CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIDEPRESSIVI

• Composti che agiscono prevalentemente attraverso l’inibizione della ricaptazione delle

monoamine

– Antidepressivi triciclici (imipramina, amitriptilina ...)

– Antidepressivi tetraciclici (maprotilina, amineptina)
– Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina, citalopram,
escitalopram, paroxetina, sertralina)
– Inibitori del reuptake della noradrenalina e della serotonina (SNRI: venlafaxina, duloxetina)
– Inibitori del reuptake della noradrenalina e della dopamina (NDRI: bupropione)
– Inibitori del reuptake della serotonina e antagonisti dei recettori 5-HT2 (SARI: trazodone,
nefazodone)
– Antagonisti noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA: mianserina, mirtazapina)
– Inibitori selettivi del reuptake della noradrenalina (NARI: reboxetina).
– Antidepressivi multimodali

• Inibitori dell’ossidazione delle monoamine (IMAO)

– Non selettivi e irreversibili (iproniazide, fenelzina...)
– Selettivi e irreversibili (pargilina)
– Selettivi e reversibili (moclobemide, toloxatone)
• Agonista dei recettori della melatonina e antagonista dei recettori 5-HT2c: agomelatina
• Altri composti
– S-adenosil-metionina, Triptofano, 5-OH-triptofano
 Evoluzione dei farmaci antidepressivi

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2016

Fenelzina Imipramina Maprotilina Fluoxetina Nefazodone Escitalopram Agomelatina Vortioxetina

Isocarbossazide Clomipramina Amoxapina Sertralina Mirtazapina Duloxetina

Tranilcipromina Nortriptlina Mianserina Paroxetina Venlafaxina

Amitriptilina Trazodone Fluvoxamina Tianeptina

Desipramina Citalopram Reboxetina

Bupropione Milnacipran
Moclobemide
 amount of
NT

receptor
sensitivity

clinical effect

antidepressant introduced
Neurotransmitter Receptor Hypothesis
of Antidepressant Action

Decreased state due to up-

regulation of receptors
 Neurotransmitter Receptor Hypothesis
of Antidepressant Action

Antidepressant blocks the Increase in NT causes receptors

reuptake pump, causing more to down-regulate
NT to be in the synapse
 Monoamine Hypothesis of Antidepressant
Action on Gene Expression

increased synthesis
of various proteins

decreased synthesis
of receptors
increased synthesis
of BDNF
 Meccanismo d’azione degli Inibitori
delle MAO (IMAO)

MAO inhibitor tells the enzyme Increase in NT causes receptors

to stop destroying NT to down-regulate
 IMAO
• Esistono due MAO: MAO-A (catabolizza preferenzialmente NE e 5-
HT); MAO-B (catabolizza preferenzialmente DA)
• IMAO non selettivi e Irreversibili (iproniazide, fenelzina..)
– Bloccano entrambi gli enzimi
– Il blocco è definitivo (perché l’attività enzimatica riprenda, occorre la
sintesi di nuove molecole di enzima e ciò richiede circa 15 giorni dalla
sospensione della somministrazione di un farmaco di questa categoria)
• IMAO selettivi e Irreversibili (pargilina)
– Utilizzato solo un inibitore selettivo della MAO-B (nel Morbo di
Parkinson)
• IMAO Selettivi e Reversibili (RIMA)
– Utilizzato un inibitore selettivo della MAO-A (moclobemide) come
antidepressivo
• Farmaci non più utilizzati; conservano un’indicazione ancora per:
– Depressione atipica
– Fobia sociale
 La tiramina aumenta
il rilascio di NE (1), e
l’eccesso è distrutto
dalle MAO (2)

6-22 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)
In presenza di un inibitore irreversibile delle MAO, l’ enzima
non è in grado di catabolizzare la NE (2). L’aumento di NE
può portare a pericolosi incrementi della pressione
arteriosa (3). Inibitore irreversibile
delle MAO

1 2

6-23 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)
 Nel caso di un inibitore reversibile, invece, (1), la NE
rilasciata dalla tiramina spiazza il RIMA (2), consentendo
all’enzima di catabolizzare l’eccesso di NE (3).

2
1
3

6-24 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)
 I FARMACI ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

1 2 3

Imipramina N

(CH3)-N(CH3)2

1 2 3

N R
Clorpromazina B

(CH2)3-N(CH3)2
Antidepressivi triciclici
Vertigine Secchezza delle fauci, stipsi
Ipotensione ritenzione urinaria (ipertrofia
ortostatica prostatica!)
Problemi eiaculatori visione offuscata
(Glaucoma!), tachicardia,
disturbi cognitivi (delirium)
α-1
Aumento
M1
ponderale
Sonnolenza H1
Vertigini Stabilizzazione della
TCA membrana
Disturbi del ritmo
cardiaco (Blocchi A-V)
NRI
SRI
Effetti complessi:
tremore, riduzione soglia
EFFETTO convulsiva, (mioclono, epilessia)
ANTIDEPRESSIVO viraggio maniacale
 Principali Composti Triciclici

• AMINE TERZIARIE (l’atomo di azoto nella catena laterale è

saturato da tre metili)
– Imipramina, amitriptilina, clorimipramina, doxepina
– Più attive sul reuptake della serotonina
– Più attive come alfa-1 adrenolitici, antistaminici e anticolinergici

• AMINE SECONDARIE (l’atomo d’azoto nella catena laterale è

saturato da due metili e un atomo di idrogeno)
– Desipramina, nortriptilina, trimipramina, protriptilina, maprotilina
(tetraciclico)
– Più attive sul reuptake della noradrenalina
– Meno attive come alfa-1 adrenolitici, antistaminici e anticolinergici
 Farmacocinetica dei TCA

• Buon assorbimento gastroenterico

• Picco ematico: 2-8 ore
• Legame con le proteine plasmatiche: 85%
• Buona lipofilia
• Metabolismo epatico da parte del CYP450
– Demetilazione o idrossilazione: metaboliti attivi
– Comiugazione con acido glicuronico: escrezione urinaria
– Metabolizzatori “lenti” (7-9% della popolazione CYP2D6)
– Rallenta con l’età
• Emivita media: 15-30 ore (maggiore per i derivati metilati)
• Monitoraggio dei livelli plasmatici
 SOVRADOSAGGIO

• Mortalità: 15% dei casi

• Segni Clinici:
– Sindrome anticolinergica: agitazione, iperattività
motoria, disorientamento, allucinazioni, convulsioni
– Segni neurovegetativi: midriasi fissa, cute calda, secca
e arrossata, iperpiressia, tachicardia, aritmia
ventricolare
• Emergenza medica
 SINDROME DA SOSPENSIONE

• Disturbi gastrointestinali (nausea e diarrea) con ansia e

agitazione;

• Insonnia iniziale o intermedia con sogni terrificanti

• Acatisia o parkinsonismo

• Ipomania (iperattività noradrenergica “rebound”)

 Linee Guida per la Prescrizione degli
Antidepressivi Triciclici
• Valutazione medica iniziale (anamnesi, e.o., ECG,
ipertrofia prostatica, glaucoma)
• Scelta del triciclico (maggiore o minore sedazione)
• Posologia: aumento graduale della dose fino al dosaggio
terapeutico (100-150 mg/die) entro 10-14 giorni (più
rapido se in ambiente ospedaliero)
• Valutazione della risposta clinica dopo 2-4 settimane dalla
dose piena
• Gestione degli effetti collaterali per migliorare la
compliance
 Gli Inibitori Selettivi della
Ricaptazione della Serotonina

SRI

SSRI
Profilo farmacodinamico e farmacocinetico degli SSRI

DRI

fluoxetina sertralina SRI

SRI citalopram SRI
NRI
H-1
5HT2

M-ACh

paroxetina escitalopram SRI fluvoxamina

SRI SRI
NRI
NOS
 Effetti Indesiderati degli SSRI

• FREQUENTI: nausea, insonnia, ansia ed eccitazione, cefalea,

anoressia
• OCCASIONALI: diarrea, tremore, anorgasmia ed orgasmo
ritardato, stipsi (PRX)
• RARI: reazioni extrapiramidali, bradicardia con sincope (FLX),
iponatriemia)
• SINDROME SEROTONINERGICA:
– crampi addominali, meteorismo, diarrea
– tremori, mioclonie, disartrie, incoordinazione
– tachicardia,ipertensione
– Eccitamento, confusione, disforia, sintomi di tipo maniacale
– ipertermia, collasso cardiocircolatorio
 SSRI nel Trattamento della
Depressione
• Hanno efficacia pari a quella dei triciclici (tranne forse
che nelle forme più severe che richiedono
ospedalizzazione)
• Differenze tra i vari composti nella tollerabilità e nelle
dosi terapeutiche
• L’effetto antidepressivo compare entro 3-8 settimane
• La dose di mantenimento coincide con la dose iniziale
• la risposta antidepressiva è in genere piena
 Altri usi Clinici degli SSRI
• Disturbo di panico
– Inizialmente possono peggiorare i sintomi ansiosi
– La dose iniziale non coincide con quella piena
• Disturbo Ossessivo-Compulsivo
– La dose terapeutica è in genere più elevata di quella
antidepressiva
• Bulimia Nervosa
– La dose terapeutica è in genere più elevata di quella
antidepressiva
 REBOXETINA

Effetti indesiderati:
•Tremore, agitazione
•Ipertensione, tachicardia
•Sintomi pseudo-anticolinergici
(xerostomia, stipsi, ritenzione urinaria

Selective NRI
NRI
Impieghi Terapeutici:
•Depressione
•Apatia
•Ritardo psicomotorio
•Sindrome da stanchezza cronica
•Deficit dell’attenzione e della
concentrazione
•Rallentamento nell’elaborazione
dell’informazione
 BRUPROPIONE
DRI

Effetti Indesiderati:
•Agitazione
•Insonnia
•Nausea
•convulsioni

Impieghi Terapeutici:
NDRI NRI
•Nella disuassefazione dal
fumo
•La formulazione SR:
depressione con anedonia
depressione bipolare
Serotonin and Noradrenaline Reuptake
Inhibitors (venlafaxina, duloxetina)

SRI
DRI

SNRI
NRI
 Profilo Farmacologico della Venlafaxina

• In relazione alla dose, blocco della ricaptazione di tutte e tre le

monoamine:
– A basse dosi, blocco della ricaptazione della sola serotonina
– A dosi intermedie, blocco della ricaptazione della serotonina e della
noradrenalina
– A dosi elevate, blocco della ricaptazione della serotonina,
noradrenalina e dopamina
• Tre farmaci in uno:
– A basse dosi non è dissimile da un SSRI
– A dosi medio-alte: depressione melancolica, severa e resistente agli
altri antidepressivi soprattutto con aspetti sintomatologici di
ipersonnia, aumento di peso e atipicità
– Da non preferire nel paziente con: agitazione, ansia-panico, insonnia,
ipertensione arteriosa
 Effetti Indesiderati della Venlafaxina

• A basse dosi, non dissimili dagli SSRI:

– Nausea
– Agitazione
– disfunzioni sessuali
– insonnia

• A dosi medio alte, si aggiungono:

– Ipertensione arteriosa
– Insonnia severa
– Agitazione severa
– Nausea severa
– cefalea
Noradrenergic and Specific Serotonergic
Antidepressant (mianserina, mirtazapina)

H1

NaSSA
5HT3
5HT
5HT
2C
2A
 5HT1A
anti-
anxiolytic depressant

sleep
5HT2A anxiolytic restoring

no sexual dysfunction
weight gain
5HT2C

anxiolytic
no nausea

5HT3
no GI problems
7-11 Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
 anxiolytic
sedation

drowsiness
H1 inserted
weight gain

7-12 Stahl S M, Essential

Psychopharmacology (2000)
Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors

H1
NRI

SRI SRI

Nefazodone Trazodone

5HT2 5HT2
SARI (nefazodone) actions at
5HT synapses

5HT2A
 Agomelatina
25 mg in dose unica serale

MT1 / MT2 5-HT2c

agonista recettori antagonista recettori

 Resincronizazione dei ritmi circadiani

 Rilascio indiretto di NA e DA nella corteccia frontale

Efficacia Antidepressiva
 AGOMELATINA
Profilo recettoriale e Tollerabilità

 No affinità per i trasportatori della serotonina, (differentemente

dai TCA/SSRI/SNRI):
No nausea, no disfunzioni sessuali, no agitazione

 No affinità per i recettori muscarinici (differentemente dai TCA):

No bocca secca, sonnolenza, ritenzione urinaria

 No affinità per i recettori istaminici (differentemente dai TCA,

mirtazapina):
No sedazione, no aumento di peso

 No affinità per i recettori noradrenergici o il trasportatore della

NA (differentemente dai TCA, mirtazapina,SNRI):
No disturbi cardiovascolari, no ansia
New Multimodal Antidepressants
Reuptake inhibitors + 5-HT receptor actions to
add to the efficacy and/or reduce adverse effects

Vortioxetine
New Multimodal Antidepressants
 Treatment Guidelines
• American Psychiatric Association
Choosing an Initial Antidepressant
Because there is comparable efficacy between and within
classes of medications, the initial selection of antidepressants
is based largely on the following considerations:
•Anticipated side effects
•Safety and tolerability of side effects for individual patients
•Patient preference
•Quantity and quality of clinical trial data
•Cost
 Interazioni Paziente-Terapeuta nel
Trattamento della Depressione
• L’efficacia di ogni trattamento antidepressivo si fonda innanzitutto sulla
cooperazione tra il paziente e il terapeuta
• Il paziente deve essere informato sulla diagnosi, la prognosi e le varie
modalità di trattamento, sui loro costi, durata e i loro possibili eventi
avversi. In particolare, occorre enfatizzare le seguenti informazioni:
– La depressione è una malattia medica e non una debolezza del carattere o della
volontà del paziente
– La guarigione è la regola, non un’eccezione
– I trattamenti sono efficaci e molteplici; quasi per ogni paziente è possibile
individuare un trattamento efficace
– Lo scopo del trattamento è la guarigione dell’episodio depressivo e non
soltanto il miglioramento della sintomatologia o lo stare meglio
– Il rischio di ricaduta è consistente: 50% dopo il primo episodio; 70% dopo due
episodi, 90% dopo tre episodi
– Il paziente e i suoi familiari devono stare attenti a segnalare al medico ogni
sintomo che possa essere indicativo di un’imminente ricaduta in maniera tale
da iniziare immediatamente una terapia
 Risposta e Remissione

• Per RISPOSTA si intende una riduzione dei sintomi depressivi di

almeno il 50% rispetto alla loro entità iniziale
• I Responders hanno sintomi residui
• La risposta è un criterio utile per i trials clinici, ma non per la
pratica clinica

• Per REMISSIONE si intende uno stato clinico globale di benessere

(assenza di psicopatologia) cui corrisponde un punteggio alla scala
di Hamilton inferiore a 7.
• Un paziente in remissione non ha sintomi residui
• La remissione è il target appropiato della pratica clinica
UMORE NORMALE

RISPOSTA

RISPOSTA

DEPRESSIONE
EPISODIO DI DEPRESSIONE
REMISSIONE O
UMORE NORMALE GUARIGIONE

DEPRESSIONE

TEMPO
6 - 24 MESI
UMORE
NORMALE RICADUTA RECIDIVA

DEPRESSIONE

acuta continuazione mantenimento

6 - 12 settimane 4-9 mesi 1 o più anni
TEMPO
 Criteri per la Terapia di
Mantenimento
• Due o più episodi precedenti (negli ultimi 3
anni)
• Un solo episodio precedente associato a:
– Anzianità
– Presenza di sintomi psicotici
• Episodio cronico
• Episodio con remissione incompleta