazione in ampi campi della logiche, cioè quando essi sono presenti nell'orga-
immunopatologia, cioè in tutti i casi in cui una nismo in concentrazione nettamente inferiore a
esagerata risposta immunitaria è alla base della quelle usate in terapia.
comparsa di malattie.
Gli effetti immunosoppressivi esercitati dai gli-
cocorticoidi, che non risparmiano nessuna delle 39.4.4.3 Altri effetti dei glicocorticoidi
cellule coinvolte sia nella risposta immunitaria di
Nella tabella 39.2 sono ricapitolati gli effetti
tipo THi che di tipo TH2, dipendono essenzial­
esercitati dai glicocorticoidi, descritti nei paragrafi
mente dall'inibizione da essi indotta della sintesi
precedenti, e sinteticamente esposti quelli a carico
delle citochine e dall'attivazione del programma
dei principali tessuti, organi ed apparati dell'orga­
apoptotico dei linfociti.
nismo, per l'approfondimento dei quali si rimanda
Per quanto riguarda la soppressione della sintesi ai trattati specialistici.
delle citochine, e soprattutto di IL-1 IL-2, IL-3, IL-6,
TNF-a e IFN-y, il meccanismo d'azione dei glico-
cortiocidi è duplice: da un lato, essi dopo essersi
39.4.5. Agonisti ed antagonisti
complessati con i loro recettori citoplasmatici e
dopo aver raggiunto il nucleo bloccano il fattore
del cortisolo
A-Pl ed impediscono che esso agisca sulle sequenze Agonisti del cortisolo sono il corticosterone,
promotrici che controllano l'espressione dei geni l'aldosterone e gli steroidi sintetici di impiego
che codificano per le citochine e dall'altro, inducono terapeutico, quali il prednisolone e il desameta-
l'espressione di IkBI, l'inibitore di NFkB, in modo sone, perché determinano gli stessi effetti indotti
che esso impedisca a questo fattore trascrizionale di dal cortisolo, con una intensità che dipende dalla
attivare l'attività trascrizionale dei suddetti geni. loro concentrazione ematica e dalla affinità per i
Anche per quanto riguarda l'attivazione dell'a- recettori per i glicocorticoidi. Il cortisolo ed il
poptosi linfocitaria, il meccanismo d'azione è du­ corticosterone esibiscono la stessa affinità verso i
plice consistendo sia nell'attivazione delle endonu- recettori per i glicocorticoidi, ma fisiologicamente
cleasi che nel blocco della sintesi di una proteina il cortisolo risulta più efficiente, perché la sua
inibitrice di tali enzimi. concentrazione nel sangue è più elevata. Sempre
La somministrazione di glicocorticoidi in dosi in condizioni fisiologiche l'aldosterone non esercita
elevate ha trovato largo impiego anche nella te­ una adeguata attività glicocorticoidea a causa della
rapia dei processi infiammatori. A questo propo­ sua bassa concentrazione nel sangue con la conse­
sito è opportuno tenere presente quanto discusso guenza che dopo la sua diffusione intracellulare
nel capitolo 15 sui rapporti tra immunità innata e esso interagisce solo per i recettori per i mineral-
reazione flogistica da qualsiasi causa indotta. Di­ corticoidi per i quali ha una affinità molto più
fatti, se si tiene presente l'importanza che nella spiccata.
genesi e nel mantenimento del processo infiamma­ Gli antagonisti dei glicocorticoidi sono tali
torio rivestono i fenomeni di riconoscimento mo­ perché, pur ' interagendo coi recettori per i glico­
lecolare, gran parte dei quali effettuata da proteine corticoidi, non determinano in essi quelle modifi­
di nuova sintesi, ci si rende conto come l'interfe­ cazioni conformazionali che consentono agli stessi
renza negativa esercitata dai glicocorticoidi sulla di raggiungere il nucleo e di interagire con i
sintesi proteica contribuisca a dare ragione anche "Glicocorticoid Responsive Elements" del DNA (vedi
della maggior parte degli effetti antinfiammatori Riquadro 39.3). Essi quindi agiscono per competi­
dei glicocorticoidi, che trova le sue basi nell'inibi­ zione. Si tratta di una serie di molecole che esibi­
zione della sintesi delle citochine, delle molecole di scono in confronto agli ormoni glicoattivi, modifi­
a Ormoni sintetizzati nelle zone fascicolata e reticolare 1011

a Tabella 39.2 - Sintesi dei principali effetti provocati dai glicocorticoidi sul metabolismo intermedio e su
alcuni tessuti, organi e apparati.

Metabolismo, tessuti
Principali effetti
organi, apparati
Metabolismo glucidico Iperglicemia conseguente essenzialmente ad incrementata neoglicogenesi ed a riduzione della
captazione cellulare del glucosio.Stimolazione anche della glicogenosintesi
Metabolismo lipidico Anomala distribuzione corporea del tessuto adiposo.
Riduzione della captazione del glucosio da parte degli adipociti.
Stimolazione della lipolisi, Iperlipidemia.
Aumento della concentrazione piasmatica delle lipoproteine.
Metabolismo proteico Inibizione dell'incorporazione di aminoacidi nelle proteine.
Stimolazione della proteolisi, particolarmente nei tessuti muscolare striato, osseo e connettivale
t
1 con rilascio di aminoacidi, compresi quelli glicogenetici.
Metabolismo Lieve attività mineralcorticoide che induce ritenzione sodica, ipokaliemia, ipervolemia, iper­
¡droelettrolitico tensione.
Epitelio e connettivo Riduzione della proliferazione epiteliale, che trova applicazione nell'uso terapeutico dei
glicocorticoidi nella psoriasi.
Riduzione della crescita dei fibroblasti in coltura, della sintesi di collageno e dei glicosamino-
glicani, fenomeni che provocano assottigliamento del derma e rallentamento dell'evoluzione
del processo riparativo nei pazienti sottoposti a terapia prolungata coi suddetti ormoni.
Scheletro Effetti sovrapponibili a quelli esercitati sul connettivo che, però, si riflettono nel ricambio del
calcio.
Ridotta formazione di tessuto osseo per ridotta attività proliferativia degli osteoblasti e per
inibizione della sintesi del collageno e di altre proteine della matrice ossea.
Potenziamento dell'attività osteoclastica, che aggrava il danno.
Sistema immunitario Immunosoppressione.
Apparato Aumento della gittata cardiaca, del tono vascolare con conseguente ipertensione.
cardiocircolatorio
Sistema emopoietico Linfocitopenia, monocitopenia, eosinofilopenia.
Neutrofilia
Rene Incremento della filtrazione glomerulare, dipendente dall'aumento della gittata sistolica.
Stimolazione della sintesi di renino.
Riduzione del riassorbimento del calcio e del fosforo.
La conseguente ipocalcemia induce ipersecrezione di PTH che mobilizza il calcio dai depositi
ossei.
Sistema endocrino Blocco della secrezione di alcuni ormoni dell'adenoipofisi (ACTH, gonadostimuline, TSH
e GH).
Durante la vita fetale stimolo allo sviluppo dei neuroni (vedi Cap. 37).
Tessuti oculari Ipertensione oculare.

cazioni strutturali (riduzione di doppi legami, so­


stituzioni in corrispondenza dei gruppi idrossilici, 39.4.6 Degradazione metabolica
delezioni), che sono alla base della loro incapacità dei glicocorticoidi
di attivare i recettori, fatto questo che è alla base I glicocorticoidi, così come gli altri ormoni
del loro impiego nella terapia della sindrome di steroidei, vengono filtrati dai glomeruli renali e
Cushing (vedi Par. 39.7). I prodotti di degrada­ vengono quasi totalmente riassorbiti dall'apparato
zione del cortisolo, in particolare il cortisone, eser­ tubulare. Essi vengono metabolizzati nel fegato ed
citano una scarsa attività antagonista in quanto la in piccola parte anche in corrispondenza di altri
loro affinità per i recettori per i glicocorticoidi è organi, quali la midollare del surrene ed in caso di
troppo bassa in confronto alla loro concentrazione gravidanza, la placenta con formazione di prodotti
nel sangue. idrofilici che vengono eliminati attraverso il rene.
1012 Fisiopatologia del surrene

Si conoscono una cinquantina di derivati meta­ gonadi (o in altre sedi) a derivati a 18 o a 19 atomi
bolici dei corticosteroidi: tra i derivati del cortisolo di C, previa desolfatazione.
si ricordano i 17-idrossicorticosteroidi ed i 17-che- La produzione di estrogeni da parte del corti­
tosteroidi; questi ultimi, però, derivano, oltre che cosurrene è piuttosto scarsa; è stato, difatti, calco­
dai glicocorticoidi, anche dagli androgeni, sia sur- lato che nella donna adulta normale, il surrene
renalici che testicolari. contribuice solo per il 4% alla fornitura di estro­
In particolare, il cortisolo va incontro a vari geni. Tuttavia, anche se il contributo diretto del
processi di degradazione (riduzione di doppi le­ surrene alla fornitura di estrogeni è basso, quello
gami, idrossilazione, clivaggio della catena C-20- indiretto è certamente maggiore. Difatti, gli andro­
21, ossidazione, esterificazione) con formazione di geni, secreti dal corticosurrene (deidroepiandroste-
vari composti (diidrocortisolo, tetraidrocortisolo), nedione, deidroepiandrostenedione-solfato, andro­
che per ulteriore degradazione formano acidi cor- stenedione, e testosterone), raggiungono, traspor­
toici, cortoli e cortoloni). tati dal sangue, sedi come il tessuto adiposo e
Nella corteccia surrenale il cortisolo può essere mammario, e verosimilmente anche altri siti, dove
ossidato per azione dell'enzima 11-/? idrossisteroi- possono fungere da substrati per la trasformazione
dodeidrogenasi formando un chetone, il cortisone; in estrogeni.
si tratta di una reazione reversibile il cui equilibrio Nel corticosurrene la sintesi e la secrezione
è generalmente spostato verso la formazione del degli ormoni sessuali sono regolate dagli stessi
chetone. Il cortisone, che ha trovato ampia appli­ meccanismi che controllano la secrezione dei gli­
cazione terapeutica, subisce la stessa degradazione cocorticoidi, a differenza di quanto avviene nelle
metabolica del cortisolo. gonadi in cui esse sono sotto il controllo delle
gonadostimuline ipofisarie. L'ipotesi di un mecca­
nismo di regolazione autonomo non ha finora
■ 39.5 SINTESI DEGLI STEROIDI SESSUALI trovato alcuna convincente dimostrazione speri­
mentale.
NEL CORTICOSURRENE
Nel sangue gli ormoni androgeni ed estrogeni
C j Iì ormoni sessuali (androgeni ed estrogeni) circolano legati a proteine piasmatiche, special-
vengono sintetizzati dal corticosurrene prevalente­ mente all'albumina, o alla TeBG (Testosterone-
mente nella zona reticolare ed in parte anche in estrogen Binding Globulin). Il fegato è l'organo che
quella fascicolata; la sintesi di essi, come si è detto, presiede essenzialmente alla loro inattivazione. Per
non può aver luogo nella zona glomerulare, perché ulteriori informazioni sugli ormoni sessuali, si
questa è priva dell'enzima responsabile della 17a- rimanda ai capitoli 41, 42 e 43.
idrossilazione che dà l'avvio alle trasformazioni
metaboliche, che culminano anche nella sintesi
degli androgeni (vedi Fig. 39.6). 39.5.1 Effetti degli androgeni
Il 17a-idrossipregnenolone, già menzionato surrenalici
quale precursore della via che nella zona fascico­
lata culmina nella sintesi del cortisolo, viene tra­ Gli effetti esercitati nell'organismo dagli ormoni
sformato nel reticolo endoplasmico per azione di sessuali secreti dal corticosurrene non sono stati
una 17-20 liasi (CYP 17) in deidroepiandrostene- ancora completamente elucidati; è certo, però, che i
diotie (DHEA). Questo composto ha un duplice precursori del testosterone, che sono secreti, ven­
destino in quanto viene prevalentemente trasfor­ gono principalmente utilizzati quali substrati per
mato da una solfochinasi in deidroepiandrostene- la sintesi nei tessuti periferici di testosterone e di
diotie so lfa to (DHEA-S) ed, in piccola parte, per diidrotestosterone. Questa è la ragione per cui
azione della 3/3-idrossisteroidodeidrogenasi (HSD l'iperproduzione di androgeni surrenalici non pro­
3B2) in androstenedione, che è uno dei principali voca effetti apparenti nell'adulto di sesso maschile.
androgeni surrenalici. Esso ha, in realtà, una du­ Anche nella donna in condizioni fisiologiche il
plice origine perché può essere formato anche dal contributo del corticosurrene alla sintesi totale di
17«-idrossiprogesterone per azione della suddetta androgeni e di estrogeni è scarso.
17-20 liasi (CYP 17). Tra gli effetti indotti dagli androgeni surrena­
Dall'androstenedione, per azione di una 17- lici, il più evidente sembra essere il controllo del
chetosteroidoreduttasi (HSD 11B3), che opera la sistema pilifero cutaneo che, nella donna, diventa
riduzione del chetone in posizione 17 a gruppo di enorme importanza in caso di ipersecrezione,
idrossilico, si ottiene il testosterone. determinando un accentuato sviluppo del sistema
IL DHEA-S può essere secreto e dar luogo nelle pilifero (irsutismo).
a Sintesi degli steroidi sessuali nel corticosurrene 1013

È anche noto che nei due sessi, poco tempo ■ Tabella 39.3 - Principali effetti dei glicocorticoidi
orima della crisi puberale, si ha fisiologicamente durante la vita fetale in associazione a fattori di
^n'ipersecrezione di DHEA-S, con conseguente crescita.
incremento della sua concentrazione ematica. A
nuesto fenomeno, che è definito adrenarca, si at­
- Stimolazione della produzione di surfattante da parte
degli pneumociti di tipo II.
tribuisce l'aumento staturale che precede la crisi
- Sviluppo funzionale dell'arco ipotalamo-ipofisi-surrene.
puberale. Esso, alcune volte risulta associato alla - Regolazione della funzione della placenta e della
comparsa di peluria al pube ed alla ascelle, senza formazione del liquido amniotico.
contemporanea stimolazione allo sviluppo della - Innesco delle modificazioni endocrine materno-fetali
ghiandola mammaria nelle ragazze e all'aumento che preludiano al parto.
di volume dei testicoli e del pene nei ragazzi. - Stimolazione della formazione del corredo enzimatico
epatico che presiede alla neoglicogenesi.

a 39.6 RUOEO DEL CORTICOSURRENE


DURANTE LA VITA FETALE iperproduzione di steroidi glicoattivi per iper-
plasia delle zone fascicolata e reticolare del corti­
CLon l'analisi degli ormoni presenti nel sangue cosurrene indotta da ipersecrezione di ACTH da
venoso ombelicale è stato possibile analizzare nei parte dell'adenoipofisi. Da diversi anni questa
primati l'attività ormonosintetica del corticosurrene schematica suddivisione dell'iperglicocorticoi-
fetale. È stato così dimostrato che essa inizia molto dismo in primario e secondario è stata sovvertita
precocemente, ma è estremamente limitata a causa dalla messa in evidenza di un gran numero di casi
della presenza di un corredo enzimatico incompleto di sindrome di Cushing ad eziologia iatrogena,
e, quindi, insufficiente per la sintesi di tutti gli cioè causata da eccessiva somministrazione di ste­
steroidi corticosurrenalici. Essendo privo dell'en­ roidi glicoattivi, e di altri casi in cui l'eccesso di
zima 3/Hdrossisteroidodeidrogenasi (HSD3B2), il ACTH è prodotto ectopicmente da tumori o anche
corticosurrene fetale è in grado di utilizzare il dalla stessa adenoipofisi iperstimolata da CRH di
pregnenolone pressoché esclusivamente per la sin­ origine eutopica o ectopica. Queste le ragioni per
tesi di 17a-idrossipregnenolone, deidroepiandroste- cui alcuni autori hanno proposto la classificazione
nedione (DHEA) e deidroepiandrostenedione-sol- indicata nella tabella 39.4.
fato (DHEA-S), risultando bloccata la sintesi delle Da quanto detto si evince che nel morbo di
vie che rispettivamente portano all'aldosterone ed
al cortisolo (vedi Fig. 39.6). E stato anche dimostrato
che la placenta utilizza il DHEA-S fetale per la ■ Tabella 39.4 - Eziologia della sindrome di Cushing
sintesi di estrogeni, dopo averlo desolfatato. Dati e del morbo di Cushing.
più recenti fanno però intrawedere la possibilità
che il corticosurrene fetale possa procedere alla Definizione Principali cause
sintesi di glicocorticoidi, utilizzando il progesterone Morbo di Cushing Corticotropinoma (generalmente mi­
di origine materna o placentare. croadenoma) dell'adenoipofisi.
Ad onta della deficienza ormonosintetica del Adenomi a cellule cromofobe secer-
proprio corticosurrene, il feto necessita di glicocor­ nenti ACTH.
ticoidi per molte importanti funzioni, di cui le Sindrome Adenomi e adenocarcinomi del surre-
principali sono indicate nella tabella 39.3. I glico­ di Cushing ne secernenti ormoni glicoattivi, la cui
corticoidi utilizzati dal feto provengono in mas­ surrenalica eccessiva concentrazione nel sangue,
sima parte dall'organismo materno e per una pic­ bloccando la secrezione ipofisario di
cola aliquota anche dalla placenta. ACTH, determina ipotrofia delle zone
fascicolata e reticolare non invase dal
tumore, risparmiando la zona glome-
■ _ 39.7 IPERGLICOCORTICOIDISMO rulare.

(SINDROME DI CUSHING) Sindrome Somministrazione prolungata di ste­


di Cushing roidi glicoattivi.
S i è già detto nel capitolo 37 che per conven- ectopica Tumori producenti ACTH (general­
zione il termine sindrom e di Cushing è riservato mente microcitomi, ma anche carci-
all'ipersecrezione autonoma di steroidi glicoattivi, noidi, carcinomi midollari della tiroi­
ed in particolare di cortisolo, da parte di tumori de, feocromocitomi, insulinomi).
Iperpoduzione ipotalamica di CRH.
funzionanti del corticosurrene mentre col termine
Tumori producenti CRH (rari).
di m orbo di Cushing si indica la malattia indotta da
1014 Fisiopatologia del surrene

Cushing la sequenza di eventi che provocano la vole ipotrofia muscolare con conseguente rischio
comparsa della sintomatologia si svolge nella ma­ di fratture. Altri sintomi che conseguono all'iper-
niera seguente: secrezione di cortisolo sono:

- ipersecrezione di ACTH, - l'iperglicemia che può culminare in diabete


- scomparsa del ritmo circadiano di secrezione mellito,
dell'ACTH e del cortisolo, - l'atrofia testicolare nei maschi, quando l'iperse-
- scomparsa dell'ipersecrezione di ACTH in ri­ erezione di cortisolo si associa a quella di andro­
sposta allo stress, geni per il fatto che questi esercitano un mecca­
- iperplasia bilaterale delle zone fascicolata e nismo a retroazione negativa, che blocca nell'a-
reticolare del corticosurrene ed ipersecrezione denoipofisi la secrezione di gonadostimuline,
di glicocorticoidi ed anche di androgeni con - la suscettibilità alle infezioni.
conseguenti effetti sistemici, I sintomi da ipersecrezione di androgeni sono
- riduzione o scomparsa del blocco da eccesso di presenti nelle donne con fenomeni di irsutimo
cortisolo sulla risposta omeostatica a livello (vedi Cap. 42).
ipotalamico e adenoipofisario, Quando l'eziologia è neoplastica, ai sintomi
- eventuale alterata secrezione ipotalamica, oltre disendocrini si aggiungono quelli indotti dalla
che di CRH, anche di TRH e GnRH, che si presenza del tumore.
riflettono in disfunzioni della tiroide e delle
gonadi.

Nella sindrome di Cushing surrenalica, il livello 39.8 IPOCORTICOSURRENALISMO



ematico dei glicocorticoidi e degli androgeni è (MORBO DI ADDISON)
costantemente elevato, mentre quello dell'ACTH è
molto basso. La secrezione ormonale da parte delle ili considerato:
cellule neoplastiche è indipendente dalla regola­
1) prim ario, quando dipende da:
zione ipotalamo-ipofisaria per cui si ha scomparsa
a) processi patologici insiti nel parenchima
del ritmo circadiano di secrezione di cortisolo, che
ghiandolare, che comportano una distruzione
ha un picco nelle prime ore del mattino. General­
parziale o totale della corticale o di tutto il
mente gli adenomi sintetizzano e secernono soltanto
parenchima del surrene (Morbo di Addison),
cortisolo mentre gli adenocarcinomi producono e
b) surrenectomia bilaterale,
secernono diverse molecole biologicamente attive,
c) deficiente biosintesi di uno o più enzimi del
la cui sintesi avviene fisiologicamente nelle zone
normale corredo enzimatico surrenalico
fascicolata e reticolare del corticosurrene.
(vedi Par. 39.11) e
Nella sindrome di Cushing ectopica, infine, il
2) secondario quando, consegue a:
livello di ACTH è elevato sia nel caso che esso sia
a) ridotta produzione di ACTH da parte delle
rilasciato dalla secrezione ectopica da parte di cel­
cellule adrenotrope dell'adenoipofisi, causata da
lule tumorali, sia che consegua a iperproduzione di
processi patologici della ghiandola, o delle aree
CRH. Al contrario, esso è basso in caso di eziologia
con essa confinanti, o dell'ipotalamo, ovvero a
iatrogena da iperdosaggio di ormoni glicoattivi.
b) prolungata e non controllata somministra­
I sintomi, ovviamente, sono una conseguenza
zione terapeutica di glicocorticoidi, respon­
dell'eccessiva concentrazione di ormoni glicoattivi
sabile del blocco della secrezione di CRH e
e di androgeni: frequente è la comparsa di obesità
di ACTH.
che dà luogo ad un habitus particolare, perché la
deposizione di grasso, come si è detto nel para­ Le cause responsabili dell'insufficienza cortico-
grafo 39.4.5.1, avviene in alcune regioni del corpo, surrenalica primaria sono numerose (Tab. 39.5), ma
quali il volto (faccia a luna piena), la nuca (collo di attualmente la più frequente è, nei paesi industria­
bufalo), l'addome e non in altre, con la conse­ lizzati, la distruzione parenchimale del corticosur­
guenza che gli arti appaiono relativamente sottili. rene da aggressione autoimmunitaria.
La cute è atrofica e solcata, preferenzialmente in La sintomatologia si presenta in maniera brusca
corrispondenza dell'addome, da strie e chiazze quando la distruzione del parenchima ghiandolare
rossastre, provocate dai vasi sanguigni, che assu­ avviene rapidamente ed in maniera subdola
mono una posizione più superficiale a causa del­ quando essa progredisce gradualmente; è stato
l'assottigliamento del derma, che consegue alla dimostrato, in ogni caso, che essa si rende mani­
ridotta sintesi, dei costituenti proteici del connet­ festa quando circa il 90% del parenchima ghiando­
tivo. Si ha anche ipertensione, osteoporosi e note­ lare è andato distrutto.
0 Ipocorticosurrenalismo (morbo d i Addison) 1015

0 Tabella 39.5 - Principali cause di insufficenza vamente sulla sintesi dei soli glicocorticoidi e
corticosurrenalica primitiva. androgeni con la conseguenza che non si manife­
stano segni palesi di ipomineralcorticoidismo.
_ Adrenalite autoimmune, generalmente associata all'an- Manca anche l'iperpigmentazione.
tigene DR3 del sistema HLA o concomitante ad altre
patologie autoimmunitarie (75% dei casi).
_ Tubercolosi (20% dei casi).
Infezioni opportunistiche in soggetti con AIDS.
_ Blastomicosi. 39.9 IPERMINERALCORTICOIDISMO
_ Amiloidosi.
Neoplasie primitive del corticosurrene.
_ Metastasi.
fio tto questo termine si indicano varie entità
_ Alterazioni vascolari (trombosi, embolia, infarto). nosografiche, congenite o acquisite, caratterizzate
_ Necrosi emorragica nel corso di sepsi, specie menin- da eccessiva attività mineralattiva, esercitata a
gococcica (Sindrome di Watherhouse-Friderichsen). seconda dei casi:
- Assenza nelle cellule della zona fascicolata dei recettori
per l'ACTH (Difetto ereditario legato al cromosoma X). - dall'aldosterone,
- dai precursori dell'aldosterone,
- dal cortisolo.
I sintomi della forma acuta e di quella cronica La ritenzione sodica ed idrica, associata all'au-
rappresentano la conseguenza della ridotta o mancata mentata escrezione di potassio e di idrogenioni,
secrezione di ormoni del corticosurrene, che può provoca l'insorgenza dei seguenti sintomi:
associarsi a ridotta secrezione di catecolamine
quando, nelle forme primarie, è coinvolta anche la - ipernatriemia,
midollare (vedi Par. 39.12). - ipervolemia,
Quando la distruzione avviene in maniera lenta - ipertensione,
ma progressiva, i sintomi sono inizialmente dati - ipokaliemia,
dalla incapacità del surrene di incrementare la - polidipsia,
secrezione di ormoni glicoattivi in risposta allo - alcalosi metabolica,
stress, pur essendo la concentrazione piasmatica - poliuria,
dei suddetti ormoni generalmente contenuta entro - debolezza muscolare associata a contrazioni
i limiti normali. Per tale ragione le crisi di insuffi­ spastiche.
cienza acuta possono comparire in seguito a
traumi, infezioni o altri eventi stressanti. Man
mano che procede la riduzione del parenchima, 39.9.1 Iperaldosteronismo primario
la sintomatologia diventa progressivamente più (sindrome di Conn)
palese. Quando la malattia primaria ha andamento
cronico, aumenta nel sangue la concentrazione di È una rara condizione patologica, riscontrata
ACTH, della /2-lipotropina (/i-LPH), e dello MSH. nell'1% dei pazienti affetti da ipertensione arte­
Questo provoca iperpigmentazione diffusa della riosa, sostenuta dalla presenza di un adenoma o
superficie corporea (melanodermia), che coinvolge carcinoma surrenalico secernente aldosterone o da
non solo la cute esposta alla luce solare, ma anche iperplasia bilaterale della zona glomerulosa del
il palmo delle mani e la mucosa orale, donde la surrene senza contemporaneo coinvolgimento
parallela definizione di m orbo bron zin o. Nel delle zone fascicolata e reticolare. La diagnosi
sangue, oltre alla ridotta concentrazione degli or­ differenziale tra le due forme assume, sotto l'a­
moni surrenalici, sono presenti ipoglicemia, ipona- spetto clinico, un importante significato in quanto
tremia e iperkaliemia. nel primo caso si impone la terapia chirurgica e nel
Una sensazione di grande debolezza è general­ secondo quella medica.
mente avvertita dai pazienti, che possono andare Sia l'ipervolemia che l'ipernatriemia inducono a
incontro a collasso, conseguente all'ipotensione. livello dell'apparato juxtaglomerulare riduzione o
II morbo di Addison, considerato una volta una blocco della secrezione di renina: l'iporeninemia e
malattia a sicuro esito letale, è da diversi anni a la riduzione del contenuto sodico nelle feci rap­
questa parte, ben curabile con terapia ormonale presentano reperti di laboratorio che avvalorano il
sostitutiva che fornisce ai pazienti una lunga so­ sospetto diagnostico.
pravvivenza ed una sufficiente qualità di vita. L'ipertensione, frequentemente presente con
NeH'insufficienza corticosurrenalica secondaria, valore elevato, è causata dall'ipervolemia e dal­
la deficienza di ACTH si riflette pressoché esclusi­ l'aumento delle resistenze periferiche indotto dalla
101 ó ■ Fisiopatologia del surrene

vasocostrizione ed è, pertanto, indipendente dal del punto in cui si è verificato il blocco enzima­
sistema renina-angiotensina. tico.
La maggior parte dei sintomi, diversi dall'iper­ Questi errori fanno parte della sindrome della
tensione, dipendono dalla deplezione potassica, iperplasia congenita del surrene e sono:
che si associa alla ritenzione sodica e può culmi­
nare in alcalosi metabolica, alla cui genesi concorre 1) la deficienza di llft-id rossila si (CYP B2),
la concomitante esagerata perdita di idrogenioni 2) la deficienza di 17a-idrossilasi (CYP 17),
con l'urina. che verranno descritte nel capitolo 43 a cui si
rimanda.

39.9.2 Iperaldosteronismo secondario


A differenza di quello primario, è molto fre­ 39.9.4 Pseudoiperaldosteronismo
quente ed insorge in conseguenza dell'attivazione da deficienza di
del sistema renina-angiotensina indotto da pato­ 11/i-idrossisteroidodeidrogenasi
logie che producono riduzione della perfusione
renale. Queste possono essere sia extrarenali (in­ L 'en zim a 1 1/M drossisteridodeidrogenasi
sufficienza cardiaca congestizia, cirrosi con ascite, (11/2HSD), che trasforma il cortisolo in cortisone
stenosi dell'arteria renale) che renali (arterioscle­ (vedi Par. 39.3.3), è costitutivamente espresso negli
rosi, infarto renale, cisti renali, idronefrosi, sin­ epatcciti e nelle cellule tubulari del rene. Nei
drome nefrosica). Un'altra possibile causa, in realtà soggetti con deficienza ereditaria di questo enzima,
rara, di iperaldosteronismo secondario consiste il cortisolo, che ha un'emivita molto lunga, non
nella presenza di tumori con produzione ectopica viene negli epatociti trasformato in cortisone, con
di renina (emangiopericitomi e, talora, tumori di la conseguenza che si allunga la sua permanenza
Wilms e alcuni carcinomi). in circolo. Si ha, così, un aumento della concentra­
L'iperaldosteronismo secondario può anche zione piasmatica di cortisolo sufficiente ad inibire
manifestarsi senza concomitante ipertensione ar­ o ridurre la secrezione di ACTH da parte delle
teriosa. Ciò avviene nei pazienti portatori di cellule adrenotrope dell'adenoipofisi. I sintomi
edemi diffusi, causati da insufficienza congestizia dell'iperglicocorticoidismo non si manifestano in
di cuore o da sindrome nefrosica o da cirrosi maniera palese perché, a causa della diminuita
epatica. Si ritiene che la formazione del trasudato, stimolazione da parte della tropina ipofisaria, le
che comporta passaggio di liquido e di elettroliti cellule delle zone fascicolata e reticolare del sur­
dal compartimento vascolare a quello intersti­ rene riducono considerevolmente la biosintesi e la
ziale, provocando una condizione ipovolemica secrezione di ormoni glicoattivi.
per riduzione del volume ematico circolante, sia Mancando negli epatociti la degradazione me­
nel contempo responsabile del mancato incre­ tabolica del cortisolo, questo ormone viene elimi­
mento pressorio. Inoltre, nei pazienti con edemi nato dall'organismo esclusivamente per via renale.
conseguenti a cirrosi epatica, l'aumentata concen­ Filtrato dai glomeruli, il cortisolo è presente in
trazione ematica di aldosterone può essere provo­ eccesso nell'ultrafiltrato glomerulare, con la conse­
cata anche da una sua deficiente degradazione a guenza che viene facilitata la sua diffusione nelle
livello epatico. cellule tubulari, che sono anch'esse prive di
Altra causa di iperaldosteronismo secondario è 11/5HSD. Il cortisolo, pertanto, si accumula nel
la sindrome di Bartter, descritta nel Riquadro 49.8 citoplasma e compete per i recettori per i mineral-
del capitolo sulle alterazioni del bilancio idro-elet­ corticoidi con l'aldosterone, presente in questo am­
trolitico (pag. 1207). biente in concentrazione relativamente più bassa. Si
determina così il fenomeno del traboccamento, che
diventa responsabile della comparsa di un quadro
39.9.3 Sindromi da iperproduzione di ipermineralcorticoidismo, che viene indicato col
di desossicorticorticosterone termine di pseudo iperaldosteronismo, essendo provo­
cato dal cortisolo e non dall'aldosterone.
e corticosterone
Le stesse conseguenze possono essere provocate
L'iperm ineralcorticoidism o può anche di­ dall'abuso di alcuni composti ad attività similmine-
pendere da errori congeniti del metabolismo, ralcorticoide e, soprattutto, di liquirizia. Quest'ul-
nei quali la deficiente sintesi di un enzima tima contiene un principio attivo, l'acido glicirrizi-
determina un blocco metabolico che comporta nico, che viene nel corso del suo metabolismo
un accumulo dei metaboliti sintetizzati a monte trasformato nell'acido glicirrizetico, che è un potente
■ Ip erm in era lco rtic o id ism o 1017

inibitore della 11/3HSD. I sintomi (ipertensione, ipo- È opportuno, però, ricordare che in seguito a
otassiemia, ritenzione idrosodica, ridotta produ­ surrenectomia monolaterale, può subentrare per
zione di renina) che si manifestano negli accaniti alcuni mesi, in genere per non oltre due anni,
succhiatori di liquirizia, essendo simili a quelli una condizione di ipomineralcorticoidismo de­
dell'iperaldosteronismo, possono indurre il medico, stinata a risolversi spontaneamente, grazie all'at­
poco colto o che non abbia raccolto un'adeguata tività compensatoria esercitata dal surrene su­
anamnesi, a formulare una diagnosi inesatta. perstite.
Altra causa di pseudoipermineralcorticoidismo La sintomatologia è caratterizzata da:
è la somministrazione incongrua di farmaci ad
attività mineralcorticoide. - iponatriema,
Un altro esempio di pseudoiperaldosteronismo - iperkaliemia,
è dato dalla sindrome di Liddle, consistente in un - acidosi metabolica,
difetto ereditari^, trasmesso con modalità autoso- - ipovolemia,
mica dominante, causato da una mutazione atti­ - ipotensione.
vante del gene che codifica per il canale ENaC che
provvede al riassorbimento del sodio nei tubuli
distali del rene. Il canale alterato resta perenne- 39.10.2 Ipomineralcorticoidismo
mente aperto con la conseguenza di incrementare secondario
considerevolmente il riassorbimento del sodio e
dell'acqua con conseguente insorgenza di iperna- Costituisce un gruppo molto eterogeneo di
triemia, ipervolemia, ipokaliemia, ipertensione ed condizioni patologiche che dipendono tutte da
alcalosi metabolica. In sintesi, la mutazione deter­ deficiente o assente produzione di renina (ipomi­
mina in maniera persistente sul canale ENaC gli neralcorticoidismo iporeninemico) o di angioten-
stessi effetti che fisiologicamente sono prodotti sina II.
dall'aldosterone. L'eziologia è frequentemente iatrogena: l'assun­
zione incongrua di mineralcorticoidi o di composti
agonisti può inizialmente indurre la sintomato­
■ 39.10 IPOMINERALCORTICOIDISMO logia tipica dell'iperm ineralcorticoidism o, alla
quale subentra, dopo un certo tempo, cioè quando
è inficiata la produzione di renina, quella tipica
S i distinguono tre forme di ipomineralcorticoi- dell'ipoaldosteronismo. Anche la somministra­
dismo: zione prolungata di eparina o di farmaci eparino-
- primario, simili può causare, con un meccanismo ancora non
- secondario e identificato ipoaldosteronismo secondario, la cui
- pseuodoipomineralcorticoidismo. comparsa può anche essere provocata dall'uso
incongruo di farmaci inibitori della sintesi di re­
nina (/^-bloccanti, antinfiammatori non steroidei
39.10.1 Ipomineralcorticoidismo che riducono la sintesi di PGE2) o di farmaci
primario ACE-inibitori, che riducono la formazione di an-
giotensina II.
Et -*
Comprende forme congenite ed acquisite. In altri casi, alla base dell'ipomineralcorticoi-
Le form e congenite consistono in quegli errori dismo secondario vi è un danno intrinseco anato­
del metabolismo che comportano una ridotta sin­ mico o funzionale dell'apparato juxtaglomerulare
tesi di ormoni mineralcorticoidi (deficienza di pro­ o una condizione di insufficienza renale con deficit
teina StAR, deficienza di 3/Hdrossisteroidodeidro- tubulare.
genasi e deficienza di 21-idrossilasi), facenti parte
della ip erplasia congenita del surrene di cui si
occupa il capitolo 43, a cui si rimanda. 39.10.3 Pseudoipomineralcorticoidismo
Le form e acquisite, conseguono alla riduzione
o alla distruzione della zona glomerulare, che si È caratterizzato da un'elevata concentrazione
verifica generalmente in associazione a processi piasmatica di aldosterone e da evidenti sintomi
patologici che interessano pure le altre due zone di ipoaldosteronismo. Si conoscono una forma
della corticale dei due surreni ed eventualmente ereditaria da mancata espressione di molecole re-
anche la midollare, per cui si rimanda al para­ cettoriali ed una forma acquisita che interviene in
grafo 39.8. concomitanza di gravi patologie renali.
1018 ■ Fisiopatologia del surrene

fi 39.11 IPERPLASIA CONGENITA 11 39.12 MIDOLLARE DEL SURRENE


DEL SURRENE
39.12.1 Le catecolamine
S o tto questo termine sono comprese diverse
condizioni patologiche aventi in comune la tra­ Delle catecolamine, che sono i principali ormoni
smissione ereditaria di mutazioni a carico di uno sintetizzati e secreti dalle cellule cromaffini della
dei geni che codificano per enzimi catalizzanti le midollare del surrene, l'80% è rappresentato dal­
reazioni, che a partire dal colesterolo culminano l'adrenalina ed il rimanente 20% dalla noradrena-
nel corticosurrene e nelle gonadi nella sintesi dei lina. Sotto questo aspetto, le cellule della midollare
vari ormoni steroidei. Trattandosi di mutazioni del surrene si distinguono da quelle delle branca
inattivanti, si determina, a seconda della deficienza simpatica del sistema nervoso autonomo che rila­
enzimatica che consegue alla mutazione genica, un
sciano soltanto noradrenalina.
blocco metabolico in una delle vie che portano alla
Le cellule cromaffini sintetizzano e secernono
sintesi degli ormoni steroidei. Sotto l'aspetto bio­
anche diversi peptidi oppioidi.
chimico, la conseguenza dell'interruzione in una
determinata via è triplice:

a) mancata sintesi del prodotto terminale (l'or­ 39.12.1.1 Biosintesi e secrezione


mone) ed eventualmente di alcuni suoi precur­ delle catecolamine
sori,
L'aminoacido tirosina è il precursore delle
b) accumulo del/dei precursore/i dell'ormone a
catecolamine. Esso è captato con un meccanismo
monte del blocco enzimatico, e
di trasporto attivo dalle cellule cromaffini e dai
c) deviazione della steroidogenesi in direzione di
neuroni della branca simpatica del sistema auto­
vie integre a monte della tappa bloccata.
nomo, che rapidam ente lo trasform ano, per
Il blocco enzimatico di più frequente riscontro azione dell'enzima tirosina-idrossilasi, in 3-4-dii-
colpisce la via che porta alla sintesi del cortisolo; drossifenilalanina (DOPA). Questa viene decar-
ciò comporta come risposta omeostatica l'iperse- bossilata per azione dell'enzima dopa-decarbossi-
crezione di CRH e di ACTH. lasi e trasformata in dopamina, la quale viene
Quando il blocco interessa, invece, la via degli
steroidi mineralattivi la risposta iperplastica è in­
dotta dal sistema renina angiotensina, a mezzo
dell'angiotensina II.
In altri casi il blocco enzimatico è talmente Riquadro 39.4
precoce da impedire la sintesi di qualsiasi or­ I granuli delle cellule cromaffini
mone steroideo sia nel corticosurrene che nelle ed il loro contenuto
gonadi. È questo il caso delle mutazioni che
colpiscono il gene che codifica per la proteina Le cellule cromaffini della midollare del surrene
StAR e di quelle a carico del gene che codifica per sono ricche in granuli elettrondensi con diametro di
circa 1 |im, che possono essere considerati non solo
la 20-22 desmolasi, per effetto delle quali risulta
come organuli di deposito delle catecolamine ma
bloccata l'utilizzazione del colesterolo ai fini della
anche come sede di enzimi, che catalizzano alcune
steroidogenesi. delle tappe della biosintesi ormonale. Oltre alle
Poiché la trasmissione del gene mutato avviene catecolamine, che vi sono depositate sotto forma
per via autosomica recessiva, le sindromi colpi­ di complessi con ATP, i granuli contengono, difatti,
scono i due sessi, anche se con conseguenze di­ vari tipi di lipidi e numerose proteine solubili o
verse in quelle forme che comportano sintesi ab­ legate alla loro membrana, che è molto ricca in
norme di steroidi sessuali ed alterano la differen­ lisolecitina. Delle proteine, alcune sono enzimi,
ziazione dell'apparato genitale. altre a carattere acido, definite cromogranine, par­
tecipano alla formazione dei complessi delle cate­
Queste le ragioni per cui l'iperplasia congenita
colamine con l'ATP o si complessano con met- e leu-
del surrene venne inizialmente definita sindrome
encefaline o con altri peptidi. La sintesi della com­
surreno-genitale. ponente proteica dei granuli avviene nel reticolo
La trattazione di questo argomento verrà ri­ endoplasmico rugoso mentre l'impacchettamento
presa con ulteriori informazioni nel capitolo 43, con costituzione dei granuli veri e propri ha luogo
dedicato ai disordini della differenziazione ses­ nel complesso di Golgi.
suale.
« Midollare del surrene 1019

incamerata in granuli citoplasmatici elettrondensi quali ad esempio la nicotina, favoriscono il pro­


(Riquadro 39.4) dove, per azione dell'enzima do- cesso secretorio, che è modulato dalle stesse cate­
amina-/Hdrossilasi, è trasformata in noradrena- colamine.
lina. Questo ormone ha un duplice destino in Nel sangue le catecolamine sono in massima
q u a n to può essere rilasciato direttamente nel parte veicolate da proteine di trasporto, tra le quali
san gu e dai granuli in cui si è formato, ovvero l'albumina è quella maggiormente rappresentata.
può essere direttamente trasferito in altri granuli Poiché esse sono idrosolubili, la valutazione della
elettrondensi, dove viene traformato in adrenalina loro concentrazione piasmatica deve tener conto
per un processo di N-metilazione catalizzato dal­ sia dell'aliquota libera che di quella legata alle
l'enzima fen iletan olam in a-N -m etiltran sferasi proteine di trasporto.
(Pnmt) (Fig. 39.10). Perché questa reazione abbia
luogo è necessaria la presenza in elevata concen­
tra z io n e di glioocorticoidi, che raggiungono la 39.1 2.1.2 I recettori per le catecolamine
midollare attraverso un sistema portale presente
All'interazione catecolamina-recettore possono
nella ghiandola.
conseguire due diverse risposte, l'una inibitoria e
Dai granuli in cui sono contenute, le catecola­
l'altra eccitatoria. Questo fenomeno, apparente­
mine vengono secrete con processo di esocitosi.
mente paradossale, dipende dall'esistenza di due
Lo stimolo per il rilascio esocitosico delle cate­ tipi distinti di recettori, definiti a e fi, di cui oggi si
colamine e di altri componenti (cromogranine, conoscono anche diversi sottotipi al, di, fi1, fil e
ATP, encefaline) dai granuli delle cellule cromaf­ fiò, così classificati sulla base dell'affinità con de­
fini della midollare surrenalica è dato dall'acetilco- terminate molecole agoniste. Di conseguenza, la
lina, liberata dalle terminazioni nervose delle fibre risposta di un determinato tessuto alla stimola­
colinergiche dei nervi splancnici. Anche l'istamina, zione catecolaminica dipende in massima parte
la serotonina e composti simili all'acetilcolina, dai tipi di recettore espressi sulla membrana pia­
smatica. Con un certo schematismo, non esente da
critiche, si può ritenere che l'interazione delle
TIROSINA
catecolamine con i recettori adrenergici di tipo a

l
Tirosina idrossilasi
induce effetti prevalentemente eccitatori mentre
quella con i recettori di tipo fi è seguita da effetti
prevalentemente inibitori.
L'azione biologica endocellulare, che consegue
I
3,4-Diidrossifenilalanina
alla stimolazione dei recettori sia di tipo a che fi è
mediata da proteine G, che a seconda dei casi
(DOPA) possono essere stimolatone (Gs) o inibitorie (Gì).
L'espressione dei recettori adrenergici sulla su­
perficie cellulare non è, sotto l'aspetto quantitativo,
DOPA decarbossilasi
un fenomeno di intensità costante in quanto risulta
modulato dalle stesse catecolamine. Si tratta di un
i processo, definito desensibilizzazion e, azionato da
DOPAMINA un meccanismo autocrino, il quale fa sì che con
l'aumentare della concentrazione extracellulare di
catecolamine l'espressione dei recettori si riduca
Dopamina -p-idrossilasi (fenomeno della d o w n re g u ln tio n ). Meno conosciuto
è il fenomeno opposto al precedente, cioè quello
I
NORADRENALINA
della ipersensibilizzazione, che si manifesta con
aumento dell'espressione dei recettori adrenergici
quando la concentrazione di agonisti si riduce
nell'ambiente. Alla regolazione dell'espressione
cellulare dei recettori adrenergici concorrono
Feniletanolamina-N-metil-transferasi (Pnmt)
anche altri ormoni, prevalentemente quelli tiroidei
e steroidei.
i Si rimanda ai trattati di Farmacologia per lo
ADRENALINA studio della selettività dei numerosi agonisti ed
antagonisti dei recettori a e fi adrenergici. In questa
■ Figura 39.10 - Sintesi delle catecolamine. sede si ricorda, soltanto, che la selettività d'intera­
1020 Fisiopatologia del surrene

zione ligando-recettore non è mai assoluta e va interferendo con numerose funzioni.


incontro ad una progressiva riduzione in caso di Le catecolamine inducono anche significativi
iperdosaggio. Le catecolamine, in particolare la effetti m etabolici, sia direttamente che indiretta­
noradrenalina, possono essere captate dalle termi- mente, cioè tramite l'intermediazione di ormoni di
nazioni nervose simpatiche postgangliari dove cui favoriscono il rilascio.
vengono metabolizzate. Una preponderante parte In primo luogo esse modulano la secrezione di
della noradrenalina viene, però, incamerata in insulina da parte delle cellule fi del pancreas
vescicole per essere successivamente riutilizzata endocrino, che sono stimolate tramite i recettori
come neurotrasmettitore. a l ed inibite tramite quelli fil con prevalenza
dell'effetto soppressivo. Inoltre, esse incrementano
il rilascio di glucagone, di GH e di renina.
39.12.1.3 Principali effetti indotti L'influenza diretta esercitata dall'adrenalina sul
dalle catecolamine metabolismo glucidico si manifesta essenzialmente
con la comparsa di iperglicemia determinata da:
Gli effetti sull'organismo indotti dalle cateco­
lamine possono essere riguardati come diretti, a) stimolazione della glicogenolisi;
quando dipendono dalla risposta delle cellule b) stimolazione della neoglicogenesi;
bersaglio alla stimolazione adrenergica, ed indi­ c) limitazione del consumo di glucosio in tutti i
retti, quando, invece, sono determinati da altri distretti dell'organismo con l'eccezione del si­
ormoni, il cui rilascio è stato stimolato dalle stema nervoso;
catecolamine o dalle variazioni, sempre da esse d) stimolazione della lipolisi con la conseguenza che i
indotte, della perfusione tissutale in determinati trigliceridi vengono scissi ili acidi grassi e glicerolo,
distretti dell'organismo. Alcuni esempi, riportati che passano nel sangue dal quale sono trasportati
nella tabella 39.6, mettono in evidenza effetti in altri organi, ed in particolare al fegato.
contrastanti e simili esercitati dall'adrenalina e
dalla noradrenalina. Per quanto riguarda l'effetto iperglicemiz-
Se si considera che la presenza dei vari tipi di zante, le catecolamine condividono col cortisolo
recettori adrenergici è ubiquitaria nelle cellule del­ la capacità di antagonizzare l'effetto ipoglicemiz-
l'organismo, con variazioni dell'espressione degli zante dell'insulina e di stimolare la neoglicoge­
uni sugli altri nei vari citotipi e che le modifica­ nesi epatica. Nello stress, quindi, l'iperglicemia
zioni della funzionalità del letto vascolare, e quindi consegue all'ipersecrezione di corticosteroidi e di
dell'afflusso ematico, interessano tutti i tessuti, si catecolamine.
comprende perché l'influenza esercitata dalle cate­ Per quanto riguarda la term ogenesi, l'effetto più
colamine coinvolga tutti i distretti dell'organismo, evidente determinato dalle catecolamine si mani­

■ Tabella 39.6 - Esempi di effetti contrastanti e simili indotti dairadrenalina e dalla noradrenlina.

Organi e apparati Adrenalina Noradrenalina

Apparato cardiocircolatorio Incremento della pressione sistolica e ridu­ Incremento della pressione sistolica e dia­
zione di quella diastolica (aumento della stolica (aumento della pressione media).
pressione differenziale).

Tachicardia. Bradicardia.
Vasocostrizione nei distretti cutaneo, muco­ Vasocostrizione generalizzata.
so e renale.
Vasodilatazione negli apparati muscolare e
scheletrico.
Incremento del flusso ematico epatico.
Apparato digerente Riduzione della motilità intestinale. Lieve riduzione della motilità intestinale e
Contrazione degli sfinteri. lieve contrazione degli sfinteri.
Bronchi Broncodilatazione. Nessun effetto.
Apparato pilifero Piloerezione. Piloerezione.
Occhio Midriasi (per applicazione topica). Midriasi (per applicazione topica).
a Midollare del surrene 1021

festa con un aumento del consumo di ossigeno e,


nuindi, della produzione di calore. Le catecola­ ADRENALINA NORADRENALINA
mine, inoltre, giocano un ruolo peculiare nell'in­ \ /
cremento della termogenesi e nella riduzione della MAO MAO
termodispersione per vasocostrizione, soprattutto
in corrispondenza del distretto cutaneo, quando
l'organismo è esposto al freddo. E stato dimostrato, t Acido 3,4-diidrossimandelico
t
COMT COMT
fra l'altro, che a livello del tessuto adiposo bruno
del ratto la noradrenalina attiva una proteina mi-
tocondriale, la termogenina, per azione della quale
l'energia ottenuta dai processi ossidativi viene
I
Metadrenalina COMT
i
Metanoradrenalina
\ /
liberata in maggiore quantità sotto forma di calore, MAO MAO
piuttosto che vjbnire conservata sotto forma di
legami altamente energetici. Non sembra, però,
che tale meccanismo sia attivo nei mammiferi,
\ Acido vanilmandelico '

che sono dotati di una scarsissima quantità di


grasso bruno.
Per quanto riguarda gli effetti modulatori sulla (escreto con l’urina)
secrezione di orm oni, in via generale, si può ritenere
che l'attivazione dei recettori /^-adrenergici provochi
■ Figura 39.11 - Catabolismo delle catecolamine.
un aumento transitorio della liberazione da parte di
ghiandole endocrine di ormoni preformati, mentre
quella dei recettori a-adrenergici comporti un ef­ sforma le due catecolamine in acido 3,4-diidrossi­
fetto inibitorio sulla secrezione anche se, nel con­ mandelico, dal quale, per azione della COMT, si
tempo, essa risulta attivante la biointesi ormonale. forma acido vanilmandelico.
A livello dell'arco ipotalamo-ipofisario, la nora­ Una via alternativa è iniziata dalla COMT, che
drenalina partecipa alla regolazione della secre­ forma dalla noradrenalina metanoradrenalina e
zione degli ormoni dell'adenoipofisi con un effetto dalla adrenalina m etadrenalina, le quali, per
inibitorio simile a quello esercitato dalla dopamina azione della MAO, danno origine all'acido vanil­
(vedi Cap. 37). mandelico, che è il prodotto maggiormente rap­
presentato della degradazione delle catecola­
mine.
39.1 2.1.4 Degradazione metabolica Il rene provvede alla escrezione delle catecola­
delle catecolamine mine e dei loro metaboliti. Nell'urina questi sono
nettamente prevalenti (95%) sulle catecolamine
E catalizzata dagli enzimi intracellulari monoa- integre (5%).
minossidasi (MAO) e catecol-O-metiltransferasi
(COMT), come indicato nella figura 39.11.
La degradazione della noradrenalina ha luogo 39.12.2 Ormoni peptidici sintetizzati
principalmente nelle terminazioni nervose post­
e secreti dalla midollare
gangliari dove, come si è detto, essa viene in parte
accumulata in vescicole, dalle quali viene rimossa
del surrene
quando deve essere utilizzata come neurotrasmet­ Oltre alle catecolamine, le cellule cromaffini
titore ed in parte metabolizzata. A differenza dei sintetizzano, accumulano nei granuli elettrondensi
neuroni, nelle altre cellule dell'organismo, che e secernono insieme alle catecolamine alcuni pep-
captano l'adrenalina in maggiore misura che non tidi oppioidi, i cui effetti non sono stati ancora
la noradrenalina, le due catecolamine non possono sufficientemente chiariti.
essere accumulate in ves