ARTIGOS DE REVISAO

Homocisteína: Um fator de risco

vascular*
Homocysteine: A vascular disease disease Risk Factor*
Paulo Moacyr Triches Dias(1), Agda Mezzomo(2), Carolina Peteffi (2), Daniela Renata Pezzi(2).
Rev. Cient. AMECS
2001, 10, 1 - 53 - 58

SINOPSE
A doença vascular, em todas suas apresentações, constitui uma causa significativa de morbidade e
mortalidade em ambos os sexos, sendo de distribuição universal. Atualmente, é fundamental o investimento
em métodos de prevenção primária da doença aterosclerótica, visto que a maioria dos fatores de risco são
passíveis de profilaxia.
Além dos fatores de risco para doença vascular amplamente estudados, emerge uma causa independente
que tem sido cada vez mais pesquisada: a homocisteína.
A hiper-homocisteínemia atua na gênese da doença cardiovascular através de vários processos
relacionados ao mecanismo da coagulação, à lesão endotelial direta e à interação com lipoproteínas e
substâncias vasodilatadoras e vasoconstritoras.
A reversão dos altos níveis séricos de homocisteína atua beneficamente e com o intuito de prevenir as
inúmeras alterações decorrentes de sua existência. Tem-se enfatizado o uso de ácido fólico, vitamina B6 e
vitamina B12 para esse propósito. As dosagens recomendadas, no entanto, ainda são tema de discussão.
UNITERMOS: homocisteína; doença vascular; fator de risco; aterosclerose; prevenção.
SYNOPSIS
The vascular disease, in all it’s representations, contitutes a significative cause of morbity and mortality
all around the world. Nowadays it is essential to invest in prophylatic methods of atherosclerotic disease,
since the majority of risk factors can be prevented.
Besides the widely studied risk factors of vascular disease, a new, independent factor, which has been
researched extensively, has emerged: the homocysteine.
The hyperhomocysteinemia acts at the geneses of cardiovascular disease through processes related to
coagulation mechanism, directaly endotelial lesion and interaction with lipoproteins and vasodilatador and
vasoconstrictors substances.
The decrease of high basal homocysteine levels is conected with beneficial effects, preventing the
atherosclerotic cardiac disease. The use of folic acid, vitamins B6 and B12 have also been emphasized.
However, the recommended dosage is still a matter under discussion.
KEY WORDS: homocysteine; vascular disease; risk factor; atherosclerosis; prevention.
(1) Médico Cardiologista , Professor da Disciplina de cardiologia da Faculdade de Endereço para separatas e correspondências:
Medicina Universidade de Caxias do Sul Agda Mezzomo
(2) Acadêmicos do curso de graduação em Medicina da Universidade de Caxias do Sul Rua La Salle, 973 / 201
* Trabalho realizado na disciplina de Cardiologia da Faculdade de Medicina da 95020-100 - Caxias do Sul - RS
Universidade de Caxias do Sul e-mail: agdamezzomo@aol.com

Revista Científica da AMECS

Vol. 10 - nº 1 - 1º Semestre - 2001
1
 HOMOCISTEÍNA: UM FATOR DE RISCO VASCULAR
INTRODUÇÃO
Os fatores de risco para doença arterial
coronariana mais conhecidos como tabagismo,
diabetes melito, dislipidemia, hipertensão arterial,
obesidade, sedentarismo, estresse, aumento do
fibrinogênio e história familiar positiva não
conseguem explicar todos os casos, incentivando a
busca de outros fatores, dentre os quais se destaca a
hiper-homocisteinemia(1) .
Há quase trinta anos, Kilmer McCully
observou a relação entre o aumento sérico de
homocisteína e o desenvolvimento de lesões
vasculares em uma criança que apresentava um raro
defeito na via metabólica da vitamina B12. As lesões
diferiam das alterações ateroscleróticas usuais, visto
que continham muito pouco lípides e eram rodeadas
por uma proliferação intensa do tecido conectivo
perivascular(2). Esse foi apenas o primeiro passo para
uma série de estudos buscando associação entre a
hiper-homocisteinemia e várias patologias.
Atualmente, estão cada vez mais evidentes
as relações entre o aumento do nível sérico de
homocisteína e a aterosclerose(3).
HOMOCISTEÍNA
A homocisteína é um aminoácido sulfurado,
rapidamente oxidado no plasma a dissulfito
homocisteína e cisteína-homocisteína.
METABOLISMO
Apesar da ingesta dietética total de proteína
e metionina não se relacionar significativamente com
a homocisteína sangüínea, uma única dose oral de
metionina (100mg/kg) pode elevar os níveis de
homocisteína e, conforme será descrito a seguir, isso
tem sido usado como um teste diagnóstico para
detectar defeitos no metabolismo dessa substância.
Tendo em vista que mudanças significativas têm sido
observadas no período pós-prandial, é de hábito se
obterem medidas em estado de jejum (níveis normais
entre 5 e 15mmol/l). Hiper-homocisteinemia
moderada, intermediária e severa se referem a
concentrações entre 16 e 30, 31 e 100 e acima de
100mmol/l, respectivamente(1).
Muitas vitaminas funcionam como cofatores
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Vol. 10 - nº 1 - 1º Semestre - 2001
no metabolismo da metionina e homocisteína. O ácido
fólico e a cianocobalamina (vitamina B12) regulam
as vias metabólicas catalisadas pelas enzimas
metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR) e
metionina sintetase, respectivamente, enquanto a
piridoxina (vitamina B6) é um cofator para a
cistationina-b-sintetase (CBS). Vários estudos têm
mostrado uma relação inversa entre as concentrações
sangüíneas de homocisteína e os níveis plasmáticos
de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12(4).
CAUSAS DE ALTERAÇÃO
O aumento do nível sérico de homocisteína
pode ser atribuído a diversos fatores, dentre os quais
destacam-se:
1. Fatores hereditários: Elevações severas dos
níveis séricos de homocisteína usualmente são
resultado da deficiência homozigótica da CBS.
Pacientes homozigotos para deficiência de CBS
desenvolvem a clássica síndrome de homocistinúria,
incluindo doença vascular prematura e trombose,
retardo mental e anormalidades esqueléticas(2) .
A deficiência das enzimas da via de remetilação
também podem resultar em hiper-homocisteinemia.
Pacientes com deficiência homozigótica da MTHFR
não apresentam atividade enzimática, vindo a
desenvolver aumento sérico de homocisteína e
síndrome clínica, consistindo de disfunção
neurológica, retardo psicomotor, epilepsia e
neuropatia periférica. Deficiência homozigótica dessa
enzima ocorre na população numa taxa de 1/10 da
deficiência de CBS(2).
2. Idade: Os níveis de homocisteína aumentam
com a idade, independentemente do sexo. Isso é
secundário à queda dos níveis dos cofatores
vitamínicos, resultando na redução da atividade
enzimática na via metabólica ou à coexistência de
doença renal(1).
3. Sexo: O sexo masculino possui níveis mais
altos de homocisteína, mas a concentração em
mulheres tende a aumentar após a menopausa. Esses
efeitos poderiam ser explicados pela ação dos
hormônios sexuais no metabolismo dessa substância
e pelos maiores valores de creatinina e massa
muscular encontrados no homem(1).
2
 DIAS & COLS
4. Função Renal: Existe uma boa correlação
entre os níveis séricos de homocisteína e creatinina.
Pacientes com insuficiência renal crônica ou em
diálise possuem concentrações de homocisteína sérica
duas a quatro vezes maiores que os valores normais.
Acredita-se que esses valores resultam de distúrbios
no metabolismo e não de dificuldades na excreção
de homocisteína(1).
5. Outras Doenças: Psoríase, neoplasias
malígnas, leucemia linfoblástica aguda alteram a
homocisteinemia(1).
6. Medicamentos: A concentração de
homocisteína pode ser aumentada por drogas que
afetam o metabolismo do folato ou da vitamina B12,
incluindo metotrexate, fenitoína, carbamazepina e
óxido nitroso. A azaribina aumenta a concentração
de homocisteína por inibição da vitamina B6. A
combinação de colestipol e niacina e o uso de
diuréticos também podem levar a hiper-
homocisteinemia. Menores concentrações de
homocisteína podem ser vistas em pacientes
utilizando contraceptivos orais contendo estrogênio
e naqueles tomando penicilamina(5).
DOENÇAS VASCULARES
Atenção crescente tem sido dada à hiper-
homocisteinemia como um fator etiológico-
metabólico para a doença vascular prematura e
trombose. Wilcken e Wilcken(6) foram os primeiros
investigadores que compararam níveis de
homocisteína em pacientes com doença vascular
aterosclerótica com controles. Homens abaixo de 50
anos de idade, com doença coronária documentada
por angiografia, tinham níveis de homocisteína-
cisteína após carga oral de metionina maiores do que
indivíduos com artérias coronárias normais.
Num estudo Murphy-Chutorian e
colaboradores(7) estudaram 138 homens com idade
entre 31 e 65 anos que foram ao seu centro para
cateterização cardíaca. A homocisteinemia após carga
de metionina foi definida como fator de risco para
doença coronária, independentemente de idade, fumo,
hipertensão, diabetes melito e colesterol sérico.
Olszewski e Szostak(8) mediram os níveis totais de
homocisteína usando o método da hidrólise ácida, em
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26 homens, 2-3 meses após infarto agudo do
miocárdio e observaram uma elevação significante
nos níveis de homocisteína em relação aos controles.
Por outro lado, utilizando-se de metodologia similar,
investigadores suecos não puderam observar
diferenças(2).
A maior parte dos relatos publicados descrevem
níveis elevados de homocisteína em pacientes com
doença coronariana. Em vários desses estudos, a
hiper-homocisteinemia foi considerada como fator de
risco independente, mesmo dentro dos níveis
considerados normais(2).
A gravidade da aterosclerose e trombose em
pacientes com doenças em membros inferiores
também têm sido associadas à hiper-
homocisteinemia. Segundo den Heijer e
colaboradores(9), a hiper-homocisteinemia aumenta
duas a três vezes o risco de trombose venosa. Franken
e colaboradores(10) descreveram que, em pacientes
com doença aterosclerótica prematura, é
freqüentemente encontrado hiper-homocisteinemia,
que pode ser reduzida ao normal em virtualmente
todos os casos com tratamento com vitamina B6,
ácido fólico e betaína. Fermo e colaboradores(11)
concluíram que a hiper-homnocisteinemia moderada
pode ter significância patogênica na doença oclusiva
arterial e venosa, podendo ser incluída em distúrbios
hereditários.
A hiper-homocisteinemia pode também estar
envolvida em outras patologias que levam a doenças
vasculares, parecendo estar associada com doença
macrovascular em pacientes com diabetes não-
insulino dependentes. Também parece ser fator de
risco independente para doença vascular em pacientes
urêmicos e nos tratados com hemodiálise, também
estando presente em pacientes receptores de
transplante renal(2,12,13).
Os efeitos tóxicos diretos da homocisteína nas
células endoteliais têm sido substanciados por vários
investigadores, estando presente em pacientes jovens
com doença arterial periférica oclusiva e hiper-
homocisteinemia(2,12,13).
Uma relação muito pouco entendida entre os
metabolismos do colesterol e da homocisteína podem
representar uma explicação adicional para a
3
 HOMOCISTEÍNA: UM FATOR DE RISCO VASCULAR
aterosclerose induzida pela homocisteína. Boushey
e colaboradores(14) sumarizaram um grande número
de evidências convincentes, associando níveis
elevados de homocisteína e de doença vascular e,
baseados nos dados da literatura, concluíram que o
aumento de 5mmol/l nos níveis de homocisteína total
conferia o mesmo aumento de risco para doença
vascular que um aumento de 20mg/dl nos níveis de
colesterol total(2).
PATOGÊNESE NA
ATEROSCLEROSE
Os mecanismos fisiopatológicos envolvendo a
homocisteína e doenças vasculares estão relacionados
a vários processos:

lipoperoxidação do LDL colesterol com
formação de peróxido de hidrogênio;

lesão das células endoteliais da parede arterial
com estímulo da resposta de macrófagos e aceleração
da aterosclerose;

inibição da síntese de heparan sulfato e trombo
modulina fundamentais para a atividade
anticoagulante;

diminuição da atividade tecidual do
plasminogênio reduzindo a atividade antitrombótica
do endotélio;

diminuição da síntese de células endoteliais
pelo estímulo à proliferação das células musculares
lisas da parede arterial;

inibição da antitrombina III e da atividade
anticoagulante da proteína C;

estímulo da expressão do fator V, fator tissular
e tromboxanos;

inibição da liberação de óxido nítrico como
fator de relaxamento da parede vascular(3,15,16) .
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
A dosagem de homocisteína é restrita aos
trabalhos de pesquisa. No Brasil, há dificuldade na
preparação dos laboratórios e o custo é muito elevado.
Vários métodos podem ser usados para a
avaliação da concentração sérica de homocisteína,
incluindo cromatografia gasosa, enzima imunoensaio,
fluorescência polarizada e cromatografia líquida de
alta performance (HPLC)(3).
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A HPLC é a metodologia de referência em
que se colhe sangue com o paciente em jejum de,
pelo menos, quatro horas. Coletam-se 4ml de plasma
com EDTA e, após centrifugação, pelo menos 2ml
de plasma serão congelados e analisados por essa
técnica(1).
Os níveis de homocisteína, após o teste de
sobrecarga de metionina, podem determinar os
pacientes de alto risco que apresentam níveis basais
normais de homocisteína com hiper-homocisteinemia
apenas pós-sobrecarga. O teste mede a homocisteína
antes e após a ingesta de 100mg de metionina
(dissolvida em suco de laranja) por kg de peso. Apesar
de múltiplas estratégias de coleta de amostras terem
sido descritas, o teste de duas horas tem sido validado
extensivamente e parece mais prático que a
amostragem de sangue mais tardia. Pela falta de
evidências dos benefícios de uma resposta reduzida,
o valor clínico desse teste permanece incerto, ficando
o mesmo reservado para fins experimentais(3,4,15).
PREVENÇÃO E TRATAMENTO
Com base na aparente relação entre a
homocisteína plasmática, o risco de doença
cardiovascular e a influência do ácido fólico na
homocisteinemia, Boushey et al.(14) sugeriram que um
aumento de 350mg/dia na ingesta de ácido fólico para
homens e 280mg/dia para mulheres poderiam
prevenir 30.500 e 19.000 mortes por doença vascular
anualmente em homens e mulheres, respectivamente.
Estudos demonstram que a suplementação
com ácido fólico em doses entre 0,2 e 15mg/dia
podem diminuir os níveis plasmáticos de
homocisteína sem toxicidade aparente. Com base na
metanálise de 12 ensaios clínicos estimou-se que uma
redução de 25% na concentração de homocisteína
pode ser conseguida com uma suplementação de 0,5
a 5,7mg de ácido fólico por dia e que uma queda
adicional de 7% tem sido observada após a adição de
vitamina B12 entre 0,02 a 1mg/dia. Entretanto, na
ausência de estudos prospectivos e ensaios
controlados com placebo, os benefícios clínicos de
tais informações ainda são desconhecidos(4,15).
Uma publicação recente do Food and Nutriton
Board of the Academie of Sciences Institute of
4
 DIAS & COLS
Medicine tem recomendado um limite superior de
1mg de ácido fólico por dia com base na possibilidade
de que doses maiores podem mascarar os sinais de
deficiência de vitamina B12. Essa mesma instituição
recomenda diariamente doses de ácido fólico,
vitamina B6 e vitamina B12 de 400mg, 1,7mg e
2,4mg, respectivamente(4,15).
Como uma proporção significativa da
população não ingere as recomendações diárias de
folato, é recomendado um aumento na ingesta dessas
vitaminas. Entre as principais fontes destacam-se:

folato: cereais prontos fortificados, vegetais de
folhas verdes, frutas e legumes;

vitamina B6: cereais prontos fortificados, frutas
não cítricas, carnes de aves e gado, certos vegetais
(feijão, aspargo, repolho e alcachofra);

vitamina B12: cereais prontos fortificados, carne
de gado, aves e peixes(4,17).
As modificações dietéticas propostas acima
poderiam resultar em níveis elevados de vitaminas e,
talvez, diminuir os níveis de homocisteína. Entretanto,
como 10 a 30% das pessoas mais velhas podem
absorver mal a vitamina B12 de fontes alimentares, é
recomendável para aqueles acima de 50 anos que
obtenham a sua recomendação diária consumindo,
principalmente, alimentos fortificados em B12 ou
suplementos vitamínicos contendo essa vitamina.
Além disso, com base nas relativas diferenças de
biodisponibilidade, os guias de recomendação diária
para adultos equivalem 100mg de ácido fólico em
alimentos não fortificados, a 60mg em alimentos
fortificados e a 50mg em suplementos. Os usuários
de suplementos multivitamínicos, em estudos
observacionais, têm níveis mais baixos de
homocisteína e maiores concentraçãoes de ácido
fólico e vitaminas B6 e B12(4).
Uma abordagem complementar tem sido
instituída desde janeiro de 1998: o U.S. Food and
Drug Administration (FDA) emitiu normas
requerendo que todos os grãos de cereais fossem
fortificados com ácido fólico em uma concentração
de 140mg/100g de grãos, a fim de se prevenir espinha
bífida ou outros defeitos no tubo neural ao
nascimento. Tem sido estimado que esse grau de
enriquecimento aumentaria a ingesta dietética de
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ácido fólico de 80 para 100mg/dia em mulheres em
idade fértil e de 70 para 120mg/dia em indivíduos
acima de 50 anos. Ainda precisa ser determinado se
esse nível de fortificação irá baixar a homocisteína
em pacientes com doença arterial coronariana.
Entretanto, como descrito os produtos com cereais
têm demonstrado, recentemente, diminuir a
homocisteína em pacientes com doença arterial
coronariana quando os mesmos são enriquecidos com
4 a 5 vezes os níveis recomendados pelo U.S.
F.D.A(4,15).
Outras vitaminas também podem influenciar
nos níveis plasmáticos de homocisteína. A ingesta
diária de 0,6mg de riboflavina (vitamina B2), uma
vitamina que pode funcionar como um cofator da
MTHFR , resulta em modestas reduções na
homocisteína (0,475mmol/l), e doses farmacológicas
de ácido nicotínico (3.000mg/dia) podem causar
elevações significativas(4).
Atualmente, tem se estudado novos agentes que
talvez reduzam a homocisteína, dentre os quais
destacam-se: betaína, colina, contraceptivos orais, N-
acetilcisteína e penicilamina. Como os efeitos do uso
dessas drogas na morbidade e mortalidade vascular
ainda não foram avaliados, seu emprego nos pacientes
com altos níveis de homocisteína ainda pemanece
especulativo(5).
DISCUSSÃO
A homocisteína guarda correlação
significativa na gênese da doença vascular
aterosclerótica. Atualmente sabe-se que, mesmo
aumentos leves a moderados da homocisteína, devem
ser vistos como fator de risco independente para a
doença, tendo um importante valor preditivo na morte
por coronariopatias.
Destacam-se como causas do aumento sérico
da homoscisteína: fatores hereditários, fatores
nutricionais por deficiência na ingesta ou absorção
de ácido fólico, vitamina B6 e B12, sexo masculino
e o avançar da idade. Outras patologias também são
citadas, além de algumas drogas, como fenitoína,
metotrexate, carbamazepina, entre outras, que elevam
a concentração dessa substância no sangue.
Os defeitos aterogênicos da homocisteína são
5
 HOMOCISTEÍNA: UM FATOR DE RISCO VASCULAR

relacionados com a citotoxicidade direta, disfunção
endotelial, inibição do óxido nítrico, oxidação de
lipoproteína, aumento da adesividade plaquetária e
ativação de fatores de coagulação.
O diagnóstico consiste na dosagem isolada da
homocisteína, ainda não realizada de rotina,
reservando-se o teste de sobrecarga com metionina,
para os casos limítrofes ou duvidosos, elevando
significativamente a sensibilidade do exame.
A prevenção e o tratamento da
hiperhomocisteinemia consiste na ingestão adequada
com dieta, ou na suplementação de doses de ácido
fólico, vitamina B6 e vitamina B12. Atualmente
vários estudos estão em andamento, com vistas à
verificação da redução do risco cardiovascula. Com
essas medidas, pretende-se buscar uma maior
consistência na participação da homocisteína no
processo vascular degenerativo aterosclerótico e,
principalmente, um manejo adequado, ou seja, a
profilaxia e tratamento das pessoas com
hiperhomocisteinemia.

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