Epilepsia Autoinmune

Diplomado en
Epilepsia del Adulto

en la Práctica Clínica
Epilepsia Autoinmune
Dr. Reinaldo Uribe San Martín
Neurólogo – Epileptólogo
Programa de Epilepsia & Electroencefalografía
Hospital Dr. Sótero del Río
Pontificia Universidad Católica de Chile
Índice
• Primarias
• Asociadas a Enf. Autoinmunes
• Mediadas por anticuerpos

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Epilepsias Autoinmunes Primarias
Encefalitis de Rasmussen
• Causa: Desconocida, pero se presume autoinmune.
• Epidemiología: Incidencia 2.4 x 10^7 en personas de menos de 18 años.

Afecta principalmente niños.
• Clínica: 3 pilares
• Crisis focales refractarias.
• Hemiparesia progresiva.
• Deterioro cognitivo.
Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

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Enfrentamiento Diagnóstico
• Serología: Ninguno específico.

• LCR: Puede ser normal en el 50% de los casos.
• RM: Atrofia hemisférica unilateral.
• EEG: Descargas epileptiformes intermitentes o continuas del hemisferio
afectado.

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Bien CG, Urbach H, Deckert M et al. (2002b). Diagnosis

and staging of Rasmussen’s encephalitis by serial MRI
and his- topathology. Neurology 58: 250–257.
Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series)

Autoimmune Neurology

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Bien CG, Urbach H, Deckert M et al. (2002b). Diagnosis

and staging of Rasmussen’s encephalitis by serial MRI
and his- topathology. Neurology 58: 250–257.
Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series)

Autoimmune Neurology

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Diagnóstico Diferencial
• Difícil al comienzo, la evolución apoya.

• Dg diferencial:
• Malformaciones del desarrollo cortical.
• Neoplasias.
• ACV
• Meningoencefalitisis.
• Enfermedades mitocondriales.

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Fisiopatología
• Inflamatoria: Linfocitos T citotóxicos (infiltrado perivascular mononuclear y

microglía activada).
• Se puede confundir con procesos infecciosos.
• Se considera una patología autoinmune de causa desconocida.
• Anticuerpos anti GluR3?
Varadkar S, Bien CG, Kruse CA et al. (2014). Rasmussen’s encephalitis: clinical features, pathobiology, and treatment advances.
Lancet Neurol 13: 195–205.
Watson R, Jiang Y, Bermudez I et al. (2004). Absence of antibodies to glutamate receptor type 3 (GluR3) in Rasmussen encephalitis.
Neurology 63: 43–50.
Wiendl H, Bien CG, Bernasconi P et al. (2001). GluR3 antibodies: prevalence in focal epilepsy but no specificity for Rasmussen’s encephalitis.
Neurology 57: 1511–1514.
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Tratamiento
• Inmunosupresión: Algunos favorables pero erráticos.
• Antivirales: reporte de casos.
• Cirugía: Casi 90% con buen resultado.
• Hart YM, et al. Medical treatment of Rasmussen's syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of high-dose steroids or immunoglobulins
in 19 patients. Neurology. 1994;44(6):1030-6.
• Andrews PI, et al. Plasmapheresis in Rasmussen's encephalitis. 1996. Neurology. 2001;57(11 Suppl 4):S37-41.
• Villani F, et al. Positive response to immunomodulatory therapy in an adult patient with Rasmussen's encephalitis. Neurology. 2001;56(2):248-50.
• Kashihara K, et al. Twenty-one-year course of adult-onset Rasmussen's encephalitis and bilateral uveitis: case report. J Neurol Sci. 2010;294(1-
2):127-30.
• Krauss GL, et al. Chronic steroid-responsive encephalitis without autoantibodies to glutamate receptor GluR3. Neurology. 1996;46(1):247-9.
• McLachlan RS, et al. Early treatment of a progressive Rasmussen’s like syndrome with ganciclovir. Can J Neurol Sci. 2011;38(2):296-8.
• Vining EP, et al. Why would you remove half a brain? The outcome of 58 children after hemispherectomy-the Johns Hopkins experience: 1968
to 1996. Pediatrics. 1997;100(2 Pt 1):163-71.
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Índice
• Primarias

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Conclusiones:
• LES y SAF: Mayor riesgo de epilepsia (se confirma lo que ya se sabía).
• Lo nuevo: Otras enfs. autoinmunes con riesgo de epilepsia, por ejemplo,

Miastenia gravis 5 veces más riesgo.
• En promedio la epilepsia comienza luego de 1 a 2 años.
• El riesgo de epilepsia sería mayor en niños.
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Asociadas a Enfermedades Autoinmunes
Lupus Eritematoso Sistémico:

• Clínica:
• Neurolupus con crisis epilépticas.
• Otras manifestaciones cefalea, déficit cognitivos, depresión, psicosis.
• Tipos de crisis: CTCG, luego parciales complejas.
• Exámenes:
• ANA, anti-DNA, complemento, anticardiolipinas, anti-Sm, anti-
proteína P ribosomal.
• LCR: en ocasiones inflamatorio.

Ong, Mei-Sing, et al. "Population-level evidence for an autoimmune etiology of epilepsy." JAMA neurology 71.5 (2014): 569-574.
Tan EM, Feltkamp TEW, Smolen JS et al. (1997). Range of antinuclear antibodies in “healthy” individuals. Arthritis & Rheumatism 40: 1601–1611.
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Lupus Eritematoso Sistémico

• Fisiopatología.
• Múltiples causas para las crisis:
• ACV: Endocarditis de Libman Sacks, tromboembolismo, PTT,
vasculitis, etc.
• RAM a fármacos (antidepresivos, antipsicóticos), etc.
• Infecciones oportunistas.
• Alteraciones hidroelectrolíticas.
• Anticuerpos:
• Anti proteína P ribosomal.
• Anti receptor NMDA.
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Mujer de 27 años Estudio:

Antecedentes: RM encéfalo: Displasia temporal
- LES diagnosticado hace 2 años. basal anterior derecha.
- Manifestación cutánea-articular. Desaparece en 2ª y 3ª RMs
- ANA, anti-DNA elevados y C3-4 EEG varios: Negativos
bajos. Holter EEG: Descargas FT derechas.
- Ac-Proteína P ribosomal  200
veces el valor mayor de rango. Falla a tto: VPA, LEV, LTG, CLB.
Cuadro
Crisis epilépticas:
Cacosmia y alteración del sabor
súbita, seguida de autoscopía,
ocasionalmente se asocia a
epigastralgia y desconexión del
medio.
Presenta entre 3 y 10 crisis por mes

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Antecedentes: RM encéfalo: Displasia temporal basal
- LES diagnosticado hace 2 años anterior derecha.
- Manifestación cutánea-articular Desaparece en segunda RM
- ANA, anti-DNA elevados y C3-4 EEG varios: Negativos
bajos
- Ac-Proteína P ribosomal Falla a tto: VPA, LEV, LTG, CLB.
200 veces el valor mayor de rango
Cuadro Evolución:
Crisis epilépticas: Topiramato 100mg día
Cacosmia y alteración del sabor súbita, Libre de crisis
seguida de autoscopía,
ocasionalmente se asocia a
hace 3 años
epigastralgia y desconexión del medio.
Presenta entre 3 y 10 crisis por mes
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Lupus Eritematoso Sistémico.

• Tratamiento.
• Depende de la gravedad:
• Hidrocloroquina en más leves.
• Bolos de metilprednisolona en casos más severos.

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Enfermedad Celíaca
• Anticuerpos anti-Gliadina.
• Genética: HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8.
• Clínica: No Neurológicas y Neurológicas (22%):
• Cefalea, depresión, neuropatía, epilepsia, ataxias.
• Síndrome CEC: Celiaca-Epilepsia-Calcificación SNC.
Burk K, Farecki M-L, Lamprecht G et al. (2009). Neurological symptoms in patients with biopsy proven celiac disease. Mov Disord 24: 2358–2362.
Tengah DSNAP, Holmes GKT, Wills AJ (2004). The prevalence of epilepsy in patients with celiac disease. Epilepsia 45: 1291–1293.
Ludvigsson JF, Zingone F, Tomson T et al. (2012). Increased risk of epilepsy in biopsy-verified celiac disease: a population-based cohort study.
Neurology 78: 1401–1407.

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Enfermedad Celíaca
• Diagnóstico:
• Serología
• IgA anti transglutaminasa.
• IgA anti endomisio.
• HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8.
• Biopsia intestino delgado: Infiltración linfocítica en el endotelio,

hiperplasia de criptas y atrofia de vellosidades.
• Tratamiento: No comer gluten.

Burk K, Farecki M-L, Lamprecht G et al. (2009). Neurological symptoms in patients with biopsy proven celiac disease. Mov Disord 24: 2358–2362.
Tengah DSNAP, Holmes GKT, Wills AJ (2004). The prevalence of epilepsy in patients with celiac disease. Epilepsia 45: 1291–1293.

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Esclerodermia Lineal
• Morfea o Coup de Sabre.

• Etiología: controversial (autoinmune).
• Lesiones cutáneas:
• Lesión indurada frontoparietal (Coup de Sabre).
• Hemiatrofia facial progresiva (Parry-Romberg).
Neurologic manifestations of localized scleroderma, Ilya Kister, Matilde Inglese, Ronald M. Laxer, Joseph Herbert, Neurology Nov
2008, 71 (19) 1538-1545;

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• Manifestaciones neurológicas:
• Crisis epilépticas focales refractarias a tratamiento.
• Déficit neurológicos focales y tr. del movimiento.
• Neuralgia del trigémino.
• Déficit intelectual.
• Estudios: Imágenes, ANA, LCR

• Tratamiento: Inmunosupresión?
Neurologic manifestations of localized scleroderma, Ilya Kister, Matilde Inglese, Ronald M. Laxer, Joseph Herbert, Neurology Nov
2008, 71 (19) 1538-1545;

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Índice
• Primarias

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Mediadas por Anticuerpos
Encefalopatía de Hashimoto
• Steroid Responsive Encephalopathy Associated with Autoimmune
Thyroiditis (SREAT).
• Serología: Anti-TPO (eutiroideos).
• Clínica:
• Crisis epilépticas (66%).
• Deterioro cognitivo-demencia, psicosis, trastornos del movimiento,
ataxia, corea.
Ferracci F, Moretto G, et al. (2003). Antithyroid antibodies in the CSF: their role in the pathogenesis of Hashimoto’s encephalopathy.

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Encefalopatía de Hashimoto
• Estudios:
• Serología: Anti-TPO, anti-tiroglobulina, anti microsomales.
• LCR: Inflamatorio (25% casos).
• RM: Normal o hiperintensidad T2 hipocampal.
• PET: Hipometabolismo multifocal.
• EEG: Sin hallazgos específicos.
• Tratamiento: Corticoides
Song YM, Seo DW, Chang GY (2004). MR findings in Hashimoto encephalopathy. Am J Neuroradiol 25: 807–808.
Tang Y, Xing Y, Lin MT et al. (2012). Hashimoto’s encephalopathy cases: Chinese experience. BMC Neurol 12: 60.
Ferracci F, Moretto G, et al. (2003). Antithyroid antibodies in the CSF: their role in the pathogenesis of Hashimoto’s encephalopathy.
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Encefalitis por Ac anti-GAD-65

• Stiff-man síndrome.
• Prevalentes en DM1.
• Fisiopatología:
• Anticuerpos contra la Enzima GAD 65.
• Epilepsia: 10% de los pacientes con títulos elevados.
Saiz A, et al. (2008). Spectrum of neurological syndromes associated with glutamic acid decarboxylase antibodies. Brain 131: 2553–63.
Petersen JS, et al. (1994). Detection of GAD65 antibodies in diabetes and other autoimmune dis- eases using a simple radioligand assay.
Diabetes 43: 459–467.
McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM et al. (2012). Stiff- man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes.
Arch Neurol 69: 230–238.

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Encefalitis por Ac anti-GAD-65

• Clínica: se sospecha con:
• DM1, Tiroiditis intercurrente y vitíligo.
• Estudio:
• Serología: Pobl. general: 4% y títulos.
• Imágenes: RM y PET encefalitis límbica.
• EEG: no específico.
• Tratamiento: ¿Inmunosupresor?
Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H et al. (2010). Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis.
Ann Neurol 67. 470–8.

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Encefalitis por Ac anti Canales de Potasio

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• Clínica: múltiples manifestaciones.
• Epilepsia, con crisis:
• Distonicas facio-braquiales.
• Hipersalivatorias.
• Focales autonómicas: piloerección, palpitaciones.
• Hiponatremia.
Irani SR, Michell AW, Lang B et al. (2011). Faciobrachial dys- tonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 69: 892–900.
Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A et al. (2003). Voltage-gated potassium channel antibodies in limbic encephalitis. Ann Neurol 54: 530–533.
Buckley C, Oger J, Clover L et al. (2001). Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Ann Neurol 50: 73–78.

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• Estudio:
• Serología:
• LG1: Hipocampo.
• CASPR2: Regiones yuxtanodales de axones mielinizados.
• RM: Encefalitis límbica, hiperintensidad estriado.
• LCR: Leve pleocitosis mononuclear y proteinorraquia.
• Neoplasias:
• LGI1: Timoma <5%
• CASPR2: con Morvan, timoma 40-50%
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• Estudio:
uc.cl 36

Antecedentes: RM encéfalo: Encefalitis límbica
- Migraña EEG varios: Lentitud temporal bilateral
Etiológico general: Negativo
Cuadro
Deterioro cognitivo subagudo
Crisis epilépticas
Focales con compromiso de
conciencia
Etiológico 2:
anti - VGKC
Mejor evolución
con Corticoides

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• Hombre 44 años.
• Confusión y ataxia.
• Crisis convulsiva.
• Estudio (-)
• TAC, PL, EEG
• Refractario
• PHT, VPA, LEV

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Inmunofluorescencia ID del paciente. Cortesía Dra. Marcela Henríquez

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Encefalitis por Ac anti receptor NMDA

uc.cl 42
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• Clínica:
• Edad media: 22 años.
• Predominio en mujeres.
• Primario o paraneoplásico.
• En mujeres más de un 50% tiene teratoma.
• Otros (muy raro): linfoma Hodkin.
• Relación con encefalitis por VHS, Hashimoto y otros anticuerpos
(Anti-Aq4, anti-MOG).

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• Clínica:
• Prodromo.
• Alteración cognitivo-psiquiátrica.
• Crisis epilépticas.
• Trastornos del movimiento.
• Disautonomía.
• Muerte.

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• Estudio:
• RM: Normal 70%
• LCR: Inflamatorio
• EEG: Extreme Delta Brush
uc.cl 46

Antecedentes: RM encéfalo: Normal
- Migraña mEEG: Extreme delta brush luego GPDs
Etiológico: anti NMDA
Cuadro
Sd confusional, alucinaciones visuales Falla a tto: PHT, VPA, LEV, CLB, LCM.
Crisis epilépticas:
Focales con compromiso de
conciencia subintrantes.
Mejor evolución
Topiramato 900mg día
No logra suspensión
de Tiopental/Propofol
Recibe Inmunoterapia
Responde a Ketamina
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• Encefalitis por Ac anti receptor NMDA

• Tratamiento:
• Bolos metilprednisolona / IGIV / Plasmaféresis.
• Rituximab / Ciclofosfamida / Bortezomib.
• Seguimiento:
• Títulos de anticuerpos en LCR.
• Pronóstico:
• 80% recupera, pero lento.
• Recaída: búsqueda agresiva de patología tumoral.

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• Encefalitis por otros auto anticuerpos

• GABA B:
• 50% asociado a neoplasia (pulmonar).
• NORSE.
• Asociación a anti-Hu.
• AMPA:
• 70% asociación a neoplasia.
• Clínica: Alteración de memoria, luego trastorno psiquiátrico y
finalmente crisis del lóbulo temporal.
• Respuesta parcial a tratamiento.

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Conclusiones
• Epilepsias autoinmunes área extremadamente atractiva en Epileptología.

• Conocimiento en activo desarrollo y crecimiento.
• Clínica variada y requiere alto nivel de sospecha.
• Diagnóstico precoz e inicio de tratamiento.
• Es esperable descubrimiento de nuevos síndromes y nuevos anticuerpos.
• Inmunoterapia precoz parece ser efectiva.

uc.cl 50
.
Referencias
1. Britton J. Autoimmune Epilepsy. Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133

(3rd series) Autoimmune Neurology 219-245.
2. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, et al. A clinical approach to diagnosis of

autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016; 15(4):391-404.
3. Uribe-San Martín R, Maguida G, Ciampi E. Encefalitis autoinmunes

mediadas por anticuerpos. Revista Chilena de Epilepsia 2016;3:23-31.

uc.cl 51
Agradecimientos
uc.cl 52

Epilepsia Autoinmune

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Epilepsia del Adulto

• Asociadas a Enf. Autoinmunes

• Mediadas por anticuerpos

Pontificia Universidad Católica de Chile

Epilepsias Autoinmunes Primarias

• Epidemiología: Incidencia 2.4 x 10^7 en personas de menos de 18 años.

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

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• Serología: Ninguno específico.

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Epilepsias Autoinmunes Primarias

Bien CG, Urbach H, Deckert M et al. (2002b). Diagnosis

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series)

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Bien CG, Urbach H, Deckert M et al. (2002b). Diagnosis

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series)

Pontificia Universidad Católica de Chile

Epilepsias Autoinmunes Primarias

• Difícil al comienzo, la evolución apoya.

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

Pontificia Universidad Católica de Chile

• Inflamatoria: Linfocitos T citotóxicos (infiltrado perivascular mononuclear y

Epilepsias Autoinmunes Primarias

• Asociadas a Enf. Autoinmunes

• Mediadas por anticuerpos

Pontificia Universidad Católica de Chile

• LES y SAF: Mayor riesgo de epilepsia (se confirma lo que ya se sabía).

• Lo nuevo: Otras enfs. autoinmunes con riesgo de epilepsia, por ejemplo,

• En promedio la epilepsia comienza luego de 1 a 2 años.

• El riesgo de epilepsia sería mayor en niños.

Lupus Eritematoso Sistémico:

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

Asociadas a Enfermedades Autoinmunes

Lupus Eritematoso Sistémico

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

Mujer de 27 años Estudio:

Presenta entre 3 y 10 crisis por mes

Pontificia Universidad Católica de Chile

Pontificia Universidad Católica de Chile

Mujer de 27 años Estudio:

Presenta entre 3 y 10 crisis por mes

Asociadas a Enfermedades Autoinmunes

Lupus Eritematoso Sistémico.

Handbook of Clinical Neurology, Vol. 133 (3rd series) Autoimmune Neurology

Pontificia Universidad Católica de Chile

• Síndrome CEC: Celiaca-Epilepsia-Calcificación SNC.

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Asociadas a Enfermedades Autoinmunes

• IgA anti transglutaminasa.

• IgA anti endomisio.

• HLA-DQ2 y/o HLA-DQ8.

• Biopsia intestino delgado: Infiltración linfocítica en el endotelio,

• Tratamiento: No comer gluten.

Pontificia Universidad Católica de Chile

• Morfea o Coup de Sabre.

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• Estudios: Imágenes, ANA, LCR

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