ESCUELA SUPERIOR POLITÉCNICA DE CHIMBORAZO

FACULTAD DE SALUD PÚBLICA

ESCUELA DE MEDICINA
MEDICINA INTERNA 1

NEUROLOGÍA
MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS N°5
TEMA: Enfermeda cerebrovascular
Título: Insulina para el control glucémico en el ictus
isquémico agudo.

NOMBRE:
DAVID SUQUILANDA
MARCO CHACHA
FECHA:
03/01/2019
CURSO:
7“C”
DOCENTE:
DR: LUIS CORDOVILLA

Periodo Académico:
Octubre 2017 – febrero 2018
 MEDICINA BASADA EN EVIDENCIAS N° 4

TÍTULO

Insulina para el control glucémico en el ictus isquémico agudo. (Revisión)

ABSTRACTO

ANTECEDENTES

Las personas con hiperglucemia concomitante con un accidente cerebrovascular agudo

tienen mayor mortalidad, severidad del accidente cerebrovascular y deterioro funcional
en comparación con las personas con normoglicemia en la presentación del accidente
cerebrovascular. Esta es una actualización de una Revisión Cochrane publicada por
primera vez en 2011.

MÉTODOS DE BÚSQUEDA

Se realizaron búsquedas en el Registro de ensayos de Cochrane Stroke Group

(septiembre de 2013), CENTRAL (The Cochrane Library2013, Número 8), MED-LINE
(1950 a septiembre de 2013), EMBASE (1980 a septiembre de 2013), CINAHL (1982 a
septiembre de 2013), Science Índice de citas (1900 a septiembre de 2013) y Web of
Science (ISI Web of Knowledge) (1993 a septiembre de 2013). También se realizaron
búsquedas en registros de ensayos en curso y SCOPUS.
CRITERIOS DE SELECCIÓN

Ensayos controlados aleatorios (ECA) que comparan la terapia con insulina

monitorizada de forma intensiva versus la atención habitual en adultos con accidente
cerebrovascular agudo.

OBTENCIÓN DE DATOS

Obtuvimos un total de 1565 títulos a través de la búsqueda bibliográfica. Dos revisores

seleccionaron de forma independiente los artículos incluidos y extrajeron las
características del estudio, la calidad del estudio y los datos para estimar el odds ratio
(OR) y el intervalo de confianza (IC) del 95%, la diferencia de medias (MD) y la
diferencia de medias estandarizada (DME) de las medidas de resultado. Resolvimos los
desacuerdos mediante discusión.
RESULTADOS PRINCIPALES

Se incluyeron 11 ECA con 1583 participantes (791 participantes en el grupo de

intervención y 792 en el grupo control). Se encontró que no hubo diferencias entre los
grupos de tratamiento y control en los resultados de muerte o dependencia (OR 0,99; IC
del 95%: 0,79 a 1,23) o déficit neurológico final (DME -0,09, IC del 95%: -0,19 a 0,01).
La tasa de hipoglucemia sintomática fue mayor en el grupo de intervención (OR 14,6; IC
del 95%: 6,6 a 32,2). En los análisis de subgrupos de diabetes mellitus (DM) versus no
DM, no encontramos diferencias en los resultados de muerte y discapacidad o déficit
neurológico. El número necesario a tratar no fue significativo para los resultados de
muerte y déficit neurológico final. El número necesario para dañar fue nueve para la
hipoglucemia sintomática.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Después de actualizar los resultados de nuestra revisión anterior, encontramos que la

administración de insulina intravenosa con el objetivo de mantener la glucosa sérica
dentro de un rango específico en las primeras horas del accidente cerebrovascular
isquémico agudo no proporciona beneficios en términos de resultado funcional, muerte o
mejoría en la prueba final. déficit neurológico y aumentó significativamente el número
de hipoglucemiantes. Específicamente, aquellas personas cuyos niveles de glucosa se
mantuvieron dentro de un rango más estrecho con insulina intravenosa experimentaron
un mayor riesgo de hipoglucemia sintomática y asintomática que aquellas personas en el
grupo de control.
 REFERENCIAS

REFERENCIAS A ESTUDIOS INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN.

 Azevedo 2009{published data only (unpublished sought but not used)}

Azevedo JRA, Azevedo RP, Miranda MA, Costa NNR,Araujo LO.
Management of hyperglycemia in patients withacute ischemic stroke:
comparison of two strategies.CriticalCare2009;13 Suppl 3:48.
 GIST-UK 2007{published and unpublished data}
Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O’Connell JE,Johnston DE,
Cartlidge NE, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the
management of post-strokehyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in
Stroke Trial(GIST-UK).Lancet Neurology2007;6:397–406.
 GRASP 2009{published data only}
Johnston KC, Hall CE, Kissela BM, Bleck TP, ConawayMR, GRASP
Investigators. Glucose Regulation in AcuteStroke Patients (GRASP) trial:
a randomized pilot trial.Stroke2009;40:3804–9.
 INSULINFARCT 2012{published data only}
Rosso C, Corvol JC, Pires C, Crozier S, Attal Y,Jacqueminet S, et al.
Intensive versus subcutaneousinsulin in patients with hyperacute stroke:
results fromthe randomized INSULINFARCT trial.Stroke2012;43:2343–
9. [NCT00472381; PUBMED: PMID: 22700528]
 Kreisel 2009{published data only}
Kreisel SH, Berschin UM, Hammes HP, Leweling H,Bertsch T, Hennerici
MG, et al. Pragmatic managementof hyperglycaemia in acute ischaemic
stroke: safety andfeasibility of intensive intravenous insulin
treatment.Cerebrovascular Diseases2009;27(2):167–75.
 McCormick 2010{published data only}
McCormick M, Hadley D, McLean JR, MacfarlaneJA, Condon B, Muir
KW. Randomized controlled trialof insulin for acute poststroke
hyperglycemia.Annals ofNeurology2010;67:570–8. [PUBMED: PMID:
20437554]
 Staszewski 2011{published and unpublished data}
Staszewski J, Brodacki B, Kotowicz J, Stepien A.Intravenous insulin
therapy in the maintenance of strictglycemic control in nondiabetic acute
 stroke patients withmild hyperglycemia.Journal of Stroke and
CerebrovascularDiseases2011;20(2):150–4. [PUBMED:
PMID:20621520]
 THIS 2008{published and unpublished data}
Bruno A, Kent TA, Coull BM, Shankar RR, Saha C, BeckerKJ, et al.
Treatment of hyperglycemia in ischemic stroke(THIS): a randomized pilot
trial.Stroke2008;39:384–9.
 Vinychuk 2005{published data only}
Vinychuk S, Melnyk V, Margitich V. Hyperglycemiaafter acute ischemic
stroke: prediction, significanceand immediate control with insulin-
potassium-saline-magnesium infusions.Heart Drug2005;5:197–204.
 Vriesendorp 2009{published data only}
Vriesendorp TM, Roos YB, Kruyt ND, Biessels GJ,Kappelle LJ,
Vermeulen M, et al. Efficacy and safety of two5 day insulin dosing
regimens to achieve strict glycaemiccontrol in patients with acute
ischaemic stroke.Journal ofNeurology, Neurosurgery, and
Psychiatry2009;80(9):1040–3.[PUBMED: PMID: 19684236]
 Walters 2006{published data only}
Walters MR, Weir CJ, Lees KR. A randomised, controlledpilot study to
investigate the potential benefit of interventionwith insulin in
hyperglycaemic acute ischaemic strokepatients.Cerebrovascular
Diseases2006;22:116–
 CIMT Trial{published data only}
Lundby Christensen L, Almdal T, Boesgaard T, Breum L,Dunn E, Gade-
Rasmussen B, et al. Study rationale anddesign of the CIMT trial: the
Copenhagen Insulin andMetformin Therapy trial.Diabetes, Obesity &
Metabolism2009;11:315–22.
 De Azevedo 1997{published and unpublished data}
De Azevedo JR, Silva LGS. Prognosis of neurologicaland neurosurgical
patients submitted to prevention ofhyperglycemia.Revista Brasileira de
Terapia Intensiva1997;9(2):77–81
 GIST 1999{published data only}
 Scott JF, Robinson GM, French JM, O’Connell JE, AlbertiKG, Gray CS.
Glucose potassium insulin infusions in thetreatment of acute stroke
patients with mild to moderatehyperglycemia: the Glucose Insulin in
Stroke Trial (GIST).Stroke1999;30(4):793–9.
 GLUCOVAS{published data only}
Kruyt N. Glucose regulation by continuous tube feedingand Vildagliptin
in addition to insulin in hyperglycemicacute stroke patients.
http://www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=1874.
[Nederlands Trial Register(http://www.trialregister.nl). 2009.]

 Green 2010{published data only}

Green DM, O’Phelan KH, Bassin SL, Change CWJ, SternTS, Asai SM.
Intensive versus conventional insulin therapyin critically ill neurologic
patients.Neurocritical Care2010;13:299–306.
 Miyashita 2008{published data only}
Miyashita Y, Nishimura R, Nemoto M, Matsudaira T,Kurata H, Yokota T,
et al. Prospective randomized studyfor optimal insulin therapy in type 2
diabetic patients withsecondary failure.Cardiovascular
Diabetology2008;7:16.
 VADT{published data only}
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, EmanueleN, Reaven PD, et
al. Glucose control and vascularcomplications in veterans with type 2
diabetes.NewEngland Journal of Medicine2009;360:129–39.References
to ongoing studies
 NCT00373269{published data only}
Gentile NT. Effect of insulin on infarct size and neurologicoutcome after
acute stroke. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00373269.
 SHINE{published data only}
Johnston KC. Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort(SHINE).
ClinicalTrials.gov. [electronic database] 2011.
 Altman 2003
Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the differencebetween two
estimates.BMJ2003;326:219.
 Anderson 1999
Anderson RE, Tan WK, Martin HS, Meyer FB. Effectsof glucose and
PaO2 modulation on cortical intracellularacidosis, NADH redox state, and
infarction in the ischemicpenumbra.Stroke1999;30(1):160–70.
 Auer 1998
Auer RN. Insulin, blood glucose levels, and ischemic
braindamage.Neurology1998;51(3 Suppl 3):39–43.
 Barber 1967
Barber AA, Bernheim F. Lipid peroxidation: itsmeasurement, occurrence,
and significance in animal tissues.Advances in Gerontological
Research1967;2:355–403.
 Barry 1993
Barry MA, Reynolds JE, Eastman A. Etoposide-inducedapoptosis in
human HL-60 cells is associated withintracellular acidification.Cancer
Research1993;53:2349–57.
 Bochicchio 2008
Bochicchio GV, Scalea TM. Glycemic control in the ICU.Advances in
Surgery2008;42:261–75.
 Brunkhorst 2008
Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A,Ragaller M, Weiler
N, et al. Intensive insulin therapy andpentastarch resuscitation in severe
sepsis.New EnglandJournal of Medicine2008;358(2):125–39.

 Bruno 2002
Bruno A, Levine SR, Frankel MR, Brott TG, Lin Y, TilleyBC, et al.
Admission glucose level and clinical outcomes inthe NINDS rt-PA Stroke
Trial.Neurology2002;59(5):669.[PUBMED: 12221155]
 Bruno 2004
 Bruno A, Williams LS, Kent TA. How important ishyperglycemia during
acute brain infarction?.Neurologist2004;10(4):195–200.
 Candelise 1985
Candelise L, Landi G, Orazio EN, Boccardi E. Prognosticsignificance of
hyperglycemia in acute stroke.Archives ofNeurology1985;42:661–3.
 Capes 2001
Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC.Stress
hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabeticand diabetic
patients: a systematic overview.Stroke2001;32:2426–32.
 Combs 1992
Combs DJ, Dempsey RJ, Donaldson D, Kindy MS.Hyperglycemia
suppresses c-fos mRNA expression followingtransient cerebral ischemia
in gerbils.Journal of CerebralBlood Flow and Metabolism1992;12:169–
72.
 Cook 1995
Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologicguidelines for systematic
reviews of randomized controltrials in health care from the Potsdam
Consultation onMeta-Analysis.Journal of Clinical
Epidemiology1995;48:167–71.

 CREATE-ECLA 2005
Mehta SR, Yusuf S, Díaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, et al.Effect of
glucose-insulin-potassium infusion on mortalityin patients with acute ST-
segment elevation myocardialinfarction: the CREATE-ECLA randomized
controlledtrial.JAMA2005;293(4):437–46.
 De Courten-Myers 1989
De Courten-Myers GM, Kleinholz M, Wagner KR, MyersRE. Fatal
strokes in hyperglycemic cats.Stroke1989;20:1707–15.
 DerSimonian 1986
DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials.Controlled
Clinical Trials1986;7:177–88.
 ANÁLISIS

TIPO DE ESTUDIO

Revisión sistemática y meta análisis

Nivel de evidencia Tipo de estudio

Revisión sistemática y meta análisis de gran

1+ calidad revisiones sistemáticas de casos
clínicos y artículos de revisión actualizados
aleatorios y con un bajo nivel de sesgo.

La revisión sistemática actualizada y meta-análisis encontraron similares resultados a los

publicados hace dos años y sugieren que la administración de insulina intravenosa en un
intento por mantener el suero glucosa dentro de un rango normal específico en las
primeras horas de agudo el accidente cerebrovascular isquémico no proporciona
beneficios en términos de funcional resultado o muertes a los 30 días o 90 días, o mejoría
en la final déficit neurológico. Si bien no hubo diferencia en el beneficio neto observado
entre los grupos de tratamiento y control, hubo una diferencia significativa entre los
grupos respecto al evento adverso de hipoglucemia. En concreto, los participantes que se
mantuvieron dentro de un rango más estrecho de glucemia con insulina intravenosa
experimentaron un mayor riesgo de hipoglucemia sintomática y asintomática que los del
grupo control.

Al examinar el punto final de dependencia o muerte, subgrupo los análisis mostraron que
no hubo diferencia entre los participantes con DM y aquellos sin, y no hubo diferencia
cuando observando el resultado a los 30 días o 90 días.

Para el punto final del déficit neurológico final, no encontramos diferencias en la media
de las puntuaciones NIHSS o ESS entre la intervención y grupos de control. En los
análisis de subgrupos no hubo diferencia estadísticamente significativa entre la DM y la
no DM cohortes esto significa que el tratamiento no parecía ser más efectivo en uno u
otro grupo de participantes.
Para los análisis de subgrupos de déficit neurológico a los 30 días versus 90 días, el efecto
de la intervención fue favorable en aquellos estudios que informaron el resultado a los 30
días pero no a los 90 días; Este resultado es difícil de interpretar porque la historia natural
del accidente cerebrovascular isquémico es que los resultados mejoran y se estabilizan
tres meses, lo que probablemente sea la razón por la cual este punto de tiempo es más

Común y fiable en estudios de ictus isquémico. Otra posible explicación de este resultado
es una mejor calidad de los estudios que informó los resultados a los 90 días; ya que estos
estudios fueron más grandes y representaron el 81% del total de participantes incluidos
en la reseña Dos de los tres estudios fueron cegados a la asignación grupo a la hora de
evaluar los resultados neurológicos y funcionales.

En comparación, para el resultado de 30 días solo uno de los cinco estudios fue cegado
por las evaluaciones de resultados neurológicos y funcionales.

Al trazar los resultados en una tabla de dos por dos encontramos que el número necesario
para tratar (NNT) o para dañar (NNH) para el resultado de la muerte fue de 91, lo que
significa que uno de cada 91 pacientes podría ser perjudicada por el tratamiento, con un
aumento absoluto del riesgo del 1,10% en el grupo de tratamiento (IC del 95%: -3,3 a
5,5%). Porque el intervalo de confianza incluye números positivos y negativos, el NNT
o NNH no fue significativo entre el tratamiento y grupos de control para este resultado

Las RS constituyen una herramienta esencial para sintetizar la información científica

disponible, incrementar la validez de las conclusiones de estudios individuales e
identificar áreas de incertidumbre donde sea necesario realizar investigación. Además,
son imprescindibles para la práctica de una medicina basada en la evidencia. Sin embargo,
la realización de una RS se debe llevar a cabo siguiendo una estricta metodología y un
control de calidad para evitar conclusiones sesgadas. En última instancia, es el clínico
quien tiene que tomar la decisión sobre un paciente en particular, y la RS es una
herramienta más que se ha de utilizar de forma juiciosa en la toma de decisiones.
 GRADO DE RECOMENDACIÓN

Grado de recomendación Tipo de estudio

Es recomendable ya tiene evidencia eficaz

I y los beneficios superan ampliamente los
perjuicios.

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon la insulina con placebo,
dosis bajas de insulina versus dosis altas de insulina o monitoreo cercano de glucosa
versus monitorización suelta en personas con agudo ictus isquémico con niveles de
glucosa en sangre superiores a 6,1 mmol /L fueron elegibles para su inclusión.

Después de un accidente cerebrovascular, las personas con altos niveles de azúcar en la

sangre han aumentado la mortalidad, independientemente de su edad, la gravedad del
accidente cerebrovascular, o qué tipo de apoplejía tuvieron. La insulina puede reducir los
niveles de azúcar en la sangre. No sabemos cuál debe ser el nivel óptimo de azúcar en la
sangre estar después de un derrame cerebral Se buscaron ensayos que compararan la
atención habitual con el tratamiento intensivo con insulina (tratando de mantener los
niveles de azúcar en la sangre).

Dentro del rango normal de 4 a 7.5 mmol / L) después del accidente cerebrovascular. Se
encontraron 11 ensayos con 1583 participantes. Tratando de mantener la sangre el nivel
de azúcar dentro de un rango estrecho inmediatamente después de un accidente
cerebrovascular no mejoró los resultados del déficit neurológico y la dependencia. Lo
hizo, sin embargo, aumenta significativamente la posibilidad de experimentar niveles
muy bajos de azúcar en la sangre (hipoglucemia), que pueden ser dañinos y pueden causar
daño cerebral y muerte. En general, los ensayos no mostraron ningún beneficio del control
intensivo de los niveles de azúcar en la sangre después del accidente cerebrovascular.
 REFERENCIAS

REFERENCIAS A ESTUDIOS INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN.

 Azevedo 2009{published data only (unpublished sought but not used)}

Azevedo JRA, Azevedo RP, Miranda MA, Costa NNR,Araujo LO.
Management of hyperglycemia in patients withacute ischemic stroke:
comparison of two strategies.CriticalCare2009;13 Suppl 3:48.
 GIST-UK 2007{published and unpublished data}
Gray CS, Hildreth AJ, Sandercock PA, O’Connell JE,Johnston DE,
Cartlidge NE, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the
management of post-strokehyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in
Stroke Trial(GIST-UK).Lancet Neurology2007;6:397–406.
 GRASP 2009{published data only}
Johnston KC, Hall CE, Kissela BM, Bleck TP, ConawayMR, GRASP
Investigators. Glucose Regulation in AcuteStroke Patients (GRASP) trial:
a randomized pilot trial.Stroke2009;40:3804–9.
 INSULINFARCT 2012{published data only}
Rosso C, Corvol JC, Pires C, Crozier S, Attal Y,Jacqueminet S, et al.
Intensive versus subcutaneousinsulin in patients with hyperacute stroke:
results fromthe randomized INSULINFARCT trial.Stroke2012;43:2343–
9. [NCT00472381; PUBMED: PMID: 22700528]
 Kreisel 2009{published data only}
Kreisel SH, Berschin UM, Hammes HP, Leweling H,Bertsch T, Hennerici
MG, et al. Pragmatic managementof hyperglycaemia in acute ischaemic
stroke: safety andfeasibility of intensive intravenous insulin
treatment.Cerebrovascular Diseases2009;27(2):167–75.
 McCormick 2010{published data only}
McCormick M, Hadley D, McLean JR, MacfarlaneJA, Condon B, Muir
KW. Randomized controlled trialof insulin for acute poststroke
hyperglycemia.Annals ofNeurology2010;67:570–8. [PUBMED: PMID:
20437554]
 Staszewski 2011{published and unpublished data}
Staszewski J, Brodacki B, Kotowicz J, Stepien A.Intravenous insulin
therapy in the maintenance of strictglycemic control in nondiabetic acute
 stroke patients withmild hyperglycemia.Journal of Stroke and
CerebrovascularDiseases2011;20(2):150–4. [PUBMED:
PMID:20621520]
 THIS 2008{published and unpublished data}
Bruno A, Kent TA, Coull BM, Shankar RR, Saha C, BeckerKJ, et al.
Treatment of hyperglycemia in ischemic stroke(THIS): a randomized pilot
trial.Stroke2008;39:384–9.
 Vinychuk 2005{published data only}
Vinychuk S, Melnyk V, Margitich V. Hyperglycemiaafter acute ischemic
stroke: prediction, significanceand immediate control with insulin-
potassium-saline-magnesium infusions.Heart Drug2005;5:197–204.
 Vriesendorp 2009{published data only}
Vriesendorp TM, Roos YB, Kruyt ND, Biessels GJ,Kappelle LJ,
Vermeulen M, et al. Efficacy and safety of two5 day insulin dosing
regimens to achieve strict glycaemiccontrol in patients with acute
ischaemic stroke.Journal ofNeurology, Neurosurgery, and
Psychiatry2009;80(9):1040–3.[PUBMED: PMID: 19684236]
 Walters 2006{published data only}
Walters MR, Weir CJ, Lees KR. A randomised, controlledpilot study to
investigate the potential benefit of interventionwith insulin in
hyperglycaemic acute ischaemic strokepatients.Cerebrovascular
Diseases2006;22:116–
 CIMT Trial{published data only}
Lundby Christensen L, Almdal T, Boesgaard T, Breum L,Dunn E, Gade-
Rasmussen B, et al. Study rationale anddesign of the CIMT trial: the
Copenhagen Insulin andMetformin Therapy trial.Diabetes, Obesity &
Metabolism2009;11:315–22.
 De Azevedo 1997{published and unpublished data}
De Azevedo JR, Silva LGS. Prognosis of neurologicaland neurosurgical
patients submitted to prevention ofhyperglycemia.Revista Brasileira de
Terapia Intensiva1997;9(2):77–81
 GIST 1999{published data only}
 Scott JF, Robinson GM, French JM, O’Connell JE, AlbertiKG, Gray CS.
Glucose potassium insulin infusions in thetreatment of acute stroke
patients with mild to moderatehyperglycemia: the Glucose Insulin in
Stroke Trial (GIST).Stroke1999;30(4):793–9.
 GLUCOVAS{published data only}
Kruyt N. Glucose regulation by continuous tube feedingand Vildagliptin
in addition to insulin in hyperglycemicacute stroke patients.
http://www.trialregister.nl/trialreg/admin/rctview.asp?TC=1874.
[Nederlands Trial Register(http://www.trialregister.nl). 2009.]

 Green 2010{published data only}

Green DM, O’Phelan KH, Bassin SL, Change CWJ, SternTS, Asai SM.
Intensive versus conventional insulin therapyin critically ill neurologic
patients.Neurocritical Care2010;13:299–306.
 Miyashita 2008{published data only}
Miyashita Y, Nishimura R, Nemoto M, Matsudaira T,Kurata H, Yokota T,
et al. Prospective randomized studyfor optimal insulin therapy in type 2
diabetic patients withsecondary failure.Cardiovascular
Diabetology2008;7:16.
 VADT{published data only}
Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, EmanueleN, Reaven PD, et
al. Glucose control and vascularcomplications in veterans with type 2
diabetes.NewEngland Journal of Medicine2009;360:129–39.References
to ongoing studies
 NCT00373269{published data only}
Gentile NT. Effect of insulin on infarct size and neurologicoutcome after
acute stroke. http://clinicaltrials.gov/show/NCT00373269.
 SHINE{published data only}
Johnston KC. Stroke Hyperglycemia Insulin Network Effort(SHINE).
ClinicalTrials.gov. [electronic database] 2011.
 Altman 2003
Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the differencebetween two
estimates.BMJ2003;326:219.
 Anderson 1999
Anderson RE, Tan WK, Martin HS, Meyer FB. Effectsof glucose and
PaO2 modulation on cortical intracellularacidosis, NADH redox state, and
infarction in the ischemicpenumbra.Stroke1999;30(1):160–70.
 Auer 1998
Auer RN. Insulin, blood glucose levels, and ischemic
braindamage.Neurology1998;51(3 Suppl 3):39–43.
 Barber 1967
Barber AA, Bernheim F. Lipid peroxidation: itsmeasurement, occurrence,
and significance in animal tissues.Advances in Gerontological
Research1967;2:355–403.
 Barry 1993
Barry MA, Reynolds JE, Eastman A. Etoposide-inducedapoptosis in
human HL-60 cells is associated withintracellular acidification.Cancer
Research1993;53:2349–57.
 Bochicchio 2008
Bochicchio GV, Scalea TM. Glycemic control in the ICU.Advances in
Surgery2008;42:261–75.
 Brunkhorst 2008
Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, Meier-Hellmann A,Ragaller M, Weiler
N, et al. Intensive insulin therapy andpentastarch resuscitation in severe
sepsis.New EnglandJournal of Medicine2008;358(2):125–39.

 Bruno 2002
Bruno A, Levine SR, Frankel MR, Brott TG, Lin Y, TilleyBC, et al.
Admission glucose level and clinical outcomes inthe NINDS rt-PA Stroke
Trial.Neurology2002;59(5):669.[PUBMED: 12221155]
 Bruno 2004
 Bruno A, Williams LS, Kent TA. How important ishyperglycemia during
acute brain infarction?.Neurologist2004;10(4):195–200.
 Candelise 1985
Candelise L, Landi G, Orazio EN, Boccardi E. Prognosticsignificance of
hyperglycemia in acute stroke.Archives ofNeurology1985;42:661–3.
 Capes 2001
Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Pathak P, Gerstein HC.Stress
hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabeticand diabetic
patients: a systematic overview.Stroke2001;32:2426–32.
 Combs 1992
Combs DJ, Dempsey RJ, Donaldson D, Kindy MS.Hyperglycemia
suppresses c-fos mRNA expression followingtransient cerebral ischemia
in gerbils.Journal of CerebralBlood Flow and Metabolism1992;12:169–
72.
 Cook 1995
Cook DJ, Sackett DL, Spitzer WO. Methodologicguidelines for systematic
reviews of randomized controltrials in health care from the Potsdam
Consultation onMeta-Analysis.Journal of Clinical
Epidemiology1995;48:167–71.

 CREATE-ECLA 2005
Mehta SR, Yusuf S, Díaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, et al.Effect of
glucose-insulin-potassium infusion on mortalityin patients with acute ST-
segment elevation myocardialinfarction: the CREATE-ECLA randomized
controlledtrial.JAMA2005;293(4):437–46.
 De Courten-Myers 1989
De Courten-Myers GM, Kleinholz M, Wagner KR, MyersRE. Fatal
strokes in hyperglycemic cats.Stroke1989;20:1707–15.
 DerSimonian 1986

DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials.Controlled

Clinical Trials1986;7:177–88.