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O 5'
QUESTÕES O
4' H H 1'
n 1. Quais as etapas no processo de tradução que são bloquea-
das pelas tetraciclinas e pelos macrolídios? H 3' 2' H
O H
n 2. Como as bactérias desenvolvem resistência a esses fármacos
e a outros inibidores da transcrição e tradução? β-D-2-desoxirribose
n 3. Por que os macrolídios são bacteriostáticos, enquanto alguns Extremidade 5'
antibióticos, como as quinolonas e os aminoglicosídios, são Base nitrogenada
bactericidas? O
n 4. Por que os macrolídios constituem um tratamento efetivo O P O
O
na doença dos Legionários? - H H
O
H H Base nitrogenada
O H
Mecanismo de Mecanismo de
rotação da fita passagem da fita
Ligação Ligação
Fusão
Topoisomerase tipo I
A B C
Segmento G
Segmento T
Domínio de
ATPase
Domínio B'
ATP
Topoisomerase
ATP ATP
tipo II
Domínio A'
ADP + Pi
F E D
Fig. 32.4 Regulação do superenrolamento do DNA pelas topoisomerases tipo II. A. As enzimas topoisomerases tipo II contêm domínios A⬘, B⬘ e de ATPase.
Os domínios A⬘ e B⬘ envolvem um segmento da dupla hélice do DNA (segmento G). B. A interação com o segmento G induz uma alteração na conformação
da topoisomerase tipo II, induzindo o seu “fechamento” ao redor do segmento G do DNA. C. O ATP liga-se aos domínios de ATPase da topoisomerase e um
segundo segmento da dupla hélice de DNA (segmento T) entra e é “fechado” nos domínios B⬘. D. Quando a enzima está envolvida com ambos os segmentos
de DNA, a topoisomerase corta ambas as fitas do segmento G do DNA. E. Esse corte de fita dupla no segmento G permite a passagem do segmento T através
do segmento G para o lado oposto da topoisomerase. F. O segmento T é liberado da topoisomerase, e o corte do segmento G é religado. O ATP é hidrolisado
a ADP, este dissocia-se da topoisomerase, e o ciclo recomeça. O resultado de cada ciclo consiste em trocar o número de voltas do DNA por uma ou, quando
duas moléculas separadas de DNA circular estão envolvidas, em resolver catenanos. Os antibióticos da quinolona inibem a passagem do segmento T e a
religação do segmento G quebrado pelas topoisomerases tipo II bacterianas. Em concentrações terapêuticas, as quinolonas também promovem a dissociação
das subunidades da topoisomerase, resultando em quebras de fita dupla do DNA e em morte da bactéria. Diversas classes de agentes quimioterápicos para
o câncer, incluindo as antraciclinas, as epipodofilotoxinas e a ansacrina, inibem a passagem do segmento T e a religação do segmento G quebrado pelas
topoisomerases tipo II humanas, causando, assim, rupturas do DNA de fita dupla e induzindo a apoptose das células cancerosas (ver Cap. 37).
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 551
RNA polimerase Embora o processo global de tradução seja semelhante nas bac-
(holoenzima α2ββ'σ) térias e nos organismos superiores, existem várias diferenças
A Iniciação nos detalhes dos mecanismos que podem ser utilizadas para fins
farmacológicos. Em particular, o número e a composição de
moléculas de rRNA diferem entre os ribossomos bacterianos e
humanos. Por conseguinte, os ribossomos bacterianos também
podem servir como alvos seletivos para antibióticos.
O ribossomo de uma bactéria representativa, Escherichia
coli, possui um coeficiente de sedimentação de 70S e é consti-
Início
tuído de uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. A subu-
nidade 30S contém uma única molécula de rRNA de 16S e 21
proteínas diferentes, enquanto a subunidade 50S contém duas
α2ββ' moléculas de rRNA — rRNA de 23S e rRNA de 5S — e mais
B Alongamento
de 30 proteínas diferentes. O rRNA, mais do que os compo-
nentes protéicos do ribossomo, é o elemento responsável pelas
atividades-chave do ribossomo: a decodificação do mRNA, a
ligação dos aminoácidos uns aos outros e a translocação do
3'
processo de tradução. O ribossomo 70S contém dois sítios que
se ligam aos tRNA durante a tradução: o sítio P ou “peptidil”,
RNA nascente que contém a cadeia peptídica em crescimento, e o sítio A ou
Sítio de alongamento “aminoacil” (também conhecido como sítio “aceptor”) que
5' Fita molde se liga às moléculas de tRNA que chegam, transportando os
diversos aminoácidos (Fig. 32.6). (Existe também um sítio E ou
σ “de saída” (“exit”), que se liga aos tRNA que foram utilizados
durante a tradução antes de serem ejetados do ribossomo.
Movimento da polimerase A tradução, à semelhança da transcrição, também pode ser
dividida em três etapas (Fig. 32.7). Durante a iniciação, os
componentes do sistema de tradução são montados. Em pri-
C Terminação
meiro lugar, o mRNA une-se à subunidade 30S do ribossomo
bacteriano e a uma molécula específica de tRNA ligada à metio-
nina formilada (fMet), o primeiro aminoácido codificado por
todo mRNA bacteriano. A molécula de tRNA-metionina formi-
RNA lada (fMet-tRNAf) liga-se a seu códon de iniciação (AUG) no
mRNA. A seguir, a subunidade 50S une-se com a subunidade
α2ββ'
Ribossomo 70S
Fig. 32.5 Transcrição dos procariotas. A. Durante a iniciação, a holoenzima P A Subunidade 50S
RNA-polimerase (␣2⬘) procura e reconhece seqüências promotoras no DNA. (rRNA 23S, rRNA 5S,
A seguir, a holoenzima separa as fitas da dupla hélice de DNA, expondo o sítio mais de 30 proteínas)
de iniciação para transcrição. B. Durante o alongamento, o cerne da enzima
(sem a subunidade ) sintetiza a nova fita de RNA na direção 5⬘→3⬘ utilizando Macrolídios
a fita de DNA desenrolada como molde. A RNA polimerase separa as fitas Cloranfenicol
da dupla hélice de DNA à medida que se desloca ao longo da fita molde, Lincosamidas
expulsando a extremidade 5⬘ do transcrito atrás dela. A rifampicina bloqueia Estreptograminas
o alongamento através da formação de um complexo com a subunidade  da Oxazolidinonas
RNA polimerase (não indicada). C. Ao alcançar uma seqüência de término, o
DNA, o cerne da enzima e o RNA recém-sintetizado separam-se.
Subunidade 30S
(rRNA 16S, 21 proteínas)
são produzidos pela primase). Além disso, a RNA polime-
rase bacteriana é constituída apenas de 5 subunidades. Em Aminoglicosídios
contrapartida, os eucariotas expressam três RNA polimerases Espectinomicina
Tetraciclinas
diferentes e cada enzima é consideravelmente mais complexa
na estrutura de suas subunidades do que a enzima bacteriana Fig. 32.6 O ribossomo 70S procariótico. O ribossomo 70S procariótico
correspondente. Por exemplo, a RNA polimerase eucariótica consiste em uma subunidade 30S e uma subunidade 50S. Cada subunidade
do tipo II, que sintetiza os precursores do mRNA, consiste em é constituída de RNA ribossomal (rRNA) e de numerosas proteínas. Os rRNA
são responsáveis pela maior parte das atividades importantes do ribossomo e
8 a 12 subunidades. constituem os alvos de antibióticos que inibem a tradução. Os aminoglicosídios,
a espectinomicina e as tetraciclinas ligam-se ao rRNA 16S na subunidade 30S,
inibindo a sua atividade. Os macrolídios, o cloranfenicol, as lincosamidas, as
SÍNTESE DE PROTEÍNAS BACTERIANAS estreptograminas e as oxazolidinonas ligam-se ao 23S na subunidade 50S,
inibindo a sua atividade. A, sítio aminoacil (sítio de ligação aminoacil tRNA);
Uma vez sintetizados os transcritos de mRNA, esses transcri- P, sítio peptidil (sítio de ligação do tRNA que está unido de modo covalente
tos são traduzidos pelo mecanismo de tradução das bactérias. à cadeia peptídica em alongamento).
552 | Capítulo Trinta e Dois
INIBIDORES DAS TOPOISOMERASES: essa classe de fármacos é utilizada com mais freqüência no tra-
tamento de infecções por microrganismos Gram-negativos.
Quinolonas O mecanismo de ação das quinolonas envolve a subversão
As quinolonas constituem uma importante classe de antibióti- da função das topoisomerases tipo II procarióticas. Normal-
cos bacterianos, que atuam através da inibição das topoisome- mente, as topoisomerases II ligam-se a ambas as fitas de uma
rases tipo II bacterianas. Uma das primeiras quinolonas de uso molécula de DNA e as quebram, permitindo que outro frag-
clínico foi o ácido nalidíxico (Fig. 32.8), e o mecanismo de mento da mesma molécula passe através da quebra do DNA de
ação das quinolonas foi elucidado, em grande parte, através dupla fita (Fig. 32.4). As quinolonas inibem essas enzimas antes
do estudo desse fármaco. As quinolonas mais recentemente que o segundo segmento de DNA possa passar, estabilizando,
introduzidas são, em sua maioria, fluoradas, incluindo o cipro- assim, a forma do complexo em que houve quebra do políme-
floxacino, o ofloxacino e o levofloxacino. Estas quinolonas e ro do DNA. As quinolonas, quando presentes em baixas con-
outras quinolonas fluoradas (fluoroquinolonas) são identifi- centrações, inibem reversivelmente as topoisomerases tipo II,
cadas pelos seus nomes genéricos, que tipicamente terminam sendo a sua ação bacteriostática. Entretanto, quando presentes
com “floxacino” (Fig. 32.8). As fluoroquinolonas são ampla- em altas concentrações — que são rapidamente alcançadas nos
mente utilizadas no tratamento de infecções urogenitais, respi- pacientes tratados — as quinolonas convertem as topoisome-
ratórias e gastrintestinais comuns causadas por microrganismos rases em agentes que lesam o DNA ao estimular a dissociação
Gram-negativos, incluindo E. coli, Klebsiella pneumoniae, das subunidades da enzima do DNA quebrado. O DNA com
Campylobacter jejuni, Pseudomonas aeruginosa, Neisseria dupla quebra não pode ser replicado, e não pode haver transcri-
gonorrhoeae e Enterobacter, Salmonella e espécies de Shi- ção através dessas quebras. A dissociação da topoisomerase do
gella. Tipicamente, as bactérias desenvolveram resistência às DNA e/ou a resposta bacteriana à quebra de dupla fita levam
quinolonas através de mutações cromossômicas nos genes que finalmente à morte celular. Por conseguinte, as quinolonas em
codificam as topoisomerases tipo II ou através de alterações na doses terapêuticas são antibióticos bactericidas.
expressão das purinas e bombas de efluxo das membranas que
determinam a concentração de fármaco no interior das bacté-
rias. Os efeitos adversos, que são infreqüentes, podem incluir
INIBIDORES DA TRANSCRIÇÃO:
náusea, vômitos e diarréia. Derivados da Rifamicina
As quinolonas atuam através da inibição de uma ou de A rifampicina e seu derivado estrutural, a rifabutina, são
ambas as topoisomerases tipo II procarióticas em bactérias dois derivados semi-sintéticos do antibiótico de ocorrência
sensíveis, a DNA girase (topoisomerase II) e a topoisomerase natural, a rifamicina B (Fig. 32.8). Embora a rifampicina
IV. A seletividade de ação contra as topoisomerases bacterianas possa ser utilizada para profilaxia da doença meningocócica e
resulta de diferenças na estrutura entre as formas procarióticas e tratamento de algumas outras infecções bacterianas, seu prin-
eucarióticas dessas enzimas. As quinolonas inibem primariamen- cipal uso é no tratamento da tuberculose e de outras infecções
te a DNA girase nos microrganismos Gram-negativos e também micobacterianas. A rifampicina mostra-se particularmente
inibem a topoisomerase IV nos microrganismos Gram-positivos, efetiva contra micobactérias que residem em fagossomos,
como Staphylococcus aureus. Como o S. aureus resistente é dis- visto que é bactericida para bactérias tanto intracelulares
seminado, as quinolonas são menos efetivas no tratamento das quanto extracelulares. Além disso, a rifampicina aumenta a
infecções causadas por essa espécie de bactéria. Por conseguinte, atividade in vitro da isoniazida, outro fármaco de primeira
O
CH3COO
COOH
CH3O OH OH O
OH OH
NH
N N
O O N N N
OH
O
O
CH3COO
F COOH
CH3O OH OH O
OH O Fig. 32.8 Estruturas dos agentes
NH antimicrobianos cujos alvos
N consistem nas topoisomerases
N e transcrição bacterianas. O
O O NH ácido nalidíxico e o ciprofloxacino
HN
N são antibióticos da quinolona que
O inibem as topoisomerases tipo
N II bacterianas. A rifampicina e a
rifabutina inibem a RNA polimerase
Ciprofloxacina Rifabutina DNA-dependente bacteriana.
554 | Capítulo Trinta e Dois
linha utilizado na terapia de combinação da tuberculose (ver O segundo aspecto a ser considerado é a seletividade. Além
Caps. 33 e 39). de seus efeitos inibitórios sobre os ribossomos bacterianos,
A rifampicina exerce sua atividade bactericida através da for- os inibidores da síntese protéica podem afetar os ribossomos
mação de um complexo estável com a RNA polimerase DNA- mitocondriais ou os ribossomos citosólicos de mamíferos ou
dependente bacteriana, inibindo, assim, a síntese de RNA. O ambos. A inibição dos ribossomos do hospedeiro constitui
alvo da rifampicina é a subunidade  da RNA polimerase bac- um mecanismo comum pelo qual esses fármacos provocam
teriana. O fármaco permite o início da transcrição mas bloqueia, efeitos adversos. Para alguns antibióticos, como o cloranfeni-
em seguida, o alongamento quando o RNA nascente atinge um col, a inibição dos ribossomos dos mamíferos representa uma
comprimento de 2 a 3 nucleotídios. O mecanismo exato desse grande desvantagem, podendo levar a efeitos adversos graves
processo ainda não foi totalmente elucidado; no caso de certas e até mesmo letais. As tetraciclinas também podem inibir os
RNA polimerases bacterianas há evidências de que a rifampicina ribossomos de mamíferos in vitro; todavia, felizmente, essa
provoca oclusão da via pela qual o RNA nascente emerge da classe de fármacos concentra-se seletivamente nas células bac-
enzima. A rifampicina exibe uma alta seletividade para as bac- terianas. Alguns outros inibidores da tradução exercem pouca
térias, visto que as polimerases dos mamíferos (até mesmo as ou nenhuma inibição sobre os ribossomos de mamíferos em
das mitocôndrias, que são consideradas semelhantes às dos pro- concentrações clinicamente importantes; para esses agentes, as
cariotas) são inibidas pela rifampicina apenas em concentrações
toxicidades que limitam a dose prescrita parecem ser atribuíveis
muito mais altas. Por conseguinte, a rifampicina é geralmente
a outros mecanismos. A exemplo da maioria dos antibióticos
bem tolerada, e a incidência de efeitos adversos (tipicamente
de amplo espectro disponíveis por via oral, os efeitos adver-
exantema, febre, náusea, vômitos e icterícia) é baixa.
Como o rápido desenvolvimento de resistência torna a sos gastrintestinais parecem ser devidos à eliminação da flora
monoterapia da tuberculose não apenas ineficaz mas também intestinal normal.
contraproducente, a rifampicina é administrada em associação Uma mudança singular e interessante na questão da sele-
com outros fármacos antituberculose. Experimentos in vitro tividade surgiu na década de 1990. Foi descoberto que certos
mostraram que um em cada 106 a 108 bacilos da tuberculose antibióticos aminoglicosídios, macrolídios e lincosamidas exi-
pode desenvolver resistência à rifampicina através de um pro- bem uma certa eficácia contra microrganismos eucarióticos (p.
cesso de mutação em uma etapa, que parece ocorrer no sítio ex., protozoários parasitas) que causam infecções oportunistas
de ligação do fármaco sobre a polimerase. Entretanto, como em pacientes com AIDS e em outros indivíduos imunocompro-
componente de um esquema terapêutico de múltiplos fármacos, metidos. Nesses microrganismos, parece que a atividade dos
a rifampicina pode reduzir acentuadamente a taxa de reativação antibióticos pode ser atribuída à inibição da síntese protéica
da tuberculose latente (ver Cap. 39). das organelas no microrganismo (ver Cap. 35).
O terceiro aspecto a considerar é que a inibição completa
da síntese protéica não é suficiente para matar uma bactéria.
INIBIDORES DA TRADUÇÃO As bactérias são capazes de gerar diversas respostas a vários
Três considerações gerais aplicam-se aos inibidores da tradução tratamentos supressores do crescimento, que permitem a sua
bacteriana. Em primeiro lugar, o alvo dos inibidores da tradução permanência em um estado dormente até a interrupção do tra-
é a subunidade 30S ou 50S do ribossomo bacteriano. Embora tamento. Uma dessas respostas permite que a bactéria sobreviva
os detalhes possam ser confusos, como no caso da nova classe à inibição completa da síntese protéica. Em conseqüência, os
de oxazolidinonas, a discussão dos inibidores da tradução que inibidores da síntese protéica são, em sua maioria, bacterios-
se segue é apresentada em termos de inibição da 30S versus táticos. Os aminoglicosídios constituem a principal exceção a
50S (Quadro 32.1). essa regra.
Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a mRNA. Acredita-se que essa mudança de conformação faça
com que a subunidade 30S sinalize a subunidade 50S a for-
Subunidade Ribossômica 30S mar uma ligação peptídica, mesmo na presença do tRNA no
Aminoglicosídios sítio A. (A estreptomicina também induz uma leitura incorreta;
Os aminoglicosídios são utilizados principalmente no trata- todavia, acredita-se que isso ocorre através de um mecanismo
mento de infecções causadas por bactérias Gram-negativas. diferente.) Em concentrações mais altas, os aminoglicosídios
Esses agentes são moléculas de carga elétrica que não apre- inibem a síntese protéica por completo. Ainda não foi elucida-
sentam biodisponibilidade oral, de modo que devem ser admi- do o mecanismo exato desse processo; todavia, os ribossomos
nistrados por via parenteral. Os aminoglicosídios incluem a ficam retidos nos códons de iniciação AUG do mRNA. Por fim,
estreptomicina (o primeiro aminoglicosídio, descoberto em o acúmulo desses complexos de iniciação anormais interrompe
1944), a neomicina, a kanamicina, a tobramicina, a paro- a tradução, a despeito da presença de ribossomos que não estão
momicina, a gentamicina, a netilmicina e a amicacina (Fig. ligados ao fármaco.
32.9). Entre esses aminoglicosídios, a gentamicina, a tobrami- Ao contrário de outros inibidores da síntese protéica, os ami-
cina e a amicacina são os mais amplamente utilizados, em vir- noglicosídios são bactericidas. Essa característica é importante
tude de sua menor toxicidade e cobertura mais ampla contra no tratamento das infecções graves. Embora não se conheça o
os microrganismos-alvo. (Entretanto, até mesmo esses agen- mecanismo preciso para a atividade bactericida, um modelo
tes carecem de atividade contra anaeróbios e muitas bactérias interessante, desenvolvido pelo falecido Bernard Davis, teve
Gram-positivas.) certa aceitação (Fig. 32.10). O modelo de Davis concebe a
Os aminoglicosídios ligam-se ao rRNA 16S da subunidade ocorrência de morte celular em termos dos efeitos dependen-
30S e produzem efeitos sobre a síntese protéica que depen- tes da concentração de aminoglicosídios. Quando o fármaco
dem da concentração do fármaco. Os aminoglicosídios, quando penetra inicialmente na célula, é precariamente transportado
presentes em baixas concentrações, induzem os ribossomos a através das membranas bacterianas. Nessas concentrações bai-
efetuar uma leitura incorreta do mRNA durante o alongamento, xas iniciais, ocorre uma leitura incorreta, levando à síntese de
levando à síntese de proteínas que contêm aminoácidos incorre- proteínas aberrantes. Algumas dessas proteínas são inseridas
tos. É lógico deduzir, a partir desse efeito, que os aminoglicosí- nas membranas e determinam a formação de poros, permi-
dios interferem na função da subunidade 30S de decodificação tindo o fluxo dos aminoglicosídios para o interior da célula,
do mRNA. (Com efeito, estruturas cristalinas de complexos onde interrompem por completo a síntese de proteínas. Em
de 30S-aminoglicosídio ajudaram enormemente a elucidar o conseqüência, não pode haver reparo da lesão da membrana,
processo de decodificação.) O modo pelo qual os aminogli- e o extravasamento de íons e, posteriormente, de moléculas
cosídios afetam o processo de decodificação está mais bem maiores leva à morte da célula.
esclarecido no caso da paromomicina, cuja ligação provoca Outro aspecto importante da atividade dos aminoglicosídios
uma mudança de conformação que imita a alteração causada é que esses fármacos atuam de modo sinérgico com outros
pela ligação correta de um anticódon de tRNA a um códon de agentes, como os -lactâmicos, que inibem a síntese da parede
NH
HO
NH NH2 OH
HO
O OH HO O
O
HN HO
CHO H2N H2N
NH O
H2N HO NH2
HO O
O
HO O O
HO NHCH3 HO OH
HO NHCH3
Estreptomicina Gentamicina A
HO OH N
H H H H H
N O O OH
NH2
HO O
H HO OH
NH O OH O OH O O
Espectinomicina Tetraciclina
ciclina, a metaciclina, a doxiciclina e a minociclina. Todas conseguinte, o uso da doxiciclina está associado a uma menor
estão estreitamente relacionadas em termos estruturais e podem incidência de náusea, vômitos e superinfecção por microrganis-
ser consideradas como grupo. As diferenças na sua eficácia mos patogênicos em comparação com as outras tetraciclinas,
clínica são mínimas e relacionam-se, em grande parte, com a sobretudo em pacientes imunocomprometidos.
farmacocinética de absorção, distribuição e excreção de cada A tigeciclina (Fig. 32.9) é o primeiro membro de uma
fármaco. As tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos de nova classe de antibióticos: as glicilciclinas. Este antibiótico
amplo espectro amplamente utilizados. foi aprovado para uso em 2005. A estrutura de quatro anéis da
As tetraciclinas ligam-se de modo reversível ao rRNA 16S tigeciclina assemelha-se àquela das tetraciclinas. A tigeciclina
da subunidade 30S e inibem a síntese protéica através do blo- possui amplo espectro de atividade e foi aprovada para admi-
queio da ligação do aminoacil tRNA ao sítio A sobre o com- nistração intravenosa no tratamento de infecções cutâneas e
plexo mRNA-ribossomo. Essa ação impede a adição de outros abdominais graves.
aminoácidos ao peptídio nascente. Entretanto, a inibição da
síntese protéica não explica totalmente a alta seletividade das Agentes Antimicrobianos Dirigidos Contra a
tetraciclinas para bactérias, visto que esses fármacos também
podem interromper a síntese protéica eucariótica in vitro em Subunidade Ribossômica 50S
concentrações não muito mais elevadas. Na verdade, a elevada Os antibióticos mais extensamente estudados que atuam sobre a
seletividade das tetraciclinas provém do acúmulo ativo desses subunidade 50S como alvo (i. é, os macrolídios, o cloranfenicol
fármacos nas bactérias, mas não nas células dos mamíferos. e as lincosamidas) ligam-se a uma pequena região do rRNA
As tetraciclinas penetram nas bactérias Gram-negativas por 23S próximo ao centro ativo da peptidil transferase. Pequenas
difusão passiva através de proteínas, denominadas porinas, na diferenças nos seus sítios de ligação podem ser responsáveis
membrana externa, seguidas de transporte ativo (dependente de por diferenças nos mecanismos detalhados de ação.
energia) através da membrana citoplasmática interna. A cap-
tação nas bactérias Gram-positivas, como Bacillus anthracis Macrolídios e Cetolídios
(o agente etiológico do antraz), ocorre de modo semelhante
através de um sistema de transporte dependente de energia. Em Os macrolídios são assim denominados pelos seus grandes anéis
contrapartida, as células dos mamíferos carecem do sistema de de lactona, aos quais estão fixados um ou mais desoxiaçúcares
transporte ativo encontrado nas bactérias suscetíveis. (Fig. 32.11). A eritromicina é o membro mais bem conhecido
Como a seletividade bacteriana das tetraciclinas resulta de desse grupo. Dois derivados semi-sintéticos da eritromicina, a
mecanismos de concentração do fármaco, conclui-se que a azitromicina e a claritromicina, possuem espectro mais amplo
resistência pode surgir através de um aumento no efluxo do do que a eritromicina, de modo que o seu uso está crescendo.
fármaco ou através de uma redução de seu influxo. Com efeito, Os macrolídios mostraram-se particularmente importantes no
as bombas de efluxo codificadas por plasmídios representam tratamento de infecções pulmonares, incluindo a doença dos
o mecanismo mais disseminado empregado pelos microrganis- Legionários. Esses agentes exibem excelente penetração no
mos resistentes às tetraciclinas. Uma segunda forma de resis- tecido pulmonar e possuem atividade intracelular igualmente
tência surge através da produção de proteínas que interferem na importante contra Legionella.
ligação das tetraciclinas ao ribossomo. Um terceiro mecanismo Os macrolídios são antibióticos bacteriostáticos que blo-
consiste na inativação enzimática das tetraciclinas. queiam a etapa de translocação da síntese protéica ao atuar sobre
Uma importante característica farmacocinética das tetraci- o alvo do rRNA 23S da subunidade 50S. Os macrolídios ligam-
clinas consiste na interação desses fármacos com alimentos se a um segmento específico rRNA 23S e bloqueiam o túnel de
ricos em cálcio, como laticínios, e com medicamentos que saída a partir do qual emergem os peptídios nascentes.
contêm cátions divalentes e trivalentes, como os antiácidos. O uso dos macrolídios é complicado pelo problema da resis-
Como esses produtos e medicamentos comprometem a absor- tência, que é habitualmente codificada por plasmídios. Um
ção das tetraciclinas, esses fármacos são geralmente tomados mecanismo empregado pelas cepas resistentes (p. ex., Entero-
com estômago vazio. Entretanto, quando as tetraciclinas já se bacteriaceae) consiste na produção de esterases que hidrolisam
encontram na circulação, a mesma interação com cátions — em os macrolídios. A modificação do sítio de ligação ribossômico
particular com o cálcio — pode causar seqüestro do fármaco no por mutação cromossômica representa um segundo mecanis-
osso e nos dentes, levando potencialmente ao aparecimento de mo de resistência. Algumas bactérias reduzem a permeabili-
anormalidades de desenvolvimento em pacientes pediátricos. dade de sua membrana aos macrolídios ou (mais comumente)
Os dentes também podem ficar pigmentados, devido às pro- aumentam o efluxo ativo do fármaco. A produção de metilase
priedades de absorção da luz ultravioleta (UV) das tetraciclinas; responde pela maior parte da resistência a macrolídios obser-
além disso, esses fármacos podem causar fotossensibilidade vada em microrganismos Gram-positivos. A metilase modifica
cutânea significativa. o alvo ribossômico dos macrolídios, resultando em diminuição
A toxicidade renal e o distúrbio gastrintestinal constituem da ligação do fármaco. A produção constitutiva de metilase tam-
os dois efeitos adversos mais problemáticos das tetraciclinas, bém confere resistência a compostos estruturalmente não-rela-
e a ocorrência de náusea e vômitos é a razão mais comum da cionados, porém semelhantes quanto a seu mecanismo, como a
interrupção prematura de um curso de tetraciclina. Todas as clindamicina e a estreptogramina B (ver discussão adiante).
tetraciclinas são excretadas tanto na urina quanto na bile, sendo As reações adversas à eritromicina tipicamente envolvem o
a urina a principal via para a maioria dos fármacos dessa classe. trato gastrintestinal ou o fígado. A intolerância gastrintestinal
Em comparação com as outras tetraciclinas, uma fração menor representa o motivo mais freqüente pela interrupção do fárma-
da doxiciclina é eliminada pelos rins, tornando esse fármaco co, visto que a eritromicina pode estimular diretamente a moti-
mais seguro para uso em pacientes com insuficiência renal. lidade intestinal e causar náusea, vômitos, diarréia e, algumas
Além disso, a doxiciclina é excretada nas fezes, em grande vezes, anorexia. A eritromicina também pode produzir hepatite
parte numa forma inativa, de modo que esse fármaco tem a colestática aguda (com febre, icterícia e comprometimento da
vantagem adicional de alterar ao mínimo a flora intestinal. Por função hepática), provavelmente como reação de hipersensi-
558 | Capítulo Trinta e Dois
HO OH
OH
N
OH HO
O O O
OH
O O O
HN CHCl2
O2N
O O OH
Cloranfenicol Eritromicina A
O N
CH3 CH3 O N N
N
N H H C Cl
HN O O N S
H
C NH CH N
CH3CH2CH2 O O O O
O HO H
H H O NH O
H OH H SCH3
HO
N
H OH
Clindamicina Quinupristina
O
OH
N
O
O O
O
N
O O N
O N N H N O
N S
F O O
O
Linezolida Dalfopristina
Fig. 32.11 Estruturas dos agentes antimicrobianos cujo alvo é a subunidade ribossômica 50S. O cloranfenicol, a eritromicina (macrolídio), a clindamicina
(lincosamida), a quinupristina (estreptogramina), a linezolida (oxazolidinona) e a dalfopristina (estreptogramina) inibem a tradução bacteriana ao atuar na
unidade ribossômica 50S.
bilidade. Os metabólitos da eritromicina podem inibir certas tanto aeróbicos quanto anaeróbicos. Os microrganismos mais
isozimas do citocromo P450 no fígado, aumentando, assim, a altamente suscetíveis incluem Haemophilus influenzae, Neis-
concentração plasmática de numerosos fármacos que também seria meningitidis e algumas cepas de Bacteroides. Todavia,
são metabolizados por essas enzimas hepáticas. Em geral, a o potencial de toxicidade grave limitou o uso sistêmico do
azitromicina e a claritromicina são bem toleradas, embora esses cloranfenicol. O fármaco continua sendo utilizado em certas
fármacos também possam causar comprometimento hepático. ocasiões no tratamento da febre tifóide, meningite bacteriana e
A telitromicina, um terceiro derivado semi-sintético da ricketsioses, porém apenas quando não se dispõe de alternativas
eritromicina, foi aprovada pela FDA em 2004. Formalmente mais seguras, como no caso de resistência ou alergia grave a
mais conhecida como cetolídio do que como macrolídio, a fármacos.
telitromicina possui um mecanismo de ação semelhante aos O cloranfenicol liga-se ao rRNA 23S e inibe a formação
dos macrolídios, porém com maior afinidade pela subunidade das ligações peptídicas, aparentemente ao ocupar um sítio que
ribossômica 50S, em virtude de sua capacidade de ligar-se a interfere no posicionamento correto do aminoacil do tRNA no
um sítio adicional no rRNA 23S. Esta maior afinidade permite sítio A.
o uso da telitromicina no tratamento de infecções causadas por Os microrganismos desenvolveram resistência ao cloran-
certas cepas bacterianas que são resistentes aos macrolídios. À fenicol através de dois mecanismos principais. Surgiu uma
semelhança da eritromicina, a telitromicina pode estar envolvi-
resistência de baixo nível em grandes populações sensíveis ao
da em numerosas interações medicamentosas, e foram relatados
cloranfenicol através da seleção de mutantes com permeabili-
casos raros de necrose hepática fulminante.
dade diminuída ao fármaco. O tipo mais clinicamente signifi-
cativo de resistência ao cloranfenicol surgiu em decorrência
Cloranfenicol da disseminação de acetiltransferases específicas codificadas
O cloranfenicol é um antibiótico de amplo espectro bacteriostático, por plasmídios (das quais foram caracterizados pelo menos três
ativo contra microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos tipos), que inativam o fármaco.
Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA | 559
O mecanismo fundamental subjacente à toxicidade do clo- esse fenômeno; a hipótese atual é que, ao contrário dos outros
ranfenicol parece envolver a inibição da síntese protéica mito- antibióticos, cujo alvo é a subunidade 50S, as estreptograminas
condrial. Uma manifestação dessa toxicidade é a síndrome do induzem uma mudança de conformação no ribossomo que só
bebê cinzento, que pode ocorrer quando se administra clo- é reversível após dissociação da subunidade.
ranfenicol em altas doses a recém-nascidos. Como os recém-
nascidos carecem de um mecanismo efetivo de conjugação Oxazolidinonas
com ácido glucurônico para a degradação e a destoxificação
do cloranfenicol, o fármaco pode acumular-se até atingir níveis Em 2000, a FDA aprovou a linezolida (Fig. 32.11), o primeiro
tóxicos e provocar vômitos, flacidez, hipotermia, pigmentação fármaco da classe das oxazolidinonas de agentes antibacterianos.
cinzenta, angústia respiratória e acidose metabólica. Com mais A linezolida possui excelente atividade contra bactérias Gram-
freqüência, o cloranfenicol provoca depressão reversível da positivas resistentes a fármacos, incluindo S. aureus resistente à
eritropoiese relacionada com a dose e distúrbio gastrintestinal meticilina (SARM), estreptococo resistente à penicilina e entero-
(náusea, vômitos e diarréia). A anemia aplásica, uma toxici- coco resistente à vancomicina (ERV). Embora o mecanismo pre-
dade rara, porém potencialmente fatal, ocorre através de um ciso de ação da linezolida permaneça incerto, o fármaco parece
mecanismo idiopático que não está relacionado com a dose. atuar na subunidade ribossômica 50S, visto que as mutações no
Os efeitos adversos que o cloranfenicol pode causar junta- rRNA 23S podem conferir resistência ao fármaco.
mente com outros fármacos têm interesse especial. A exemplo
dos macrolídios, o cloranfenicol aumenta as meias-vidas de n Conclusão e Perspectivas Futuras
certos fármacos, como a fenitoína e a varfarina, inibindo as Diversas classes de antibióticos têm como alvo o mecanismo
enzimas do citocromo P450 que metabolizam esses fármacos. procariótico responsável pelos processos do dogma central, afe-
O cloranfenicol também antagoniza os efeitos bactericidas das tando a expressão dos genes bacterianos em múltiplas etapas.
penicilinas e dos aminoglicosídios, assim como outros inibido- Esses fármacos demonstram, em sua maioria, uma ligação sele-
res bacteriostáticos da síntese protéica microbiana. tiva a enzimas ou RNA procarióticos e exibem relativamente
poucos efeitos adversos. Entretanto, todos estão associados a
Lincosamidas algum grau de toxicidade, e alguns (p. ex., cloranfenicol) pos-
A principal lincosamida de uso clínico é a clindamicina (Fig. suem uso clínico limitado, em virtude de seu potencial de cau-
32.11). A clindamicina bloqueia a formação de ligações pep- sar efeitos adversos potencialmente fatais. Várias dessas classes
tídicas, aparentemente através de interações com o sítio A (a de antibióticos — as quinolonas, os derivados da rifamicina e
exemplo do cloranfenicol) e o sítio P. vários dos inibidores da síntese protéica — são bactericidas,
As indicações mais importantes para a clindamicina consis- porém a maioria dos inibidores da síntese protéica é bacte-
tem no tratamento das infecções anaeróbicas graves causadas riostática. A resistência aos fármacos representa um problema
por Bacteroides e tratamento de infecções mistas envolvendo sério e persistente para todos esses agentes. Embora o apare-
outros anaeróbios. A clindamicina foi implicada como causa cimento de resistência seja uma conseqüência esperada do uso
potencial da colite pseudomembranosa causada pela supe- de antibióticos, a administração criteriosa desses fármacos, as
rinfecção por Clostridium difficile. O C. difficile, um membro terapias com múltiplos fármacos e o desenvolvimento contínuo
incomum da flora fecal normal, é selecionado durante a admi- de novos agentes antibacterianos podem combater o desenvol-
nistração de clindamicina ou de outros antibióticos orais de vimento da resistência. O desenvolvimento das novas classes
amplo espectro. O C. difficile elabora uma citotoxina capaz de dos inibidores ribossômicos bacterianos glicilciclina, estrepto-
provocar colite, caracterizada por ulcerações da mucosa, diar- graminas e oxazolidinonas representa um importante progresso
réia intensa e febre. Esse efeito adverso grave representa uma na pesquisa de fármacos efetivos contra bactérias resistentes. A
das principais preocupações com o uso da clindamicina. maior elucidação do mecanismo de ação desses fármacos irá
contribuir para a biologia básica da tradução e definir novos
alvos bioquímicos para intervenção farmacológica.
Estreptograminas
Em 1999, a FDA aprovou o primeiro fármaco da classe de estrep- n Leituras Sugeridas
tograminas de inibidores da síntese protéica. Esse fármaco foi
aprovado para o tratamento de infecções graves ou potencialmente Campbell EA, Korzheva N, Mustaev A, et al. Structural mecha-
nism for rifampicin inhibition of bacterial RNA polymerase. Cell
fatais causadas por Enterococcus faecium ou Streptococcus pyo-
2001;104:901–912. (Mecanismo de ação da rifampicina.)
genes resistentes à vancomicina. O fármaco consiste em uma Ogle JM, Murphy FV, Tarry MJ, et al. Selection of tRNA by the
mistura de duas substâncias químicas distintas: a dalfopristina, ribosome requires a transition from an open to a closed form. Cell
uma estreptogramina do grupo A, e a quinupristina, uma estrep- 2002;111:721–732. (Base estrutural do mecanismo de leitura erra-
togramina do grupo B (Fig. 32.11). As estreptograminas inibem da do códon induzida por aminoglicosídeos.)
a síntese protéica através de sua ligação ao centro de peptidil Sabria M, Pedro-Botet ML, Gomez J, et al. Fluoroquinolones vs.
transferase do rRNA 23S bacteriano. As mutações e as modifi- macrolides in the treatment of Legionnairesʼ disease. Chest 2005;
cações que afetam essa região podem conferir resistência. O sítio 128:1401–1405. (Estudo prospectivo que sugere que as fluoroqui-
de ligação do componente B superpõe-se ao dos macrolídios, e, a nolonas sejam a classe de fármacos preferida para o tratamento
exemplo destes últimos, acredita-se que as estreptograminas blo- das infecções causadas por Legionella.)
Steitz TA, Moore PB. RNA, the first macromolecular catalyst: the
queiam a emergência dos peptídios nascentes do ribossomo. O
ribosome is a ribozyme. Trends Biochem Sci 2003;28:411–418.
componente A pode inibir a peptidil transferase in vitro, porém (Revisão da função do RNA como alvo da ação de antibióticos
não se sabe ao certo se o mecanismo é igual in vivo. na subunidade 50S.)
As estreptograminas são notáveis entre os antibióticos diri- Walsh CT. Antibiotics: Actions, Origins, Resistance. Washington, DC:
gidos para a 50S, visto que são bactericidas contra muitas espé- ASM Press; 2003. (Revisão da síntese, da ação e dos mecanismos
cies suscetíveis. Ainda não se tem uma explicação precisa para de resistência aos antibióticos.)
Resumo Farmacológico Capítulo 32 Farmacologia das Infecções Bacterianas: Replicação, Transcrição e Tradução do DNA
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Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
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