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epidemiologia dei tumori e principi di terapia medica

Sbobinatura di Maria Sole Scaccino (canale dispari), Oncoemato,


del 01/10/2014
Professor Mario Giuliano

Il cancro ha un impatto sulla salute mondiale notevolissimo.


Secondo dati molto recenti, del 2014, riferiti alla popolazione degli Stati Uniti (ma in linea di massima
equivalenti anche alle popolazioni dell’emisfero Ovest), dalla nascita alla morte, la probabilità di sviluppare
una malattia neoplastica è di 1 su 2 negli uomini e di 1 su 3 nelle donne.
(un bambino che nasce oggi in un paese industrializzato ha la probabilità del 40% di sviluppare un tumore
nel corso della propria vita)
Vi sono alcuni tumori molto frequenti: ad esempio, il tumore della mammella nelle donne ha un ’incidenza
di 1 su 8; il tumore della prostata negli uomini ha un ’incidenza di 1 su 9.
Nei paesi maggiormente industrializzati, tendenzialmente, l ’incidenza del cancro è più elevata; mentre per
quanto riguarda la mortalità vi è una maggiore omogeneità tra paesi industrializzati e non, vale a dire che
anche nei paesi come l’Asia, l’America del Sud e in particolare l ’Africa, laddove l ’incidenza dei tumori è più
bassa, la mortalità raggiunge e, talvolta supera di gran lunga, quella dei paesi industrializzati.
(Grafico in cui viene ribadito il concetto esposto precedentemente: nei paesi in cui l’incidenza dei tumori è
più elevata, e cioè nei paesi dell’emisfero Ovest, la mortalità paradossalmente è più bassa, ciò è dovuta al
fatto che si ha una maggiore sopravvivenza alle neoplasie neoplastiche; viceversa, nei paesi sudafricani,
praticamente, la mortalità del tumore quasi eguaglia i tassi di incidenza.)
Questo la dice lunga su due tipi di situazioni:
A) l’accesso ai trattamenti è inferiore nei paesi economicamente meno sviluppati
B) la prevenzione oncologica, sia primaria che secondaria, è nettamente più sviluppata nei paesi
economicamente avanzati. Vale a dire, la capacità di prevenire l ’incidenza ma anche di diagnosticare
i tumori nella fase iniziale è migliore nei paesi più sviluppati.
L’incidenza dei tumori a partire dal ’75, ma già a partire dal dopoguerra, è andata progressivamente
aumentando sia nel sesso maschile che nel sesso femminile. Ciò è accaduto come conseguenza sia
dell’aumento dell’aspettativa di vita media, sia dell’aumentata esposizione ai fattori di rischio, (in particolare
il fumo di sigaretta).
Successivamente, a partire dagli anni ’90, soprattutto grazie alla riduzione nei paesi più industrializzati
dell’esposizione ai fattori di rischio (compreso il fumo di sigaretta), l ’incidenza è andata diminuendo e si
mantiene pressoché costante.
Il dato positivo è che a partire dagli anni ’90, la mortalità che era in continua ascesa, ha avuto un ’inversione
di tendenza: e adesso continua ad essere in discesa; quindi mentre l ’ incidenza, nei paesi industrializzati, si
mantiene pressoché costante, e in alcuni tipi di tumori, tende comunque ad aumentare, la mortalità tende a
ridursi; questo sempre per l’efetto del miglioramento dei trattamenti ma anche per l’efetto della
prevenzione secondaria (cioè della capacità di identificare i tumori in fase precoce, quando sono
maggiormente curabili).
( IN ITALIA oggi grazie alla pubblicazione della AIOM associazione italiana oncologica medica che fa la
fotografia della situazione oncologica in quell’anno, sappiamo che nel 2018 abbiamo 373.000 nuovi casi di
tumore.)

 
   BIG KILLERS:

 
Come si sviluppa un tumore? Il tumore si sviluppa quando una cellula normale perde il controllo replicativo
e della proliferazione ed inizia a proliferare in maniera incontrollata, e questo avviene perché vi è
un’alterazione di un gene e cosi attraverso un processo complesso e lungo a carico di multiple alterazioni e
multipli geni una cellula normale acquisisce il fenotipo di cellula neoplastica.
Le alterazioni avvengono tutti i giorni e ciò che ci protegge dai tumori è il sistema immunitario.

In base alla tipologia, i tumori hanno una diversa incidenza:


70% dei tumori è sporadico
10% è ereditario
20% è familiare
La stragrande maggioranza dei tumori è di natura sporadica, vale a dire insorge indipendentemente dalla
familiarità. Il 20% è di natura familiare e solo il 10% ha spiccata natura ereditaria.
(Il concetto di sporadico si suppone che già lo sappiate.)
I tumori familiari vengono definiti tali quando si hanno più casi di tumori, anche di diversi tipi di tumore,
nella stessa famiglia, nella stessa generazione. Tipicamente si ha un ’aggregazione familiare, cioè una
maggiore frequenza in una determinata famiglia di sviluppare tumori rispetto alla popolazione generale.
I tumori ereditari hanno un pattern di incidenza classico, vale a dire si presentano in più membri della
stessa famiglia, preferenzialmente in generazioni successive; il grado di parentela tra gli afetti è stretto, l ’età
di insorgenza è tipicamente precoce e spesso vi è l’incidenza di più tumori nello stesso soggetto (tumori
multipli) che possono essere sincroni o metacroni (a seconda che si sviluppino nello stesso tempo o in tempi
diversi).

Principali fattori di rischio


- genetici
- ambientali
Nei tumori sporadici vi è un grande impatto di fattori ambientali e un minore impatto genetico (vi è infatti
anche una predisposizione genetica a sviluppare tumori sporadici, visto che nella popolazione generale
alcuni soggetti esposti ad un determinato fattore di rischio sviluppano neoplasia, altri soggetti, esposti alla
stessa entità di fattore di rischio, non la sviluppano).
Nei tumori familiari, fattori ambientali e genetici hanno un peso equivalente.
Nei tumori ereditari sicuramente il peso maggiore è dato dai fattori genetici.

CHEMIOPREVENZIONE
È una forma di prevenzione primaria che si efettua mediante dei farmaci, e sono:
- VACCINAZIONE ANTI HPV
- TAMOXIFENE che è un agente ormonale che blocca l’azione degli estrogeni a livello del recettore, è
un farmaco antiestrogenico, viene utilizzato come una delle possibili terapie ormonali per il tumore
al seno, ma anche come preventivo in soggetti che hanno maggior possibilità di sviluppare un
carcinoma mammario, come le donne che hanno svilippato un tumore in situ (una forma pre-
invasiva).
- ASPIRINA non ancora utilizzata ma che possibilmente verrà utilizzata per prevenire l ’insorgenza dei
tumori del colon retto ad una dose bassa, 100mg al dì, ma anche antiinfiammatori non steroidei ed
inibitori di COX2, hanno una capacità di agire su quei processi infiammatori che si pensa siano
importanti nella fisiopatogenesi dei tumori del colon retto.

LA PREVENZIONE SECONDARIA:
Si basa sugli screening, che sono dei test che vengono efettuati su una classe di soggetti a rischio di
sviluppare una patologia tumorale, che non hanno sintomi.
La prevenzione secondaria può essere efettuata secondo due modalità:
- DIAGNIOSI PRECOCE che serve ad edintificare immediatamente la malattia ai primi sintomi.
- SCREENING che sono una serie di test che puntano ad identificare la malattia in una fase
asintomatica
Si punta ad identificare la malattina nella fase asintomatica (dal grafico da T1 a T3) perchè nel momento
in cui vi è già sintomatologia (T4 che può variare un tempo medio lungo, in base al caso), risulta essere
impossibile tornare indietro.
 TEST DI SCREENING ORGANIZZATI:
- mammografia dai 50/70 anni
- pap test a partire dai 25 anni
- sangue occulto nelle feci per colon retto

Sindromi genetiche tumorali più frequenti (questa è la tabella che dobbiamo sapere)

Vale a dire, patologie tumorali che si manifestano sotto forma di sindromi, spesso caratterizzate
dall’insorgenza di più tumori nello stesso soggetto e associate a mutazioni genetiche ben definite. Alcuni
esempi:
- sindrome neoplastica che causa il tumore ereditario della mammella e dell ’ovaio, in cui vi è la
mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2;
- sindrome di Li Fraumeni caratterizzato dalla mutazione di p53;
- sindrome di Cowden con mutazione inattivante dell’oncosoppressore PTEN;
- tumore ereditario del colon HNPCC o sindrome di Linch;
- sindromi MEN.

DIFFERENZA TRA TUMORI BENIGNI E TUMORI MALIGNI:


I tumori benigni a diferenza dei tumori maligni sono avvolti da una capsula, non sono invasivi,
tendenzialmente crescono molto lentamente, sono ben diferenziate, cioè le caratteristiche fenotipiche
morfologiche e molecolari sono molto simili a quelle delle cellule di origine.
Ciò che diferisce I tumori maligni è il grado di diferenziazione in base all ’istologia, e va a valutare quanto la
cellula tumorale maligna è diversa dalla cellula di origine, quanto più è diversa tanto più la cellula si chiama
indiferenziata.
Fattori ambientali ed endogeni (in particolare ormoni)
Fattori ambientali e fattori endogeni intervengono in più del 90% di tutti i tumori. In altri termini, almeno
nel 90% di tutte le patologie neoplastiche, fattori ambientali o fattori endogeni sono coinvolti
nell’eziopatogenesi. E in particolare, ci sono dei fattori eziologici che sono maggiormente importanti come il
fumo di sigaretta e i fattori dietetici (che da soli sono responsabili del 65% di tutte le morti neoplastiche).
Per cui eliminando questi due fattori di rischio, potremo ridurre drasticamente l ’incidenza dei tumori.
L’inquinamento e i prodotti industriali ammontano solo ad una minima percentuale dei casi di insorgenza
delle neoplasie.
Per quanto riguarda il rischio delle infezioni di causare neoplasie non si hanno dati certi, ma studi recenti
sostengono che contrarre infezioni in età pediatrica e giovanile può incidere in maniera importante
sull’insorgenza di alcuni tumori, in associazione all ’esposizione a determinati fattori di rischio.
Esempio: di recente è stato visto che una determinata sottopopolazione di pazienti afetti dal tumore della
testa e del collo (tipicamente tumori che hanno un ’insorgenza nell ’adulto, dopo i 50 anni e soprattutto nei
soggetti fumatori o che consumano grandi quantità di alcol), giovani e mai stati fumatori, avevano contratto
infezioni da HPV (papilloma virus). In questo senso, il fattore eziologico virale può essere importante. Nei
tumori della testa e del collo molto importante è anche la collaborazione tra fattori di rischio: perché nei
soggetti con infezione da HPV e fumatori, la probabilità di insorgenza del tumore è ancora più elevata. Poi ci
sono alcuni tumori, come il tumore della cervice uterina, in cui è noto che il fattore eziologico principale è
l’infezione virale.
I fattori endogeni sono essenzialmente associati alla presenza degli ormoni: tipico esempio sono il tumore
della mammella e il tumore dell’ovaio in cui l ’eziologia, nella maggior parte dei casi, è associata alla
secrezione di ormoni sessuali.
Alcuni fattori comportamentali possono aumentare il rischio di carcinoma: ad esempio, avere numerosi
partner sessuali, aumenta il rischio di infezione da HPV e quindi aumenta anche il rischio dei cancro della
cervice uterina.
Un cancerogeno di natura industriale, legato anche all ’inquinamento ambientale, è l ’asbesto: che può
causare tumori a vescica, polmone, talvolta fegato.
- Si parla moltissimo delle radiazioni elettromagnetiche, tuttavia i risultati degli studi sono
abbastanza controversi: alcuni studi dimostrano un aumento di incidenza dei tumori anche in età
pediatrica nei soggetti residenti in prossimità di aree che sono fonte di numerose radiazioni
elettromagnetiche; altri studi invece sono inconclusi, altri danno risultati negativi rispetto
all’associazione esposizione alle radiazioni elettromagnetiche – insorgenza tumore …e quindi finora
non si hanno evidenze certe.

Due principali fattori di rischio


- fumo di sigaretta: aumenta di 10 volte il rischio di sviluppare tumore al polmone;
aumenta di 5 volte il rischio di tumore all’esofago e al cavo orale;
di 20 volte l’insorgenza di altre patologie come la BPCO;
di 1,5 volte il rischio di trombosi, infarto del miocardio, ictus.
Dati molto allarmanti indicano che, in media, ogni 1000 giovani:
250 moriranno a causa del fumo di sigaretta
6 a causa di incidenti stradali
1 sarà vittima di omicidio.
- alcol: oltre che un’elevata incidenza di epatocarcinoma associato a cirrosi, nei soggetti che fanno
abuso di alcol, vi è maggiore incidenza anche dei tumore della bocca e della gola, nonché
dell’esofago.
L’alcol spesso svolge un’azione sinergistica con i cancerogeni contenuti nel fumo di sigaretta,
probabilmente perché riesce a solubilizzarli o, in qualche modo, riesce a livello cellulare a favorirne
l’azione.
Uno studio relativamente recente, di due anni fa, ha dimostrato che il consumo di alcol è associato
anche ad un’aumentata incidenza di tumori al seno e, non si conosce bene quale sia il motivo, ma è
anche responsabile di una prognosi peggiore. Inoltre, nei soggetti con un elevato consumo di alcol, il
cancro alla mammella, in seguito all’asportazione chirurgica, presenta una maggiore probabilità di
recidiva.
- fattori dietetici: da soli ammontano al 35% delle cause di morte per tumori.
Ad esempio, una dieta ricca di grassi animali è associata ad una maggiore incidenza del cancro del
colon-retto, della prostata e della mammella.
Recentemente, si parla anche della carne rossa: Veronesi è stato il primo ad afermare che la carne
rossa sia cancerogena; dati recenti dimostrano che il consumo di carne rossa è associata a un
significativo aumento di incidenza di tumori; si pensa anche che il modo di cucinare la carne sia
importante: alcuni studiosi pensano che la carne al sangue possa essere un fattore di rischio per la
presenza di fattori eziologici che possono causare infezioni.
Carcinogeno
È una sostanza che causa lo sviluppo di tumore.
Si distinguono in:
- carcinogeni primari: molecole che reagiscono direttamente con il DNA, inducendo danno al DNA.
- carcinogeni secondari: rappresentano probabilmente la maggioranza dei cancerogeni presenti in
natura; sono procancerogeni, quindi hanno bisogno di essere prima attivati da un catalizzatore
enzimatico.
Le sostanze chimiche si dividono in diversi gruppi secondo una classificazione internazionale, in base alle
loro capacità cancerogene:
- GRUPPO 1: sostanze che sono in maniera acclarata dei cancerogeni per gli umani
- GRUPPO 2A: sostanze chimiche che sono probabilmente cancerogene per l ’uomo ma non si ha la
certezza
- GRUPPO 2B: sostanze che sono potenzialmente cancerogene, ma che comunque hanno una
probabilità di essere cancerogene inferiore rispetto alle sostanze del gruppo 2A
- GRUPPO 3: sostanze di cui non si hanno informazioni certe, per cui non possono essere classificate
- GRUPPO 4: sostanze chimiche che sono sicuramente non cancerogene.

La CANCEROGENESI passaggi multipli che portano alla trasformazione neoplastica (guardare il modello
dalle slide)
CUTE NORMALE  APPLICAZIONE CANCEROGENO (benzopirene)  1 MUTAZIONE  INIZIAZIONE
NEOPLASTICA con incapacità di controllo alla proliferazione  PROMOZIONE induce la cellula che ha
perso il controllo la proliferazione eccessiva  IPERPLASIA  ACCUMULO DI ALTRE ALTERAZIONI A
CARICO DELLE CELLULE  DISPLASIA cellule con caratteristiche diverse rispetto a quelle normali 
TUMORE MALIGNO fase irreversibile  METASTATIZZAZIONE la quale può avvenire per: via linfatica, via
ematica, via contigua.
Un tumore riesce ad efettuare tutte queste cose perchè nel corso della trasformazione neoplastica e della
disferizzazione acquisisce delle funzioni che la cellula di base non ha, riattivando dei processi che sono
presenti all’origine codificate nel proprio genoma, ma che sono silenti.
Quindi la cellula tumorale man mano che acquisisce determinate alterazioni è in grado di acquisire sempre
nuove caratteristiche chè all’origine non hanno, tra cui quella di metastatizzare.
Inotre sono capaci anche di sviluppare resitenza ai farmaci chemioterapici, utilizzando dei normali
meccanismi di membrana andando ad iperesprimerli dove essi di conseguenza pompano attivamente fuori I
farmaci chemioterapici.

PARAMETRI DI VALUTAZIONE DEL TRATTAMENTO

Nel corso di un trattamento oncologico è importante monitorare il paziente per valutare il trattamento
stesso: esistono, quindi, criteri per valutare lo stato di malattia ed indicatori di attività ed efficacia del
trattamento.
L’attività è la capacità del trattamento oncologico di ridurre le dimensioni delle masse tumorali.
L’efficacia è la capacità di prolungare la sopravvivenza con un determinato trattamento.
L’efficacia risulta essere più importante rispetto l’attività (ad esempio, quando introduciamo una nuova
strategia terapeutica, guardiamo principalmente l’indicatore di efficacia), ma è fondamentale considerare
entrambi gli indicatori.
Prima di iniziare un qualsiasi trattamento vi è una stadiazione basale attraverso la quale si identificano tutte
le lesioni presenti, dividendole poi in lesioni misurabili e lesioni non misurabili.
Dopodiché, in seguito ad alcuni cicli di trattamento, si ripete l’esame basale per confrontarlo con quello
iniziale.
le lesioni, mediante la diagnostica per immagini, vengono quindi suddivise in misurabili e non misurabili. Le
misurabili sono così dette perché è possibile misurarle matematicamente (sommandole) e confrontiamo i
loro diametri (quindi confrontiamo il diametro della lesione dopo alcuni cicli di trattamento con il diametro
della lesione basale, quindi la condizione iniziale).
Le lesioni non misurabili, invece, date le loro caratteristiche, non possono essere misurate (come il
versamento pleurico o metastasi ossee), quindi è possibile valutare qualitativamente e non
quantitativamente.
Noi valutiamo in base a due criteri:
i criteri RECIST: (RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS -> criteri di valutazione della risposta
nei tumori solidi) si utilizzano nella pratica clinica per stabilire se un soggetto risponde al trattamento.
Essi sono:
 CR: RISPOSTA COMPLETA. Scomparsa di tutte le lesioni neoplastiche in corso di trattamento;
 PR: RISPOSTA PARZIALE. Consiste nella riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri massimi
delle lesioni. Se per esempio consideriamo più lesioni, andiamo a rivalutarle e rimisurarle dopo vari
cicli con le medesime indagini e la somma dei diametri risulta essersi ridotta del 30%, c’è stata una
risposta parziale;
 SD: STABILITÀ DI MALATTIA. La malattia è stabile, non vi è alcuna risposta al trattamento né una
progressione di malattia;
 PD: PROGRESSIONE DI MALATTIA. Avviene quando c’è almeno il 20% dell’aumento della somma dei
diametri massimi delle lesioni o quando compare una nuova lesione (è indice di resistenza della
patologia al trattamento, quindi quest’ultimo va sostituito);
I criteri SWOG: (SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP).

PRINCIPI DI TERAPIA MEDICA: farmaci antitumorali citotossici


La terapia si sceglie in base alla stadiazione.
Terapia sistemica oncologica
Vi sono 3 tipi diferenti di terapia sistemica (medica) :
TERAPIA PRIMARIA: in cui la somministrazione dei farmaci antitumorali viene efettuata prima di qualsiasi
altro tipo di intervento terapeutico (come per esempio la chirurgia); viene anche detta terapia neodiuvante.
TERAPIA ADIUVANTE: o precauzionale; è tipicamente somministrata dopo l ’attuazione di interventi
terapeutici curativi, radicali (la chirurgia, nella maggior parte dei casi, o la radioterapia) per ridurre il rischio
di recidive. Ha uno scopo preventivo più che terapeutico.
TERAPIA PALLIATIVA: si efettua tipicamente in casi di cachessia neoplastica, in pazienti metastatici, laddove
nella stragrande maggioranza dei casi l’obiettivo di guarigione non può essere più ottenuto e l ’obiettivo
diventa quello della palliazione: cioè, la riduzione delle masse neoplastiche per ottenere sicuramente un
prolungamento della sopravvivenza e un miglioramento della qualità di vita, con il controllo e la riduzione
dei sintomi, causati dalla malattia neoplastica. In questi casi, la terapia sistemica si fa ad oltranza. I pazienti
che vanno incontro a terapie palliative sono considerati of therapy. Varia è la scelta dei farmaci: si può
partire dai banali antidolorifici come il paracetamolo fino ad arrivare alla morfina. Anche la radioterapia può
rappresentare una palliazione.

Terapia dei tumori


Negli stadi precoci di una malattia, tipicamente, anche se non sempre, il trattamento primario curativo è
caratterizzato dalla chirurgia che punta a rimuovere la massa tumorale che è confinata al sito primitivo (in
assenza di localizzazioni neoplastiche clinicamente evidenti in altri organi). Quindi la chirurgia, da sola, è in
grado di rimuovere il tumore e di risolvere almeno macroscopicamente la patologia (si elimina anche un po'
di tessuto sano circostante per essere sicuri di aver eliminato tutte le cellule neoplastiche).
In specifiche situazioni, la chirurgia non può essere efettuata; in questi casi, l ’intervento primario può
essere la radioterapia: ad esempio, in caso di microlesioni, o in caso di alcune forme di tumori cerebrali,
difficilmente raggiungibili per via chirurgica.
In molti casi, la chirurgia, nonostante sia curativa, deve essere seguita dal trattamento sistemico adiuvante
(o preventivo) perché la malattia neoplastica è tipicamente una malattia sistemica, per cui anche quando
viene diagnosticata in fase precoce, laddove clinicamente si vede solo il tumore primitivo, può esserci
comunque la presenza di micrometastasi, che non possono essere individuate con i metodi di diagnostica
strumentale standard e che a distanza di tempo (nonostante l ’asportazione radicale del tumore primitivo)
possono causare recidive. E a quel punto, nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia non è più
curabile. Quindi il trattamento sistemico adiuvante ha proprio l ’obiettivo di ridurre il rischio che la malattia si
ripresenti, in quanto determina la morte di quei gruppi di cellule neoplastiche che sono già presenti in
organi distanti e che non possono essere identificati con le tecniche diagnostiche standard.
L’obiettivo di questo setting, in quasi tutti i tipi di tumore, è la guarigione; tuttavia, la guarigione non può
essere ottenuta allora si cerca almeno di aumentare il tempo di sopravvivenza del paziente.
Nei casi in cui i tumori sono in stadio avanzato (vale a dire, che il tumore oltre ad essere presente
nell’organo in cui si è formato primariamente ha raggiunto in maniera più o meno massiva anche organi a
distanza) un intervento primario chirurgico, o radioterapico non sarebbe in grado di eliminare il tumore
completamente. In questo caso il trattamento primario è rappresentato dalla terapia sistemica
neoadiuvante (ad esempio rimpicciolire il tumore). Anche nel caso di questo schema terapeutico l’obiettivo
è rendere il tumore operabile e quindi permettere che avvenga la guarigione; in molti casi, in assenza di
possibilità di guarigione, l’obiettivo torna ad essere l’aumento della sopravvivenza.
In particolare in alcuni tipi di tumore, come ad esempio il tumore della mammella o i tumori testa-collo
(faringe, laringe, carotid e ecc) lo scopo della terapia neoadiuvante va oltre quello di rendere il tumore
operabile. Per esempio, la capacità di un trattamento di ridurre le masse tumorali, non solo rende i tumori
inoperabili all’inizio, operabili e quindi asportabili chirurgicamente, ma può anche avere un impatto positivo
nei casi in cui il tumore sia di grandi dimensioni ma comunque fin dall ’inizio tecnicamente operabile. In
questo caso, l’intervento chirurgico richiesto per asportare il tumore di grandi dimensioni sarebbe un
intervento tipicamente destruente (esempio: mastectomia radicale è un intervento di completa
asportazione della ghiandola mammaria, al contrario della quadrantectomia che è un intervento in cui viene
asportato solo un quadrante e che ha un impatto estetico migliore); l ’obiettivo in tal caso, è anche quello di
ridurre l’impatto estetico, clinico dell’intervento primario.
Inoltre, con il trattamento sistemico neoadiuvante si va ad agire precocemente su micrometastasi, (piccoli
agglomerati di cellule neoplastiche che hanno già raggiunto gli organi periferici).
Pertanto, iniziare immediatamente la terapia con un trattamento sistemico che agisce su tutto l ’organismo,
e quindi anche sull’eventuale presenza di micrometastasi, potrebbe dare un vantaggio di sopravvivenza
rispetto ad una terapia che inizi con un trattamento loco-regionale seguito poi da un trattamento adiuvante.
Tuttavia, nei casi del tumore mammario questa evidenza non è così certa: non è stato dimostrato un
vantaggio chiaro di sopravvivenza nel fare prima il trattamento sistemico e poi la chirurgia, rispetto allo
standard chirurgia – trattamento sistemico.
Comunque, il trattamento sistemico iniziale è associato alla maggiore possibilità di efettuare interventi
meno demolitivi dal punto di vista chirurgico, e quindi ha un suo vantaggio.
Infine, negli stadi molto avanzati (quando vi sono molte metastasi difuse a distanza), nella maggioranza dei
casi, l’intervento chirurgico nella sede iniziale d ’insorgenza del tumore non ha alcun impatto sulla
sopravvivenza e quindi è bene iniziare subito con un trattamento sistemico che possa agire su tutte le
cellule neoplastiche. Fanno eccezione alcune situazioni cliniche specifiche, laddove studi hanno dimostrato
che l’asportazione del tumore primitivo e anche di singole lesioni metastatiche asportabili, può avere un
impatto sulla sopravvivenza.
Ad esempio, l’asportazione di metastasi epatiche anche in uno stadio avanzato di tumore del colon può
determinare un aumento della sopravvivenza.
Dati recenti dimostrano anche come i tumori mammari, cosiddetti oligometastatici (cioè con poche lesioni
metastatiche confinate ad uno o pochi siti) possono essere trattati non solo col trattamento sistemico ma
anche con terapia multimodale: praticamente trattamento sistemico (essenzialmente chemioterapia o
terapia ormonale e biologica) più chirurgia o radioterapia. In questo caso la guarigione è virtualmente
assente e l’obiettivo è il prolungamento della sopravvivenza e la palliazione dei sintomi, con conseguente
miglioramento della qualità di vita.
È comunque preferibile trattare i tumori prima con la terapia medica e, successivamente, con la terapia
chirurgica se vi è la necessità di intervenire.

Tipi di trattamenti sistemici

- chemioterapici: citotossicità
- immunoterapia: si efettua in specifiche patologie neoplastiche laddove il sistema immunitario ha
un ruolo importante sia nella fase iniziale che nelle fasi di progressione tumorale; si distingue in
attiva e passiva
- ormonoterapia: fondamentale in diversi tipi di tumore, in particolare il tumore alla prostata e alla
mammella
inibitori della traduzione del segnale: i cosiddetti farmaci biologici, farmaci a bersaglio molecolare specifico,
o farmaci intelligenti; si tratta di farmaci di nuova generazione che hanno un target specifico, tipicamente
overespresso nelle cellule tumorali rispetto alle cellule sane.
Radioterapia
Esposizione di un tessuto a radiazioni ionizzanti (raggi x, raggi gamma, beta, alpha) Che comportano
danneggiamenti significativi a carico delle cellule interessate (fino all'apoptosi).
C'è la radioterapia a fasci esterni (c'è un apparecchio, il LINAC, che convoglia raggi attraverso un tubo
diretti nella zona interessata individuata precedentemente attraverso la TAC, cercando di risparmiare il
più possibile i tessuti circostanti, che potrebbero andare incontro a necrosil.
La brachiterapia, una forma di radioterapia attraverso la quale si pone fisicamente la sorgente radioattiva
nel punto del radiale.
La radioterapia radio
Chemioterapia
Quando si parla di chemioterapia, in generale, si fa riferimento a tutta quella classe di sostanze di origine
naturale, di sintesi o di semisintesi, in grado di intervenire contro gli agenti eziologici di una patologia.
(Da slide: chemioterapia antipalstica o antineoplastica: insieme di farmaci che inducono la citotossicità)
Quando queste sostanze agiscono contro agenti microbici si parla di chemioterapia antibiotica. Ma nel
gergo comune, parlando di chemioterapia si intende la chemioterapia antiplastica o antineoplastica che è
rappresentata da quell’insieme di farmaci che agiscono sulle cellule che si trovano in attivo ciclo cellulare
(che proliferano) e inducendo citotossicità, quindi la morte delle cellule tumorali, talvolta purtroppo anche
di quelle sane, con meccanismi diferenti.

Principali classi di agenti chemioterapici


È importante conoscere il ciclo cellulare per capire il meccanismo d ’azione generale delle varie classi di
farmaci antineoplastici.
La fase G1 è la fase di preparazione al ciclo cellulare, che può essere più o meno lunga, in base all ’attività
replicativa cellulare: cellule che si replicano con ritmi elevati hanno una fase G1 molto breve;
prima della fase G1, può esservi una fase preliminare che è la fase G0, la quale può essere transitoria o
molto lunga. Una fase G0 molto lunga è presente in particolari cellule tumorali definite cellule tumorali
metastatiche dormienti. Queste ultime nella fase precoce della malattia si staccano dal tumore primitivo e
raggiungono organi a distanza; una volta giunte nell ’organo bersaglio attivano dei meccanismi grazie ai quali
diventano dormienti: vanno in G0, praticamente non proliferano. Questa è la causa per cui molti tumori
possono recidivare a distanza di mesi o addirittura di anni.
In linea generale, in base all’azione sulle cellule che si trovano nelle diverse fasi del ciclo cellulare, i farmaci
citotossici vengono distinti in tre categorie:
- FASE SPECIFICI: esplicano la loro azione agendo in modo specifico su una determinata fase del ciclo
cellulare
- CICLO SPECIFICI: esplicano la loro azione citotossica su tutte le cellule che si trovano in corso di ciclo
cellulare, indipendentemente dalla fase
CICLO NON SPECIFICI: categoria ridotta di farmaci che, al pari delle radiazioni ionizzanti, sono in grado di
agire sia su cellule quiescenti che proliferanti. Agendo in maniera poco selettiva, hanno una maggiore
tossicità.
Principali farmaci fase specifici
- Antimetaboliti e Inibitori della topoisomerasi: inibiscono cellule che si trovano in fase S, in cui
avviene la sintesi degli acidi nucleici
- Bleomicina e Inibitori della topoisomerasi (prevalentemente inibitori della topoisomerasi 1):
inibiscono la fase G2
- Taxani e Alcaloidi della vinca: inibiscono la fase M

Farmaci ciclo specifici


- derivati del platino

Farmaci ciclo non specifici


- agenti alchilanti
- antibiotici antitumorali

Agenti alchilanti
Sono stati tra i primi farmaci chemioterapici ad essere introdotti nella pratica clinica.
Si tratta di una classe di sostanze la cui struttura permette di formare legami covalenti con i gruppi
nucleofilici, in particolare l’azoto in posizione 7, e le basi delle guanine del DNA; questo crea legami
intracatenari e intercatenari, destabilizza la molecola di DNA e induce delle rotture del DNA in più punti che
sono incompatibili con la vita della cellula. Le cellule così attivano l ’apoptosi. Questi farmaci hanno una
maggiore azione sulle cellule che sono in fase proliferativa, ma agiscono anche sulle cellule che sono al di
fuori del ciclo cellulare: sono farmaci ciclo non specifici.

Derivati del platino


Sono una classe di farmaci molto attivi e anche abbastanza tossici; sono tre:
- cisplatino
- carboplatino
- oxaliplatino
hanno una struttura planare e sono in grado di formare dei legami crociati tra le molecole di DNA sia
intracatenari che intercatenari e, anche in questo caso, (con un meccanismo piuttosto simile a quello degli
agenti alchilanti, ma per altri aspetti, biochimici e molecolari, diferente), inducono dei danni notevoli al
DNA che sono incompatibili con la vita cellulare.
Agiscono tipicamente su cellule del ciclo cellulare: farmaci ciclo specifici.

Antibiotici antitumorali
Detti così perché derivano dall’estrazione da mufe e lieviti. Hanno una struttura planare che permette loro
di intercalarsi tra le basi azotate e questo determina il loro principale meccanismo d ’azione. Quest ’ultimo
consiste nel destabilizzare il DNA.
La maggior parte dei farmaci chemioterapici citotossici agisce creando un danno al DNA.
Un tipo di farmaco utilizzato trasversalmente in molte neoplasie è rappresentato dalle Antracicline, in
particolare le più utilizzate sono:
- Doxorubicina
- Epirubicina
- Daunorubicina
Le antracicline oltre all’azione di intercalarsi tra le basi azotate, svolgono anche altre due funzioni:
- inibizione della topoisomerasi 2 (che è un ’ enzima che rilassa le molecole di DNA)
- inducono la formazione di specie reattive dell’ossigeno ROS: che in maniera indiretta causano danni
al DNA.
Questo è importante perché l’inibizione della topoisomerasi 2 e soprattutto la formazione di ROS e quindi lo
stress ossidativo che ne deriva, sono la causa di un tipo peculiare di tossicità indotta dalle antracicline che è
la tossicità cardiaca.
Negli anni, si è cercato di sviluppare dei farmaci che avessero una maggiore specificità per le cellule
tumorali, ciò significa migliore risposta tumorale e minore tossicità cardiologia. Tra i farmaci maggiormente
efficaci tra quelli che sono stati sviluppati a partire da una molecola iniziale è la Doxorubicina Liposomiale
Pegilata: in pratica, la classica Doxorubicina è stata incapsulata in un doppio strato fosfolipidico, il che
permette un aumento e un prolungamento dei livelli di concentrazione plasmatici del farmaco, e quindi
migliora l’efficacia ma rende anche questa molecola più grande e selettivamente captata dalle cellule
neoplastiche (anche perché le masse neoplastiche avendo una vascolarizzazione alterata, con capillari
fenestrati permettono più facilmente il passaggio di molecole di maggiori dimensioni). Inoltre, al doppio
strato lipidico è stato aggiunto anche il metossipolietilen glicole (MPEG) che aumenta l’emivita del farmaco
(da inernet: poiché protegge i liposomi dal riconoscimento da parte del sistema fagocitario mononucleare
(MPS), incrementandone il tempo di circolazione nel sangue).
Il risultato è che questo farmaco ha una buona efficacia e sicuramente ha una tossicità cardiologia minore.

Inibitori del fuso mitotico


Si tratta di farmaci che non agiscono direttamente sul DNA ma agiscono sul fuso mitotico; quindi agiscono
nella fase M, impedendo tutta quella fase di riarrangiamento, di plasticità del fuso mitotico, fondamentale
per le cellule per poter dividersi. Il blocco del fuso mitotico porta le cellule all ’apoptosi. I più importanti di
questa categoria sono:
- Taxani
- Alcaloidi della vinca
Gli alcaloidi della vinca insieme alla colchicina sono inibitori della polimerizzazione dei monomeri di
tubulina: si legano ai monomeri di tubulina che non riescono più a polimerizzare e quindi non possono
formare i filamenti del fuso mitotico. La cellula va in apoptosi.
Al contrario, i taxani, (che insieme alle antracicline e ai platini rappresentano i principi dei farmaci
antineoplastici perché vengono utilizzati in più patologie neoplastiche), inibiscono la depolimerizzazione,
stabilizzano i microtubuli e questo induce una mancata plasticità del fuso mitotico, con impossibilità di
mitosi e conseguente morte cellulare programmata.
I taxani rappresentano una classe farmaceutica caratterizzata essenzialmente da due farmaci:
- Paclitaxel che è il capostipite; e che è un farmaco di origine naturale, isolato dalla corteccia del
tasso, e che ha come caratteristica l’estrema liposolubilità
- Docetaxel che è un derivato semisintetico del paclitaxel ed è invece è idrofilico.
Entrambi questi farmaci sono piuttosto tossici. Esiste per fortuna tutta una serie di molecole che agiscono in
maniera simile ai taxani e che presentano, inoltre,l ’assenza di cross resistenza ai taxani stessi; vale a dire che
nonostante agiscano sullo stesso compartimento cellulare riescono ad avere una certa attività anche
quando i taxani falliscono.
Un altro esempio è l’Abraxane che deriva dal paclitaxel circondato da molecole di albumina; ciò facilita
l’intake tumorale, migliorando il profilo di tossicità ma soprattutto migliorando le risposte. L ’Abraxane, in
alcune patologie, come ad esempio il tumore della mammella, può essere utilizzato anche laddove il
paclitaxel (la forma nuda del farmaco) non è più funzionale.
Nei pazienti che hanno ricevuto taxani, platini, antracicline, i farmaci successivi mostrano quasi sempre
scarsa capacità di ridurre le masse in quanto si instaurano meccanismi di resistenza.

Inibitori della topoisomerasi 1


Sia la topoisomerasi 1 che la 2 inducono un rilassamento del DNA duplex supercoiled, con meccanismi
diversi.
La topoisomerasi efettua dei tagli monocatenari dopodichè permette uno svolgimento dei filamneti, per cui
il DNA da supercoiled diventa più rilassato. Questo passaggio è fondamentale nella fase S del ciclo cellulare
in cui avviene la replicazione ma è importante anche per migliorare la trascrizione.
I farmaci inibitori delle topoisomerasi sono in grado di legarsi alle topoisomerasi quando esse sono legate al
DNA di inibirne la funzione, soprattutto quella di rifusione delle eliche del DNA. Questo induce un ’instabilità
del DNA con rottura dei filamenti e quindi causa morte per apoptosi.

Inibitori della topoisomerasi 2


La topoisomerasi 2 ha una funzione analoga alla topoisomerasi 1 in quanto rilassa il DNA, soprattutto nella
fase di replicazione cellulare, ma, a diferenza della topoisomerasi 1, efettua un taglio bicatenario.
Le Epipodofilotossine (etoposide, teniposide) sono farmaci in grado di formare un complesso ternario con
l’enzima e con il DNA stabilizzando il legame tra DNA e enzima (in altri termini, impediscono il distacco tra
topoisomerasi 2 e DNA, una volta efettuato il double strand break); ciò causa la morte della cellula per
apoptosi.
Anche altri farmaci sono in grado di inibire le topoisomerasi, come ad esempio le antracicline.
Altra cosa importante che è stata vista, è la mutazione del gene delle topoisomerasi che rappresenta un
potenziale meccanismo di resistenza, piuttosto pleiotropica, a diversi farmaci.

Antimetaboliti
I più importanti sono:
- methotrexate
- 5-fluorouracile
che impediscono la sintesi degli acidi nucleici, andando ad agire sia sui meccanismi di sintesi enzimatica
delle basi azotate (come fanno methotrexate e 5-fluorouracile) o, come gli analoghi delle purine e
pirimidine, andando ad inserirsi in maniera fraudolenta nell ’elica del DNA destabilizzandola, riducendo
quindi la capacità di replicazione del DNA e della trascrizione genica.
Agiscono tipicamente nella fase S del ciclo, ma possono avere talvolta anche un ’azione in fase G2, dove vi è
una produzione di proteine.

FARMACOCINETICA
Oltre al meccanismo d’azione, che sicuramente influenza la scelta del farmaco per una determinata
patologia, anche la modalità di somministrazione, dovuta alle caratteristiche farmacocinetiche del farmaco
e alle caratteristiche fisiopatologiche proprie della patologia, può essere importante.
Tipicamente, la maggior parte dei farmaci chemioterapici viene somministrata per via sistemica, e la via di
somministrazione più frequente è quella endovenosa. La via endovenosa permette, infatti, un assorbimento
completo, in quanto non ci sono elementi che potrebbero ridurre l ’assorbimento del farmaco; inoltre, in
alcuni casi, come accade ad esempio per le antracicline, i farmaci possono legarsi alle molecole di DNA delle
cellule dei tessuti sani e indurre una necrosi irreversibile, quindi tali farmaci non potrebbero essere
somministrati per altre vie se non attraverso la via endovenosa.
In alcuni casi ci può essere una somministrazione dei farmaci per via distrettuale, per via intrarteriosa.
Pochi farmaci vengono somministrati per via intramuscolare.
Diversi farmaci vengono somministrati per via orale, questo migliora notevolmente le cose, soprattutto nel
setting metastatico. Ad esempio, è possibile, in particolari casi, utilizzare la capicitabina (profarmaco del 5-
fluoracile), somministrata per os al posto del 5-fluoracile la cui somministrazione per via endovenosa
richiede l’ospedalizzazione del paziente, avendo un impatto sulla sua qualità di vita. L ’impiego della
capicitabina consente, invece, la gestione domiciliare del paziente.
Le somministrazioni intracavitarie, oggi non sono molto frequenti. Per molti anni sono state efettuate nel
caso di tumore dell’ovaio che, date le caratteristiche di difusione intracavitaria, tende a manifestarsi con
lesioni che rimangono confinate al peritoneo; quindi c ’è il razionale di somministrare il farmaco all ’interno
del peritoneo lasciandolo agire per diverse ore, dopodichè si efettua il drenaggio del farmaco.
Comunque le somministrazioni intracavitarie non sono molto utilizzate; quelle che si utilizzano di più sono
invece le infusioni intravescicali dei farmaci, ad esempio in caso di carcinoma in situ della vescica.
In alcuni casi anche la durata di infusione può avere un impatto sull’attività del farmaco, in base alle
caratteristiche farmacocinetiche, ma in base anche a quelle farmacodinamiche, cioè all ’azione del farmaco.
Per esempio, gli alchilanti devono essere somministrati in infusione rapida (per raggiungere rapidamente un
picco sierico del farmaco), mentre gli antimeteboliti, come il 5-fluoracile, spesso vengono somministrati in
infusione endovenosa prolungata (nell’arco di diverse ore, proprio per permettere ai livelli plasmatici del
farmaco di rimanere alti per un periodo più lungo, in modo da andare ad agire su tutte quelle cellule che
entrano in fase S in tempi diversi).
I farmaci antineoplastici vengono somministrati generalmente alla concentrazione massima tollerata, vale a
dire alla concentrazione che permette un maggiore efetto in termini di cell killing (uccisione di cellule
tumorali), ma che non è associata ad una tossicità inaccettabile.
Quindi si tende, laddove le condizioni cliniche del paziente lo permettono, a somministrare i farmaci alla
maggiore dose possibile.
È stato visto, in realtà, che l’azione dei farmaci antineoplastici può essere potenziata anche in maniera
diversa, ed è da qui che viene il concetto di intensità di dose: dose totale nell’unità di tempo.
L’intensità di dose è un parametro fondamentale per determinare la tollerabilità di un farmaco.
È vero che la dose totale è importante per uccidere la massima frazione di cellule possibile, ma anche
l’intervallo fra due dosi successive, cioè tra i picchi plasmatici terapeutici del farmaco, è importante perché
tra un picco e l’altro c’è la ricrescita tumorale. Soprattutto nei tumori che crescono in maniera molto rapida,
anche uccidendo la stragrande maggioranza di cellule con l ’utilizzo di dosi molto alte, nel tempo tra una
somministrazione e l’altra, si può avere una ricrescita che bilancia o addirittura supera la frazione di cellule
che era stata uccisa dalla dose precedente.
Per potere aumentare l’intensità di dose ci sono due possibilità:
- aumentare la dose per singola somministrazione
- ridurre il tempo tra due successive somministrazioni.
Nei tumori con un’elevata frazione di crescita (elevato T77: che rappresenta il marker della proliferazione
cellulare) è molto utile ridurre l’intervallo tra le somministrazioni in modo da evitare delle concentrazioni
troppo elevate di farmaco e ridurre la tossicità.
Ovviamente ravvicinando le dosi tra loro, si dà meno possibilità anche ai tessuti sani di riprendersi dagli
efetti tossici determinati dai chemioterapici; a pagarne le maggiori conseguenze, è soprattutto il tessuto
emopoietico, sempre più spesso infatti si registra il fenomeno della neutropenia (riduzione dei globuli
bianchi, in particolare neutrofili; può essere causa dell ’insorgenza di infezioni opportunistiche,
potenzialmente letali).

Tossicità dei chemioterapici


In linea di prinicipio, i farmaci chemioterapici, agendo in particolare sulle cellule che replicano, esplicano la
loro azione soprattutto su quei tessuti le cui cellule hanno un attivo ciclo cellulare, vale a dire:
- emopoietico: leucopenia, piastrinopenia, anemia
- gastrointestinale: mucosite gastrointestinale, stomatite, esofagite; diarrea; nei casi più gravi
perforazione intestinale
- cutaneo: rush cutanei; alopecia (più o meno completa; insieme alla disfunzione del tessuto
empoietico, rappresenta uno degli efetti collaterali più frequenti; è un efetto da considerare
soprattutto nel setting palliativo essendo la perdita dei capelli, soprattutto nella donna, un evento
molto drammatico)
- gonadi: azoospermia; amenorrea (più o meno transitori; talvolta si parla di menopausa
farmacologia per le donne che ricevono farmaci chemioterapici; si tratta di efetti collaterali da
considerare soprattutto nei soggetti giovani; farmaci particolarmente responsabili sono le
antracicline, il methotrexate e il 5-fluorouracile)
A causare tossicità ematologica sono soprattutto gli agenti alchilanti (che causano non solo tossicità
ematologia ma anche alopecia, tossicità nervosa), i derivati del platino, gli antimetaboliti (come:
metotrexato, gemcitabina, camptotecine) e i taxani.
A causare tossicità gastrointestinale sono metotrexato, la capacitabina, le antracicline.
A causare tossicità cutanea sono gli agenti alchilanti, il metotrexato, (quasi tutti i farmaci causano alopecia).
Alcuni farmaci hanno una tossicità specifica (il prof. non si soferma sull ’argomento, dando per scontato che
lo abbiamo già studiato con l’esame di farmacologia!).
Molti chemioterapici causano nausea e vomito; fortunatamente sono stati introdotti molti farmaci per
ridurre tale efetto collaterale. Talvolta, esiste una nausea anticipatoria che tipicamente si manifesta nei
pazienti prima ancora di ricevere il ciclo chemioterapico, semplicemente legata al ricordo dell ’esperienza
precedente. Il Premtam, è un esempio di farmaco che inibisce la nausea anticipatoria.

Meccanismi di resistenza ai chemioterapici


Distinguiamo la resistenza in tre gruppi:
- farmacologica  associata alle caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche
- fisiopatologica  dovuta a caratteristiche anatomiche e fisiopatologiche
- cellulare  dovuta a meccanismi che si instaurano a livello della cellula neoplastica
1)RESISTENZA FARMACOLOGICA: i classici esempi sono :
- scarso assorbimento: es. somministrazione dei farmaci per os in soggetti che hanno vomito; oppure
alterazione dei meccanismi di assorbimento mucosale;
- dose inadeguata;
- schema di trattamento: vale a dire, la sequenza con cui i farmaci vengono somministrati
- santuari farmacologici: riducono la concentrazione del farmaco al sito bersaglio; es. la presenza della
barriera ematoencefalica limita l’accesso a numerosi farmaci, tipicamente molecole di grosse dimensioni;
altro es. trastuzumab: anticorpo monoclonale che agisce inibendo un recettore della famiglia GFR (HER2)
utilizzato nel carcinoma mammario HER2, ma che non oltrepassa la barriera ematoencefalica.
2)RESISTENZA FISIOPATOLOGICA:
- dimensioni delle masse tumorali: masse neoplastiche che crescono molto rapidamente hanno una
vascolarizzazione inadeguata che non permetta al farmaco di aggiungere le parti più interne della
neoplasia.
3)RESISTENZA CELLULARE:
- intrinseca: alcune forme tumorali sono intrinsecamente, per caratteristiche molecolari, resistenti a
determinate classi di farmaci. Infatti, alcune classi tumorali non rispondono a particolari farmaci, alcuni dei
quali possono essere anche molto usati e molto attivi.
La resistenza intrinseca è dovuta: a caratteristiche delle cellule tumorali (come per esempio assenza del
target) o a caratteristiche del paziente (fattori genetici: per esempio polimorfismi a carico di enzimi che
partecipano all’attivazione dei farmaci o al loro catabolismo possono influire sulla risposta al farmaco;
fattori ambientali e comportamentali: il fumo spesso è in grado di ridurre la risposta agli agenti
terapeutici)
- acquisita: più comune; le masse tumorali sono inizialmente responsive ai chemioterapici ma poi si
instaurano una serie di meccanismi di resistenza che sono dovuti essenzialmente sia a mutazioni
genomiche che geniche, che in maniera rapida si accumulano e permettono la formazione di cloni
farmaco-resistenti. Esempi più importanti della farmaco-resistenza acquisita sono:
 l’aumentato efusso dei farmaci;
 l’MDR: multi drug resistent, a causa di pompe inserite nella membrana cellulare che
buttano fuori il farmaco dalla cellula;
 riduzione dell’uptake: a causa della riduzione dell ’espressione dei recettori dei farmaci;
 sequestro ad opera della (?) che è una TPBinding Cassett (? Non sono sicura che sia
corretto!) responsabile del sequestro dei farmaci, che vengono coniugati al glutatione
all’interno delle vescicole liposomiali; per cui impedisce a questi farmaci di raggiungere il
loro target che è tipicamente il nucleo.

Ci sono molti casi di alterato metabolismo: sia ridotto metabolismo di profarmaci che devono essere
attivati, sia aumentato catabolismo dei farmaci. Può essere dovuto sia a mutazioni specifiche di geni, che a
polimorfismi genetici (che si associano, di solito, non a resistenza assoluta al farmaco ma ad una sua ridotta
azione). Un classico esempio, di cui si è parlato molto, ma su cui non vi sono ancora evidenza certe, è il
polimorfismo dei citocromi epatici e del gene dell ’aromatasi che sono associati a una risposta diversa ai
farmaci.
La mutazione dei target è anch’essa un fenomeno molto importante. Per quanto riguarda i chemioterapici,
un classico esempio, è la mutazione del gene della topoisomerasi che rende inattivi tutti i farmaci che
agiscono sull’enzima. Altro esempio, è l’alterazione delle tubuline che rende impossibile la formazione dei
microtubuli del fuso mitotico. In altri casi, vi sono mutazioni geniche che portano ad un ’aumentata
esperessione del target e quindi non è più sufficiente somministrare il farmaco alla classica concentrazione
terapeutica. O, infine, si può avere la mancata espressione del target: laddove la cellula inibisce
l’espressione del target il farmaco non può più svolgere la sua funzione.
Una delle strategie che può essere messa in atto per ridurre la resistenza è la poli-chemioterapia: cioè
l’associazione di diversi farmaci, ovviamente in maniera selettiva per le diverse patologie tumorali.
L’obiettivo è quello di avere una maggiore efficacia, ridurre la formazione di cloni resistenti e ridurre
paradossalmente la tossicità, in quanto in alcuni casi è possibile utilizzare farmaci a dosi più basse
ottenendo comunque un buon self killing. In particolare, la somministrazione sequenziale di diversi farmaci
chemioterapici può determinare la formazione di cloni resistenti che favoriscono la progressione tumorale;
se, invece, questi farmaci vengono somministrati in concomitanza si ha l ’inibizione della formazione di tali
cloni.
Spesso, inoltre i farmaci somministrati contemporaneamente possono avere non solo un efetto additivo,
ma anche un efetto sinergistico.

CURVA DI CRESCITA TUMORALE GOMPERTZIANA


(per immagine vedi libro)
Mostra la capacità di crescita dei tumori, in relazione al numero di cellule.
Tipicamente la capacità di crescita dei tumori è più elevata nella fase prediagnostica, cioè nella fase in cui il
numero di cellule si aggira intorno a 10 9 che equivale più o meno alla dimensione di 1cm; in questa fase si
ha una crescita logaritmica molto molto rapida e paradossalmente in questa fase i chemioterapici avrebbero
una maggiore efficacia.
Al contrario, nella fase diagnostica, terapeutica, la curva di crescita è ridotta proprio perché la
proliferazione, in linea di massima, è rallentata.
Quindi, ovviamente, per avere una maggiore efficacia dei farmaci chemioterapici è necessario iniziare il più
presto possibile il trattamento, proprio per poter agire nella fase di crescita logaritmica, in cui le cellule
risultano più sensibili. Pertanto di fondamentale importanza risulta la prevenzione secondaria al fine di
ridurre la mortalità tumorale.

In conclusione, l’efetto dei farmaci chemioterapici è molto complesso ed è il risultato di notevoli


interazioni: non solo tra il farmaco e la cellula tumorale, ma anche tra l ’organismo e il farmaco stesso; a ciò
va aggiunto l’intervento di altri compartimenti, come ad esempio del sistema immunitario che è
fondamentale in quanto può svolgere un’azione molto importante sia nello sviluppo dei tumori che nella
progressione tumorale.