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ONCOLOGIA – PROF.

GIULIANO, LEZIONE 2
Nell’ambito delle patologie oncologiche esistono due tipologie di diagnosi che vengono separate: queste sono la
DIAGNOSI CLINICA (dà orientamento riguardo la patologia e lega segni e sintomi tra di loro attraverso degli esami
clinici e strumentali) e la DIAGNOSI ANATOMOPATOLOGICA (è una diagnosi di certezza della malattia specialmente
in oncologia). Per trattare bene i tumori, infatti, non solo c’è bisogno di una diagnosi di certezza (si, il paziente ha il
tumore) e di accuratezza (si, il paziente ha questo tipo di tumore), ma per le nuove tecniche terapeutiche e
diagnostiche, il tumore viene caratterizzato permettendo di fornire una diagnosi certa, accurata e soprattutto
precisa in quanto viene delineato (lì dove è possibile) il profilo molecolare del tumore stesso distinguendolo dai suoi
sottotipi di una stessa “famiglia”; grazie a questo ultimo passaggio è possibile instaurare una terapia personalizzata
tra i vari pazienti. Ciò è possibile solo dopo l’esame anatomopatologico.
 In ambito della diagnosi clinica, cioè quando il paziente entra in ambulatorio, quali sono i vari step?
1. Si fa l’anamnesi. L’anamnesi è suddivisa in 4 “territori” da indagare, di conseguenza avremo un’anamnesi
familiare (per sapere se vi è una predisposizione ereditaria ad una certa patologia, nel caso dei tumori, è
importante per fare diagnosi precoce oppure prevenzione tra i familiari. Oggi ci sono tanti test genetici che si
fanno sul sangue periferico che permettono di identificare nei soggetti ammalati e nei loro familiari sani, delle
mutazioni genetiche che possono essere legate allo sviluppo di alcuni tumori. Ciò è importante dal punto di vista
psicologico, specialmente nei pazienti sani, perché potrebbero essere turbati, però dal punto di vista clinico è
molto importante perché permette di “incorporare” questi pazienti in un programma di osservazione stretto e
speciale atto a prevenire la formazione del tumore o meglio di intervenire tempestivamente prima che esso si
manifesti in una fase tardiva o quando il quadro clinico risulta essere difficile), una fisiologica (si chiedono
informazioni al paziente riguardo la sua vita e le sue abitudini cercando di avere delle notizie che possono
risultare utili ai fini di una diagnosi. Per esempio: lei fuma? Fa uso di alcolici? Com’è il suo alvo? A che età ha
avuto il menarca? A che età ha avuto la menopausa? Quante gravidanze portate a termine? Etc.), una patologica
remota (malattia che si hanno o patologia avute. Questa anamnesi è molto importante per avere un quadro
delle comorbidità, cioè più patologie presenti nello stesso momento, in quanto la presenza di patologie come
insufficienza renale, diabete mellito, ipertensione arteriosa, possono modificare il piano terapeutico) e una
patologica prossima (rischio di patologia futura legata alle condizioni del paziente al momento che si presenta
una patologia).
2. Si fa l’esame fisico. L’esame fisico è comunque fondamentale, nonostante oggi abbiamo a disposizioni
innumerevoli esami strumentali e radiologici, anche se non è abbastanza e sembra essere obsoleto, resta
fondamentale e necessario per indirizzare la diagnosi e la scelta degli esami clinici e strumentali. L’esame fisico è
non solo generale, ma soprattutto locale una volta localizzato il problema; ciò è necessario ai fini del riscontro
delle obiettività patologiche (patologie evidenti). Un altro tipo di esame fisico è l’esame dello stato di validità
(perfomance status): esso è
un esame generale e
globale e indica la capacità
del soggetto a svolgere le
normali funzioni della vita
quotidiana che vanno da
quelle più complesse, cioè
l’attività lavorativa, a quelle
più semplici come l’attività
fisica normale come
camminare e fare le scale, a
quelle basali, che sono
prendersi cura di se stessi e
alimentarsi da solo. Man
mano che la patologia in
questione va a determinare
un’alterazione della
funzionalità d’organo,
queste funzioni vitali e
basali vengono alterate e si
ha così un progressivo peggioramento dello stato di validità. Tipicamente molti pensano che il perfomance state
sia importante solo per un motivo, cioè per l’invalidità. In realtà è importante perché fornisce informazioni
prognostiche (cioè dà informazioni sulla probabilità di sopravvivenza del soggetto indipendentemente dal
trattamento) e in alcuni casi dà informazioni importanti anche sui termini del trattamento (cioè se il paziente
non può muoversi e non può alimentarsi, si cercherà di fare un trattamento meno aggressivo). Il perfomance
state segue due classificazioni: una internazionale che è la ECOG che va da zero, il paziente sta benissimo non ha
sintomi, a cinque, che corrisponde al paziente deceduto, e poi vi è la scala KARNOFSKY che va da 100, per
paziente sano, a 0, per il paziente deceduto.
3. Si fanno gli esami bioumorali e strumentali (definiti diagnostica bioumorale e diagnostica strumentale). Per gli
esami bioumorali abbiamo gli esami ematochimici di routine e i markers tumorali che NON sono importanti per
la diagnosi (a parte forse il PSA perché è molto sensibile e specifico), ma sono ESSENZIALI per il follow-up,
proprio perché non sono molto specifici (significa che danno molti falsi positivi), possono essere alterati da
diversi fattori al di fuori della patologia tumorale, specialmente in caso di fattori infiammatori, per esempio il
TPA (=Antigene Polipeptidico Tissutale. È un marcatore tumorale aspecifico) si altera anche in caso di febbre.
Oltre a questo c’è anche il fatto che i marcatori tumorali non sono sensibili, cioè la loro assenza non significa di
essere in assenza di patologia (falsi negativi). Altri marcatori molto sensibili e un po’ più specifici, oltre il PSA per
la prostata, sono il CA-125 (è una mucina, cioè una glicoproteina espressa sulla superficie della maggior parte
delle cellule tumorali del carcinoma ovarico, ma può essere un marcatore di altre neoplasie come il seno) per la
neoplasia o l’HE4 (human epididymis protein 4. È una glicoproteina espressa normalmente nelle cellule epiteliali
del tratto respiratorio superiore, nel pancreas e nell’apparato riproduttore, ma viene over espressa nel cancro
dell’ovaio). Come dicevamo, i marcatori, più che in diagnosi, sono importanti per il follow up: allora abbiamo dei
marcatori specifici per patologia, cioè in base alla diagnosi del tipo tumorale si fa il dosaggio di un determinato
antigene tumorale (o marker). I marker tumorali sono delle sostanze, solitamente proteine, che vengono
sintetizzate o dal tessuto neoplastico direttamente oppure dall’organismo a causa della presenza del tumore
stesso. Sono degli epifenomeni, cioè sono prodotti come manifestazione genomica del tumore (a causa della sua
variazione genomica), in quanto le cellule tumorali producono “tante cose” (proteine, tutto quello che si produce
so proteine) che le cellule sane non sono in grado di produrre, tipo questi polipeptidi e glicoproteine citati. In
alcuni casi queste proteine prodotte servono a qualcosa (come assemblare dei recettori, essere dei segnali,
stimolare dei fattori di crescita), ma nella maggior parte dei casi servono a poco e risultano essere solo una
manifestazione clinica della presenza del tumore. Spesso queste proteine vengono normalmente prodotte
dall’organismo in fase embrionale e fetale e quindi in un soggetto adulto non ci sono più, come per esempio il
CEA (=Antigene Carcino Embrionario) che è un antigene, una proteina, che si trova nelle cellule dello stato
embrionario e che viene prodotto in presenza di tumori epiteliali. Nel follow-up questi marcatori vengono
utilizzati in maniera regolare per vedere qual è la risposta del tumore al trattamento (se continua ad essere alto
il soggetto non risponde al trattamento, se resta ad un livello stazionario può essere indice che la malattia sia in
una fase di “silenzio e staticità”, mentre se risulta essere più basso viene visto come indice di ottima risposta al
trattamento), infatti, in caso di diagnosi certa di patologia tumorale, il dosaggio del marcatore tumorale è
direttamente proporzionale alla massa del tumore (per esempio se dopo un trattamento il marcatore si è
dimezzato, significa che si è dimezzata anche la massa). Un’altra situazione in cui il marcatore tumorale viene
utilizzato in modo ancora migliore è nella diagnosi di recidiva del tumore o comunque per il controllo metastasi:
dopo un intervento di rimozione del tumore, infatti, il dosaggio del marcatore deve essere pari a zero, se ciò non
fosse significherebbe che o l’intervento non è stato fatto bene e tutte le zone colpite dalla massa non sono state
tolte (ipotesi meno probabile) oppure che il tumore ha dato metastasi (cosa molto più probabile); inoltre se
dopo un intervento il dosaggio risulta essere zero, ma dopo anni e anni di controlli (sono diversi tipi di controllo
che il paziente deve fare, non solo bioumorali, ma anche strumentali e vengono fatti tutti con una certa cadenza
fissa e scandita per esempio dapprima ogni 3 mesi, poi ogni 6, poi ogni 9, poi ogni anno, ogni due, ogni tre etc.)
se i markers ritornano ad essere presenti, allora probabilmente possiamo essere nel caso di una recidiva. Il
controllo nel follow-up con il dosaggio dei marcatori è opportuno specialmente in quei pazienti che sono stati
trattati radicalmente per patologia oncologica e quindi risultano essere dei pazienti virtualmente guariti (cioè gli
è stato asportato ogni traccia del tumore, indipendentemente dall’invasività dell’intervento). Infine ci sono gli
esami strumentali: per la diagnosi non ce ne sta uno specifico, dipende! Non esiste infatti un esame valido per
tutte le situazioni, vi sono diverse tecniche diagnostiche sia di radiologia che di medicina nucleare che sono
applicate per studiare situazioni differenti e organi differenti. Il sospetto diagnostico (tipo ho un sospetto di un
nodulo al seno, di due noduli al seno, di una massa al colon, la dispnea, etc) fa in modo che vengano attivati degli
esami differenti; ovviamente ci sono alcuni esami che sono più indicati di altri in alcuni patologie proprio in
generale, a prescindere dal tipo tumorale, come la TAC, le indagini di medicine nucleare (scintigrafia ossea, PET,
etc) che sono più indicate per patologie come per esempio quella tumorale, ma non sono le uniche in questo
campo. Come funziona la radiologia? La TAC è una tecnica radiologica che usa come fonte i raggi X con un
meccanismo che permette la ricostruzione bidimensionale e tridimensionale, e poi vi sono le tecniche di
medicina nucleare che prevedono l’iniezione di sostanze (NO MEZZI DI CONTRASTO!) che hanno un tropismo
particolare, cioè a seconda della sostanza, sono capaci di raggiungere ed entrare in determinati organi e tessuti;
un classico esempio è la scintigrafia tiroidea che usa iodio radio-attivo, la scintigrafia ossea usa tecnezio che
penetra nelle ossa e si accumula lì, la PET (tomografia ad emissioni di positroni) prevede l’iniezione di
fluorodeossiglucosio (FDG), cioè si inietta un glucosio radio-attivo (perché è marcato con fluorocromi) che
emette positroni e va a depositarsi nelle cellule che hanno un elevato metabolismo (“lavorano tanto”):
fisiologicamente si concentrerà nel cuore, nel cervello, nel fegato, nella vescica e nei tessuti ad elevato turn over
proprio come le cellule tumorali. Dopo che la sostanza è stata iniettata, si procede con la raccolta delle immagini:
il soggetto sarà posizionato sotto una gamma-camera che va ad identificare la captazione focale (da che tipo di
tessuto proviene, se è anomala o no; in pratica l’indice di captazione, chiamato SUV, si misura e questa misura è
importante per fare diagnosi differenziale, perché va a valutare l’accumulo del radiofarmaco nel tessuto). Quindi
possiamo dire che non esiste l’esame specifico nel settore oncologico, anzi le indagini radiologico quasi sempre si
intrecciano con quelle di medicina nucleare per fornire una accuratezza diagnostica anche nel follow-up, quindi
per la loro capacità di fornire informazioni diverse, possono essere definite complementari: le indagini
radiologiche danno informazioni MORFOLOGICHE, cioè “ci sta questa cosa, ha queste caratteristiche, queste
dimensioni e infiltra questo tessuto”, mentre le indagini di medicina nucleare sono funzionali, perché possono
indicare il livello di attività della malattia. Spesso queste indagini vengono divise come indagini di primo livello e
secondo livello a seconda della tipologia tumorale (quindi non sono degli standard, spesso variano anche in base
al “tempo” della malattia: la sequenza delle indagini sarà diversa in prevenzione, diagnosi e follow-up). Gli esami
strumentali più usati sono: Rx-grafia, TAC/RMN, PET, Scintigrafia ossea (è una tecnica di medicina nucleare che
prevede la somministrazione di una sostanza che viene captata tipicamente dall’osso, ma non da tutte le ossa, in
particolare dall’osso in cui c’è turn over maggiore, cioè assorbimento di vecchio tessuto e deposizione del nuovo
tessuto. Le ossa sottoposte a maggior turn over sono quelle rotte, quindi dopo frattura, quelle sottoposte a
fenomeni degenerativi come a carico dell’osso nella porzione articolare e quindi nelle artrosi, oppure quando ci
sono delle lesioni tumorale e/o metastatiche: queste ultime sono visibili soprattutto nelle diafisi delle ossa
lunghe, nella colonna vertebrale, nelle coste, nel corpo delle ossa piatte), esami endoscopici, ecografia,
(l’octreoscan è una tecnica simile alla PET che però utilizza come sostanza da iniettare l’octreotide che viene
captata tipicamente dal tessuto neuroendocrino e si fa quando c’è un sospetto di tumore delle cellule
neuroendocrine), etc. Un’altra cosa fondamentale in oncologia è che quando viene eseguita una ecografia per un
sospetto diagnostico essa deve essere accompagnata dalla flussimetria doppler (cioè si deve studiare “il sangue
che va alla sonda e che si allontana da essa”), perché l’alterazione della vascolarizzazione dal punto di vista
biologico è il primo fattore che coincide con l’alterazione tumorale dei tessuti (vedi angiogenesi tumorale). La
radiografia oggi viene sempre più sostituita (quando possibile) dalla TAC a basse dosi di radiazioni che rispetto
alla radiografia, sicuramente espongono il soggetto ad una dose di radiazioni maggiori ma hanno un potere di
risoluzione nettamente maggiore;
4. Si fa la diagnosi anatomopatologica. Come si fa questa diagnosi? Risposta: dipende. Ovviamente dipende dal
caso: le due tecniche maggiormente utilizzate sono la citologia e l’istologia. Qual è la differenza tra i due?
L’esame citologico si fa su cellule che sono ottenute attraverso diverse modalità: si possono analizzare cellule
contenute e raccolte da liquidi come le urine, gli ascessi, i versamenti, l’escreato; si possono analizzare cellule
raccolte “in forma solida” attraverso brushing (“grattate con una spazzola tipo pap-test) o agoaspirato con ago
sottile detto anche FNAC (di lesioni cutanee, mammario, tiroideo, etc. Cioè io aspiro e aspirando viene fuori una
poltiglia di tessuto che sarà ricco di cellule dentro). L’esame istologico invece prevede l’analisi di tessuti che
vengono prelevati così come stanno, ma come vengono prelevati questi tessuti? Possono essere prelevati con un
ago (agobiopsia: sono devi aghi grossi e cavi chiamati aghi trancianti che nel loro inserimento “riempiono” la
cavità con delle strisce di tessuto che può essere analizzato; un classico esempio è il loro uso per le biopsie
epatiche che vengono fatte con guida ecografica utilizzando un ago lungo che presenta questa parte tranciata
alla fine che entra nell’organo e trancia, prelevando una strisciolina di tessuto da analizzare di pochi millimetri di
diametro e lunghezza), con biopsia incisionale (tolgo un pezzettino dalla massa), biopsia escissionale (tolgo tutta
la massa e la analizzo. Spesso questa tecnica oltre ad essere l’atto diagnostico risulta essere anche una metodica
curativa perché “toglie il tumore”, per esempio quando tramite colon vengono trovati e tolti i polipi), la
metodica viene scelta in base alla situazione, cioè secondo il tipo di lesione, com’è e dove si localizza. Quando è
possibile è meglio fare sempre l’istologico, perché dà informazioni più appropriate e precise, se non si può fare
allora si fa l’esame citologico e “mi arrangio”. Ma perché è meglio l’istologico? Perché attraverso questo si vede
la strutturazione e l’alterazione del tessuto. Innanzitutto si ha più materiale da poter analizzare, poi si vede
l’organizzazione del tessuto, si vedono le cellule immodificate (una pecca della citologia è che spesso i campioni
raccolti subiscono una piccola modifica strutturale quando si prelevano), si vede l’infiltrazione dei tessuti, si vede
il rapporto tra il tessuto tumorale e lo stroma tumorale – cosa ci sta di più tra i due e come è
“architettonicamente” organizzato - (è il tessuto connettivale e mesenchimale di sostegno, di nutrimento, che
svolge funzioni di supporto al tessuto epiteliale che invece svolge specifiche funzioni in base a dove si trova, per
esempio l’epitelio del fegato fa funzioni diverse da quelle del cuore e così via. I tumori epiteliali che sono la
maggior parte dei tumori diagnosticati, sono costituiti da cellule epiteliali a carattere tumorale che sono
immerse in uno stroma che il tumore stesso si crea. Oggi l’analisi e lo studio dello stroma tumorale è molto
importante perché questo svolge molte funzioni importanti a sostegno del tumore e infatti sta diventando il
target – il bersaglio – dei trattamenti immunologici proprio per ridimensionare la stabilità e l’attività del tumore).
I campioni istologici raccolti devono essere trattati per non andar persi, perché potrebbero deteriorare con i
processi di necrosi e alterarsi dando un risultato istologico fasullo quindi si mettono diverse ore in formalina al
10% o 40% per essere fissati, poi vengono tagliati e messi nelle biocassette, vengono queste messe in una
macchina che con l’alcool a varie gradazioni scioglie la paraffina che penetra nel tessuto formando il tocchetto di
cera, questo viene raffreddato e poi tagliato a fette sottili di pochi micrometri (inferiori a 5 micrometri di
spessore) al microtomo rotativo e vengono analizzate (possono essere anche colorati questi campioni. Per
ulteriori informazioni consultare anatomia patologica, questo è giusto un accenno breve); alcuni campioni
(specialmente nell’esame intraoperatorio estemporaneo – il malato sta aperto sul lettino operatorio per
intenderci) vengono portati freschi e rapidamente portati a basse temperature (-80 °C) con un criostato in modo
da poter essere facilmente tagliato e analizzato (questa tecnica viene utilizzata o quando non è stato possibile un
precedente esame bioptico o quando il chirurgo si trova ad operare e trova una massa di cui non conosce le
caratteristiche, in questo modo l’anatomopatologo potrà fornirgli indicazioni per l’intervento e cioè se togliere
solo la massa o fare un allargamento intorno ad essa e quindi svolgere un intervento di eradicazione tumorale.
Ricordate che quando si toglie un tumore si pulisce anche intorno con un raggio di circa 5cm). Il campione
citologico deve essere messo sul vetrino, strisciato e poi fissato con del liquido fissativo per non perdere il
campione che potrebbe deteriorarsi, si mette il copri vetrino e poi il campione può essere colorato (colorazione a
scelta dell’anatomopatologo) oppure può essere messo a contatto con specifici anticorpi legati a coloranti
(quindi il legame è visibile a occhi nudo, oppure possono essere dei fluorocromi che invece sono visibili una volta
che vengono eccitati con delle sonde specifiche perché emettono il colore) capaci di testare l’assenza o la
presenza di alcuni tipi molecolari (spesso la presenza dei loro antigeni proteici). La cosa più importante però
resta, una volta fatta diagnosi di patologia tumorale, riuscire ad individuare che tipo di tumore è e come esso si
presenta nel suo sottotipo (es. ho fatto diagnosi del tumore della mammella, dico quale dei vari tipi di tumore
della mammella è e una volta individuato che classe di tumore è – si chiama tipizzazione della neoplasia – ne
vado a vedere le caratteristiche istologiche che sono singole in ogni tumore – si dice definizione dell’istotipo. Un
altro esempio sono i linfomi: negli anni ‘50/’60 erano un’unica patologia, poi negli anni ‘70/’80 si è capito che i
linfomi sono divisi in due categorie e cioè i linfomi Hodgkin e non-Hodgkin, oggi tra le due classi tumorali sono
stati individuate le varie tipologie tumorali che possono essere raccolte in un libro di medicina interna a sé per le
non-hodgkin); oggi si è andati oltre e per alcuni tipi di tumore vengono tracciati anche i profili molecolari che
vanno a identificare la specialità i quel sottotipo tumorale e definire in seguito l’approccio terapeutico (ad
esempio alcune mutazioni geniche di RAS possono individuare soggetti resistenti a determinati tipi di terapie e
quindi se ne fanno altre – si valuta RAS wild-type cioè non mutato e RAS not-wilde-type cioè RAS mutato –
oppure si individuano mutazioni precise a carico di oncogeni e oncosoppressori e quindi si cerca di fare una
terapia che serva a “correggere” i danni della mutazione). Ultimo ma non per questo il meno importante è il
grado di differenziazione, detto anche semplicemente grading, fornisce informazioni sul grado di
differenziazione delle cellule tumorali che vanno dal ben differenziate (tumori benigni) a cellule scarsamente
differenziate/cellule in aplasia (tumori maligni), rispetto al tessuto in cui si sviluppa il tumore, in pratica si va a
vedere di quanto la struttura della cellula tumorale si distoglie da quella del tessuto in cui si sta sviluppando, più
“diverse” sono tra loro questi due tipi cellulari, più il tumore è “cattivo”.
5. Si fa la diagnosi molecolare. Come già parlato in precedenza si va a vedere la componente genica del tumore e
se ne studia il metabolismo. Come vengono fatti questi test molecolari? Con tecniche avanzate super diverse tra
loro. Oggi abbiamo a disposizione nuove tecniche che permettono di analizzare – in gergo specifico si dice
sequenziare – il genoma o singoli geni (abbiamo circa 5 miliardi di basi azotate e 30.000 geni di cui però solo il
5% di basi azotate contenute nei geni è codificante proteine, il resto è costituito da introni) in maniera molto
rapida (nuove tecniche di sequenziamento: NGS=next generetion sequency. Sono dei grossi sequenziatori in cui
viene messo il campione di DNA e loro sequenziano tutto il DNA in poche ore). Il sequenziare il DNA non è che ci
serve a scoprire nuove mutazioni, per quello c’è la scienza che fa questo di mestiere, quando noi andiamo a
sequenziare il DNA tumorale andiamo a verificare se ci sono delle precise mutazioni già note nella letteratura
scientifica e quindi riceviamo tutta una serie di informazioni che ci permettono di attuare un piano terapeutico
specifico e sbilanciarci sulla prognosi (le informazioni prognostiche sono tutte quelle informazioni proprie del
tumore in base alle sue caratteristiche e proprie del soggetto che possono essere ricavate dal performance state,
che permettono di “calcolare” la prognosi della patologia e quindi la possibilità di sopravvivenza a 5 anni, della
qualità di vita e anche la percentuale di recidiva) e sulla predittività (possibilità sopravvivenza e qualità di vita
dopo, o in rapporto ad un ipotetico, specifico trattamento terapeutico. Per esempio se io so che un tumore
presenta dei recettori ormonali so che è sensibile alla terapia di blocco degli ormoni, quindi se io faccio una
terapia che blocca gli ormoni ho un fattore predittivo di riuscita al trattamento positivo; se invece alle persone
che hanno il tumore del colon con RAS mutato, io molti farmaci non li posso fare perché la mutazione di RAS me
li inattiva e quindi il fattore predittivo di riuscita al trattamento risulta essere negativo per quei farmaci). Le
maggiori tecniche utilizzate per caratterizzare il profilo molecolare del tumore sono: l’immunoistochimica/altre
tecniche di proteomica, RT-PCR, FISH, sequenziamento genico.
Una particolarità delle patologie oncologiche è che quando ne facciamo diagnosi in fase avanzata, cioè quando
hanno già delle metastasi per quel tipo di situazione, non c’è virtualmente la possibilità di guarirle nella maggior
parte dei casi; quando invece vengono diagnosticate nella loro fase iniziale e cioè quando ancora il tumore non ha
dato metastasi, nella maggior parte dei casi, vengono fatti dei trattamenti radicali per guarire il paziente, però
essendo i tumori malattie spesso sistemiche ad inizio (anche quando sono di piccole dimensioni i tumori possono
attuare precocemente tutti i processi di transazione mesenchimale etc – vedi cancerogenesi – e quindi essere
manifesti e metastatici già all’inizio dello sviluppo della patologia: piccoli gruppetti di cellule possono emigrare per
via ematogena o linfatica – etc – e dare origine ad un focolaio micrometastatico precoce che alla diagnosi non risulta
essere visibile, ma che a distanza di tempo si manifesta come recidiva di malattia). A seconda dei tipi di tumore si
possono avere dei casi di recidiva anche elevati, esistono per esempio alcuni tumori come il microcitoma polmonare,
che anche se vengono asportati in fasi “embrionali” (tipo quando il nodulo è di 1cm e viene scoperto per caso quindi
il paziente non ha neanche i sintomi) hanno un tasso di recidiva altissima, e in questo tipo di tumore parliamo di più
del 50% dei pazienti. Per questo il follow-up dopo trattamento nei pazienti oncologici è fondamentale,
indipendentemente dalle condizioni di salute del soggetto e dallo stadio della patologia, a secondo della patologia
tumorale e del suo sottotipo molecolare, hanno un rischio che la malattia si ripresenti e per questo (anche se il
paziente è virtualmente guarito) si può dire che è guarito con certezza soltanto dopo molti anni dalla diagnosi
iniziale. Basti pensare che alcune recidive di malattia in alcuni pazienti si presentano dopo anche 10 anni, ciò è
possibile a causa della quiescenza in cui “cade” il tumore una volta metastatizzato (tumor dormiens: la cellula una
metastatica invece di proliferare incontrollatamente così come fanno tutti i tumori, va in uno stato di quiescenza e
risulta essere priva di attività salvo poi “risvegliarsi” sotto stimoli che restano ancora oggi sconosciuti e riprende a
pieno la sua attività dando vita a masse spesso anche molto importanti).
Dopo aver seguito tutto l’iter diagnostico, c’è bisogno di scegliere la strategia terapeutica. Come la scegliamo la
terapia? Le informazioni ottenute durante l’iter diagnostico (tipo di tumore, sottotipo istologico, profilo molecolare,
grading) devono essere correlate dalla stadiazione del tumore stesso. La stadiazione altri non è che la valutazione del
grado di diffusione della patologia agli altri tessuti e quindi l’eventuale compromissione sistemica di altri organi, ciò
permette di scegliere il tipo di trattamento, il tipo di intervento, la scelta di avvalersi di terapie adiuvanti o
neoadiuvanti, etc. Solitamente la stadiazione viene fatta dopo la diagnosi all’atto che può essere definito
terapeutico, perché spesso per avere la stadiazione “migliore” bisogna prelevare un campione e spesso queste
tecniche di prelievo risultano essere curative e diagnostiche allo stesso tempo, perché permettono di “togliere” lì
dove è possibile, la massa (quindi in questo caso si fa con tecnica chirurgica). La stadiazione permette anche di
conoscere la situazione metastatica della patologia e anche l’interessamento linfonodale, entrambi i campi sia in
materia loco regionale che sistemica. Infatti la stadiazione può essere di tipo CLINICO/STRUMENTALE, il paziente si
vede e si visita, si fa la TAC e in base a ciò che si vede si stadia il tumore; successivamente con un intervento è
possibile fare una stadiazione CHIRURGICA, cioè quando viene asportata la massa tumorale ci si rende conto di cose
che la TAC e la RM non avevano messo in evidenza; è possibile fare una stadiazione “definitiva” e precisa soltanto
quando il campione tumorale prelevato va a finire in anatomia patologica, perché il tessuto viene studiato al
microscopio e si vede proprio ad occhio se la patologia è di tipo infiltrante. La stadiazione ovviamente prevede un
sistema standard: il sistema TNM (T= dimensioni e infiltrazione del tumore primitivo; N= numero dei linfonodi
coinvolti a livello regionale; M= presenza di metastasi a distanza). Domanda: se il tumore va in circolo nel sangue,
perché vengono toccati i linfonodi? (Sa putev sparagnà sta domand a parere mio). Risposta: le vie di diffusione dei
tumori possono essere per contiguità, cioè praticamente il tumore si diffonde nell’ambito del tessuto e dell’organo in
cui si è sviluppato per contiguità (in pratica sono organi vicini che vengono intaccati dall’accrescersi della massa),
mentre le metastasi a distanza possono essere date o per via transcelomatica (le cellule tumorali migrano mediante
cavità già esistenti, tipo il peritoneo) o per via ematica, cioè si staccano dei trombi tumorali che poi si stanziano in
determinati tessuti o ancora possono metastatizzare per via linfatica, perché le cellule tumorali entrano nel circolo
linfatico e paradossalmente è molto più semplice delle altre strade tanto è vero che è la prima forma di “metastasi”
(prendete questo termine con le pinze in questo caso perché è improprio) che avviene, proprio perché il drenaggio
linfatico è continuo e le cellule possono facilmente stanziarsi nei linfonodi che sono le stazioni del sistema linfatico
(poi il tropismo dipende dalla “biologia” del tumore e da quello che sanno fare meglio, infatti alcuni preferiscono la
via ematogena, altri quella linfatica altri ancora come l’ovaio metastatizza tramite il peritoneo). Il TNM è un sistema
internazionale che viene aggiornato da commissioni internazionali, per ogni tipo di tumore, proprio perché ogni
tipologia tumorale ha un TNM differente, la nuova versione è del 2018. Gli obiettivi del TNM sono: aiutare il medico
nella pianificazione del trattamento, offrire alcune indicazioni sulla prognosi, assistere nella valutazione degli esiti del
trattamento, facilitare lo scambio di informazioni, contribuire alla ricerca (i farmaci che vengono testati sono
confrontati con la vecchia terapia clinica e si vede poi quale delle due, partendo da uno stesso stadio della patologia
oggettivamente valutabile allo stesso modo da tutti, dà risultati migliori). Il TNM è un sistema basato su due
valutazioni: una pre-trattamento o clinica (cTNM) ed una post-trattamento (post-chirurgica se viene fatto dopo
intervento, istopatologica se viene fatta dopo esame anatomopatologico =pTNM). Entrambe le classificazioni sono
mantenute nella cartella del paziente. La prima viene utilizzata per la scelta della terapia, la seconda è utilizzata per
valutare la prognosi e la possibilità di una terapia adiuvante. La stadiazione autoptica (aTNM) fornisce informazioni
post-mortem, si effettua solo per motivo medico-legali. Come abbiamo detto il TNM cambia a seconda del tipo
tumorale, anche se in linea generale possiamo dire:
 TX: Il tumore primitivo non può essere valutato;
 T0: Non evidenza di tumore primitivo (sono di rari casi dove si trovano le metastasi ma non si riesce ad
individuare il tumore primitivo);
 Tis: Carcinoma in situ;
 T1, T2, T3, T4: Aumento di dimensioni e/o dell’estensione locale del tumore primitivo;
 NX: I linfonodi regionali non possono essere valutati;
 N0: Assenza di metastasi ai linfonodi regionali;
 N1, N2, N3: Interessamento progressivo dei linfonodi regionali;
 MX: Le metastasi a distanza non possono essere valutate;
 M0: Assenza di metastasi a distanza;
 M1: Presenza di metastasi a distanza.
A questo può essere aggiunto anche il parametro R che sta per residuo tumorale; sono dei casi particolari in cui
praticamente si interviene chirurgicamente per asportare il tumore anche quando questo non può essere asportato
del tutto per motivi intriseci all’operazione (es. la massa tumorale stava vicino dei vasi sanguigni ed è stato lasciato):
 RX: La presenza di residuo tumorale non può essere accertata;
 R0: Assenza di residuo tumorale;
 R1: Residuo tumorale microscopico;
 R2: Residuo tumorale macroscopico.
L’ultima informazione nell’ambito della stadiazione anche molto importanti, si ottiene all’atto della diagnosi
anatomopatologica ed è il grading o grado istopatologico. Il grado istopatologico in alcuni casi è molto importante
perché ci da l’informazione del grado di differenziazione (in succo ci dice di quanto le cellule sono diverse – quindi
sono tumorali – rispetto le cellule di origine ci dà informazione anche sulla biologia).
 GX. Il grado di differenziazione non può essere valutato;
 G1. Ben differenziato;
 G2. Moderatamente differenziato;
 G3. Scarsamente differenziato;
 G4. Indifferenziato.
Il prof mette questa immagine come esempio della stadiazione del tumore della mammella ma dice che sarà spiegata meglio
quando verrà trattato questo argomento.
Infine le informazioni date da T, da N e
da M vengono raggruppati in stadi.
Generalmente si va dallo stadio 1 che è
lo stadio veramente iniziale allo stadio 4
che è lo stadio delle metastasi a
distanza. (su questo non ci dobbiamo
soffermare molto, primo perché è un
esempio specificamente per il tumore
della mammella e poi perché non
chiede così nello specifico ogni stadio a
cosa corrisponde, basta dirlo per linee
generali, anche perché a gennaio 2018
la stadiazione è cambiata perché hanno
aggiunto anche le informazioni
biologiche come il profilo molecolare,
l’espressione di recettori specifici e test
di natura genica lì dove è possibile e
quindi ca sta scritt na strunzat). Inoltre
è importante dire che ogni stadio fa affidamento al valore massimale partendo da M come primo, poi N poi T, cioè
in parole povere se io ho un tumore e non ho linfonodi toccati o metastasi, allora io vado a stadiare il tumore in base
alla sua grandezza; se io non ho metastasi ma ho linfonodi toccati dalla patologia, allora indipendentemente da T, si
va a vedere prima N nella tabella (quindi se ho 3 linfonodi toccati, ma il tumore è piccolo comunque sto nello stadio
3B); ancora se ho presenza di metastasi a prescindere dai linfonodi e dalla grandezza del tumore, la patologia si trova
nello stadio 4. Allora si potrebbe pensare che una patologia è “grave” allo stesso modo di chi ha davvero T molto
grande, tutti i linfonodi presi e anche metastasi? No effettivamente (e anche per questo hanno cambiato la
stadiazione) ma comunque si fa un discorso che con la presenza di metastasi a prescindere da tutto la malattia è
diventata sistemica e quindi può dare la compromissione di più apparati indipendentemente dalla grandezza del
tumore. RAGAZZI LA DOMANDA SUI FATTORI PROGNOSTICI E PREDITTIVO CI SARA’ SICURO, FACITAVILL.
I fattori prognostici danno la base del trattamento e questi riportati sono degli esempi.
Fattori prognostici legati alla neoplasia:
• Istologia;
• Stadio clinico (TNM);
• Stadio anatomopatologico;
• Grading;
• Sede;
• Evoluzione prima del trattamento;
• Presenza di sintomi o segni sistemici;
• Sindromi paraneoplastiche.
Fattori prognostici legati al paziente:
• Età;
• Sesso;
• Stato di validità (performance status).
In ogni paziente portatore di neoplasia maligna sono presenti sin dall’inizio, o compaiono nel corso della malattia,
diverse caratteristiche che ne condizionano la prognosi. Alcune di esse possono essere superate fin dall’inizio
dall’efficacia del trattamento, nel senso che questo può annullare completamente l’influenza prognostica di un
determinato parametro. Altre caratteristiche sono poco influenzabili dal trattamento primario, mentre lo sono da
parte di efficaci terapie associate. Altre infine, e sono la maggior parte, risultano relativamente indipendenti dalle
terapie attuate. Queste caratteristiche vengono definite FATTORI PROGNOSTICI. Esistono fattori prognostici comuni
alla grande maggioranza delle neoplasie (ad esempio grado di malignità, estensione, sesso, età) e fattori specifici per
gruppi di tumori (ad esempio istologia, localizzazione, grado di resecabilità), altri infine assolutamente specifici di
singole lesioni (ad esempio tipo di immunoglobuline prodotte).
Nei fattori predittivi ricordiamo: Iper-espressione/mutazione di oncogeni come le Mutazioni EGFR e le Mutazioni di
Ras; espressione di recettori come per esempio nel caso dell’espressione dei recettori HER, i recettori ER e CD20.
Per valutare se un trattamento funziona o meno per il cancro, si utilizzano due indicatori, cioè due qualità del
trattamento: l’attività del trattamento e l’efficacia del trattamento.
 L’ATTIVITA’: è la capacità del trattamento oncologico di ridurre le dimensioni delle masse tumorali. (questo per
noi dovrebbe essere la cosa più importante, in realtà l’indice più importante di un trattamento è la sua efficacia).
Nonostante ciò gli indicatori di attività sono comunque importanti nelle fasi iniziali della sperimentazione clinica
(negli studi di fase uno valuto gli effetti collaterali e la dose di utilizzo, nella fase due si vede se il farmaco è
capace di ridurre le masse nel maggior numero di pazienti, se ciò funziona si passa alla fase tre dove il farmaco
viene confrontato su ampi gruppi di pazienti in confronto alla terapia standard e confrontando il risultato in
termini di sopravvivenza però, si decide se la vecchia strategia terapeutica può essere sostituita da quella
nuova). Però valutare a riduzione delle fasi tumorali è molto importante nella pratica clinica quando si è in corso
di trattamento, infatti se si comincia un trattamento di una patologia in fase metastatica, per esempio, esso si
prosegue fin quando non si rifà una “ri-valutazione” della malattia (ri-assessment detto in gergo oncologesco e in
italiano ri-stadiazione), infatti dopo un tot di cicli generalmente dopo 2-3 cicli trisettimanali o comunque due o
tre mesi di trattamento, si ripetono gli esami di valutazione basale, cioè si rifanno tutti quegli esami che erano
serviti a fare la diagnosi e si confronta la situazione della patologia prima del trattamento con quella del
trattamento in corso e si va a valutare la capacità de trattamento di ridurre le masse;
 L’EFFICACIA: è la capacità di prolungare la sopravvivenza con un determinato trattamento. Questo è il nostro
obiettivo finale, al quale si “allega” l’impegno nel migliorare la qualità di vita dei pazienti.
Ovviamente l’obiettivo base di qualsiasi trattamento oncologico è quello della guarigione, ma lì dove non è possibile
la guarigione immediata o comunque la guarigione in generale, allora si punta a migliorare la qualità di vita del
paziente e a prolungare la sua sopravvivenza dal momento in cui ha ricevuto la diagnosi, al più possibile (certo deve
sopravvivere il più possibile, ma anche dignitosamente, non posso farlo vivere 10 anni come un vegetale, meglio 5
ma almeno goduti, quello è il senso).
Solitamente le lesioni vengono divise in lesioni misurabili e altre non-misurabili: quelle misurabili sono dette così
perché sul referto possono essere proprio misurate con uno strumento, tipo un righello, mentre quelle non
misurabili sono le leucemie (tutte per definizione in senso metrico, ma sono misurate solo per numero di blasti), il
versamento pleurico anche non è misurabile (si può quantificare ma non misurare), la disseminazione neoplastica
del microcitoma polmonare non si può quantificare in centimetri, il tessuto neoplastico a livello vertebrale nemmeno
è misurabile. Le lesioni sono misurabili quando si può definire con precisione almeno 1 dimensione, che sia minima
di: 10 mm alla TAC (con tagli non superiori a 5 mm), 10 mm alla valutazione clinica, 20 mm alla radiografia
convenzionale (es. Rx torace), 15 mm in caso di linfonodi patologici. Le lesioni non misurabili sono tali quando o non
si possono misurare con precisione o quando hanno dimensioni inferiori a quelle misurabili, comprese: lesioni
leptomeningee, ascite, versamento pleurico o pericardico, malattia infiammatoria della mammella, linfangite
cutanea o polmonare, masse addominali, organomegalie individuate all’esame obiettivo non misurabili
radiologicamente, le lesioni ossee, le lesioni precedentemente trattate (per esempio dopo radiazione). Anche la
valutazione delle lesioni non misurabili è però importante nella pratica clinica, nella valutazione no si da importanza
solo a quelle misurabili, ma nella pratica non è così, infatti se per esempio viene una paziente che ha un versamento
pleurico neoplastico e dopo il trattamento la paziente riesce a respirare ed ha le falde ridotte del 90% io do molta
importanza a questo dato, che anche se non è misurabile è comunque una risposta al trattamento. Per definire in
maniera standard la risposta al trattamento si utilizzano dei criteri:
 Risposte oggettive nei tumori solidi: i criteri di risposta tradizionali si basano sulle dimensioni del tumore. Questi
criteri sono RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors= sono I criteri standard di rivalutazione dei
tumori solidi. Questi sono dei criteri standard che ci dicono qual è stata la risposta) e SWOG (Southwest
Oncology Group).
Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) si applicano alla malattia misurabile (per malattia
misurabile s’intende la presenza di lesioni misurabili in almeno 1 dimensione: la misura minima della lesione non
deve essere inferiore al doppio dello spessore di slice della TAC oppure viene misurato soltanto il massimo diametro.
Questi ci dicono in maniera univoca, standard, uguale per tutti, quali sono stati i risultati del trattamento in maniera
oggettiva, quindi vengono valutati nell’attività del trattamento. Essi sono:
 RC: REMISSIONE COMPLETA DI MALATTIA. Scomparsa completa di tutte le lesioni target (sono quelle iniziali),
confermata a più di 4 settimane;
 RP: REMISSIONE PARZIALE DI MALATTIA. Consiste nella riduzione di almeno il 30% della somma dei diametri
massimi delle lesioni. Se per esempio avevamo 10 lesioni target, le andiamo a rivalutare dopo un tot di cicli con
le stesse indagini e le andiamo a rimisurare, se la somma dei diametri si è ridotta del 30% allora c’è stata una
risposta parziale, confermata a più di 4 settimane;
 SD: STABILITA’ DI MALATTIA (riferito alla dimensione). Significa che la malattia è stabile e non c’è stata una
risposta né tanto meno una progressione di malattia;
 PD: PROGRASSIONE DI MALATTIA (riferito alla dimensione). È il peggior risultato che si possa ottenere ed è
indice di resistenza della patologia al trattamento (e quindi il trattamento si deve cambiare) avviene quando c’è
almeno il 20% dell’aumento della somma dei diametri massimi delle lesioni oppure quando compare una nuova
lesione;
 RM: RISPOSTA MISTA. Si ha quando si tratta di una lesione target, essa poi alla rivalutazione risulta essere
ridotta, però compare una nuova metastasi in altra sede. Si ha quando il trattamento va bene per certi versi, ma
male per altri. In effetti comunque la risposta biologica da parte della patologia non è buona, perché ci sono
nuove metastasi e quindi è in progressione e la nuova lesione che è stata diagnosticata sarà sicuramente
resistente al trattamento (nello specifico significa che sono nati dei cloni della patologia che hanno sviluppato
una eterogeneità genica tale che risultano essere resistenti al trattamento) che invece risultava essere buono
per la lesione target.
Una cosa da ricordare è che spesso dei tumori che con il trattamento si riducono di dimensione, spesso si riducono
anche in attività, cioè funzionano meno rispetto l’inizio, e questo è un parametro molto importante da valutare
perché ci sono pazienti che dopo tempo e tempo di trattamenti che vedono il tumore ridursi sempre di più giungono
al momento che il tumore a voglia di fa terapia, non si riduce più, ora se l’attività di quella massa (si fa la PET per
vedere l’attività, perché si vede il potere di captazione del glucosio) risulta essere pari a zero, possiamo dire che
quella massa altri non è che un residuo cicatriziale della pregressa patologia, perché non è metabolicamente attivo.
Spesso nelle lesioni tumorali ci sono delle lesioni necrotiche perché visto che questi crescono rapidamente, al centro
le lesioni più vecchie non hanno nutrimento e muoiono (per farla semplice), oppure perché è stato proprio il
trattamento a provocare la necrosi della massa; ora paradossalmente possono anche non ridursi le masse, nel senso
che si riduce il tessuto vitale, ma non quello necrotico, quindi la massa risulta essere sempre “grande”, ma quando
andiamo a fare la PET ci rendiamo conto che quella massa non capta più proprio perché è fatta di tessuto necrotico
non funzionante invece di tessuto attivo. Detto questo possiamo andare ad indentificare quali sono i criteri base di
un trattamento oncologico. Innanzitutto vediamo l’approccio: in generale come si fa a stabilire il tipo di trattamento?
Cioè come si stabilisce se si deve fare la chirurgia, se si deve la radioterapia o la chemioterapia, se si devono fare
prima o dopo, etc? La terapia si sceglie in base alla stadiazione (se ci sono metastasi o no). Possiamo identificare 3
possibili scenari terapeutici distinti che hanno delle finalità e degli approcci differenti, anche se tutto dipende dalla
tipologia di tumore che si va a curare. In ogni caso:
1. STADIO I O STADIO PRECOCE DI MALATTIA: tendenzialmente fatte poche eccezioni, è uno stadio della patologia
dove l’obiettivo è quello dell’eradicazione del tumore, poi possibilmente dove non si può eradicare si ha
l’obiettivo di migliorare la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi, come per esempio nel caso dei microcitomi
polmonari (o tumore a piccole cellule del polmone), non sempre si riesce ad avere la guarigione totale, ma
quanto meno si allunga la sopravvivenza da 6-9 mesi a 5 anni per lo stadio iniziale e così via. Quando il nostro
obiettivo è quello della guarigione perché la malattia è localizzata nell’organo di origine noi dobbiamo
intervenire con una procedure che deve essere radicale e che ci permetta di asportare in toto la massa tumorale,
tipicamente questo avviene con la chirurgia, anche se ci sono degli esempi specifici di tumori che si trattano non
con la chirurgia, un esempio di questi tumori è il carcinoma del naso-faringe, in questo caso il trattamento
primario non è la chirurgia perché sarebbe devastante togliere la faccia ad un individuo, ma è sempre la
radioterapia a dosi radicali (è un tumore abbastanza radiosensibile). Altri esempi possono essere la radioterapia
a livello prostatico quando la chirurgia non è possibile da effettuare. A parte i tumori testa-collo o quei tumori
dove la chirurgia sarebbe troppo destruente, essa è sempre la prima scelta come approccio terapeutico nei
tumori in fase iniziale, se non è possibile, allora si accede prima con la radioterapia. In alcuni casi, la maggior
parte, dopo l’intervento chirurgico si fa la terapia sistemica (è una terapia a livello medico quindi chemioterapia)
che viene definita adiuvante proprio perché è fatta dopo l’intervento, in quanto prima dell’intervento
potrebbero essere presenti dello micro metastasi non ancora diagnosticabili (perché non escono agli esami
strumentali, non si vedono) e che a distanza di tempo potrebbero dare una recidiva di malattia; quindi per alcuni
tumori (tipico esempio è il tumore della mammella) anche trattati in fase iniziale, quando facciamo la diagnosi e
andiamo a calcolare la predittività e la prognosi, andiamo anche a calcolare la possibilità di recidiva del tipo
tumorale in base alle sue caratteristiche istologiche e quindi possiamo optare per una terapia adiuvante dopo il
trattamento chirurgico se la possibilità di recidiva a 5 anni è molto alta (il trattamento adiuvante si sceglie in
base a tante cose, anche in base alla prospettiva di vita del paziente, se è molto giovane si fa anche se la
possibilità di recidiva è del 5%, mentre se è più anziano, si valuta meglio perché comunque sono terapia
destabilizzanti e aggressive per l’organismo e il paziente in sé) e quando un paziente si sottopone a questo
trattamento va sempre ricordato al paziente che vi dice “ma io sto bene perché mi fate sta cosa?” che lui sta
facendo un trattamento preventivo per abbassare ogni rischio futuro, perché egli è virtualmente guarito. Quindi
da infermieri dobbiamo fare molto attenzione agli eventi avversi alla patologia e agli stravasi, non è che qua è
più grave del metastatico, perché sono pazienti entrambi, però nel paziente metastatico il trattamento fa la
differenza, perché se non lo riceve la patologia può progredire o può peggiorare, nel paziente neoadiuvante si
sta andando a ridurre un rischio di sviluppare la malattia in futuro e quindi parliamo del ripresentarsi della
patologia quindi facciamo la differenza tra uno stato sano e uno di malattia;
2. STADIO II O STADIO LOCALMENTE AVANZATO DI MALATTIA: questi tumori sono sempre confinati all’organo di
origine, non sono metastatici, ma si sono diffusi molto a livello dell’organo di origine, per cui l’intervento
chirurgico non sarebbe fattibile perché non sarebbe radicale e ogni qual volta si fa un approccio terapeutico
nelle patologie tumorali noi sappiamo che l’intervento deve essere radicale altrimenti non si deve fa, è inutile, si
va a compromettere soltanto lo stato di benessere generale del paziente e del suo sistema immunitario. In
questo caso si fa un trattamento sistemico primario, definito neoadiuvante proprio perché viene fatto prima
dell’intervento, e viene fatto per ridurre le masse neoplastiche e mettere il paziente nelle condizioni di ricevere
l’intervento chirurgico eradicante. Altri casi in cui si può scegliere di fare la terapia neoadiuvante anche se il
tumore è operabile è quando si cerca di evitare un intervento che altrimenti sarebbe troppo demolitivo a favore
di uno conservativo (come nel caso del tumore alla mammella, riduco la massa per non toglierla tutta). Ancora si
può decidere di fare una terapia neoadiuvante quando si conosce la natura biologica o il profilo molecolare del
tumore, per esempio dei noduli della mammella che sono di 2cm non richiedono solitamente terapia
neoadiuvante, ma se so che è una tipologia di tumore definita triplo negativo che è una variante molto
aggressiva, allora prima si instaura un regime terapeutico meglio è proprio per la natura del tumore. Anche in
questo caso lo scopo è di raggiungere la guarigione del paziente o quanto meno di poter prolungare la
sopravvivenza e la qualità di vita;
3. STADIO III O STADIO AVANZATO DI MALATTIA: quando la malattia è metastatica in linea di massima l’obiettivo
non è più la guarigione, cioè ancora oggi nella stragrande maggioranza dei tumori solidi quando una malattia ha
metastatizzato e cioè si è diffusa a livello sistemico non si riesce più a guarire virtualmente il paziente dalla
patologia. Il paziente può essere curato dalla patologia, cioè si fanno diverse cure per cercare di allungare la
sopravvivenza e migliorare la qualità di vita, ma la guarigione è molto difficile (se non impossibile) da ottenere.
Oggi ci sono però diverse patologie oncologiche, che nonostante la metastatizzazione hanno visto la guarigione
perché ci sono nuove terapie sistemiche spesso associate a chirurgia che riescono ad ottenere un’eradicazione
prolungata delle masse, però in linea di massima il concetto è che quando la malattia è avanzata non si può
ottenere la guarigione. Quindi è ovvio che l’obiettivo del trattamento nella patologia avanzata non è più quello di
togliere il tumore primitivo, perché non ha senso visto che ci sono le metastasi, ma è quello di fare un
trattamento che raggiunga tutti gli organi dove c’è malattia e quindi fare un trattamento sistemico tipicamente
con la chemioterapia. Esistono però delle eccezioni: il tumore del colon metastatico anche se ci sono metastasi
viene operato lo stesso e viene tolta la massa primitiva, perché può causare un’occlusione intestinale che è una
condizione mortale (quindi dipende comunque dalla localizzazione del tumore). In altri casi oggi si sta tendendo
verso la maggiore aggressività dei trattamenti anche in fase metastatica quando la malattia è però
oligometastatica, cioè le metastasi non sono disseminate in tutto l’organismo, ma sono poche e poco diffuse; ci
sono pochi studi però a riguardo, anche se questi studi risultano essere positivi perché sembra che si abbia un
controllo maggiore della patologia, quindi si allunga l’aspettativa di vita, e addirittura sembra che alcune persone
siano virtualmente guarite (ma queste fonti non sono abbastanza). In linea di massima l’intervento principale è
l’approccio mediante terapia sistemica, poi come si fa la terapia sistemica e in cosa consiste dipende dal tipo di
tumore, dalle caratteristiche del paziente e dalla biologia del tumore. Tipicamente nella malattia avanzata, poi
dipende dai casi, il trattamento non è sempre aggressivo, anzi si tende ad essere più aggressivi nelle fasi precoci
di malattia perché vogliamo ottenere e si può ottenere la guarigione, perché deve essere un trattamento che
possa potenzialmente allungare la sopravvivenza al paziente (visto che “non può guarire”), ma che non sia
devastante per il paziente, cioè che non gli comprometta tutte quelle funzioni che gli permettono di avere una
vita dignitosa (il trattamento deve essere compatibile con la qualità di vita e diversamente da come si pensa la
chemioterapia questo può farlo, perché riduce l’attività del tumore e quindi diminuisce i sintomi permettendo al
paziente di vivere come meglio può, ovviamente si deve scegliere la chemioterapia giusta che permetta di avere
entrambe le richieste soddisfatte).
IL CICLO CELLULARE:
1. FASE G0: è la fase in cui si
trova la cellula che non cicla,
cioè sta in quiescenza;
2. FASE G1: è la fase in cui la
cellula entra nel ciclo cellulare e
si prepara a proliferare, cioè “si
programma geneticamente”
per proliferare cambiando il suo
assetto molecolare (si
modificano dei recettori, si
producono delle proteine, altre
cose non vengono espresse più,
etc – per intenderci);
3. FASE S: è la fase in cui
avviene la replicazione del DNA
della cellula e si ha la sintesi
delle molecole del DNA;
4. FASE G2: è la fase in cui la
cellula si prepara alla divisione
cellulare (succede come nella fase G1, solo che qui le cose prodotte servono a preparare la cellula in modo tale
che abbia una struttura idonea per la divisione);
5. FASE M: è la fase della mitosi, che a sua volta è divisa in varie fasi (profase, metafase, anafase e telofase), in
questa fase la cellula fisicamente inizia a dividersi formando il fuso mitotico (è un apparato citoscheletrico che
facilita la segregazione dei cromosomi e del citoplasma) e poi si la divisione cellulare con la formazione delle
cellule a sé stanti.
QUESTE FASI DEL CICLO CELLULARE POSSONO ESSERE TUTTE INTERROTTE DAI FARMACI CHEMIOTERAPICI.
Esistono 3 tipi di approcci alla terapia sistemica: la chemioterapia, l’ormonoterapia, la terapia ad agenti biologici o
farmaci a bersagli molecolari specifici.
 LA CHEMIOTERAPIA: per “chemioterapico” s’intende una sostanza di origine naturale o sintetica o ancora semi-
sintetica, a seconda dei casi, che va a bloccare e/o uccidere le cellule che sono tipicamente in fase di ciclo
cellulare (è praticamente quella fase in cui entra la cellula quando si prepara a fare la mitosi). Queste qui sotto
elencate sono le principali classi di farmaci chemioterapici usati in oncologia e per ogni classe c’è spesso più di
una molecola, che agisce in maniera differente, anche se il punto di arrivo di tutte le molecole è quello di riuscire
a bloccare il ciclo cellulare (è una fase in cui si trovano le cellule in attiva proliferazione, continuo turn-over).
•Agenti alchilanti:
Ciclofosfamide, Ifosfamide,
Dacarbazina, Temozolomide;
•Antracicline: Adriamicina,
Epirubicina, Doxorubicina
liposomiale;
•Taxani: Paclitaxel, Docetaxel;
•Alcaloidi della vinca:
Vinorelbina, Vincristina,
Vinblastina;
•Antimetaboliti: 5-
Fluorouracile, Capecitabina,
Gemcitabina, Metotrexate;
•Derivati del Platino:
Cisplatino, Carboplatino;
•Camptotecine: Irinotecano,
Topotecano.
Ma come viene intervengono i
farmaci sul ciclo cellulare?
Risposta da fare abbastanza
bene: ci sono farmaci che danneggiano il DNA come gli agenti alchilanti; nella fase S i farmaci che agiscono bloccano
la sintesi delle basi azotate e sono gli antimetaboliti (sono delle sostanze simili ai precursori delle basi azotate tipo il
5-fluorouracile che è il chemioterapico più diffuso: questo farmaco è un analogo di una base, va a legarsi ad un
enzima che deve produrre quella base e lo blocca perché si lega nel sito catalitico, ora non producendo più le basi
azotate le cellule tumorali non possono replicare il loro DNA e non possono proliferare), le camptotecine sono degli
inibitori di enzimi coinvolti nella fase di replicazione del DNA, ovvero le topoisomerasi che servono per ridurre la
densità del DNA, fare i tagli concatenati, etc); i derivati del platino sono 3 (cisplatino, carboplatino e xaviplatino)
sono delle molecole molto potenti che vanno a legarsi in maniera covalente, cioè con legami forti e solidi, alla
molecola di DNA causandone delle rotture e questo determina un’impossibilità della cellula proprio a vivere nel
corso del ciclo cellulare, ma in generale questi danni sono molto marcati e per questo i farmaci che agiscono nel ciclo
cellulare possono essere detti genotossici, proprio per gli effetti che provocano sul DNA) inoltre si dice che i derivati
del platino siano farmaci non ciclo specifici, cioè non sono specifici di cellule che sono in fase del ciclo cellulare, ma
possono uccidere anche cellule che non sono in ciclo, in effetti proprio per questo i Sali del platino sono molto tossici
e causano i loro effetti anche su cellule non proliferanti. I farmaci che agiscono bloccando la fase M sono quei
farmaci che agiscono bloccando la formazione del fuso mitotico, questi farmaci sono i taxani e gli alcaloidi della
vinca, vengono definiti come dei veleni del fuso mitotico, cioè sono delle sostanze che si legano in qualche maniera
alla tubulina che è un monomero che forma il fuso mitotico e quindi inibiscono la plasticità e la formazione del fuso,
non formandosi il fuso, la cellula muore. Poi ci sono i farmaci ciclo cellulari non specifici che sono tipicamente
farmaci che agiscono danneggiando il DNA come fanno i derivati del platino e questi farmaci sono gli agenti alchilanti
e le antracicline: gli agenti alchilanti si legano come i derivati del platino mentre le antracicline si legano alle basi
azotate e causano la rottura del DNA o ancora si legano al DNA interrompendone la “lettura” e quindi non si riesce a
trascrivere l’informazione genetica in RNA. Per queste caratteristiche bloccando la replicazione cellulare in maniera
aspecifica e non specifica proprio di quelle cellule che sono nel ciclo cellulare.
Domanda: secondo voi come si somministrano i farmaci chemioterapici? Risposta: tendenzialmente la via di
somministrazione più diffusa è quella endovena, semplicemente perché essendo dei farmaci tossici e
tendenzialmente necrotizzanti, possono causare dei danni alle mucose e ai tessuti non indifferenti, anche se esistono
degli esempi di farmaci che sono formulati in maniera da poter essere somministrati per os per esempio la
capecitabina che è il profarmaco dei 5-fluoracile, viene somministrata per os, viene assorbita per poi trasformarsi in
5-fluoracile e agire come tale, oppure ci sono ancora, ma sono rari, farmaci che vengono somministrati per via
intramuscolare come il metrotrexate, ma generalmente la somministrazione è per via endovenosa. La via di
somministrazione si basa sulla biodisponibilità̀ del farmaco, cioè̀ dalla sua capacità di raggiungere il sito d’azione in
forma attiva e sulla disponibilità̀ di formulazioni del farmaco per uso con le diverse vie di somministrazione. La via
endovenosa è la più̀ utilizzata perché́ garantisce un assorbimento completo e danneggia meno le mucose, via
intramuscolare e sottocutanea, la via orale ha una biodisponibilità̀ influenzata dalla stabilità del farmaco
nell’ambiente acido dello stomaco, dall’azione degradativa da parte degli enzimi intestinali (per questo motivo questi
farmaci potrebbero indurre il vomito e provocare diarrea). Le altre vie di somministrazione più rare che si possono
utilizzare sono: la somministrazione intracavitaria (peritoneo, pleura, etc) e la somministrazione intrarteriosa (spesso
viene utilizzata per terapie di tumori metastatici. Questo prevede l’uccisione del tumore attraverso la
somministrazione del chemioterapico nell’arteria che va ad irrorare il settore di appartenenza della massa, per
esempio dei rami dell’arteria epatica, e poi si inietta l’embolizzante che chiude l’arteria, in questo modo il
chemioterapico è bloccato in quel tessuto al quale non giunge più sangue perché l’arteria è bloccata, in questo modo
si provoca necrosi chimica a causa del medicinale, ma anche necrosi ipossica a causa dell’interruzione del flusso
ematico tra il circolo e la massa. Un effetto simile si ha con gli aghi capaci di provocare la termo ablazione del vaso o
ancora con aghi che entrano nella massa e attraverso degli ultrasuoni provocano la necrosi della massa tumorale
stessa. Oppure ancora si usa per l’arteria afferente all’organo o regione corporea sede di neoplasia). Oltre alla
selezione della via di somministrazione, la farmacocinetica contribuisce a scegliere la modalità di somministrazione
in termini di dose per unità di tempo (ci sono farmaci utilizzati ogni settimana, altri utilizzati ogni 3 settimane,
farmaci che vengono somministrati ogni 4 settimane; ovviamente questo dipende dall’emivita del farmaco e del
picco plasmatico, cioè praticamente a seconda della velocità con cui il farmaco viene eliminato dall’organismo io
posso fare delle somministrazioni ad una certa cadenza temporale, per esempio ogni giorno, ogni settimana, etc. Per
esempio i chemioterapici per os vengono presi tutti i giorni, mentre solitamente quelli per via endovenosa vengono
infusi circa ogni 3 settimane anche se la cosa come già detto può variare. Ancora uno stesso farmaco può essere
fatto ogni 2 e ogni 3 settimane: in questo caso parliamo di densità di dose del farmaco che viene modulata non
aumentando la dose da infondere, ma bensì riducendo l’intervallo di somministrazione, in questo modo si evitano gli
effetti tossici che provocherebbe un aumento della dose e si riduce il tempo che ha il farmaco per ridurre a sua
concentrazione plasmatica evitando che le cellule tumorali ricomincino a proliferare). Domanda: in quanto tempo si
fa un farmaco chemioterapico? Risposta: dipende dalla farmacocinetica del farmaco e dal paziente, può essere fatto
in bolo lento o bolo rapido (se il picco plasmatico del farmaco deve essere alto), in 100cc lenti o rapidi, in 250cc lenti
o rapidi, somministrazioni di pochi minuti ad altre di 4 o 5 ore (i farmaci a base 5-fluoracile hanno una
somministrazione di 24/48 ore per cercare di avere quante più cellule tumorali possibili in fase di ciclo cellulare,
altrimenti sfuggono alla terapia), altri ancora come i Sali del platino prevedono la preparazione, il paziente deve
essere idratato prima di ricevere il farmaco (sia prima che dopo perché è un farmaco nefrotossico), così come per
tutti gli altri chemioterapici, ci sono delle cose da fare in modo standard che vanno sotto il nome di “preparazione al
chemioterapico” e quindi si fa l’antiemetico, i gastro protettori, l’idratazione (prima e dopo il farmaco se c’è
bisogno), l’antibiotico, il cortisone (desametazone) e l’antistaminico (trimetron) a scopo anti-allergico, dipende tutto
dal farmaco (spesso si fa tutto insieme in 100cc di fisiologica). Per esempio gli alchilanti sono infusi per via
endovenosa rapida, mentre gli antimetaboliti sono infusi per via endovenosa prolungata. Nella maggioranza dei
farmaci antiproliferativi la ripetibilità di una dose è dettata soprattutto dalla tolleranza del paziente e dai tempi di
recupero dei tessuti sani.
Domanda: che tossicità ha la chemioterapia? Risposta da fare bene perché lo vuole sapere: dipende. La tossicità del
chemioterapico è dovuta al tipo di sostanza, alla dose, porta effetti collaterali come l’aumento di peso (è dovuto al
fatto che i pazienti non sentono bene i gusti e quindi mangiano più saporito, questa cosa è da tener sotto controllo
nei pazienti perché l’aumento di peso può portare altre complicanze come la recidiva del tumore – questo fattore è
legato ad alterazione dei fattori metabolici e alle dislipidemie, si è visto con degli studi che sono strettamente
collegate ai tumori – ovviamente non in quelli terminali, povere bestie fateli morire chiatti e felici almeno),
malessere stanchezza, nausea, vomito, spossatezza. I farmaci chemioterapici che agiscono sul ciclo cellulare,
agiscono principalmente su quelle cellule ad elevato turn-over, questo fa capire la tossicità di questi farmaci, perché
è tossico per quelle cellule che proliferano velocemente e attivamente come quelle degli epiteli, più nello specifico le
cellule delle mucose (secchezza orale, secchezza della mucosa nasale, con alterazione del senso del gusto – detta
disgeusia – e dell’olfatto), enteriti, congiuntivite (cellule della congiuntiva), i bulbi dei capelli e quindi la loro caduta,
le cellule del midollo osseo (i precursori della linea mielopoietica, infatti c’è mielotossicità), la nausea e il vomito
sono provocate da un meccanismo di difesa dell’organismo in quanto questi farmaci stimolano il centro del vomito
dell’organismo (si comportano da xenobiotici, cioè da sostanze estranee al nostro organismo perché normalmente
non vi andrebbe mai a contatto, tali sostanze normalmente in natura sono dei veleni e quindi il nostro organismo si è
evoluto in maniera tale da “vomitare” gli xenobiotici per liberarsene). Accanto a questa tossicità base diciamo, esiste
poi una tossicità specifica che è propria del tipo di chemioterapico, per esempio i taxani sono tossici per gli assoni,
alcuni di essi infatti sono molto lunghi (tipo dalla periferia al sistema nervoso centrale) e per trasportare il
neurotrasmettitore utilizzano dei binari molecolari che sono fatti di tubulina, si chiamano i microtubuli, questo
spiega la neurotossicità periferica tipica dei taxani (i pazienti hanno parestesie, disestesie, etc).
IL PROF QUA VUOLE PARLARE DELLO STRAVASO, MA DICE CHE LO FARA’ MONTELLA, QUINDI PREPARATELO BENE,
PERCHE’ DICE IN BASE A COME SONO I FARMACI (VESCICANTI, IRRITANTI, NECROTIZZANTI) LO STRAVASO VA
TRATTATO IN MODO DIVERSO E VUOLE SAPERE COME SI FA A PREVENIRLO. LUI QUI FA UN ESEMPIO DICE SE SAPETE
CHE IL VOSTRO PAZIENTE DEVE FARE “…” (DICE UN NOME INCOMPRENSIBILE) CHE È UN FARMACO NECROTIZZANT,
VOI NON LO POTETE MANDARE SENZA PICC O PORT, PERCHE’ SE IL FARMACO STRAVASA È TALMENTE POTENTE DA
CAUSARE IN POCO TEMPO LA NECROSI ANCHE DELL’OSSO.
 LA TERAPIA ORMONALE: la terapia ormonale si fa quando ci troviamo di fronte ad una neoplasia che ha un
carattere endocrino, cioè quando lo stimolo ormonale stimola appunto la crescita tumorale. Non tutte le
neoplasie sono endocrino sensibili, in realtà sono molto poche, esempi sono il carcinoma della mammella, il
carcinoma della prostata, il carcinoma dell’endometrio e dell’ovaio e nei tumori neuroendocrini (per definizione
sono tumori che rispondo alla stimolazione endocrina). I primi due tumori citati e l’ultimo sono le vere neoplasie
endocrino sensibili (crescono se sono stimolati da ormoni) e che si possono trattare con la terapia ormonale. In
alcuni casi, dove c’è l’endocrino sensibilità, la terapia ormonale risulta essere più efficace della chemioterapia. La
terapia ormonale si può attuare in sequenza dopo la chemioterapia (anche se ha detto il professo solitamente
non si fanno insieme, anche perché potrebbero avere un effetto antitetico perché la chemioterapia è citotossica,
uccide le cellule che proliferano, mentre la terapia ormonale blocca lo stimolo proliferativo e quindi fa in modo
che le cellule non possano proliferare, se ciò accade, su quali cellule vanno ad agire i chemioterapici?!) oppure
da sola nei casi in cui rappresenti il trattamento più indicato; sono farmaci che bloccano la stimolazione
ormonale. I farmaci ormonali sono somministrati tipicamente per via orale in compresse e in alcuni casi per via
intramuscolare e sottocutanea. La durata del trattamento varia in relazione alla sua finalità (adiuvante,
neoadiuvante o preventivo) e alla fase di malattia (se è curativo o palliativo). Domanda: con la terapia ormonale
come si fa a bloccare la stimolazione delle cellule da parte degli ormoni, cioè su che si basa sta terapia? Risposta:
o blocco la produzione degli ormoni (terapia endocrina sottrattiva) oppure blocco i recettori (terapia endocrina
competitiva). In fase di sviluppo e di sperimentazione ci sono quei farmaci che bloccano la sintesi della proteina
recettoriale che permette l’espressione del recettore. Queste terapie cosa si adoperano a fare: la prima non
permette la produzione degli estrogeni (sono principalmente gli estrogeni che fanno crescere i tumori, anche se
una piccola percentuale può essere sensibile al progesterone), mentre i secondi non permettono il legame
dell’estrogeno con il proprio recettore e competono per quel recettore stesso (si legano i farmaci al posto
dell’ormone in pratica) e quindi inibiscono che si possa attivare la cascata che sta a monte della crescita del
tumore.
Questa cosa che sta nel
riquadro il professore la vuole
sapere bene.

Questi nel riquadro sono


farmaci che vengono
utilizzati per la cura del
carcinoma mammario
quando è positivo alla
presenza di recettori per gli
ormoni (la possibilità di
essere sottoposte alla
terapia ormonale dipende
dalla presenza di recettori
estrogenici e/o progestinici -
ER/PgR - sulle cellule
tumorali, dallo stato
menopausale, dalla presenza
o meno di controindicazioni
al trattamento e/o di altre
patologie associate).
 SERMs (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni): per esempio vi è il tamoxifene (il primo farmaco
ormonale ad essere stato utilizzato) che agisce con la strategia del blocco del recettore, esso infatti si lega al
recettore degli estrogeni in maniera più affine rispetto agli estrogeni e lo inibisce (in realtà dipende, perché della
mammella ha un’azione antagonista, cioè inibisce l’azione del recettore, in altri tessuti il tamoxifene ha
un’azione agonista, per esempio a livello dell’endometrio e questo è il motivo per cui si va a valutare prima lo
spessore endometriale, perché raramente, ma è possibile, mentre cura il tumore al seno, può indurre quello
dell’endometrio; anche a livello osseo è un agonista);
 SERDs (degradatori selettivi del recettore degli estrogeni): questi farmaci, come il fulvestrant, si legano al
recettore e lo bloccano inducendone inoltre la degradazione, quindi è un antagonista puro e potente;
 INIBITORI DELLE AROMATASI: sono farmaci che vengono utilizzati nella strategia che prevede il blocco della
sintesi degli ormoni. Ma come? Nelle donne che non sono in menopausa sono le ovaie a produrre gli estrogeni e
quindi viene bloccata la sintesi estrogenica ovarica, mentre in post-menopausa la fonte principale di estrogeni è
la conversione di androgeni surrenalici in estrogeni che avviene ad opera dell’aromatasi che è un enzima che
converte quella piccola quota di androgeni presenti nell’organismo femminile (sono prodotti dal cortico-surrene)
in estrogeni, ora bloccando questo enzima, si blocca la produzione di estrogeni nelle donne in menopausa;
 ANALOGHI DEGLI LHRH: sono farmaci che vengono utilizzati nella strategia che prevede il blocco della sintesi
degli ormoni. Vengono utilizzati nelle donne in pre-menopausa quando la produzione degli estrogeni è
tipicamente ovarica; LHRH (è prodotto dall’ipotalamo) è il fattore di rilascio dell’LH (ormone luteinizzante che
viene rilasciato su stimolazione ipotalamica dall’ipofisi e che stimola la produzione di estrogeni da parte
dell’ovaio). Domanda: ma l’analogo non dovrebbe avere la stessa azione? Perché in questo caso invece non è
così? Risposta: per la presenza di feedback negativo. Ci sono dei picchi di stimolazione ormonale che regolano il
ciclo ovarico e mestruale, ora questi picchi sono dovuti alla stimolazione del fattore di rilascio e al suo
“altalenarsi”, in base a questi picchi si ha poi l’ovulazione e la mestruazione; ora se io somministro in maniera
continuativa o comunque ad un livello alto un fattore di rilascio per un meccanismo di feedback succede che la
stimolazione costante dei recettori invece di attivarli li inibisce, per meccanismi di controllo della cellula (vedere
meglio ciclo ovarico anche il discorso dovrebbe essere questo: FSH stimola il follicolo a produrre i recettori degli
estrogeni, gli estrogeni prodotti si legano ai loro recettori e fanno crescere il follicolo, più estrogeni si producono
più LHRH viene prodotto, meno si produce l’FSH e più invece si produce LH, l’LH fa abbassare la concentrazione
degli estrogeni a favore del progesterone prodotto dal corpo luteo per mantenere e far sviluppare l’endometrio
che deve accogliere l’ovulo). Questi farmaci vengono somministrati per via sottocutanea o intramuscolare ogni
28 giorni o ogni 3 mesi (a seconda della dose).
Nel sesso maschile per il tumore della prostata vengono utilizzati gli stessi per impedire la sintesi di testosterone (il
testosterone nei maschi viene convertito in androgeni) oppure per provocare il blocco dei recettori androgenici.
Quindi o si usano farmaci che impediscono il legame del recettore con gli androgeni perché lo bloccano (casodex,
finasteride) oppure si usano i farmaci che bloccano la sintesi del testosterone come tipicamente fanno gli analoghi
dell’LHRH. La terapia utilizzata può essere a scopo palliativo, può essere a scopo neoadiuvante o adiuvante ad
intervento chirurgico o ancora essere propedeutica alla radioterapia.
Slide riassuntiva
delle terapie
ormonali
oncologiche, non da
fare benissimo, ma
sapere giusto cosa
sono e cosa fanno (in
pratica solo i nomi
non vuole sapere). Il
prof però non li
spiega e io credo sia
inutile approfondire
quelli oltre il
riquadro perché non
è competenza nostra
scegliere al paziente
quale terapia
ormonale fare.
 TERAPIA BIOLOGICA (chiamata anche target terapy): si tratta di agenti biologici, meglio definiti come farmaci,
che sono preparati apposta per determinati bersagli molecolari, cioè si individua il bersaglio che si vuole colpire e
si produce il farmaco più opportuno. Questo è un concetto differente rispetto ai vecchi farmaci, basti pensare
che i chemioterapici sono stati scoperti per caso come gli antibiotici. Oggi invece la produzione di questi farmaci
avviene al comando, in base a ciò di cui si ha bisogno. Si deve individuare però quel meccanismo molecolare che
è essenziale come meccanismo di crescita per quella cellulare, altrimenti non si può costruire il farmaco inibitore
adatto. Come si sviluppa questo farmaco? Si utilizzano delle molecole differenti che sono o anticorpi
monoclonali (sono monoclonali perché sono tutti uguali e derivano da un unico clone linfocitario che li produce);
i monoclonali sono quelli utilizzati dalla nostra immunità per la memoria immunologica e sono specifici per un
solo antigene, gli anticorpi policlonali invece sono un misto di anticorpi differenti che riconoscono diverse parti
di uno stesso antigene o della stessa macro-particella. È importante utilizzare gli anticorpi monoclonali in
oncologia perché vanno ad agire su quel determinato meccanismo molecolare che ho individuato (è banale
come risposta), ma poi perché si usano gli anticorpi? Perché si va a legare all’antigene, per esempio un recettore
di un fattore di crescita, e lo inibisce non permettendogli di attivarsi (per i recettori gli anticorpi vanno a legarsi
nella porzione catalitica, cioè quella zona del recettore che quando si lega l’antigene lo attiva, bloccandolo come
se fossero degli antagonisti che spiazzano il ligando); ancora si possono sviluppare degli anticorpi che si legano in
un sito monomerico e rendono nullo l’effetto del legame del recettore con il proprio ligando; ancora possono
svilupparsi degli anticorpi che legano il ligando “intrappolandolo” e non permettendo lo stesso al ligando di
attivare il recettore. Come vengono prodotti questi anticorpi? Vengono prodotti in laboratorio, con dei
bioreattori capaci di stimolare negli animali da laboratorio la produzione di anticorpi specifici contro l’antigene
che abbiamo scelto e successivamente di estrarli. I farmaci di questo tipo finiscono con il suffisso -AB. L’altra
plausibile strategia è quella di sviluppare e utilizzare le cosiddette piccole molecole capaci di entrare nella cellula
(a differenza degli anticorpi monoclonali) e di legarsi selettivamente alle tasche enzimatiche di alcuni enzimi
chiave per l’attivazione della cascata del segnale. In un modo o nell’altro, cioè agendo a monte o a valle, lo scopo
è quello di bloccare una cascata di segnali che stimola la proliferazione o che inibisce l’apoptosi, etc. Questa
tipologia di farmaci invece ha come suffisso -IB.
Nell’immagine ci sono dei
farmaci: a sinistra ci sono quelli
che si legano al recettore e lo
bloccano, il più importante è il
trastuzumab; al centro invece c’è
l’esempio dell’anticorpo che lega
e blocca il ligando, il più
importante è bevacizumab; a
destra sono riportati gli esempi
delle piccole molecole che
entrano nella cellula e bloccano il
segnale generato dal legame
ligando-recettore, in questo caso
sono riportati gli esempi del
blocco del segnale
dell’attivazione dei fattori di
crescita dell’epidermide, del
segnale dell’attivazione dei fattori
di crescita dell’epitelio vascolare,
del segnale che attivaz i geni c-
KIT o Bcr-Abl (sono degli
oncogeni) e infine quello del
segnale che attiva il fattore di
crescita derivante dalle piastrine.

Il TRASTUZUMAB è un farmaco utilizzato nel 20% di quelle patologie del carcinoma mammario che iper-esprimono
una proteina (è una oncoproteina di membrana) chiamata HER2. Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG1
umanizzato contro il recettore 2 del fattore di crescita epiteliale umano (HER2): bloccando tale recettore, il
trastuzumab determina un’inibizione della proliferazione delle cellule tumorali umane che lo iper-esprimono. Prima
della scoperta di questo farmaco, questa tipologia di tumore era molto aggressiva e non rispondeva alla
chemioterapia, infatti questi pazienti “non avevano possibilità di sopravvivenza”. Ora invece con la scoperta di
questo farmaco, questo evento prognostico negativo è stato abolito e questa tipologia di tumore è diventata al pari
delle altre che al tempo erano considerate più favorevoli. Fra le altre cose, questo farmaco oltre a bloccare l’attività
del recettore, circondando le cellule che iper-esprimono questo recettore, attiva anche l’uccisione di queste cellule
da parte delle cellule del sistema immunitario NK (natural killer) che si legano alle cellule che naturalmente sono
circondate da anticorpi come succede nei batteri. La sua somministrazione è endovenosa.
Il PERTUZUMAB è inibitore dell’omo-dimerizzazione e dell’etero-dimerizzazione dell’HER2, così da portare
un’inibizione della trasmissione del segnale a valle ed un conseguente rallentamento della crescita tumorale. La sua
somministrazione è endovenosa.
I meccanismi di azione di pertuzumab e trastuzumab sono complementari tra loro, infatti entrambi si legano al
recettore HER2, ma in regioni diverse: i due anticorpi impiegati in combinazione consentono un blocco più completo
delle vie di trasduzione del segnale di HER rispetto all'uso di uno dei due agenti in monoterapia.
Un esempio di terapia a piccole molecole è il LAPATINIB che inibisce l’attività tirosin-chinasica di due oncogeni,
l’EGFR (recettore per il fattore di crescita epidermoidale) o Erb1 e il HER2/neu (EGFR umano tipo 2) o ErbB2 (in
pratica inibisce sempre HER2 ma dal lato interno). Impedendo l’attivazione dei due recettori, blocca la loro
trasmissione di segnale che è capace di favorire la sopravvivenza e la crescita delle cellule tumorali. La
somministrazione è orale.
Il TRASTUZUMAB-DM1 è particolarmente un nuovo farmaco: al vecchio trastuzumab si lega una tossina, un potente
chemioterapico (meitansine) che normalmente non potrebbe essere dato in terapia al paziente, ma in questo modo,
con una dose davvero piccolissima, viene veicolato dal trastuzumab direttamente all’interno della cellula. Che
succede: il farmaco si lega normalmente sull’HER2, ma siccome il complesso è pesante (mo tiene legato pure il
chemioterapico), questo viene internalizzato all’interno di vescicole che vanno a fondersi con i lisosomi presenti nella
cellula (tipo come fanno i fagosomi), ora l’acidità nei granuli lisosomiali determina il distacco del trastuzumab dalla
tossina che viene ora rilasciato solo all’interno della cellula e uccide la cellula. Il prentuximab è un analogo al T-DM1
che però si usa in ematologia per i linfomi hodgkin (sono più difficili da curare e meno diffusi), poi basta non ce ne
sono più, tutti gli altri che sfruttano questo concetto sono in sperimentazione.
L’EVEROLIMUS è un farmaco inibitore selettivo del mTOR (è una protein-chinasi che fosforila serina e treonina e che
regola la crescita, la proliferazione, la motilità, la sopravvivenza, la sintesi e la trascrizione delle cellule). Esso è un
potente inibitore della crescita e della sopravvivenza delle cellule tumorali. È capace di interferire con i meccanismi
di ormono-resistenza. Viene somministrato per via orale.

Il BEVACIZUMAB è un farmaco, un anticorpo monoclonale anti-VEGF (è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare).


Esso agisce legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della
vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, VEGFR-1 e VEGFR-2, sulla
superficie delle cellule endoteliali (in pratica agisce bloccando il ligando). Il blocco dell’attività biologica del VEGF fa
regredire la vascolarizzazione dei tumori e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la
crescita tumorale. Si somministra per via endovenosa.
Infine la moda del momento è l’immunoterapia. Si tratta di strategie terapeutiche differenti che hanno in comune
un solo obiettivo ovvero la stimolazione del nostro sistema immunitario a reagire contro il tumore (tipo come
farebbe un vaccino). Normalmente il nostro sistema immunitario combatte mutazione genetiche che provocano la
nascita di cellule tumorali tutti i giorni ed è una cosa normalissima, ma nel momento in cui queste cellule tumorali
riescono ad eludere questi meccanismi di controllo del sistema immunitario, allora si sviluppa il tumore che cresce
fino ad un certo punto, poi comincia a produrre lo stroma che aiuta il tumore a produrre e ad attivare dei
meccanismi di tolleranza immunologica, cioè cosa fanno, si legano alla tasca di istocompatibilità (HLA che esprimono
MHC-1) dei linfociti citotossici (CD8+) e mandano i linfociti in anergia, cioè li inattivano e si fanno riconoscere come
molecole self. Questa risposta immunitaria soppressa può essere riattivata secondo diverse strategie: ci sono due
strade o si fa l’immunoterapia attiva, cioè stimoliamo in maniera attiva le cellule affinché si riattivino oppure si fa
l’immunoterapia adottiva, cioè infondiamo i linfociti T contro il tumore.
Le citochine (interferone) erano utilizzate per attivare le cellule del sistema immunitario come le interleuchine 1 e 2,
ma i tassi di risposta alla terapia erano davvero bassi. Poi c’è stato a fine degli anni 2000 la teoria del vaccino che
tanti ne hanno sperimentati, ma pochissimi sono risultati idonei (quello dell’HPV); cosa si faceva si iniettavano cellule
tumorali a bassi dose nel soggetto per fargli sviluppare anticorpi da parte del sistema immunitario. Infine sono stati
utilizzati quei farmaci che sono considerati gli inibitori dei check-point immunologici, questi funzionano andando a
bloccare questi check-point immunologici che altri non sono dei meccanismi attraverso cui la cellula tumorale blocca
la risposta immunitaria da parte dei linfociti T: ci sono alcune molecole come PDL1 che è un ligando che sta sulla
superficie delle cellule tumorali che si lega sulla superficie dei linfociti T citotossici e fa in modo che il tumore venga
riconosciuto come una cellula self. Questi inibitori allora vanno a bloccare questo meccanismo legandosi al PDL1 e gli
impediscono di far riconoscere il tumore come una cellula self e quindi di poter essere attaccata dal sistema
immunitario riattivando i linfociti T. Questa terapia è stata rivoluzionaria per il melanoma metastatico dove non
esistevano cure, ha in realtà raddoppiato il tasso di risposte, triplicato la sopravvivenza.
Le TCR o T-car cells sono per alcune patologie molto gravi come per alcuni linfomi, alcune leucemie e alcuni tumori
solidi, la speranza che il futuro; in questo caso si prendono i linfociti dei soggetti ammalati, si isolano, si mettono in
coltura, si ingegnerizzano (cioè si fa in modo che questi linfociti esprimano determinati recettori e diventino specifici
per determinati antigeni espressi da quel tumore che ha il soggetto) e poi si rimettono nel paziente. Viene utilizzata
spesso per quei pazienti che non rispondo a nessuna terapia, specialmente per i pazienti pediatrici, anche perché è
molto costosa e per questo non si può fare a tutti. Comunque è una terapia da fare con attenzione perché potrebbe
portare anche una risposta massiva da parte del sistema immunitario, come effetto collaterale e quindi provocare
una sindrome tipo da shock anafilattico.

Questa slide a
mio parare non
ha senso, non so
nemmeno cosa
voglia dire a
cosa si riferisce,
niente non so
niente, ma ve
l’ho messa per
rimosso di
coscienza e
perché nelle
slides c’era. Un
ba7, cuccl.