UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

ESCUELA DE MEDICINA

CURSO DE INMUNOLOGIA

INMUNOLOGÍA DE LOS TRASPLANTES

Dr. Pedro Mercado Martínez 1

 BIOLOGÍA DEL COMPLEJO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDAD

• En el organismo humano existen proteínas polimorfas, es decir, con pequeñas

diferencias entre un individuo y otro. Este tipo de proteínas puede no ser
reconocido por el sistema inmunológico de otro individuo.
• Un ejemplo típico de estas proteinas son las del sistema HLA (CMH) lo que
hace que sean desconocidas por el organismo del receptor y desencadenen
una respuesta de rechazo.

• Las moléculas del sistema HLA son de tres tipos distintos: las de clase I están
codificadas en los locus A, B y C; las de clase II, en los locus DR, DP y DQ, y las de
clase III, en los locus C2, C4 y Bf.
• Cada locus esta ocupado por decenas de alelos diferentes que dan lugar a proteínas
con antígenos distintos y se heredan de padres a hijos de forma codominante,
dando lugar a que cada individuo posea dos alelos (uno del padre y otro de la
madre) para cada uno de los locus, con cuatro posibles combinaciones.

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ALELOS HLA IDENTIFICADOS (INCLUYE LOS CLASICOS Y NO CLASICOS)

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 1 GENOTIPO RESULTANTE
GENOTIPO MADRE GENOTIPO PADRE
FECUNDACION
b c
a b c d A29 A11
A3 A29 A11 A23 haplotipo c d B44 B5
B7 B44 B5 B18 a ac ad DR4 DR1
DR2 DR4 DR1 DR7 b bc bd DPw6 DPw1
DPW2 DPW6 DPw1 DPw3
Sistema HLA
Madre Padre
Haplotipo a Haplotipo b Haplotipo c Haplotipo d
Hijos
Combinación 1 Combinación 2 Combinación 3 Combinación 4
Genotipo a-c Genotipo a-d Genotipo b-c Genotipo b-d

• Los hijos podrán heredar cualquiera de estas cuatro combinaciones del

material genético transferido por los padres. Se pueden apreciar los dos
haplotipos de la madre a b y los dos del padre c y d.
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 TIPOS DE INJERTOS
Isoinjerto
Los trasplantes se pueden
Autoinjerto clasificar, de acuerdo con el
origen del injerto, en:
• autoinjerto, de una parte
del cuerpo a otra en el
mismo individuo;
Aloinjerto Xenoinjerto
• isoinjerto, entre individuos
genéticamente idénticos;
• aloinjerto, entre miembros
diferentes de la misma
especie, y
• xenoinjerto, entre miembros
de diferentes especies.

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 Alorrespuesta

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 Alorrespuesta
• Al ser reconocidas por el sistema inmunológico de otro individuo de la misma
especie, las moléculas HLA desencadenan una respuesta en la que intervienen
dos mecanismos de reconocimiento:

Las HLA del donante son reconocidas en forma directa sobre sus CPA en un
reconocimiento directo, que no precisa procesamiento del antígeno.
En estas circunstancias el receptor “confunde” la molécula HLA extraña con una
propia presentando un péptido extraño. En este caso los LT alorreactivos se
activan major de tal manera permita la respuesta vigorosa del rechazo agudo.

Las moléculas HLA del donador son procesadas por las CPA del receptor que las
fraccionan en péptidos igual que a otros antígenos bacterianos y los presentan
como péptidos en el seno del HLA propio a los LT alorreactivos; se trata del
llamado reconocimiento indirecto, que desempeña un papel predominante
en el rechazo crónico.
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 • Las respuestas del sistema inmunológico en el rechazo se basan en la expansión
clonal (o proliferación) de los LT que reconocen de manera específica al
antígeno (LT alorreactivos).
Esta expansión clonal requiere:
1. El reconocimiento del antígeno como extraño;
2. La transmisión de la señal al núcleo, donde se activan los genes que codifican
interleucinas (acción del Factor Nuclear NFkb);
3. La duplicación celular inducida por la IL-2 sobre células que poseen los
receptores adecuados, y
4. La activación de células efectoras citotóxicas o productoras de anticuerpos.
Fase de reconocimiento alogénico
• El reconocimiento alogénico se produce por la migración al ganglio linfático de
los componentes de la respuesta alogénica directa o indirecta y se producen tres
señales:
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 • La primera, mediante la interacción del TCR con el HLA clase II del donante,
cuyos mensajes intracelulares dependen del complejo CD3, junto al TCR,

• La segunda, es simultánea por la interacción de las CD80 (B7-1) o CD86 (B7-2) de

la CPA del donante con CD28 (señal estimuladora) o CTLA-4 (señal inhibitoria) del
linfocito T del receptor.
• Otra señal coestimulante se genera entre CD40 de las APC con su ligando CD40
(CD40L) de los linfocitos T activados.
• El conjunto de ambas señales desencadena la activación del Factor Nuclear (NFkb),
que activa al gen de la interleucina 2 (IL-2) para su producción.

• La IL-2 secretada junto con la expresión de receptores para la IL-2 (IL-2R) induce la
tercera señal, necesaria para iniciar la duplicación celular y el proceso de
expansión clonal.
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 En general, los linfocitos que reconocen los antígenos HLA- clase I
son CD8+ y los que reconocen los HLA-clase II son CD4+.

La activación de los linfocitos en función de las señales recibidas y del estado previo
da lugar a varios tipos celulares:
1. Células secretoras de IL-2, IFN-γ y TNF-γ: LTh1 (proinflamatorias)
2. Células secretoras de IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10: Lth2 (colaboradoras)
3. Linfocitos T citotóxicos (CTL).

• Se ha sugerido que TH1 (IL-2, INF-γ ) y TH2 (IL-10, IL-4) establecerían un

equilibrio de inhibiciones mutuas que regularía la aparición del rechazo.

Aloanticuerpos
• Cuando los antígenos HLA de un individuo entran en contacto con el sistema
inmunológico de otro individuo de HLA distinto por embarazo, transfusión o
trasplante, en alrededor de 25% de los casos el receptor desencadena una
respuesta con producción de anticuerpos (alo Acs).
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 En el caso que en el trasplante el receptor posea aloanticuerpos
contra el donante, se produce una reacción de rechazo en la que se
activa la cascada del C’ y da lugar a:

• Lisis celular a través del complejo de ataque C56789;

• Destrucción por opsonización por C3b, y
• Atracción de polimorfonucleares mediada por C3a y C5a.

INMUNOBIOLOGÍA DEL TRASPLANTE; RECHAZO Y ACEPTACIÓN

• Rechazo es el proceso donde el SI reconoce al órgano trasplantado (injerto)

como extraño, se sensibiliza contra él y reacciona para tratar de destruirlo.
• Esta reacción inmunológica está provocada por antígenos extraños del injerto,
no existentes en el receptor.
• Con excepción del sistema del grupo sanguíneo ABO, los antígenos del MHC
son los más importantes en el desencadenamiento del rechazo.

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 Dentro del componente celular cabe destacar:
Linfocitos T citotóxicos específicos (CTL-CD8)
• Secreción de gránulos que contienen perforinas y granzimas: entran a la
célula blanco a través de los poros de membrana e inducen lisis osmótica y
fragmentación del DNA (depende de calcio), y
• Interacción entre FAS (CD95) y FAS-L (CD95L) que induce la fragmentación del
DNA (o apoptosis) en la célula blanco (en ausencia de calcio).

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).

• En presencia de AloAcs, las células con receptores para Fc de las Igs (Lnk,
macrófagos) los pueden utilizar como elementos de reconocimiento y provocar la
lisis de las células blanco por un mecanismo independiente de complemento.
• Para que linfocitos, macrófagos y PMN puedan llevar a cabo la migración a través
del endotelio al espacio extravascular del órgano blanco, es determinante la
expresión de moléculas activadorasTNF-γ e INF-γ.
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 Rechazo hiperagudo
• En el caso de Acs preformados, el rechazo se produce con una especial rapidez
(minutos u horas), provocando una microtrombosis masiva del injerto.
• Esto significa que el receptor se sensibilizó antes a los aloantígenos del injerto,
ya sea por transfusiones sanguíneas, trasplantes previos o embarazos.
• Los Acs formados de antemano son citotóxicos, anti-HLA clase I o anti-ABO.

La secuencia que conforman esta respuesta es la siguiente:

• Primero hay adhernecia de Acs en la superficie endotelial de las arteriolas del

injerto;
• Después, se activa el complemento, lo que induce daño en la pared vascular con
trombosis y oclusión de los vasos del órgano injertado, lo que al final conduce a
la pérdida del injerto.
• El estudio histopatológico muestra necrosis fibrinoide de la pared vascular,
trombos de fibrina, marginación de neutrófilos y necrosis isquémica.
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 Rechazo hiperagudo

• Los inmunosupresores son poco eficaces en el rechazo mediado por Acs.

• Los intentos de eliminar los anticuerpos ya formados son poco eficaces dada
la rápida reaparición de los anticuerpos debido a que los linfocitos B que los
producen no se eliminan.

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Rechazo agudo acelerado
Rechazo agudo

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 Rechazo agudo acelerado
• Ocurre entre el primero y quinto día después del trasplante; la causa también
es la presencia de anticuerpos preformados.
• La presentación más tardía se debe a la cantidad disponible de Acs
circulantes y a una respuesta de la memoria inmunológica.

Rechazo agudo
• Ocurre varios días o semanas después del trasplante.
• Cerca de 90% se debe a mecanismos inmunitarios celulares, los cuales son
fáciles de revertir con el tratamiento adecuado.

Es posible reconocer tres procesos secuenciales:

1) Reconocimiento, de Ags extraños en el injerto.

2) Rechazo, donde Acs y LT y LB atacan injerto.
3) Regulación, cuando el SI regula deprimiendo la acción del rechazo.
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 Rechazo crónico

• El daño al órgano trasplantado es lento y progresivo;

• Los mecanismos que participan son: las reacciones de hipersensibilidad
tardía, la generación de aloanticuerpos y los factores de crecimiento.

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 GENERALIDADES SOBRE LA INMUNOSUPRESIÓN EN EL TRASPLANTE
• Si el receptor de un aloinjerto dispone de un SI funcional, el trasplante habrá de
producir alguna forma de rechazo.
• Por lo tanto, el paciente trasplantado necesita recibir tratamiento con fármacos
inmunodepresores para mantener la función del injerto de por vida y, así, evitar
que su respuesta inmunitaria ataque al injerto.

Existen dos tipos de tratamientos inmunosupresores: los específicos y los

inespecíficos de antígenos.
• Los tratamientos inespecíficos tienen por objeto reducir la actividad global
del sistema inmunitario frente a cualquier estímulo antigénico.
• Estos tratamientos presentan el inconveniente de que inducen una gran
susceptibilidad frente a las infecciones en los receptores de trasplantes.

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 • Lamentablemente, aún no se cuenta con la inmunosupresión
específica, es decir, aquella que inactiva en forma exclusiva las clonas de
linfocitos específicos contra los Ags del donante sin afectar las demás clonas,
de tal forma que el paciente no se exponga a padecer infecciones ni efectos
secundarios.

Tres formas de tratamiento con inmunosupresor :

1) Tratamiento de inducción: se administran dosis altas de medicamento y

compuestos biológicos para prevenir el rechazo e inducir una respuesta de
tolerancia al injerto.
2) Tratamiento para revertir un episodio de rechazo agudo ya establecido: se
utilizan dosis altas de esteroides, Acs monoclonales anti-CD3 y otros
inmunosupresores.
3) Tratamiento de mantenimiento: dosis moderadas de fármacos que integraron
el tratamiento de inducción; su objetivo es prevenir episodios de rechazo al
mismo tiempo que conservar la capacidad de defensa contra las infecciones.
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 FÁRMACO DESCRIPCIÓN MECANISMO FASE
CELULAR
ESTEROIDES Antiinflamatorio Inhiben la producción de IL-1 e IL-2 S
potente
CICLOSPORINA* 11-aminoácido Se une a la ciclofilina, para inhibir la G1
cíclico calcineurina y la activación de la
activación de LT

TACROLIMO Antibiótico macró- Se une a FKBP12, e inhibe la G1

(FK-506* lido del Streptom- calcineurina y la activación de LT
yces

SIROLIMO Antibiótico macró- lido Se une a FKBP12, e inhibe la IL-2 diri- S

(RAPAMICINA) del S. hygroç- copicuç gida a la proliferación de LT
EVEROLIMO Derivado del çirolimo
MICOFENOLATO Ac. micofenólico del Inhibe la çínteçiç de monofoçfato de M
DE MOFETILO hongo Penicillium gua- noçina; bloquea la çínteçiç de
purina, evita la proliferación de
célulaç T y B

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 FÁRMACO DESCRIPCIÓN MECANISMO FASE CELULAR
AZATIOPRINA Profármaco que libera 6- Interfiere con la M
mercaptopurine sínteçis de DNA, (

Bloquea proteínas de Reconocimiento del

GLOBULINA IgG policlonal de caballo o membrana de LT (CD2, aloantígeno
ANTITIMOCITO conejo inmunizado con CD3, CD45 entre otras),
POLICLONAL timocito humanos, para re- que lo inactiva,
ducir Acs no deçeados

MUROMON ABO- Acs monoclonales contra CD3 Se une a CD3 açocia- Reconocimiento del
CD3 da con el receptor de aloantígeno
la célula T
Acs monoclonales contra
BASILIXIMABO CD25 Se une y bloquea la Reconocimiento del
DACLIZUMABO cadena alfa del aloantígeno
receptor de IL-2 (CD25)
en LT activados.
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