Efectos secundarios de los antidepresivos

Adverse events of antidepressants

J. Medinaa, M. García de Leóna
a Departamento de Psiquiatr??a. Hospital G??mez Ulla. Madrid. Espa??a.

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INTRODUCCIÓN

La historia de los antidepresivos se inicia en 1957, al comprobar que 2

fármacos, la iproniazida y la imipramina, mejoraban el humor de los
pacientes depresivos. Estos fármacos fueron inicialmente concebidos
para otros fines terapéuticos, y fue mérito de sus descubridores confirmar
su eficacia en un porcentaje elevado de depresivos. La iproniazida es el
primer fármaco antidepresivo de la serie de los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAO), y la imipramina se considera el
antidepresivo tricíclico patrón. En 1960 se descubría la amitriptilina y se
sintetizaba la clorimipramina, y un año después se creaba la
trimipramina, fármacos que iniciaron el grupo de los antidepresivos
tricíclicos sedativos. En 1964 se evidenciaba que la imipramina y otros
antidepresivos tricíclicos eran capaces de inhibir la recaptación
presináptica de la noradrenalina (Glowinski y Axelrod, 1964). Un año
más tarde, Joseph J. Schildkraut desarrollaría la hipótesis catecolamínica
de los trastornos afectivos, que resaltaba el papel de la noradrenalina
(Nad) en la aparición de los cuadros depresivos.

En la década de los setenta aparecieron los llamados antidepresivos de

segunda generación (maprotilina, mianserina), de potencia antidepresiva
igual o menor que los anteriores, pero en general mejor tolerados por su
menor acción anticolinérgica. A este grupo también se añadirían los
llamados antidepresivos atípicos (trazodona, nomifensin, alprazolam). El
conjunto de antidepresivos: tricíclicos, de segunda generación y atípicos,
se denominan antidepresivos heterocíclicos.

En 1972, el grupo de Copen, en Inglaterra, desarrolló la hipótesis

indolamínica de la depresión, y destacó el papel de la serotonina (5HT).
En la búsqueda de antidepresivos más seguros, el desarrollo de los
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS; fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, citalopram, sertralina) ha representado un
avance significativo. Más recientemente ha aparecido una serie de
antidepresivos que ha mejorado los perfiles de efectos secundarios, con
mayor especificidad sobre los distintos sistemas neurotransmisores.

Los antidepresivos disponibles presentan estructuras químicas muy

diversas, sin que pueda apreciarse ninguna correlación entre su estructura
química y su especificidad terapéutica. Aunque el mecanismo de la
acción antidepresiva todavía no se ha podido dilucidar, se sabe que los
antidepresivos eficaces interactúan, de forma inmediata, con uno o más
receptores o enzimas relacionados con los neurotransmisores
monoaminérgicos. Estas acciones inmediatas proporcionan el
fundamento farmacológico para la clasificación actual de los diferentes
antidepresivos. Según este esquema de clasificación, existen, al menos, 8
mecanismos de acción farmacológicos distintos y más de 2 docenas de
antidepresivos. La mayoría de los antidepresivos bloquean la recaptación
de monoaminas, pero algunos de ellos bloquean los receptores alfa-2, y
otros, la enzima monoaminooxidasa (MAO). Algunos antidepresivos
tienen acciones directas sólo en un sistema neurotransmisor y otros
actúan sobre varios sistemas (tabla 1)1.

PERFIL GENERAL DE LOS EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS

ANTIDEPRESIVOS

Los efectos secundarios de los antidepresivos, aparecen en un 15% de los

pacientes, pero sólo en un 5% obligan a suspender la medicación. Es
necesario distinguir entre la toxicidad del fármaco y los síntomas
depresivos (astenia, ansiedad, alteraciones del sueño). El uso de dosis
infraterapéuticas del fármaco expone a los efectos adversos sin tratar de
forma adecuada la depresión. Estos efectos dependen de diversos
factores2:

Las propiedades farmacológicas y sus efectos esencialmente

alfaadrenolítico y anticolinérgico.

La posología y el ritmo de administración.

La sensibilidad individual de cada paciente.

Las eventuales asociaciones e interacciones medicamentosas.

En los apartados siguientes se describen los principales efectos

secundarios de cada grupo farmacológico.
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA

Fueron los primeros antidepresivos clínicamente eficaces descubiertos

(Loomer et al, 1957). Los IMAO originales son todos inhibidores
irreversibles de la MAO, y destruyen para siempre su función, de manera
que la actividad enzimática sólo puede recuperarse por medio de la
síntesis de una nueva enzima, para lo cual precisa de una a 3 semanas.

Existen 2 subtipos de MAO: la A y la B. Ambas formas son inhibidas

por los IMAO originales, que no son selectivos. La forma A metaboliza
los neurotransmisores monoaminérgicos más estrechamente relacionados
con la depresión (5-HT y Nad). Asimismo, metaboliza la amina más
estrechamente relacionada con la presión sanguínea (Nad). Por ello, la
inhibición de la MAO A está asociada tanto a los efectos antidepresivos
como a los secundarios hipertensivos no deseables. Dado que los IMAO
inactivan también las MAO A intestinal y hepática, pueden incrementar
las aminas ingeridas en la dieta (como la tiramina) y causar un aumento
peligroso de la presión sanguínea, con el riesgo de hemorragias
cerebrales. Por ello, requieren restricciones dietéticas y de ciertos
medicamentos (meperidina, ISRS, tricíclicos, agentes
simpaticomiméticos).

De los IMAO clásicos irreversibles y no selectivos (fenelcina,

tranilcipromina, ixocarboxacida y nialamida), en España tan sólo se ha
comercializado la tranilcipromina, y se utiliza a dosis de entre 10 y 40
mg/día. Los principales efectos adversos de los IMAO clásicos, son3-7:

Hepatotoxicidad.
Sobre el sistema nervioso central (SNC): excitabilidad, agitación,
insomnio (50%), cuadros confusionales.

Sobre el sistema nervioso vegetativo: aumento de apetito y de peso (10-

15%), impotencia y disminución de la libido (5-20%). Sobre todo,
síntomas hiperadrenérgicos, aunque de menor intensidad que en los
antidepresivos heterocíclicos (sequedad de boca [40%], visión borrosa,
retención urinaria...). La hipotensión ortostática es el aspecto vegetativo
más importante (del 40 al 60% de los sujetos), los cuadros de vértigo
postural se observan en un 5 al 10% de los pacientes.

Cardiovasculares: sobre todo, crisis hipertensivas por interacción con

otros fármacos (cefaleas, convulsiones, hemorragia intracraneal y
colapso cardiovascular). El principal agente involucrado es la tiramina,
pero también diversos fármacos, como la anfetamina, el metilfenidato, la
efedrina, las aminas simpaticomiméticas y los antidepresivos tricíclicos).
Más infrecuentes son las alteraciones de la acomodación visual (visión
borrosa).

Crisis hipertérmicas por interacción con espasmos, mioclonías, vértigos,

convulsiones y coma.

Síndrome de abstinencia en retirada brusca, con hipertensión arterial

(HTA), taquicardia y dolor precordial.

Abuso por el efecto euforizante de la tranilcipromina.

Más raros: discrasias sanguíneas (anemia, leucopenia, agranulocitosis),

reacciones cutáneas (erupciones, dermatitis), edemas.
De más reciente aparición son los Inhibidores selectivos y reversibles de
los subtipos de la MAO. En psiquiatría, de interés son los IMAO
reversibles de la MAO A (RIMA), y el principal producto es la
moclobemida8. Los RIMA producen una inhibición reversible de la
subunidad A de la MAO (cerebral y hepática), que desaparece en torno a
las 16 h. Por ello, es mejor tolerado y no precisa restricciones dietéticas.
Tiene efectos anticolinérgicos. Como reacciones adversas de los RIMA
se han descrito las siguientes9:

Sequedad de boca.

Visión borrosa.

Taquicardia.

Hipotensión ortostática (en pacientes hipertensos).

Náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, estreñimiento.

Cefalea, insomnio, ansiedad, mareos, vértigos, astenia, temblor.

Sudación.

Aunque, en conjunto, se describe que la moclobemida, comparada con

los antidepresivos tricíclicos patrón (imipramina), es mejor tolerado en
cuanto a los efectos colinérgicos y la somnolencia8,9.

ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS Y HETEROCÍCLICOS

Este grupo de fármacos se denominó así porque su estructura química

orgánica contenía 3 anillos. Posteriormente, se fueron incluyendo nuevos
agentes con uno, 2, 3 y 4 anillos en sus estructuras. Por ello, se propuso
el término heterocíclicos, aunque el término tricíclico se ha consagrado
por el uso. Tienen en común que bloquean las bombas de recaptación de
serotonina, noradrenalina y, en menor medida, la dopamina.

Mientras que el bloqueo de las bombas de recaptación de serotonina y

noradrenalina da cuenta de las acciones terapéuticas de los antidepresivos
tricíclicos, estos fármacos tienen otras acciones que explican sus efectos
secundarios (fig. 1)1:

Figura 1. Acción de bloqueo de los antidepresivos tricíclicos y

heterocíclicos sobre los receptores colinérgicos muscarínicos (M1), los
receptores de histamina (H1) y los receptores adrenérgicos alfa-1 (α1).

1. Bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos M1. Produce

efectos anticolinérgicos (estreñimiento, visión borrosa, sequedad de
boca, retención urinaria, sedación, taquicardia, sudación, así como
trastornos de la memoria).

2. Bloqueo de los receptores de histamina H1. Produce somnolencia y

aumento de peso.

3. Bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa-1. Produce hipotensión

ortostática, mareos, somnolencia.

Los antidepresivos tricíclicos bloquean también los canales de sodio en

el corazón y en el cerebro, lo que puede provocar arritmias cardíacas y
parada cardíaca por sobredosis, además de ataques.
EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS
TRICÍCLICOS

Se han descrito diversos tipos2-6:

Efectos psíquicos

Astenia. Sobre todo con los antidepresivos de tipo sedativo.

Reactivación o descompensación delirante. En pacientes con psicosis

crónicas, los antidepresivos tricíclicos pueden "reactivar cuadros de tipo
psicótico" (efecto inespecífico activador).

Riesgo suicida. Presente, sobre todo, en las 2 primeras semanas del

tratamiento. Puede producirse por una reactivación ansiosa u por una
disminución rápida de la inhibición psicomotriz depresiva.

Efecto "inversor del humor" en pacientes bipolares (por alteraciones de

la sensibilidad de los receptores).

Ansiedad. Sobre todo, por los antidepresivos más estimulantes

(imipramina, desimipramina), al comienzo del tratamiento.

Efectos adversos de tipo central

Trastornos confusionales, relacionados principalmente con la acción

anticolinérgica central, sobre todo en personas de mas de 50 años o con
insuficiencia renal o hepática. Las alteraciones de la conciencia pueden
acompañarse de ansiedad, agitación, e incluso con trastornos
alucinatorios u oníricos. Una serie de factores pueden favorecerlos:
productos fuertemente atropínicos, interacción con otros fármacos
sedativos y/o anticolinérgicos, así como sustancias que lentifican el
metabolismo de los antidepresivos.

Trastornos de la vigilancia (somnolencia diurna o insomnio).

Temblor, sobre todo en antidepresivos con actividad anticolinérgica.

Consiste en un temblor fino de las extremidades, emocionalmente
sensible y de intensidad variable. Es más frecuente

en personas mayores. Ocasionalmente, aparecen fasciculaciones,

parestesias e incoordinación.

Disminución del umbral convulsionante. Sobre todo, con dosis muy

elevadas de antidepresivos y en sujetos con antecedentes de alcoholismo,
afección orgánica cerebral, abuso y abstinencia de benzodiazepinas.

Discinesias y síndromes extrapiramidales, con fuertes posologías y en

personas de edad avanzada.

Disminución de las capacidades intelectuales, en sujetos de edad

avanzada, con antidepresivos de tipo sedativo y efectos anticolinérgicos,
a dosis altas.

Otros: disartria, nistagmo, hiper o hiporreflexia, alucinaciones o ilusiones

visuales, y un cuadro de agitación psicomotriz paradójica, con insomnio,
ansiedad y ligera confusión.

Efectos adversos de tipo periférico

Cardiovasculares
Los pacientes deprimidos pueden presentar fluctuaciones en la frecuencia
cardíaca y la presión arterial, como resultado de disfunciones del sistema
nervioso autónomo, que implican los sistemas simpático y parasimpático.
Estas disfunciones cardiovasculares pueden agravarse aún más, según el
perfil farmacológico del fármaco utilizado, sobre todo por los
antidepresivos de acción alfaadrenolítica y anticolinérgica10.

Puede observarse:

Hipotensión ortostática, que puede acompañarse de sensación vertiginosa

y raramente de pérdida de conciencia.

Crisis hipertensivas en tratamientos con IMAO no reversibles.

Síntomas cardiovasculares, la mayoría de los cuales son reversibles a

corto plazo o inciden en pacientes con cardiopatía previa (riesgo de
arritmias, bloqueos, taquicardia sinusal cardiomiopatía o agravamiento
de insuficiencia cardíaca precia). Las alteraciones en el
electrocardiograma (ECG) son: aplanamiento de la onda T, depresión del
segmento ST, ensanchamiento del QRS, ondas U prominentes y retraso
en la velocidad de conducción).

Digestivos

Sequedad de boca (con sabor agrio o metálico) y a veces infecciones

bucales derivadas, sobre todo con los antidepresivos anticolinérgicos.

Estreñimiento, con disminución de la motilidad intestinal (puede llegar al

íleo paralítico), con antidepresivos anticolinérgicos.
Toxicidad hepática, sobre todo con los IMAO, aunque también se han
descrito con la imipramina, la amitriptilina y la amineptina.

Aumento de peso.

Genitourinarios

Disuria y retención urinaria, con o sin polaquiuria, y agravación de

síndrome prostático en ancianos (infecciones urinarias recidivantes). Se
observa, sobre todo, con los antidepresivos anticolinérgicos.

Disfunciones sexuales: retraso o inhibición de la eyaculación,

disminución de la libido y retraso en el orgasmo y anorgasmia femenina.

Oculares

Debidos a la acción midriásica y ciciopléjica (visión borrosa, dificultad

para la lectura). Deben controlarse los pacientes con glaucoma,
especialmente los de ángulo cerrado.

Otros efectos adversos

De difícil catalogación y etiopatogenia incierta.

Amenorrea.

Hipersensibilidad alérgica (exantema, fotosensibilización, ictericia

colostática...).

Alteraciones hematopoyéticas (leucocitosis/leucopenia, eosinofilia,

agranulocitosis, anemia aplásica, púrpura trombocitopénica).

Prurito, urticaria, eritema.

Hipoglucemia.

Ginecomastia y galactorrea.

Alteraciones de la secreción de la hormona antidiurética.

Tolerancia y dependencia. Se ha descrito tolerancia en imipramínicos

con efectos anticolinérgicos y dependencia con síntomas de abstinencia,
en especial molestias gastrointestinales y somnolencia. Se sugiere que
estos síntomas, o al menos parte de ellos, pueden deberse a un rebote
colinérgico. Se recomienda controlar estrictamente a los pacientes
durante el período de discontinuación11.

INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE

SEROTONINA

Son una clase de fármacos con 5 miembros prominentes: fluoxetina,

sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram. Aunque cada uno de
ellos pertenece a una familia químicamente distinta, todos tienen en
común una potente y selectiva inhibición de la recaptación de serotonina,
más fuerte que sus acciones sobre la recaptación de noradrenalina,
receptores alfa-1, histamínicos H1 o colinérgicos muscarínicos.

Los ISRS producen sus acciones aumentando la serotonina en las

sinapsis, donde se bloquea la recaptación y se desinhibe la liberación de
serotonina. En síntesis, los ISRS ejercen sus acciones terapéuticas por un
mecanismo farmacológico en cascada por el que se produce una potente
desinhibición de la liberación de serotonina en las vías clave de todo el
cerebro. Por otra parte, los efectos secundarios se deben,
hipotéticamente, a las acciones agudas de la serotonina en receptores no
deseables situados en vías no deseables. Estos efectos secundarios
pueden atenuarse a la larga, debido a la desinhibición de los propios
receptores que median estos efectos.

Los ISRS carecen de efectos secundarios anticolinérgicos, aunque

pueden presentar secundarismos debido a su potente acción
serotoninérgica. El síndrome de irritación serotoninérgica es la
complicación más grave, y está caracterizado por:

Alteraciones digestivas

Náuseas, a veces con vómitos.

Diarreas, espasmos intestinales.

Estimulación del SNC

Incremento de la ansiedad, la inquietud motora y la irritabilidad.

Cefaleas.

Insomnio y mioclonías nocturnas.

Los ISRS no potencian los efectos del alcohol, los sedantes, los
anticolinérgicos o los antihistamínicos. Se ha descrito una interacción
negativa entre fluoxetina y litio (puede desarrollar manía y
neurotoxicidad). El cuadro más grave se produce por la interacción de los
ISRS con IMAO, y produce un grave síndrome confusional.

La discontinuación del tratamiento con ISRS puede provocar reacciones

de abstinencia, como vértigos, parestesias, temblor, ansiedad y náuseas.
Estos síntomas son más frecuentes con paroxetina y muy raras con
fluoxetina. También se ha descrito, con la discontinuación de un
tratamiento con fluvoxamina, un síndrome de abstinencia caracterizado
por vértigos, cefaleas, náuseas, confusión y debilidad. El síndrome se
atribuye a la vida media relativamente corta de la fluvoxamina y a su
gran especificidad como inhibidor de la recaptación de serotonina.
Aunque en conjunto no puede concluirse que exista un auténtico
síndrome de abstinencia de los ISRS13,14.

Los diferentes estudios comparativos entre los ISRS y los antidepresivos

tricíclicos, considerados como patrón, muestran un mejor perfil de
efectos secundarios y una mejor tolerancia general.

Fluoxetina

El clorhidrato de fluoxetina ha sido uno de los ISRS más utilizado, y su

peculiaridad resiste en la prolongada vida media de su metabolito activo
(norfluoxetina) que puede llegar a 3 días.

Las náuseas y, en menor medida, los vómitos son los efectos más
molestos (el 3,7% de los pacientes abandonan el tratamiento).

La anorexia y el adelgazamiento también aparecen con mayor frecuencia

que en el placebo.

El efecto adverso potencialmente grave registrado más a menudo ha sido

el exantema cutáneo, que aparece en las primeras semanas y se resuelve
espontáneamente en una semana.

En comparación con los tricíclicos, la fluoxetina presenta menos efectos

secundarios14-16. La evidencia sugiere que podría causar
significativamente menos efectos colaterales anticolinérgicos,
antihistaminérgicos y cardiotóxicos que los antidepresivos tricíclicos. No
se ha comunicado que el tratamiento crónico con fluoxetina afecte al
ECG. En pacientes con sobredosis se han comunicado muy pocos casos
de afección cardíaca en comparación con los producidos por los
antidepresivos tricíclicos. Los pacientes con enfermedad cardiovascular
estable preexistente no experimentaron cambios en la presión arterial.
Los datos demuestran una incidencia muy baja de hipertensión en la
terapia a corto plazo con fluoxetina.

Paroxetina

Es el más potente inhibidor de la recaptación de serotonina. Su perfil de

tolerancia también es mejor que el de los antidepresivos tricíclicos 17,18.
Los efectos secundarios más frecuentes parecen ser las náuseas y las
alteraciones de la eyaculación. Otros síntomas han sido cefaleas,
insomnio, inquietud, temblor. Efectos de tipo anticolinérgico, como
sequedad de boca, estreñimiento, sudoración y visión borrosa, aparecen
con menor frecuencia que en los antidepresivos tricíclicos. No se han
registrado alteraciones de la función cardíaca, renal o hepática. Tampoco
alteraciones metabólicas ni hematológicas. Asimismo, no produce
alteración en el rendimiento psicomotor y en la conducción. Por otro
lado, reduce el tiempo total del sueño REM, aumenta el sueño de ondas
lentas y acorta el tiempo hasta su aparición19.

Fluvoxamina

Es un potente ISRS. Sus efectos secundarios más frecuentes son los

gastrointestinales, como las náuseas, que pueden acompañarse de
vómitos, la anorexia y el estreñimiento. También se han descrito
somnolencia, agitación, astenia, disfunción sexual y cefalea.
Ocasionalmente se han descrito ligeros descensos del recuento
plaquetario, así como ligeros aumentos de la creatinina sérica y de la
prolactina sérica. Se han detectado algunos casos con efectos secundarios
extrapiramidales20-29. No causa alteraciones cardiovasculares, de los
rendimientos psicomotores y conducción.

Sertralina

Presenta una potencia de inhibición de la recaptación de la serotonina

muy próxima a la de la paroxetina, y superior a la de la fluoxetina y la
fluvoxamina. Además, presenta una mayor capacidad inhibitoria sobre la
recaptación de la dopamina (agonista dopaminérgico indirecto).

La incidencia de efectos secundarios es dependiente de la dosis, y entre

elos destacan las náuseas y la diarrea. También se han descrito boca
secua y alteraciones de la eyaculación30, síntomas que parecen atenuarse
con el tratamiento. Frente a los antidepresivos tricíclicos presenta una
menor incidencia de efectos anticolinérgicos31. Con respecto a otros
ISRS, la sertralina presenta un perfil similar, y entre los efectos
secundarios destaca la irritabilidad, la somnolencia, la anorexia y la
cefalea32. También se han descrito efectos extrapiramidales,
presumiblemente por interacción de las vías dopaminérgicas y
serotoninérgicas, en algún caso aislado33. No tiene efectos
cardiovasculares y presenta un bajo potencial de interacción con otros
fármacos.

Citalopram

Es el ISRS de más reciente aparición (1989) y está considerado como el

de acción más selectiva sobre la recaptación de serotonina. En ensayos
controlados con placebo, las náuseas, la xerostomía, la somnolencia, la
sudación, el temblor, la diarrea y los trastornos de la eyaculación han
sido los efectos adversos más frecuentes (intensidad de leve a moderada).
Menos frecuentes han sido el insomnio, la sedación, el temblor y el
estreñimiento34,35.

En estudios comparativos, el perfil de tolerancia del citalopram fue

similar al de otros ISRS y algo mejor que el de los antidepresivos
tricíclicos; además, interactúa poco con otros fármacos36-38. La
monitorización específica de efectos adversos ha revelado un potencial
convulsionante bajo y pocos efectos extrapiramidales. No existe
evidencia de fenómeno de retirada tras la discontinuación brusca del
tratamiento, sin que hayan aparecido efectos cardíacos clínicamente
relevantes o alteraciones en los parámetros bioquímicos, y se ha
observado poco o ningún efecto sobre la función locomotora. Cuando se
administra en sobredosis aislada parece tener un amplio margen de
seguridad. Por otro lado, el citalopram tiene buena tolerancia a largo y
corto plazo, y su perfil observado en los ensayos se observa también en
la clínica.

En los estudios comparativos a corto plazo de los ISRS no se encuentran

diferencias en la eficacia entre los compuestos individuales, aunque sí un
inicio de acción más lento de la fluoxetina. En función de los resultados
obtenidos y teniendo en cuenta los puntos fuertes y débiles de los
métodos empleados para comparar los fármacos39 se ha observado que:

El citalopram debe evitarse en pacientes con tendencia a las sobredosis.

La fluoxetina puede no ser el fármaco de elección en pacientes en que se

requieren efectos antidepresivos rápidos o que están agitados, pero tiene
la ventaja sobre los demás de que es adecuado para personas con mala
adherencia al tratamiento y con problemas tras el cese de fármacos.

La fluvoxamina y la paroxetina no deben ser de primera elección en

pacientes con tendencia las reacciones adversas por ISRS.

Deben tenerse en cuenta el citalopram y la sertralina si se temen

reacciones por interacción de fármacos, dado su teórico menor riesgo.

ANTIDEPRESIVOS RECIENTES

Recientemente se han sintetizado diferentes grupos de antidepresivos,

que persiguen combinar una mayor eficacia con una mejor
tolerancia40. En este sentido, el perfil de efectos secundarios es un factor
que, ante una eficacia comparable, es determinante. Sin embargo, son
escasos los estudios en que se comparen estos efectos colaterales, y los
que hay adolecen de imprecisiones y fallos metodológicos41,42.

Mirtazapina

Es un agente noradrenérgico y serotoninérgico específico (NaSSA).

Facilita la liberación de Nad y 5HT. No provoca prácticamente ninguna
reacción adversa anticolinérgica, adrenolítica ni serotoninérgica, por su
perfil farmacológico característico43,44.

Su perfil de efectos secundarios e interacciones es bastante reducido. Se

han descrito: hipotensión, taquicardia, somnolencia, sedación, cefalea,
agitación, inquietud, náuseas, dispepsia y estreñimiento.
En estudios comparativos con ISRS, se mostró un perfil de tolerancia
comparable, salvo por los cambios en el peso corporal que fueron
estadísticamente más pronunciados en el grupo con la mirtazapina45.

Nefazodona

Antagonista de los receptores 5HT2, junto a la inhibición de la

recaptación de 5HT (AIRS). Por ello, tiene una menor incidencia de
efectos secundarios que los ISRS (no interfiere la función sexual ni
efectos serotoninérgicos). La nefazodona tiene un perfil farmacológico
muy favorable frente a otros antidepresivos: no provoca activación
psíquica, alteración sexual, cambios de peso o cardiotoxicidad, y sus
efectos secundarios son leves y con frecuencia transitorios, lo que
permite a los pacientes adaptarse a ellos en las primeras semanas del
tratamiento46. Entre los efectos secundarios que se han descrito figuran:

Náuseas, vómitos, diarrea, cefalea, jaqueca.

Bloqueo excesivo 5HT2: somnolencia, astenia, palinopsia.

Pueden registrarse interacciones con los fármacos que actúan sobre la

isolenzima P450 IIIA4, pero no sobre los que actúan sobre las isozimas
P450 IID6 o IA2. La sobredosis no causa complicaciones graves y no se
ha registrado ningún caso de muerte hasta el momento. La seguridad de
la nefazodona a largo plazo se ha demostrado en una serie de 250
pacientes tratados durante un año, y en los que no se observaron nuevas
experiencias adversas. Cuando existe alteración de la función hepática
las dosis deben ser algo menores, al igual que en pacientes de edad
avanzada; no es preciso modificar la dosis cuando hay alteración de la
función renal.
El perfil adverso observado en pacientes mayores es similar al registrado
en menores de 65 años. Los abandonos debidos a experiencias adversas
son comparables a los de la fluoxetina y menores que los de la
imipramina.

Venlafaxina

La venlafaxina es un antidepresivo, con un perfil farmacológico único.

Tiene 2 sitios de acción primarios, inhibiendo la recaptación presináptica
de serotonina y noradrenalina (ISRN), pero a diferencia de los tricíclicos
no tiene acción sobre receptores y, por ello, sus reacciones adversas son
menores que los antidepresivos tricíclicos. Es un fármaco antidepresivos
y estimulante de las funciones cognitivas. Su efecto más potente tiene
lugar sobre la recaptación de serotonina, y en un tercio de la
noradrenalina. Parece que esta inhibición de los sistemas de recaptación
de estas 2 aminas cuenta para la actividad farmacológica de la
venlafaxina en los modelos neurofisiólogicos y de comportamiento
sensibles a los antidepresivos, y presumiblemete también para su
actividad clínica antidepresiva. La venlafaxina carece de afinidad por los
neurorreceptores adrenérgicos, colinérgicos o histaminérgicos, lo que
permitiría esperar un mejor perfil de tolerancia que el de los
antidepresivos tricíclicos. Las ventajas clínicas predecibles a partir del
mecanismo de acción de la venlafaxina incluyen una curva de dosis-
respuesta positiva y un inicio de acción rápido 47. Es un fármaco bien
tolerado, con menores efectos anticolinérgicos; sus efectos secundarios
son dependientes de la dosis:

Dosis bajas (los mismos que ISRS): por estimulación de los receptores
5HT2 y 5HT3 (náuseas, insomnio, ansiedad, disfunción sexual...).
Dosis medias (se añaden los de los sistemas Nad y Do): hipertensión,
insomnio grave, agitación, vómitos, cefaleas... La interrupción brusca
puede determinar síntomas de abstinencia (mareos, náuseas,
sudoración...).

En estudios comparativos, los perfiles de seguridad y de tolerabilidad de

la venlafaxina48 fueron similares a los observados anteriormente en ISRS,
y aparecieron insomnio, mareos, cefaleas, sequedad de boca,
somnolencia, constipación, sudación y náuseas, que se resolvieron
rápidamente en la mayoría de los pacientes49,50. La administración de la
venlafaxina produjo una menor aparición de efectos secundarios
anticolinérgicos que los observados con antidepresivos tricíclicos, por la
ausencia de una afinidad significativa de la venlafaxina por los
receptores colinérgicos muscarínicos. En un pequeño porcentaje de
pacientes se produjeron aumentos moderados, pero significativos, de la
presión arterial, similares a los observados en pacientes tratados con
imipramina51. En comparación con muchos de los antidepresivos de
primera y segunda generación, parece ser relativamente bien tolerado y
seguro en casos de sobredosis. Se considera que la venlafaxina podría
presentar alguna interacción con el sistema de la citocromo P450, aunque
estudios in vitro han demostrado que se trata de una modesta inhibición
y, en general, los estudios clínicos han demostrado que posee mínimas
interacciones con otros fármacos52. Los resultados de tolerabilidad y
seguridad en pacientes ancianos no difirieron significativamente de los
observados en pacientes más jóvenes. La venlafaxina es bien tolerada en
los ancianos y en aquellos que requieren medicación concomitante. Si
bien está contraindicada en el embarazo, la exposición accidental a este
fármaco no parece asociarse con un riesgo aumentado de malformaciones
fetales.
Roboxetina

La roboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de

noradrenalina. Su eficacia antidepresiva se aproxima al de la imipramina.
No obstante, la tolerancia fue mejor con la reboxetina, que indujo menos
abandonos del tratamiento por reacciones adversas; el riesgo acumulativo
de sequedad de boca, hipotensión y temblores fue significativamente
superior con la administración de imipramina53.

CONCLUSIONES

Desde los clásicos antidepresivos tricíclicos y los IMAO, han ido

apareciendo nuevas moléculas que persiguen combinar una mayor
eficacia antidepresiva, con una mejor tolerancia. Si bien, en el primer
aspecto las expectativas no se han cumplido, se ha conseguido una mayor
tolerancia, aunque los estudios que en que se comparan estos efectos
colaterales son escasos, y algunos adolecen de imprecisiones y fallos
metodológicos. No es sencilla la construcción de una tabla resumen
simplificada comparativa entre los diferentes grupos de antidepresivos.

Los antidepresivos tricíclicos constituyen el patrón tanto para evaluar la

eficacia antidepresiva como para la tolerancia. Los efectos
anticolinérgicos de los antidepresivos tricíclicos en dosis terapéuticas
pueden causar alteraciones cardiovasculares (hipotensión ortostática,
arritmias, alteraciones electrocardiográficas), alteraciones de la motilidad
intestinal (estreñimiento, íleo paralítico), retención urinaria, dilatación
pupilar, sequedad de boca y temblor. Los efectos anticolinérgicos
centrales pueden producir trastornos de memoria, sedación y confusión
(sobre todo en sobredosis).
Los IMAO clásicos prácticamente se encuentran fuera del mercado. La
moclobemida, como RIMA, es el único de interés, ya que presenta
menos efectos secundarios anticolinérgicos que los antidepresivos
tricíclicos y no tiene acción excitatoria sobre el SNC.

Los efectos adversos más frecuentes de los ISRS son los

gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas), aunque también pueden
producir un cuadro de excitación del SNC (insomnio, ansiedad,
intraquilidad, temblor, vértigos, cefaleas); los principales efectos
vegetativos son la sequedad de boca y la sudación. Entre los diferentes
antidepresivos del grupo, el perfil de efectos secundarios parece más
desfavorable para la fluvoxamina y más favorable para el citalopram.

La mirtazapina puede provocar sedación, aumento de peso y,

excepcionalmente, se han descrito discrasias sanguíneas, pero en general
no presenta efectos secundarios serotoninérgicos, y los anticolinérgicos
son menores que los de los antidepresivos tricíclicos.

La nefazodona puede producir efectos adversos, como somnolencia,

vértigo, sequedad de boca, náuseas, estreñimiento, cefaleas, hipotensión
y ambliopía. Pero en menor intensidad que los ISRS y los antidepresivos
tricíclicos.

La venlafaxina puede provocar nerviosismo, insomnio, sudación,

náuseas, sequedad de boca, disfunción sexual e hipertensión. Efectos
secundarios inferiores a los antidepresivos tricíclicos y similares a los
ISRS, con un porcentaje ligeramente mayor de efectos gastrointestinales.