BLOPRESS

Tabletas

(Candesartán cilexetilo)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Candesartán cilexetilo 8.0 y 16.0 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Candesartán está indicado para el tratamiento de todos los

grados de hipertensión arterial, ya sea como monoterapia o en combinación con otros fármacos
antihipertensivos, como diuréticos tiazidas y antagonistas del calcio.

Candesartán también está indicado en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca y deterioro
de la función ventricular sistólica (fracción de expulsión ventricular izquierda = 40%), como terapia
agregada a un inhibidor de la enzima convertidora de agiotensina (IECA) o cuando los IECAs no son
bien tolerados.

Candesartán es antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT 1. No tiene
actividad agonista.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética:

Absorción y distribución: Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte
rápidamente al fármaco activo, candesartán, por hidrólisis de un enlace éster, durante la absorción
desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta promedio de candesartán es
aproximadamente de 40%, después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo.
La concentración sérica máxima promedio (Cmáx.) se logra de 3 a 4 horas después de la ingesta de la
tableta. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente al incrementar las
dosis dentro del rango de dosis terapéuticas. No se han observado diferencias relacionadas con el sexo
en la farmacocinética de candesartán. El área bajo la curva (ABC) de concentración sérica contra el
tiempo no se ve afectada significativamente por los alimentos. Candesartán se encuentra altamente
unido a proteínas plasmáticas (más de 99%). El volumen de distribución aparente de candesartán es 0.1
L/kg.

Metabolismo y eliminación: Candesartán se elimina principalmente a través de orina y bilis y sólo en

menor grado por metabolismo hepático. La vida media terminal de candesartán es de nueve horas
aproximadamente. No hay acumulación después de dosis múltiples.

La depuración plasmática total de candesartán es de aproximadamente 0.37 ml/min/kg, con una

depuración renal de alrededor de 0.19 ml/min/kg. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo
marcado con 14C, alrededor de 30 y 70% de la radiactividad total se recupera en orina y heces,
respectivamente.
Poblaciones especiales: En los ancianos (mayores de 65 años) tanto Cmáx. como ABC de candesartán
se encuentran incrementadas en comparación con los individuos más jóvenes. Sin embargo, puesto
que la respuesta de presión sanguínea y la incidencia de eventos adversos son similares después de
una dosis dada de candesartán a pacientes jóvenes y ancianos, no se requiere un ajuste de dosis en
estos últimos.

En comparación con sujetos con función renal normal, los pacientes con deterioro leve a moderado de
la función renal aumentaron la Cmáx. y el ABC de candesartán, con dosis repetidas, en
aproximadamente 50 y 70%, respectivamente, pero la vida media de eliminación no se alteró. Los
cambios correspondientes en pacientes con deterioro severo de la función renal fueron
aproximadamente 50 y 110%, respectivamente. En pacientes con alteración severa de la función renal
(esto es, depuración de creatinina < 30 ml/min/1.73 m 2 BSA) la vida media de candesartán se duplicó
aproximadamente. La farmacocinética en pacientes en hemodiálisis fue similar a la de los pacientes con
deterioro severo de la función renal. En pacientes con deterioro leve a moderado de la función hepática
hubo un incremento de 23% en el ABC de candesartán.

Farmacodinamia: La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema renina-angiotensina-

aldosterona, y juega un papel significativo en la fisiopatología de la hipertensión y otras enfermedades
cardiovasculares. También juega un papel importante en la patogénesis de la hipertrofia y daño a órgano
blanco. Los efectos fisiológicos principales de la angiotensina II, como vasoconstricción, estimulación
de aldosterona, regulación de la homeóstasis de sal y agua, y estimulación de crecimiento celular, son
mediados vía el receptor tipo 1 (AT1).

Candesartán es un antagonista del receptor de angiotensina II, selectivo para los receptores AT 1, con
una fuerte unión y lenta disociación del receptor. No cuenta con actividad agonista.

Candesartán no inhibe la enzima convertidora de angiotensina (ECA), el cual convierte la angiotensina

I en angiotensina II y degrada a la bradicinina. Debido a que no hay efecto sobre la ECA y no hay
potenciación de la bradicinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas del receptor de
angiotensina II se asocien con la producción de tos. Esto ha sido confirmado en estudios clínicos
controlados con candesartán. Candesartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales
iónicos, que se sabe son importantes en la regulación cardiovascular.

En la hipertensión, candesartán provoca una reducción de la presión arterial, dosis-dependiente y de

larga duración. La acción antihipertensiva se debe a una disminución en la resistencia periférica
sistémica, mientras que el ritmo cardiaco, volumen-latido y gasto cardiaco no se ven afectados. No hay
ninguna indicación de hipotensión seria o exagerada con la primera dosis ni efecto de rebote después
de interrumpir el tratamiento.

Candesartán es eficaz en todos los grados de hipertensión. Después de la administración de una sola
dosis, el inicio del efecto antihipertensivo generalmente se presenta antes de transcurridas dos horas.
Con tratamiento continuo, la reducción máxima en la presión sanguínea con cualquier dosis se logra
generalmente en cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Proporciona una
reducción de la presión sanguínea eficaz y uniforme en el intervalo de dosis de 24 horas, con una
proporción valle/pico que confirma la dosis una vez al día. Candesartán puede ser usado como
monoterapia o en combinación con otros antihipertensivos, como diuréticos tiazídicos y antagonistas
del calcio, para lograr una mayor eficacia. Candesartán es similarmente eficaz en todos los pacientes,
independientemente de su edad o sexo.

Candesartán tiene efectos hemodinámicos renales favorables. Incrementa el flujo sanguíneo renal y
mantiene o incrementa la tasa de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular
renal y la fracción de filtración. Candesartán no tiene efectos adversos sobre la glucosa en sangre ni en
el perfil de lípidos.

Farmacología en insuficiencia cardiaca: El tratamiento con candesartán reduce la mortalidad y la

hospitalización debidas a insuficiencia cardiaca y mejora los síntomas en pacientes con disfunción
sistólica ventricular izquierda, como se mostró en el programa Candesartan in Heart failure-Assessment
of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM).
Este programa multinacional, controlado con placebo y doble ciego en pacientes con insuficiencia
cardiaca crónica (CHF) con una clase funcional de la NYHA II a IV, consistió en tres estudios separados:
CHARM alternativo (n = 2,028) en pacientes con fracción de expulsión ventricular izquierda (LVEF) =
40% que no estaban siendo tratados con un IECA debido a intolerancia (principalmente por tos, 72%),
CHARM añadido (n = 2,548) en pacientes con LVEF = 40% que estaban siendo tratados con un IECA, y
CHARM preservado (n = 3,023) en pacientes con LVEF > 40%. Los pacientes bajo una terapia óptima en
condiciones basales fueron aleatorizados a placebo o candesartán (titulándolos de 4-8 mg una vez al
día a 32 mg una vez al día, o la máxima dosis bien tolerada; la dosis promedio fue de 24 mg) y se les dio
seguimiento por 37.7 meses (como valor de la mediana). Después de 6 meses de tratamiento, 63% de
los pacientes ya estaban tomando candesartán y 89% de ellos ya habían alcanzado la dosis objetivo de
32 mg.

En el CHARM alternativo, la variable compuesta de mortalidad cardiovascular o la primera

hospitalización por CHF se redujo significativamente con candesartán en comparación con placebo
(cociente de riesgo (HR) 0.77, intervalo de confianza (CI) a 95%: 0.67-0.89, p < 0.001). Esto corresponde
a una reducción de riesgo relativo de 23%. Catorce pacientes necesitaron ser tratados durante todo el
estudio para prevenir que un paciente muriera de un evento cardiovascular o fuera hospitalizado para
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La variable compuesta de mortalidad por todas las causas o
la primera hospitalización por CHF también fue significativamente reducida con candesartán (HR 0.80,
CI 95%: 0.70-0.92, p = 0.001). Ambos componentes de mortalidad y morbilidad (hospitalización por CHF)
de esta variable compuesta contribuyeron a los efectos favorables de candesartán. El tratamiento con
candesartán produjo una mejoría en la clase funcional de la NYHA (p = 0.008).

En el CHARM añadido, la variable compuesta de mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización

por CHF se redujo con candesartán en comparación con placebo (HR 0.85, CI 95%: 0.75-0.96, p = 0.011).
Esto corresponde a una reducción en el riesgo relativo de 15%. Fue necesario tratar 23 pacientes por
toda la duración del estudio para prevenir que alguno muriera por un evento cardiovascular o que fuera
hospitalizado para ser tratado por insuficiencia cardiaca.

La variable compuesta de mortalidad por cualquier causa o la primera hospitalización por CHF también
fue reducida significativamente por candesartán (HR 0.89, CI 95%: 0.78-0.98, p = 0.021). Ambos
componentes de la variable compuesta, mortalidad y morbilidad, contribuyeron a los efectos favorables
de candesartán. El tratamiento con candesartán produjo una mejoría en la clase funcional de la NYHA
(p = 0.020).

En el CHARM preservado, no se alcanzó una reducción estadísticamente significativa en la variable

compuesta de mortalidad cardiovascular o la primera hospitalización por CHF (HR 0.89, CI 95%: 0.77-
1.03, p = 0.118). La reducción numérica fue atribuible a la reducción en la hospitaliza-ción por CHF. No
hubo evidencia de algún efecto sobre la mortalidad en el estudio.

La reducción en mortalidad por cualquier causa no fue estadísticamente significativa, cuando se

examinó por separado en cada uno de los tres estudios CHARM. Sin embargo, también se evaluó la
morbilidad por cualquier causa en poblaciones agrupadas, CHARM alternativo y CHARM añadido (HR
0.88, CI 95%: 0.79-0.98, p = 0.018) y en los tres estudios (HR 0.91, CI 95%: 0.83-1.00, p = 0.055).

Los efectos benéficos de candesartán sobre la mortalidad cardiovascular y la hospitalización por CHF
fueron consistentes, independientemente de la edad, el sexo y de la medicación concomitante.
Candesartán fue eficaz también en pacientes que estaban tomando tanto ß-bloqueadores como IECAs
al mismo tiempo y se obtuvo el beneficio, independientemente de que estuvieran tomando o no IECAs
a las dosis objetivo recomendadas por los lineamientos de tratamiento.

En pacientes con CHF y función ventricular izquierda deprimida (LVEF = 40%), candesartán disminuyó
la resistencia vascular sistémica y la presión capilar pulmonar en cuña; en plasma aumentó la actividad
de la renina y la concentración de angiotensina II y disminuyó la concentración de aldosterona.

CONTRAINDICACIONES: Candesartán está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad

conocida al mismo, o a sus análogos.
Candesartán no debe ser usado durante el embarazo. Debido a su potencial de provocar efectos
adversos en el lactante, la lactancia de seno materno debe discontinuarse si el uso de candesartán se
considera esencial.

PRECAUCIONES GENERALES:

Estenosis de la arteria renal: Otros fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona,

por ejemplo, los IECAs, pueden aumentar la urea y la creatinina séricas en los pacientes con estenosis
unilateral o bilateral de la arteria renal. Aunque no está confirmado, esto pudiera ocurrir también con los
antagonistas del receptor de angiotensina II.

Disminución del volumen intravascular: La adición de hasta 8 mg de candesartán a pacientes

pretratados con 12.5 mg de hidroclorotiazida fue bien tolerada. La administración concomitante de hasta
25 mg de hidroclorotiazida con 16 mg de candesartán, durante 8 semanas, también fue bien tolerada.

Sin embargo, en los pacientes con disminución severa del volumen intravascular (como los que reciben
dosis elevadas de diuréticos) puede presentarse hipotensión sintomática, como está descrito para otros
agentes que actúan sobre el sistema renina-agiotensina-aldosterona. Por lo anterior, tal condición debe
corregirse antes de la administración de candesartán, o bien, debe considerarse una dosis inicial menor
(4 mg).

Efecto sobre la capacidad de manejar y usar máquinas: No hay estudios acerca del efecto de
candesartán sobre la habilidad para conducir automóviles. Los pacientes deben conocer su reacción a
candesartán antes de conducir vehículos u operar maquinaria.

Precauciones y advertencias en insuficiencia cardiaca:

Deterioro de la función renal: La evaluación de pacientes con insuficiencia cardiaca debe incluir la
valoración periódica de la función renal, especialmente en pacientes ancianos de 75 años o mayores y
pacientes con deterioro de la función renal. Se recomienda el monitoreo de la creatinina y potasio en
suero durante la titulación de Blopress. Los estudios clínicos en insuficiencia cardiaca no incluyeron
pacientes con creatinina en suero > 265 mol/L (> 3 mg/dl).

Terapia concomitante con un IECA en insuficiencia cardiaca: Puede aumentar el riesgo de eventos
adversos, especialmente deterioro de la función renal e hipercaliemia, cuando se utiliza candesartán en
combinación con un IECA. Los pacientes bajo dicho tratamiento deberán ser monitoreados regular y
cuidadosamente.

Hipercaliemia: Puede ocurrir hipercaliemia en los pacientes con insuficiencia cardiaca tratados con
Blopress, por lo que se recomienda el monitoreo periódico del potasio en el suero de estos pacientes
durante el tratamiento con Blopress, especialmente cuando se administra concomitantemente con
IECAs y diuréticos ahorradores de potasio, como espironolactona.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso en embarazo: Aunque no hay experiencia del uso de candesartán en mujeres embarazadas, los
estudios en animales con candesartán cilexetilo han demostrado daño fetal tardío y neonatal en el riñón.
Se cree que el mecanismo es mediado farmacológicamente a través de los efectos en el sistema renina-
angiotensina-aldosterona.

En humanos, la perfusión renal fetal, la cual es dependiente del desarrollo del sistema renina-
angiotensina-aldosterona, empieza en el segundo trimestre. Por lo tanto, el riesgo para el feto se
incrementa si el candesartán se administra durante el segundo o tercer trimestre del embarazo.

Con base en esta información, candesartán no debe ser usado durante el embarazo. Si se detecta el
embarazo durante el tratamiento, debe discontinuarse.
Uso en la lactancia: No se sabe si candesartán se excreta en la leche humana; sin embargo, se excreta
en la leche de ratas. Debido a su potencial de efectos adversos en el lactante, la lactancia de seno
materno debe discontinuarse si el uso de candesartán se considera esencial.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Candesartán fue bien tolerado en los estudios

clínicos, mostrando un perfil de eventos adversos comparable al del placebo. Generalmente, los eventos
adversos fueron leves y transitorios.

La incidencia global de eventos adversos no mostró asociación con la dosis, edad o sexo. La
suspensión del tratamiento debido a eventos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo
(2.4%) y placebo (2.6%).

Los eventos adversos reportados con una incidencia

= 2% fueron cefalea (10.4% con candesartán vs. 10.3% con placebo), infección de vías respiratorias altas
(5.1 vs. 3.8%), dolor de espalda (3.2 vs. 0.9%) y mareo (2.5 vs. 2.3%). No se ha establecido la relación
causal de estos eventos adversos con el candesartán.

Efectos indeseables en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca: El perfil de tolerabilidad de Blopress

en pacientes con insuficiencia cardiaca fue consistente con la farmacología del medicamento y el estado
de salud de los pacientes.

En el programa clínico CHARM, al comparar Blopress en dosis de hasta 32 mg (n = 3,803) con placebo
(n = 3,796), 21.0% del grupo de candesartán y 16.1% del grupo de placebo discontinuaron el tratamiento
debido a eventos adversos.

Las reacciones adversas comúnmente observadas (> 1/100, < 1/10) fueron:

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipercaliemia.

Trastornos renales y urinarios: Deterioro de la función renal.

Hallazgos de laboratorio: Elevación de la creatinina, urea y potasio. Se recomienda el monitoreo

periódico de la creatinina y potasio en suero.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han identificado

interacciones medicamentosas de significancia clínica. Los compuestos que han sido investigados en
los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos
orales (por ejemplo, etinilestradiol/levonorgestrel), gliburida y nifedipina.

Candesartán cilexetilo es eliminado sólo en menor grado por metabolismo hepático (CYP2C9). Los
estudios disponibles de interacción no muestran efecto sobre CYP2C9 y CYP3A4.

Con base en estudios in vitro, no se esperaría que ocurriera interacción in vivo con medicamentos cuyo
metabolismo es dependiente de las isoenzimas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

El efecto antihipertensivo de candesartán cilexetilo puede ser aumentado por otros antihipertensivos.

Diuréticos ahorradores de potasio: Teóricamente, la coadministración de candesartán con diuréticos

ahorradores de potasio pudiera resultar en un incremento en los niveles de potasio sérico. Se
recomienda tener precaución si la coadministración se considera necesaria.

Interacciones con los alimentos: La biodisponibilidad de candesartán no se afecta por los alimentos.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En general, no
se han reportado influencias clínicamente importantes de candesartán sobre las pruebas de laboratorio
de rutina. Se han reportado incrementos en S-ALAT y S-GPT como eventos adversos ligeramente más
frecuentes con candesartán que con placebo (1.3 vs. 0.5%). No es necesario el monitoreo de rutina de
las variables de laboratorio en los pacientes que reciben candesartán.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,

TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos de seguridad preclínica: En varios estudios de seguridad preclínica realizados en diferentes

especies se han observado los efectos farmacológicos exagerados esperados, debidos a la
modificación de la homeostasis del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La incidencia y severidad
de los efectos inducidos fueron relacionados con la dosis y tiempo de administración y se ha
demostrado que son reversibles en animales adultos. Se ha observado toxicidad fetal en las últimas
etapas del embarazo. No se han encontrado efectos sobre las pruebas de carcinogénesis o
mutagenicidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Se puede iniciar el tratamiento con una dosis de 4 a 8 mg una
vez al día. La dosis de mantenimiento recomendada de candesartán es 8 ó 16 mg una vez al día. El efecto
antihipertensivo máximo se logra antes de transcurridas cuatro semanas desde el inicio del tratamiento.

En los pacientes que empiezan con 8 mg y que requieren mayor reducción de la presión sanguínea se
recomienda un incremento a 16 mg. La dosis inicial de 16 mg también es bien tolerada.

En los pacientes que no logran una reducción de presión sanguínea adecuada bajo el tratamiento con
candesartán, se recomienda una combinación con un diurético del grupo de las tiazidas.

Dosis en insuficiencia cardiaca: La dosis inicial recomendada de Blopress es 4 mg una vez al día. Se
titulará la dosis hasta una dosis de 32 mg una vez al día o la máxima dosis tolerada. Esta titulación se
llevará a cabo duplicando la dosis a intervalos de 2 semanas.

Poblaciones especiales de pacientes con insuficiencia cardiaca: No se requiere un ajuste de dosis inicial
en pacientes ancianos o con depleción de volumen intravascular, deterioro de la función renal o
deterioro leve a moderado de la función hepática.

Terapia concomitante en insuficiencia cardiaca: Blopress puede administrarse con otros tratamientos
para insuficiencia cardiaca, incluyendo IECAs, ß-bloqueadores, diuréticos y digital o una combinación
de estos medicamentos.

Administración: Candesartán debe administrarse una vez al día con o sin alimentos.

Uso en pacientes de edad avanzada: La dosis inicial es de 4 mg en pacientes con función renal y hepática
normales. En presencia de deterioro renal o hepático, se recomienda una dosis inicial de 2 mg. La dosis
puede ser ajustada de acuerdo con la respuesta.

Uso en pacientes con trastorno de la función renal: No es necesario un ajuste de la dosis inicial en los
pacientes con trastorno leve a moderado de la función renal (por ejemplo, depuración de creatinina = 30
ml/min/1.73 m2 BSA). En pacientes con alteración severa de la función renal (esto es, depuración de
creatinina < 30 ml/min/1.73 m2 BSA), la experiencia clínica es limitada y debe considerarse una dosis
inicial menor de alrededor de 2-4 mg. La dosis puede ser ajustada de acuerdo con la respuesta. No se
recomienda candesartán en pacientes con deterioro severo de la función renal o enfermedad renal
terminal (esto es, depuración de creatinina < 15 ml/min).

Uso en pacientes con trastorno de la función hepática: Se recomienda una dosis inicial de 2-4 mg una
vez al día en pacientes con enfermedad hepática crónica de intensidad leve a moderada. La dosis debe
ser ajustada de acuerdo con la respuesta. A la fecha, no hay experiencia disponible en pacientes con
deterioro severo de la función hepática (por ejemplo, pacientes cirróticos).
Terapia concomitante: Candesartán puede ser administrado con otros agentes antihipertensivos (véase
Farmacodinamia).

Uso en niños: La seguridad y eficacia de candesartán no ha sido establecida en niños.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Aunque no hay experiencia con sobredosis de candesartán con base en consideraciones
farmacológicas, la manifestación principal de una sobredosis probablemente será la hipotensión y
mareo.

Manejo: En caso de presentarse hipotensión sintomática, debe instituirse el tratamiento sintomático y

deben monitorearse los signos vitales. El paciente debe colocarse en posición supina, con las piernas
elevadas. Si esto no es suficiente, el volumen de plasma debe incrementarse, por ejemplo, con la
infusión de solución salina isotónica. Si tales medidas no son suficientes, pueden administrarse
fármacos simpaticomiméticos. Es poco probable que candesartán pueda ser eliminado por
hemodiálisis.

PRESENTACIONES: Cajas con 14, 28 y 35 tabletas de 8 y 16 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no

más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al

alcance de los niños. No se use en el embarazo
ni en mujeres en periodo de lactancia.

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 489M98, SSA IV

093300415A0069