Aspectos metabólicos del cáncer

Cáncer: grupo grande de enfermedades, producción ilimitada de células anormales.

Algunos de los aspectos regulados en la proliferación de células normales

Factores mitogénicos: Hace que la célula entre al ciclo celular (factores externos estímulo)

Inhibición por contacto: Una célula cesa de dividirse cuando su membrana entra en contacto con
otras membranas.

Regulación del ciclo celular (genes supresores de tumores, protoncogenes (cdk y ciclinas))

Regulación por telómeros

¿Cáncer?

Hace caso omiso a todas las regulaciones

Algunas células se transportan a otros tejidos (metástasis)

Primera barrera: Daño al ADN genera mutaciones que hace que ya no se reconozcan factores
externos y se sigan reproduciendo incluso cuando no es necesario.

Segunda barrera: A pesar de estar dañada, sobrevive y además se reproduce. Puede entrar en
apoptosis (no habría cáncer). Si la célula logra reproducirse y además, logra invadir tejidos
aledaños: es cáncer.

A este punto, si el incremento no es constante (inicia y luego se detiene) y no invade más

tejido= tumor benigno.

Tercera barrera: El órgano está contenido por lámina basal-matriz extracelular. Así que para hacer
metástasis es necesario que atraviese la membrana del órgano en el que está contenido y luego
penetre en la membrana del órgano blanco.

Células tienen una conversión importante pasan a ser mesenquimales

(transición célula epitelial a mesenquimal): puede proliferar más y además circular por torrente
sanguíneo.
Hallmarks del cáncer

1. Resisten muerte celular (vías apoptóticas no se activan)

2. Existencia de mutaciones que mantienen vías de proliferación activas (todo el tiempo está
activo receptor de factores de crecimiento)
3. Induce angiogénesis (A medida que el tumor crece, se reduce vascularización. Esto es malo
para el tumor porque él necesita nutrientes para su crecimiento. Por ello, la misma célula
induce formación de nuevos vasos sanguíneos)
4. Promoción de la inflamación
5. Capacidad de evitar la restricción del sistema inmune (que es la primera respuesta del
organismo)
6. Desregulación bioenergética celular
7. Factores que promueven inestabilidad genómica y mutaciones (activación total de
oncogenes e inactivación total de genes supresores de tumores)

TUMOR: Estructura heterogénea (contiene varios tipos celulares)

 Células cancerosas
 Células madre tumorales
 Células iniciadoras de tumores
 Células sanas no cancerosas producto de la respuesta inmune fallida. Se
quedan estancadas en el tumor.

Hipoxia

Fruto de la producción de células descontroladamente.

A medida que crece el tumor, se aleja de los vasos sanguíneos. Es necesario el flujo de sangre no
tanto por el oxígeno sino más por los nutrientes para que el tumor siga creciendo.

Apenas se sienten en hipoxia, células liberan factores pro-angiogénicos (permiten migración de

células endoteliales, promueve la formación de nuevos vasos sanguíneos).

Factores anti-angiogénicos Detienen proceso angiogénesis. Evita exceso de creación de los

vasos sanguíneos. Promueve maduración vasos sanguíneos existentes-creados.

Cáncer usualmente genera más factores proangiogénicos que antiangiogénicos  genera muchos
vasos sanguíneos, pero no maduros (no transporta eritrocitos, sólo nutrientes)
Metabolismo y cáncer

Una célula en hipoxia capta más glucosa que en normoxia <<EFECTO PASTER>>

(convierto el piruvato resultante en lactato lactato deshidrogenasa reacción citosólica.) Que

genera mucho menos ATP que la aerobia (glicólisis+c. de Krebs + Fosfo. Oxi.) (Obtengo sólo 2 ATP
en comparación con aprox 36 ATP).

<<EFECTO WARBURG>>

Si mi célula tiene un metabolismo glucolítico anaerobio (capto glucosa, produzco lactato) aún en
presencia de oxígeno “glicólisis aerobia”

Células tumorales, Células cancerosas lo usan

¿Por qué un efecto Warbrurg implica una ventaja metabólica?

 En algunas células cancerosas la mitocondria posee mutaciones en la Cadena de

Transporte de Electrones y es disfuncional (aunque no siempre)
 HIF α  se libera en región de respuesta a hipoxia
Si la proteína está en condiciones de hipoxia, no es ubiquitinizada ni degradada. De modo
que se trasloca al núcleo y transcribe genes que favorecen angiogénesis, como factor de
crecimiento endotelial, y glicólisis anaerobia (transcribe enzima lactato deshidrogenasa y
MCT4).
En presencia de O2, PH2 hidroxila HIF α favoreciendo que sea ubiquitinizada
 por la molécula VHL y posteriormente dirigida al proteosoma.

 Proteínas transportadoras de multidrogas: reconoce medicamentos de quimioterapia y los

saca de la célula
 HIF α transcribe genes antioxidantesRadioterapia genera estrés oxidativo: convierte H20
en H202 (ROS) que genera daño celular, en el ADN, etc.

Cáncer: Alteración en PH2 y VHL que mantienen HIF α regulada.

 MCT4: Transportador de lactato desde el interior de la célula al exterior

Glicólisis anaerobia, hipóxico = Tumor más agresivo

Paso de fosfoenol piruvato a

piruvato por PEKM2
(isoforma de la enzima y
tiene baja afinidad por el
sustrato)

De piruvato a lactato por

lactato deshidrogenasa

Paso de lactato +H a través

del transportador al medio
extracelular. Como
consecuencia tenemos una
ACIDIFICACIÓN del medio
extracelular. Esto:

 Ayuda a la
desnaturalización de
las proteínas
 Activa MMPS
metaloproteinasas que
contribuyen a la
degradación de la MEC y
mayor capacidad de migrar
hacia el torrente sanguíneo.

¿De dónde obtiene la célula cancerosa carbonos para la síntesis de macromoléculas?

 Glutaminólisis: Glutaminaglutamatoα cetoglutarato esqueletos carbonados.

α cetoglutarato entra en el citosol, por la isoforma enzima isocitrato deshidrogenasa I, lo
convierte en citrato y lo desvía para la síntesis de ácidos grasos

¿Cuál es el papel de las células no tumorales en el metabolismo tumoral?

EFECTO WARBURG REVERSO

Células cerca al vaso sanguíneo (acceso a mucho O2 y glucosa): Se quedan el O2 y no captan la

glucosa. Capta el lactato, lo convierte en piruvato y hace C. de Krebs, CTE, etc

Célula lejos del vaso sanguíneo (poco O2 disponible): Capta la glucosa y en hipoxia lo transforma a
lactato.
Células no tumorales, ej: fibroblasto

Cancerosas: glicólisis anaerobia (produce lactato)* depende de su ubicación y cercanía con el vaso
sanguíneo.

Células sanas (ej fibroblastos) son obligados por las células cancerosas a hacer metabolismo
anaerobio

NH4 amonio
Cel Cancerosa ROS Fibroblasto no
cercana al vaso canceroso
sanguíneo
Glutamina

Mayor producción de
Uso para síntesis glutamina para detoxificar el
(αcetoglutarato) amonio

ROS dañan la mitocondria, ADN, ADN mitocondrial mitofagia glicólisis anaerobia