RESUMEN INMUNO

Generalidades

El sistema inmune permite que, a pesar de estar constantemente en contacto con agentes patógenos, pocas veces
suframos procesos infecciosos. Y pesar de que esto suceda, la infección suele resolverse gracias a los mecanismos de
respuesta inmunitaria propios de la inmunidad innata y la adaptativa.

La inmunidad adaptativa genera una memoria inmunitaria que nos permite estar protegidos ante posibles reinfecciones.

La respuesta inmunitaria no se dirige solo hacia antimicrobianos, sino que también participa de la inmunidad antitumoral,
aunque en relación es menor exitosa.

Función de receptores de reconocimiento de patrones (RRP): receptores que median el reconocimiento de

microorganismos y señales de daño o estrés tisular, por parte de las células de la inmunidad innata.

Células dendríticas: encargadas de activar los linfocitos T vírgenes y orientar el curso de la inmunidad adaptativa.

Linfocitos T D4+ poseen una gran plasticidad.

Poblaciones T D4+: linfocitos TH1, linfocitos TH2, linfocitos THF, linfocitos TH17, linfocitos TH9, linfocitos TH22, y linfocitos
REG.

Los linfocitos T REG, representan un poderoso mecanismo supresor de la respuesta inmunitaria y pueden diferenciarse
en linfocitos TH17 que son principales efectores de una amplia variedad de enfermedades autoinmunes.

 INMUNIDAD INNATA

Confluyen un amplio conjunto de tipos celulares, leucocitos, células que integran la piel y epitelios de aparato respiratorio
digestivo y genitourinario, asi como también células parenquimatosas que integran los diversos tejidos.

Este amplio conjunto de tipos celulares comparte una herramienta en común para reconocer a los microorganismos: RRP,
receptores de reconocimiento de patrones. Existen 5 familias de RRP. Los RRP representan la herramienta central para
reconocer:

- Microorganismos
- Sus productos
- Señales de daño celular que genera el propio proceso infeccioso en el tejido afectado.

Los RRP reconocen en primer lugar a los PAMP. Los PAMP son patrones moleculares asociados a patógenos. Son
moléculas presentes en los microorganismos que comparten tres propiedades:

- Se expresan en el microorganismo, pero no en el huésped

- Son compartidos por diferentes microorganismos
- Son esenciales para la supervivencia y/o patogenicidad de los microorganismos

Entre los PAMP mejor caracterizados se encuentran :

- LPS (lipopolisacaridos) quienes se encuentran en la membrana externa de las gram negativas.

- Flagelina, componente estructural de los flagelos bacterianos
- Peptidoglucano, componente de la pared bacteriana
- Ácidos nucleicos microbianos

Los PAMP son componentes microbianos que les permiten a las células de la inmunidad innata el rápido reconocimiento
de un proceso infeccioso naciente y la inmediata puesta en marcha de una respuesta inmunitaria básica que consta de
la producción de tres categorías de compuestos:
- Sustancias con actividad microbiostatica o microbicida
- Citosinas
- Quimiocinas

La inmunidad innata presenta un atributo esencial: su rapidez.

Será la encargada de enfrentar un proceso infeccioso durante sus primeras horas y días. Casi siempre logra erradicar la
infección, sino lo logra, intentara contener la infección hasta que los mecanismos de la respuesta adaptativa sean
operativos, lo cual puede tardar varios días.

La mayoría de los agentes infecciosos ingresan, en primer lugar, a través de epitelios que recubren:

- Vías respiratorias
- Sistema digestivo
- Sistema genitourinario

En segundo lugar, lo hacen a través de la piel.

Los epitelios representan una barrera de protección altamente efectiva, pero si estas barreras son superadas, la inmunidad
innata responderá activando diferentes mecanismos, los cuales dependerán del agente invasor.

Frente a una agresión mediada por bacterias con capsula, participaran:

- Granulocitos neutrófilos
- Macrófagos
- Proteínas de fase aguda
- Sistema de complemento

Frente a una invasión viral participaran:

- Interferones de tipo 1
- Células dendríticas plamocitoides
- Celulas NK

Frente a una invasión por parásitos Helmintos participaran:

- Mastocitos
- Eosinofilos

BACTERIA CAPSULADA VIRUS HELMINTOS

Neutrofilos Interferones tipo 1 Mastocitos
Macrofagos Celulas dendríticas plasmocitoides Eosinofilos
Proteinas de fase aguda NK
Complemento

Las células de la respuesta inmunitaria innata participan a través de dos grandes mecanismos:

- Ejerciendo una acción antimicrobiana

- Produciendo mediadores capaces de orientar el curso de la respuesta inmunitaria, ya sea innata o adaptativa

Citocinas: representan mediadores esenciales de la respuesta inmunitaria, tanto innata como adaptativa.
Funciones de la respuesta innata:

- Actuar rápidamente
- Desentrañar las propiedades del patógeno a fin de orientar el perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Desentraña las propiedades del agente patógeno, a través de las células dendríticas.

Las células dendríticas activan a los linfocitos t vírgenes y ponen en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa.

Frente a un proceso infeccioso, las células dendríticas presentes en el foco capturan los antígenos microbianos y a través
de sus RRP reconocen las estructuras del patógeno y sus propiedades. Luego migran desde el foco infeccioso hacia los
ganglios linfáticos drenantes del sitio de infección (vía aferente linfática). Una vez allí, presentan el antígeno del
microorganismo a los linfocitos T vírgenes e inducen su activación.

Al activarse los linfocitos T vírgenes, en especial los linfocitos T D4+ podrán diferenciarse en diversos perfiles funcionales
(TH1, TH2 THF, TH17, TH22, TH9, THREG). Cada uno de estos perfiles se caracterizan por la producción de diferentes
citosinas, y en consecuencia median diferentes funciones inmunitarias.

El patrón de citosinas producido por la célula dendrítica, determinara el perfil de diferenciación de los linfocitos T D4+, y
por ende el perfil de la respuesta inmunitaria adaptativa.

Las CITOCINAS, comprenden un grupo heterogéneo de moléculas de bajo peso molecular capaces de regular la respuesta
inmunitaria. Son producidas y secretadas por leucocitos, células epiteliales, células endoteliales, células parenquimatosas
pertenecientes a los diferentes órganos. El patrón de citosinas que producirá determinada célula dependerá de:

- Su estirpe celular
- Su estado de activación

Las citosinas median su actividad a través de la interacción con receptores celulares específicos. Esta interacción
producirá diferentes vías de señalización que darán lugar a un conjunto de respuestas biológicas. Estas respuestas serán
diferentes de acuerdo al tipo de citosina y al tipo celular estimulado por ellas.

Las citosinas podrán actuar de modo:

- Autocrino. Uniéndose a receptores expresados en las celula productora.

- Pacrino. Actuando sobre células presentes en el entorno inmediato de la celula productora.
- Endocrino. Actuando sobre las células ubicadas en un sitio distante a la celula productora.

Las citosinas sueles agruparse en función de las actividades biológicas que median:

- Inducción de procesos inflamatorios = PROINFLAMATORIAS

- Acción antiinflamatoria = ANTIINFLAMATORIAS
- Inducción en la producción de diferentes estirpes celulares = FACTORES DE CRECIMIENTO
- Regulación del tráfico leucocitario = QUIMIOCINAS
  INMUNIDAD ADAPTATIVA

Los elementos celulares de esta respuesta adaptativa son:

- Linfocitos T
- Linfocitos B

Diferencias con respuesta innata:

- Estrategia
- Mecanismos empleados en el reconocimiento de los microorganismos
- Los linfocitos reconocen EPITOPOS ANTIGENICOS en los microorganismos (a diferencia de la respuesta innata que
reconocia PAMP)

Cada epitopo será reconocido por un conjunto diferenciado de receptores antigénicos, y cada clon B o T portara un único
receptor antígeno.

Un epitopo representa una entidad sumamente singular, propia de un particular componente de un microorganismo
determinado.

Existen miles y miles de epitopos microbianos, y son reconocidos por miles y miles de clones T y B diferentes. (un
amplísimo repertorio linfocitario)

La ontogenia linfocitaria transcurre en el TIMO, para linfocitos T; en la MEDULA OSEA y BAZO para los linfocitos B.

Existen ciertos inconvenientes en cuanto a pesar de la gran cantidad de clones B y T diferentes, solo 1 de cada 10 a la 5,
10 a la 6, pueda reconocer un epitopo. Lo cual trae aparejados dos problemas:

- Baja probabilidad de que un linfocito encuentre su antígeno especifico buscándolo en todo el organismo.
- Aunque lo encontrara, la baja cantidad de linfocitos no podría mediar una acción antimicrobiana eficaz.

La inmunidad adaptativa ha logrado superar estas cuestiones a lo largo del tiempo:

- A fin de facilitar el encuentro de los linfocitos con su antígeno especifico, el linfocito virgen no tendrá que buscarlo
por todo el organismo, sino en regiones especializadas de los órganos linfáticos secundarios, órganos donde drenan
todos los antígenos que han superado las barreras naturales del organismo.
En forma cotidiana los linfocitos vírgenes ingresan en los órganos linfáticos secundarios. Sino encuentran su
antígeno especifico egresan al sistema circulatorio y vuelven a intentarlo nuevamente. (los antígenos rara vez logran
escapar de este eficiente sistema de control)
El linfocito que reconoció su antígeno se activa. Sufre un proceso denominado “expansión clonal” y genera
rápidamente una progenie compuesta de células con idéntica especificidad antígena.
*Una gran fracción de esta progenie mediara funciones efectoras que harán frente al patógeno.
*Una fracción menor, se diferenciará en células de memoria, las cuales pueden permanecer por años y permiten en
el futuro una respuesta rápida y eficaz frente a una re exposición al mismo patógeno.

Propiedades notables de la inmunidad adaptativa que difieren de la innata:

 Recirculación de linfocitos T y B vírgenes por los órganos linfáticos secundarios en busca de su antígeno
 Expansión clonal
 Desarrollo de la memoria inmunitaria
Si bien los linfocitos B y T comparten estas tres propiedades, difieren en su mecanismo de reconocimiento de antígeno.

- Linfocitos B
Lo reconocen en su conformación nativa, no requieren la participación de CPA (células presentadoras de antígeno)
- Linfocitos T
No reconocen el antígeno nativo, solo son capaces de reconocer péptidos derivados del procesamiento del antígeno
presentados por moléculas CMH (del complejo mayor de histocompatibilidad) de clase 1 para los linfocitos T CD8+,
de clase 2 para los linfocitos T CD4+, expresados sobre la superficie de las CPA.
(principal función de CMH tipo 1 y 2= presentación de antígenos)

Los linfocitos también difieren en las funciones que median:

- Los linfocitos B, son especializados en una función básica: la producción de anticuerpos. Esta función la lleva a cabo
una vez que se ha diferenciado en plasmocito.
- Los linfocitos T, presentan diferentes perfiles fenotípicos y funcionales.
Los linfocitos T CD8+, median la destrucción de las células infectadas por virus, o las células tumorales. O producirán
citosinas inflamatorias.
Los linfocitos T CD4+, al activarse, podrán diferenciarse en diversos perfiles funcionales, como ya mencionamos, de
acuerdo con el particular patrón de citosinas que produzcan.
Las células TH1, producirán interferon-y e inducirán la activación de los macrófagos en los tejidos periféricos.
Las células TH2, producirán IL4, IL5, IL9, IL13, e inducirán la movilización y activación de eosinofilos y mastocitos,
favoreciendo además la producción de anticuerpos IGE por las células B.
Las células TH17, se encarga de la producción, movilización en infiltración de neutrófilos en el tejido afectado.
Las celuas THelper Folicular, mediaran la colaboración con los linfocitos B, permitiéndoles diferenciarse en
plasmocitos productores de anticuerpos
Los linfocitos TREG, mediaran un efecto inhibitorio sobre la activación de las diferentes poblaciones de linfocitos T y
sobre los linfocitos B, a fin de controlar el desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa, evitando que dañe los
propios tejidos.

LINFOCITO B Produccion de anticuerpos

LINFOCITO TCD8 Destrucción de células infectadas o células tumorales
LINFOCITO TH1 Produccion de interferón-y, activación de macrófagos
LINFOCITO TH2 Activación de eosinofilos y mastocitos
LINFOCITO TH17 Producción, movilización en infiltración de neutrófilos
LINFOCITO THELPER FOLICULAR Colaboracion con linfocitos B
LINFOCITO TREG Efecto inhibitorio, control de respuesta adaptativa
INMUNIDAD INNATA y ADAPTATIVA

Caracteristicas:

INMUNDIAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Actúa desde el inicio (cuando el patógeno atraviesa Demora entre 7-10 días en actuar
la barrera atómica)
No tiene memoria Tiene memoria
Es especifica (muy selectiva en cuanto a que va a
reconocer)

Celulas:

INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Neutrófilos Linfocitos B
Basófilos Linfocitos T
Eosinofilos
Natural killers
Mastocitos
Monocitos
Células dendríticas
Células de Langerhans
(todas origen hematopoyético) y además ..
Células epiteliales
Células endoteliales

Factores humorales:

INMUNIDAD INNATA IMUNIDAD ADAPATATIVA

Colectina Anticuerpos
PCR
Ficolina
Proteínas del complemento

ANTICUERPOS:
Son: GLICOPROTEINAS

Tiene:

- 4 cadenas polipeptidicas
- Puentes disulfuro (unión covalente fuerte que permite la unión entre cadenas)
- FAB: fragmento de unión al antígeno. PARATOPE- EPITOPE
- FC: fragmento cristalizado, es la parte EFECTORA del anticuerpo

Un patógeno esta OPSONIZADO cuando está marcado con una proteína o un anticuerpo, de esta manera las células del
sistema inmune con capacidad fagocitica lo reconocen, lo endocita y degrada.

Los macrófagos no dependen exclusivamente de la opsonizacion, pueden detectar antígenos ya que poseen receptores,
pero la opsonizacion los promueve.

La medula ósea (órgano linfoide primario) se encuentra en el interior del hueso. En la medula se van a encontrar células
madres hematopoyéticas, que se va a diferenciar en diferentes células según el estímulo que reciba, ese estimulo van a
ser las citoquinas.

Se divide en Progenitor linfoide común y Progenitor mieloide común, según nuevos estímulos se van a diferenciar en
otras células.

 Linfoide común: linfocito T, linfocito B, NK.

 Mieloide común: basófilo, neutrófilo, eosinofilo, macrófagos, mastocitos, monocitos, plaquetas, gr.

En el timo (órgano linfoide primario) se van a “educar” los linfocitos para reconocer lo extraño y no lo propio a través de
una selección positiva, y se liberan a los órganos linfoides secundarios.
Estas células que se fabricaron en la medula ósea, van a migrar a los órganos linfoides secundarios que son bazo y ganglios,
también amígdalas y apéndice.

Órganos linfoides primarios:

- Fabrican las células del sistema inmune.

Órganos linfoides secundarios:

- las células del sistema inmune se encuentran con los antígenos.

- Se lleva acabo el nexo entre inmunidad innata y adaptativa. Se vinculan ambas, la innata activa a la adaptativa, y
mientras tanto va a liberar anticuerpos para colaborar con la innata.

- Ganglios, bazo, tejido linfático asociado a mucosas.

INMUNIDAD INNATA

Se inicia con la penetración de un patógeno.

Para ingresa, este patógeno tuvo que atravesar las barreras naturales que son:

- Piel
- Epitelio repiratorio, digestivo, genitourinario

Piel:

- Epidermis:
Estratificado, plano, queranitizado
Células primordiales: queratinocitos, melanocitos, de Langerhans

- Dermis:
Tejido conectivo, gran población de células del sistema inmune (innata, adaptativa) altamente irrigado (vasos
sanguíneos y linfáticos). La gran cantidad de vasos permite que se puedan reclutar células en el momento que
haga falta

- Hipoderimis:
Tejido adiposo

En cuanto a la defensa la piel tiene diferentes características:

- Continuidad:
Si la pierde es una vía de entrada para un patógeno. Tiene tipo de uniones ocludensse, adherenses, desmosomas,
etc, que son proteínas que se reconocen con proteínas de células vecinas (ej cadherina- cadherina) que están a su
vez ancladas al citoesqueleto celular. A su vez estas células están unidas a membrana basal (proteínas,
glicoproteínas, fibronectina, laminina, colágeno, elastina, proteoglucano, etc). Por debajo encontramos tejido
conectivo, que está lleno de fibras y células del sistema inmune.
De esta manera a los patógenos les va a costar bastante pasar entre las células.
 - Flora comensal:
Miles de tipos distintos de microorganismos que habitan en la piel, y van a competir con el nicho con las bacterias
patógenas. Si tengo una flora normal, no dejo lugar a que entre un microorganismo patogénico. Compiten por el
lugar y por los nutrientes.

- Descamación continua:
Permanentemente perdemos la capa superficial de la piel, de esta manera si un microorganismo se estaba
adherida allí, se va descamando junto con las células.

- PH 5
Su ph acido, es debido a ácidos orgánicos que provienen de las glándulas sebáceas que acompañan a cada uno de
nuestros vellos, tiene un conducto que secreta sebo y ácidos orgánicos. Este ph no es óptimo para las bacterias.

- Sequedad

- Irrigación de la dermis:
Permite el ingreso de mediadores humorales

La descamación continua, la sequedad, su acidez (pH: 5-6) y flora cutánea contribuyen a inhibir la colonización.

ENTEROCITO:

Epitelio cilíndrico simple con microvellosidades

Características:

- Se recambia permanentemente (en 5 días recambia todo el epitelio) si una bacteria logro adherirse, se va a
descamar

- Mucosidad
Glicoproteínas (proteínas unidas a un hidrato de carbono) atrae agua, lo que da la consistencia del moco.
Va a impedir que la bacteria tome contacto con el epitelio ya que no pueden adherirse al epitelio.
Células de Goblet producen Mucinas (glucoproteinas-Viscosidad)

- Genera proteínas que tienen actividad antimicrobiana

Lisosima, que va a hidrolizar la unión oglicocidica del peptidoglicano de las bacterias.
Transferrina, se une al hierro, de esta manera los microorganismos no pueden captarlo y generar energía, además
el contacto transferrina-microorganismo tiene un efecto citotóxicos.
Las células de Paneth son las principales productoras (de forma constitutiva, aumentan frente una
infección),producen alteraciones irreversibles en bacterias, virus y hongos

- Posee anticuerpos IGA

Generado por célula de la in. adaptativa (plasmocitos de la lámina propia)-
Se une a la bacteria en un lugar muy concreto, son extremadamente específicos. Se une a los patógenos y los
NEUTRALIZA, y no va a permitir la interaccion microorganismo anticuerpo.
Las células de la inmunidad innata presentan RPP receptores para PAMP y DAMP:

PAMP DAMP
Patrones moleculares asociados a patógenos Patrones moleculares asociados a daño
Pueden ser quimicamente: Aparece por microorganismos patógenos o traumatismos
- Lipidos Ocurre solo ante necrosis, no ante apoptosis.
- Proteínas Ej:
- Lipoproteínas Si un microorganismo ingreso y evadió la respuesta
- Glicoproteína inmunitaria, ingresa a una célula, produce daño, la célula
- Adn se necrosa y libera el contenido el celular. Por ejemplo,
- Arn pudo haber liberado ATP. Si el sistema inmune detecta ese
- Etc ATP. Entonces si bien el sistema inmune no detecto al
Están presentes en el patógeno patógeno, detecto los restos celulares en respuesta a una
Ampliamente distribuidos en distintos patógenos infección. (No necesariamente para este tipo de respuesta
Son fundamentales para la supervivencia del patógeno debe haber un microorganismo, por ejemplo, si yo me
Ej: golpeo y se produce un daño celular, también va a ocurrir
- Peptidogluna una respuesta inflamatoria, se rompen células y se
- LPS produce la respuesta inflamatoria)
- Flagelina
- Acidos nucleidos diferentes al del ser humano
- Formil metionina (en el humano la síntesis
proteica comienza con metionina, en bacterias
con formilmetionina)

RECEPTORES:

Un receptor puede ser una proteína o glicoproteínas que están en las células eucariotas.

Tienen como función reconocer a un ligando especifico (que puede ser pamp o dam)

Se encuentran en:

- Todas las membranas, principalmente en la membrana plasmática

- Endosomas, la membrana plasmática va a emitir unas prolongaciones que envuelven y endocitan al patógeno,
libera lisosomas y otras enzimas degradativas
- En el citoplasma
- Medio extracelular. Sistema circulatorio, linfático y liquido extracelular.
La célula fabrica un receptor y lo libera al medio extracelular

Receptores solubles: (Pueden recorrer todo el organismo)

Colectina, reconocen hidratos de carbono. Ej en superficies de bacterias. Lo reconoce, se une y lo OPSONIZA.
Ficolinas
PCR, proteína c reactiva, que cuando aparece una infección rápidamente aumenta en cantidad
 RPP
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES
Ubicación: Función:
TLR (TIPO TOLL) Membrana plasmática
Endosoma
NLR (TIPO NOOD) Citoplasma
RLR (TIPO RID) Citoplasma
SR (DEPURADOR) Membrana plasmática
CLR Membrana plasmática
Secretados por colectina,
como proteínas solubles.

Otros receptores:

- Receptores para la porción FC de anticuerpos

- Receptores para péptidos formilados
- Receptores para fragmentos de proteínas del complemento

- RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS, CITOQUINAS:

Todas las moléculas solubles (no células) que forman parte del sistema inmune (quimiocinas, citoquinas, colectias,
receptores solubles) corresponden a la fase humoral, es decir todos los componentes del sistema inmune que
están solubles. NO SON CELULAS, SON MOLECULAS.
Las citosinas, son moléculas que realizan la comunicación celular.
Hay de varios tipos:
 Inflamatorias: Interleuquinas 1 2 3 4 5 6 7, etc
 Interferones: factores de necrosis tumoral, factor de crecimiento transformante, factor estimulante de colonia

Cualquier célula que tuvo contacto con un microorganismo libera citocinas, la libera al medio extracelular, llega a
la célula del sistema inmune que posee el receptor para esa citosina, y le da el mensaje para lo que debe realizar.

Entonces son moléculas solubles que sirven para la comunicación celular.

Las quimiocinas, van a difundir de mayor concentración a menor concentración generando un gradiente desde el
foco de infección. Un macrófago que tenga receptor para una quimiocina, comienza a coordinar todo su
citoesqueleto realizando una migración direccionada hacia el gradiente quimiotactico.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Es una respuesta humoral de la inmunidad innata, tiene mayor impacto ante bacterias, y menor ante virus y parasitos.

El complemento son grupos de proteínas (más de 30) que se la mayoría se fabrican en el hígado. Estas proteínas circulan
en el organismo de manera inactiva. Se van a activar por proteólisis (mediante agua) con la aparición de un patógeno.

Tres vías de activación:

- Clásica
Depende de anticuerpos algunos IGM, IGG
No actúa frente una prima infección, ya que los anticuerpos pertenecen a inmunidad adaptativa
Actua una vez que los anticuerpos han interactuado con el antigeno

- Alterna
Es una amplificación de la via clásica, pero también se puede activar por Hidratos de carbono presentes en la
superficie del microorganismo.
Respuesta ante una primo infección.

- Via de las lectinas

La activan colectinas, etc.
Luego de que las colectinas (receptores solubles) se hayan activado.
Produce la formación de convertasa de C3

En cualquiera de los 3 casos la respuesta es la misma.

Funciones:

- Inflamación:
Recluta células inmunitarias y factores humorales al sitio de infección.
Es mediada principalmente por C3A y C5A, que provocan la degranulacion de mastocitos y la histamina produce
cambios en los vasos, todo esto a su vez induce el reclutamiento y extravasacion de neutrófilos y monocitos
(macrófagos) porque además son quimioatractantes.

- Opsonizacion
C3B es una opsonina, facilita la fagocitosis. (las células fagociticas tienen receptores para C3B)
Las células fagocitas poseen receptores RPP y para C3B, por lo cual ocurre una doble señal.

- Citotoxicidad:
Genera un poro en la celula diana provocando su lisis. CAMP: complejo de ataque lítico de membrana.
Se forma un poro que permite entrada y salida de iones agua y proteínas, produciendo la muerte del
microorganismo

- Potenciación de la respuesta inmune: (potenciación de la respuesta B)

El patógeno libre activa la respuesta inmune,el patógeno opsonizado genera una respuesta un mayor, linfocito B
Función quimiotactica y anafiláctica:

recluta y activa mecanismos celulares y humorales a través de interaccion con receptores específicos (preferentemente
neutrófilos y monocitos), induce degranulacion de mastocitos.

- Vía clásica

Depende de anticuerpos (IGG, IGM)

[Los B, building=unión, se van a unir a membrana del patógeno; los A quedan libres]

 Una vez que el anticuerpo se une a la superficie de un patógeno lo OPSONIZA. La parte efectora del anticuerpo
va a atraer al primer componente del anticuerpo que es C1
 C1 se divide en 3, uno de ellos tiene capacidad proteolítica
 C1 va a clivar a C4 (degradado proteolíticamente). Va a dar C4A y CAB
 C1 también cliva a C2 en C2A y C2B
 C4B y C2B forman la “convertasa de C3”, va a clivar a C3 en C3A y C3B
 C3A activa la inflamación, promueve la degranulación de mastocito, etc.
 C4B, C2B, C3B forman “C5 convertasa” cliva a C5A y C5B
 C5A también va a promover la respuesta inmunitaria
 Se reclutan C6, C7, C8 y muchos C9
 Se termina formando un poro gigante sobre la superficie del microorganismo produciendo su lisis, muerte.

El complemento no solo lisa al microorganismo, sino que también recluta células inmunitarias

Muerte por poro= citotoxicidad

Citotoxicidad= es destrucción de la célula.

También hay otros tipos de citotoxicidad, Ej. dependiente de anticuerpo.

C3B se va depositando sobre varios microorganismos que va encontrando alrededor también. Sino prosperar y no
se formará el poro, el hecho de que C3B este depositado en la membrana de otros microorganismos, sirve como
opsonizacion. Un macrófago con receptor para C3B realiza endocitosis y destrucción.
- Vía de las lectinas

Depende de RPP soluble, como la colectina.

La colectina (RPP) soluble reconoce hidratos de carbono en la superficie del patógeno, también tiene actividad
proteolítica:
 Cliva a C4 en C4A y C4B
 Cliva a C2 en C2A y C2B
 C4A y C2A, forman “C3 convertasa”
De aquí en adelante se cumple el mismo camino que en la via clásica
• C3A activa la inflamación, promueve la degranulación de mastocito, etc.
• C4B, C2B, C3B forman “C5 convertasa” cliva a C5A y C5B
• C5A también va a promover la respuesta inmunitaria
• Se reclutan C6, C7, C8 y muchos C9
• Se termina formando un poro gigante sobre la superficie del microorganismo produciendo su lisis, muerte.

- Vía alternativa
 Si ya se activó la vía clásica, amplifica esa respuesta.
También se puede activar independientemente por proteólisis espontanea:
 C3 puede sufrir proteólisis espontanea, se cliva en C3A y C3B
 C3A estimula inflamación
 C3B se une a la membrana del patógeno
 C3B va a atraer al “factor B” formando un complejo
 El factor D, va a clivar B en BA y BB
 C3B BB, es “C3 convertasa”, cliva a C3 en C3A y C3B
 Se forma la “C5 convertasa”, cliva a C5 en C5A y C5B
 Se reclutan C6, C7, C8 y muchos C9

La otra forma: Vía clásica

 Ya genera C3B
 Recluto factor B y D, de esta manera amplifico la vía clásica

C3B se une a la membrana del patógeno, a las membranas de otros patógenos de alrededor y también a las nuestras. Pero
nuestras células tienen ACIDO SIALICO que es un hidrato de carbono (las bacterias y otros microorganismos no lo tienen)
este acido nos protege de que se active el complemento y dañe nuestras propias membranas.

Además, en las células eucariotas se encuentran Factor H, CR1, MCP, y DAF que actúan de la siguiente manera:

- Compiten con Factor D en la superficie eucariota. Compiten por la unión con D

- Activan al Factor i, que degrada a C3B, entonces no puedo activar el complemento ni generar poro

Los patógenos no tienen estos factores reguladores.

Por ejemplo:

Tenemos una herida en la piel, el epitelio pierde su continuidad. Ingresa un microorganismo a la dermis, allí se
encontraban muchos vasos sanguíneos, linfáticos y células inmunes.

Las proteínas del complemento, circulan en forma inactiva.

Por otro lado, circula una colectica (respuesta humoral, receptor soluble que reconoce hidratos de carbono), la superficie
del microorganismo tiene hidratos de carbono, entonces se une.

Las proteínas del complemento, detectan que hay colectina unida al patógeno, se comienzan cortarse entre si unas a
otras, se comienzan a activar y de esta manera algunas se van a pegar en la superficie del microorganismo y otras van a
quedar libres.

Se rompen en A y B, las A siempre quedan libres, las B quedan siempre unidas a la membrana del microorganismo.

Se unen todas las proteínas del complemento, atraen a C5, C6, C7, C8, C9, se termina formando un poro en la membrana
del microorganismo y se produce lisis celular (pierde agua, iones, moléculas, se muere). No ataca células propias, porque
existe un sistema que se encarga de que eso no ocurra.
Otro ejemplo:

La colectina empieza a reclutar a las proteínas del complemento, pero no se llega a formar el poro completamente, el
proceso se detiene antes. De todas maneras, C3B que es una de las proteínas del complemento, queda unida a la
membrana del microorganismo.

- Entonces, al patógeno se une la colectina, activa el complemento,

- Activa a C4 se corta en C4A, C4B
- También corta C2 en C2A y C2B
- C4A y C2A queda en la membrana del patógeno, las B quedan libres
- Viene C3, se corta en C3A y C3B
- Se unen … con … se forma complejo C5 convertasa
- Se C5 se corta en C5A y C5B
- Se C5B queda unido a la membrana
- Se reclutan C6, C7, C8, C9

Si bien no le hice un poro, el hecho de que este C3B implica que el macrófago que tiene receptor para C3B, lo recluta, se
uno y lo fagocita.

C5A Y C3A quedan libres y se van a unir a receptores específicos en la superficie de mastocitos. Cuando se unen, el
mastocito se degranula y libera el contenido de sus gránulos, por ejemplo, histamina.

La histamina va a interactuar con células endoteliales y va a producir vasodilatación, la velocidad de la sangre va a

disminuir, las uniones celulares se hacen más débiles y aumenta la permeabilidad vascular. También se va a producir
rubor, tumor, calor. De esta manera un neutrófilo que viene circulando por la sangre, comienza a realizar Rolling
(pormenor velocidad) adhesión y diapédesis, e ingresa al tejido conectivo. Comienza a expresar integrinas para movilizarse
hacia la fuente productora de C5A Y C3A que son FACTORES QUIMIOTACTICOS.

El neutrófilo, por ejemplo, tiene un TLR tipo 2 que reconoce la flagelina, entonces va a realizar endocitosis, fagolisosoma,
destrucción. El neutrófilo endocita y muere= pus.

También por la circulación puede ingresar un macrófago que tenga, por ejemplo, TLR 5 que reconoce a peptidoglicano, lo
reconoce, lo endocita. Si la bacteria es muy resistente y no se destruye por el fagolisosima, va a recurrir otro mecanismo
que se llama IRO, que activa enzimas NAD FOSFATO OXIDASA y van a transformar oxígeno en oxidrilo, hipoclorito de sodio,
y otras especies muy activas que van a oxidar todo lo que encuentren, tanto al microorganismo como a la celula.

A su vez producto de la fagocitosis, libera citoquinas y quimioticinas. Quimiocinas para atraer mas células. Citoquinas para
comunicación que puede ser proinflamatorias (perfil clásico), pero si el macrófago puede erradicar el foco infeccioso y la
comunicación va a ser de frenar la respuesta inflamatoria.

EXTRAVASACION LEUCOCITARIA

Cuando un patógeno logra atravesar las barreras naturales y sus PAMP son reconocidos por RPP celulares, la celula
comienza a secretar citoquinas y quimiocinas para reclutar células y factores humorales al foco infeccioso. Este
reclutamiento es posible mediante la extravasación leucocitaria.

Para que sea posible se producen cambios en el flujo sanguíneo local y en la permeabilidad vascular.

Se producen signos clásicos de inflamación:

- Tumor
- Rubor
- Calor
- Dolor
 1- La activación del endotelio produce:
- Aumento de la permeabilidad
- Expresión incrementada de adhesinas

2- Rolling
El leucocito se adhiere al endotelio y comienza a rodar

3- Adherencia estable
Para que la celula se detenga y pueda extravasasar

4- Diapédesis y Migración
Extravasa hacia el foco inflamatorio remodelando su citoesqueleto (seudópodos) hacia un gradiente
quimioatactante

5- Resolución del proceso inflamatorio

Reclutamiento celular
Debe ser regulado (sino podría afectar el propio tejido)

CELULAS EFECTORAS DE LA INMUNIDAD INNATA

NATURAL KILLER Celulas tumorales

Células infectadas por virus/bacterias intracelulares
EOSINOFILO Parasitos helmintos y reacciones alergicas
MASTOCITOS Reacciones alérgicas
NEUTROFILOS Bacterias extracelulares y hongos
MACROFAGOS Bacterias extracelulares, hongos y parasitos protozoo

*Celulas NK

Células NK y relación con linfocito TCD8

NK LINFOCITO T CD8+
SIMILITUDES
ORIGEN Linfoide
FROTIS Ambos se ven igual
MECANISMO DE ACCION Mecanismo secretorio: perforinas, gransimas
DIFERENCIAS
TIPO DE INMUNIDAD Innata Adaptativa
MEMORIA No tiene Tiene
TIEMPO Actúa rápido Actúa lento 7-10 días
ACTIVACION Se activa con baja cantidad de MHC Se activa por un complejo mayor de
histocompatibilidad de tipo 1 cargado
con un péptido (MHC1 + PEPTIDO)
CITOTOXICIDAD CELULAR Participa No participa
DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

Destruye células infectadas por virus/bacterias intracelulares, o células tumorales.

Citotoxicidad: por degranulacion/por activación de apoptosis

Posee:

- Receptores inhibitorios
Señal inhibitoria producida por un MHC cargada con péptido propio

- Receptores estimulantes
Señal estimulante producida por un MHC cargado con péptidos no propios
Señal estimulante producida por baja concentración de MHC en membrana

Tiene dos mecanismos: secretor y no secretor

 MECANISMOS SECRETORIOS

CCDA = Citotoxicidad dependiente de anticuerpos

Por ejemplo: Si una célula propia se volvió tumoral, despierta a la inmunidad adaptativa, la cual genera anticuerpos. El
anticuerpo opsoniza a la célula y el natural killer tiene un receptor para la porción FC del anticuerpo, lo reconoce y se une.

Las NK poseen vesículas secretorias que tienen tres componentes:

- Perforinas
- Gransinas
- Otro (x)

La vesícula se fusiona con la membrana plasmática y libera/secreta al medio estos componentes contenidos en sus
gránulos.

Todos esos gránulos se van a unir con la manosa-3-fosfato, formando un complejo que la célula tumoral va a endocitar

Las perforinas generan un poro que permite que la gransina salga hacia el citoplasma celular, y activan las caspeasas, que
son enzimas celulares que indican la activación de apoptosis.

Este mecanismo es para células tumorales, como para células infectadas por virus/bacterias. Lo importante es que
depende de anticuerpos.

Activación por citoquinas inflamatorias

Las Citoquinas inflamatorias como interleuctina 1, 6 y factores tumorales alfa, también van a activar al NK, ya que los NK
poseen receptores para estos. Va a degranular y también va a liberar interferón gama, se va a unir a receptor y le va a
indicar a la célula que active distintos genes y que genere resistencia ante ese virus. (generan resistencia en las células
vecinas)

Activación por …………..

Entonces, si un virus ingresa al organismo, evade respuesta inmunitaria, ingresa a la célula. Tiene adn doble cadena.

Existe un MHC (complejo mayor de histocompatibilidad) se encuentra en la membrana plasmática y va cargar péptidos,
es una manera de mostrar lo que está ocurriendo dentro de la célula.

Toda célula que tenga núcleo (ósea todas menos los GR) tienen MHC1 en su membrana plasmática, en el cual cargan un
péptido propio. Los linfocitos NK que se encuentran circulando supervisan esos MHC1 y su componente, que es el que
muestra la célula acerca de lo que ocurre en su interior. El linfocito chequea que lo que muestra el MHC1 sea normal, si
muestra un péptido del virus que la ha infectado, el linfocito lo reconoce.

Entonces MHC1 permanentemente está mostrando péptidos que corresponden a lo que ocurre dentro de la célula,
pueden ser propios o del microorganismo que la infecto.

Si la célula fue infectada por un virus, el virus como estrategia puede disminuir el MHC1 en la membrana que está cargado
con sus péptidos.

Existen señales inhibitorias y señales estimulatorias del MHC1 para el linfocito que está circulando permanentemente.
Entonces si hay un microorganismo, el MHC1 va a mostrar sus péptidos y esto va a activar al linfocito. Si el virus, en este
caso, disminuye los MHC1 de la membrana, esto también es una señal que activa al linfocito NK, y degranula.

 MECANISMO NO SECRETOR

Activación dependiente de contacto

NK tiene en sus vesículas FAS-L solamente cuando se activa. Si recibió una señal activadora por ejemplo por citosinas
inflamatorias, va a presentarlos en la membrana. Se fusionan las vesículas con la membrana y presenta FAS-L en su
membrana.

La célula blanco (el microorganismo) tiene proteínas FAS receptoras para FAS-L que se empiezan a juntar (se agregan) al
encontrarse con un FAS-L y comienzan a reclutar otras proteínas que finalmente terminan activando las caspeasas, y las
caspeasas activan apoptosis.

NK comienza a expresar FAS-L en su membrana y reconoce los FAS de la célula blanco.

El FAS se encuentra en la célula blanco, normalmente se encuentra separado. Cuando el NK muestras FAS-L (porque se
activó), la célula comienza la agregación de FAS y recluta diferentes células que activan apoptosis.

Todas las células tienen FAS. La célula infectada le indica al NK que está infectada, a través de factores inhibitorios, o
activadores, mostrando MHC1, etc.

Por ambos mecanismos (secretor y no secretor) realiza apoptosis.

* Eosinofilo

Se activa ante parásitos y reacciones alérgicas.

Son altamente citotóxicos por el contenido de sus granulos

No tienen capacidad fagocitaria

Poseen un mecanismo de citotoxicidad mediad por anticuerpos IGE

Tienen receptores para IGE

Existe una respuesta adaptativa que va a generar anticuerpos IGE, opsonizan al parasito. El eosinofilo posee un receptor
para la porción FC del anticuerpo, lo reconoce y se adhiere.

Se va a producir un mecanismo de:

Citotoxicidad dependiente de anticuerpo

Los eosinofilos poseen gránulos, que se van a dreganular y poseen:

- Proteasas, enzimas hidrolíticas

- Proteína catiónica eosinofilo, hace poro en la superficie del parasito
- Especies reactivas del O2
- Hipoclorito

*Mastocitos:

Intervienen en reacciones alérgicas.

Tienen receptores para IGE

No tienen capacidad fagocitica

Se encuentran cerca de las células endoteliales. (Vasos)

Contienen gran cantidad de gránulos (fundamentalmente vasodilatardores)

Como se encuentran en el endotelio:

- Se activa el complemento, se activa C5A y C3A

- El mastocito tiene receptores para ellos
- Se activa, degranula y libera:
Histamina
Serotonina
Interleuctinas
Factor de necrosis tumoral
Protaglandina
Etc.
Son inflamatorios

La más importante es la histamina que va a iniciar la inflamación produciendo:

 Vasodilatación (la sangre circula más lento, y las células del sistema inmune van a pasar mas lento)
 Aumenta la permeabilidad vascular (Las moléculas adhesivas de las células endoteliales comienzan a perder
fuerza)

Si un macrófago que endocito la bacteria y libera citoquinas inflamatorios, van a impactar sobre la celula endotelial
y van a modificar sus moléculas de adhesión.

Entonces las células pasan más rápido, hay mayor permeabilidad vascular y se produce una extravasación leucocitaria
*Neutrófilo:

Actuan frente a bacterias extracelulares y hongos

Existen dos grupos:

- Circundantes (12-24hs)
- Marginales: (6-48hs)
Se adhieren al endotelio
Extravasan en respuesta quimioatractante

No tiene capacidad de recirculación (si extravasan no regresan)

Tienen capacidad fagocitica y microbicida :

- Producción de intermediarios reactivos de oxigeno, IRO

- Acción de péptidos antimicrobianos y enzimas hidrolíticas

Producen mediadores lipídicos de la inflamación

Se reclutan rápido y masivamente en el foco infeccioso

*Macrófago:

Actúan frente a bacterias, hongos y parásitos protozoo

Devienen de la diferenciación de monocitos cuando extravasan

Perduran semanas o meses en tejido periférico y adquieren fenotipos especializados

Tienen capacidad fagocitica y microbicida

Actúan como CPA de t efectoras (no vírgenes)

Producen gran cantidad de citoquinas y quimiocinas

Tiene 2 perfiles funcionales:

- Proinflamatorio o clásico
Gran capacidad fagocitica, microbicida y como CPA

- Antiinflamatorio o alternativo
Supresión de respuesta inflamatoria y reparación tisular

NEUTROFILO / MACROFAGO

El neutrófilo o macrófago, reconoce al patógeno que esta opsonizado o no. Lo endocita, y lo destruye. Existen dos formas:

- Independiente del O2
En el fagolisosoma, se liberan enzimas degradativas que comienzan a degradar el microorganismo.
Además, existen otros tipos de gránulos que van a colaborar (leer cueles)
Depende de péptidos antimicrobianos, proteasas, proteínas ligadoras de vitamina B, aptoferrina, lisosima, etc.
Es un proceso enzimático

- Dependiente de 02
 Si el patógeno puede escapar del mecanismo independiente del 02…
Complejo multienzimatico NAD-FOSFATO-OXIDASA, tiene 5 componentes.
2 de los 5 componentes, se unen a la bacteria, y realiza endocitosis (de todo el complejo), como ya detecta que
hay algo extraño, recién allí se unen los otros 3 componentes que faltaban. Ahora si es funcional el complejo.
Transforma al 02 formando nad-oxidado y anión superoxido. (entonces el anión superoxido se encuentra dentro
de la vesícula). Existe una enzima que transforma al anion superoxido en agua oxigenada y 02, el agua oxigenada
es mucho mas potente. Tambien existe otra enzima que reconoce al agua oxigenada y la transforma en hipoclorito
(lavandina). Entonces tenemos un coctel de moléculas oxidantes y degradan a la bacteria.

El neutrófilo muere por apoptosis y el macrófago lo fagocita.

Ante la presencia de un microorganismo se reclutan en mayor cantidad macrófagos que neutrófilos-

Mientras ocurren estos mecanismos el macrófago libera interleuquina 1, 6 , TNF alfa. (fiebre e inflamacion)

CPA:

 Langerhans
 Dendríticas
 Linfocitos B

* Células dendríticas

-Presentadora de antígeno profesional

-Activa a linfocito T virgen (únicas capaces de activar T virgen)

-Pasaje de inmunidad innata a adaptativa

Presentan:

- Capacidad endocitica
- Capacidad para reconocer PAMP y DAMP
- Propiedades migratorias
- Al madurar expresan MHC1 y MHC2

- Alta capacidad para secretar citosinas que orientan el futuro de la inmunidad adaptativa

La celula dendrítica inmadura:

- Se localiza estratégicamente en zonas periféricas:

Piel: células de Langerhans
Mucosas

Al contactar con antígeno, se activa/madura.

Las células dendríticas inmaduras endocitan y procesan el antígeno en piel y mucosas.

Al activarse migran hacia los ganglios linfáticos.

Ya como células maduras, presentan el antígeno a los linfocitos T vírgenes.

Procesamiento antigénico:

- Vía endógena (citoplasma)

Péptidos generados se presentarán en MHC1 a los TCD8

- Vía exógena (endosoma)

Péptidos generados se presentarán en MHC2 a los TCD4

El grupo de receptores que se activa en la celula dendrítica determinara el patro de citoquinas que producirá el ganglio
linfático y por ende determinara el perfil de los linfocitos.

- CPAP = Célula presentadora del antígeno profesional

- Activa a los linfocitos T vírgenes (que van a estar en un órgano linfoide secundario, ej. ganglio)

En la epidermis se encuentra la célula de Langerhans, que es una célula dendrítica, pero por su ubicación tiene ese nombre.
Y posee múltiples proyecciones en distintas direcciona para aumentar la posibilidad de detectar un antígeno.

Las células dendríticas están en la lámina propia y en el tejido conectivo que se encuentra por debajo de la mucosa
gastrointestinal.

Ambas células van a reconocer PAMP por medio de sus RPP (tiene gran capacidad de reconocimiento, por presentar gran
cantidad de receptores diferentes).

Lo endocita y degrada eficientemente.

Al degradar ese patógeno, parte del patógeno (secuencia peptídica entre 8 y 12 aminoácidos) lo va a presentar en su MHC
(complejo mayor de histocompatibilidad) de su membrana. En condiciones normales va a presentar péptidos propios.
MHC

Existen dos tipos de MHC:

- TIPO 1
Se encuentran en todas las células, menos en el GR

- TIPO 2
Lo poseen las células presentadoras de antígenos (ósea que estas tienen ambos MHC)

Entonces, si estas células endocitan una bacteria y la degrada, va a presentar una secuencia peptídica en MHC2.

Si es infectada por un virus, va a presentar secuencias peptídicas (por ejemplo, la capside), la va a presentar en MHC1.

Si un virus ingresa al organismo y logra adherirse en una célula, y utilizar su maquinaria, la célula va a presentar parte de
sus péptidos en MHC. Los linfocitos T CD8 que circulan van a corroborar que los MHC tengan péptidos propios o no y va a
realizar respuesta inmune.

Entonces:

Inmunidad innata: va a tratar de erradicar el patógeno, y si no puede va a contenerlo para dar tiempo a que se active la
inmunidad adaptativa (7-10 días), pero antes que se cumpla ese tiempo, la inmunidad adaptativa colabora con la innata
con anticuerpos.

El vínculo entre la inmunidad innata y adaptativa son las CPAP (células presentadoras del antígeno profesional) son:

- Células de Langerhans
- Células dendríticas

Entonces células dendríticas:

- Inmunidad innata
- Presentadora profesional de antígenos profesional
- Va a llevar un mensaje hacia los órganos linfoides secundarios para activar la inmunidad adaptativa

MHC: molecula de membrana que presenta péptidos antígenos a los linfocitos t virgen
TCR: es el receptor en la membrana del linfocito T que reconoce MHC y péptido

MHC1: péptidos de proteínas presentes en el citosol, reconocidos por TCD8

MHC2: péptidos de proteínas presentes en el compartimiento vesicular, reconocidos por TCD4

Para reconocer MHC y péptidos, el TCR necesita la ayuda de Co-receptores

Las células de la inmunidad innata reconocen microorganismos por RPP

Las células de la inmunidad adaptativa reconocen péptidos antigénicos presentes en MHC/ antígenos en forma nativa
Receptores de antígenos:

Linfocito B: presenta BCR (anticuerpo asociado a membrana)

Linfocito T: presenta TCR

TCR y BCR reconocen epitopes antigénicos

BCR reconoce epitope tridimensional o antígeno antivo

TCR reconoce epitope lineal a través de MHC

Linfocitos T requiere CPA porque TCR no es específico para un péptido, sino que es específico para un complejo MHC-
PEPTIDO.

Repertorio linfocitario: existen millones de linfocitos diferentes cada uno con un receptor antigénico diferente

INMUNIDAD ADAPTATIVA

ONTOGENIA

Los linfocitos T y B se originan en la medula osea, a partir de la celula madre hematopoyética linfoide común.

ONTOGENIA T

El desarrollo de las células T se lleva a cabo en el timo.

- TIMO
Es un órgano linfoide secundario que se encuentra en la región anterosuperior del torax, justo debajo del corazón.
Esta constituido por numerosos lobulos, en cada uno de los cuales se distingue una región cortical (corteza) y una
región medular(medula)
Se encuentra totalmente desarrollado en el momento del nacimiento y alcanza su pico máximo antes de la
pubertad, después comienza a involucionar. Se cree que la proliferación prosigue en la periferia.
Las células estromales timicas generan el microambiente adecuado para la linfopoyesis.
Se encuentra colonizado por macrófagos y células dendríticas, cuyo papel es fundamental en el proceso.

Salen de la medula osea, y al ingresar al timo a través de su corteza se llaman “timocitos”. A medida que se lleva a cabo
su maduración, migran hacia la medula del timo.

Una vez que ingresan al timo, las células del estroma inducen su proliferación, pero estas células se denominan doble
negativo (es decir, no tienen TCR ni CD4 o CD8).

Luego pasan por un proceso en el cual presentan TCR, CD4 Y CD8, y en este estadio se denominan doble positivo.

Finalmente atraviesan un proceso en el cual presentan TCR y CD4, o TCR y CD8.

Al expresar TCR, pasan por el proceso de tolerancia central, en el cual las células del timo presentan antígenos propios y
se lleva a cabo una selección positiva y una selección negativa.

El objetivo es producir un linfocito T maduro, con un TCR funcional y generar variabilidad en los TCR.

El TCR puede ser alfa, beta, gama, delta, etc (por recombinación genética).

Selección positiva: (en la corteza)

Las células del timo van a presentar en su MCH pepiticos propios, si el TCR los reconoce con demasiada afinidad, muere
por apoptosis. (ya que pueden generar enfermedades autoinmunes)

Se queda solamente con los TCR que presentan una afinidad intermedia.

Selección negativa: (en la medula)

Los linfocitos con TCR que presentan una afinidad intermedia, comienzan a aumentar el número de sus TCR, al tener
muchos, la unión va a ser muy fuerte, por lo cual se va a producir una muerte por apoptosis.

Se queda solamente con linfocitos que posea muchos TCR pero con poca afinidad.

De esta manera el timo libera linfocitos T maduros vírgenes.

Los linfocitos T se dirigen al ganglio para encontrarse con su antígeno y en ese momento es cuando deja de ser virgen.

Se produce una expansión clonal, seguida de una diferenciación en células de memoria y efectoras

INMUNIDAD MEDIADA POR T

- GANGLIO:
Es un órgano linfoide secundario
Posee vías aferentes y eferentes
Tiene corteza, paracorteza y medula
Es un filtro para la linfa, tiene altas posibilidades de encontrarse con un antígeno

Una vez que el linfocito madura en el timo, ingresa en a la circulación general y luego a los ganglios linfáticos. Recircula
hasta encontrar un antígeno en un órgano linfático secundario, a través de un MHC de una célula dendrítica.

Una vez que la célula dendrítica ha encontrado un patógeno y lo degrada, migra al ganglio para presentárselo al linfocito
T.

La migración se produce porque el ganglio secreta continuamente ligando CCR7, y una vez que la celula dendrítica ha
degradado un patógeno, expresa CCR7. De esta manera el ganglio le indica a la celula dendritica hacia donde tiene que
migrar.
Una vez que la célula logra migrar hacia el ganglio se produce la presentación de antígeno que requiere:

- Contacto célula dendrítica- Linfocito t

- Señal 1:
Unión TCR a MHC y péptido
Esta unión es débil y se refuerza con co-receptores CD8-CD4 y moléculas de adhesión inespecíficas.
Hasta este punto la unión sigue siendo débil, y se necesita una segunda señal.
Todavía no hay activación ni expansión, y sino ocurre la señal 2, se produce anergia y muerte por apoptosis.

- Señal 2:
Unión CD86 (del linfocito) – CD80 (de dendrítica)

- Liberación de citoquinas.
Estas citoquinas dependen de que receptor uso la dendrítica para contactar al antígeno.
A su vez va a definir el perfil de linfocito T que se va a diferenciar, produciendo células efectoras.

Esto produce:
- Activación de linfocito T (Deja de ser virgen)
- Expansión clonal
- Diferenciación en célula efectora

TCD4, se activa al reconocer un péptido cargado en MHC2

TCD8, s activa al reconocer un péptido cargado en MHC1

Una vez que se produce la expansión clonal, los linfocitos se van a diferenciar en:

- Células efectoras
- Células de memoria

Que a su vez van a presentar determinado perfil (que va a poseer diferente función)

Es necesario regular la expansión clonal (ya que sino es considerado tumoral), para ello luego de un tiempo después de
la activación, los linfocitos comienzan a expresar una molécula CTLA-4, que produce una fuerte señal inhibitoria.

CTLA4, compite con CD80 por la unión CD80-CD86.

Si se activa TCD4 virgen, puede diferenciarse en diferentes perfiles:

LINFOCITO TH1 Produccion de interferón-y, activación de macrófagos

LINFOCITO TH2 Activación de eosinofilos y mastocitos
LINFOCITO TH17 Producción, movilización en infiltración de neutrófilos
LINFOCITO THELPER FOLICULAR Colaboracion con linfocitos B
LINFOCITO TREG Efecto inhibitorio, control de respuesta adaptativa
Si se activa TCD8 virgen, se diferencia en un perfil citotóxico que produce:

Destrucción de células infectadas o células tumorales

TCR:

- Posee una parte variable para poder reconocer millones de peptidos diferentes.
- Necesito un gran repertorio de linfocitos T con diferentes TCR.
- Cada célula T tiene muchos TCR en su membrana pero esos TCR son todos iguales. Es decir que son efectivos ante
un patógeno especifico
- Entonces necesito muchos linfocitos diferentes con diferentes TCR

Esto se genera a partir de “reordenamiento del ADN”; “recombinación somática”

- Por célula hay 30.00 genes

- Pero hay más de 30.000 linfocitos diferentes
- No tengo la cantidad de genes necesario para generar tantos TCR diferente
- Entonces corto y pego diferentes partes de una proteína y voy a obtener diferentes TCR

ONTOGENIA B

El desarrollo de las células B ocurre en la medula osea.

Se produce un linfocito B inmaduro con un BCR de clase IGM.

Los linfocitos B son evaluados en función de su capacidad para reconocer antígenos presentes en el ambiente medular, lo
cual es conocido como tolerancia central.

Si reconoce lo propio sale inactivo y muere por apoptosis.

De la medula osea migran hacia el bazo donde terminan su maduración.

Allí se lleva acabo el proceso de tolerancia periférica (las células del bazo le presentan antígenos propios).

Cuando alcanzan su madurez, presentan en su membrana BCR de tipo IGM, e IGD.

INMUNIDAD MEDIADA POR B

los linfocitos B son activados por el antígeno para diferenciarse en plasmocitos (células secretoras de anticuerpos)

Existen 3 tipos de poblaciones B:

- B1
- B2
- B de la zona marginal del bazo
B2:

Se crean en medula osea, terminan su maduración en bazo.

Expresan BCR (IGM, IGD)

Salen a la periferia maduros y virgenes

Corresponde al 95% de los linfocitos B

Es el más abundante en la circulación sanguínea y tejidos linfáticos secundario.

Producen plasmocitos, encargados de producir anticuerpos contra antígenos proteicos (también pueden reconocer
hidratos de carbono)

Para que se diferencien a plasmocitos y secreten anticuerpos necesitan colaboración B-T

Se diferencia de B1 y B de la zona marginal del bazo en:

- Activación
- Producción de anticuerpos con colaboración B-T

B1 y BZM:

Son cruciales como primera línea de defensa

No requieren colaboración B-T

Poseen un papel importante en la defensa contra bacterias capsuladas. A su vez son importantes en inmunidad viral.

Sus anticuerpos reconocen capsulas, opsonizan, y se activa el complemento.

B1:

No requiere colaboración B-T

Se produce en el hígado fetal

Completan su maduración a los 2 años de vida

Corresponden a una pequeña porción de linofocitos B

Se encuentran en sangre y órganos linfáticos secundarios

Prevalecen en cavidad peritoneal y pleural

Pueden autorrenovarse (expandirse localmente) sin necesidad de contactar antígenos foráneos

Tienen un papel de migración propia (diferente a B2)

Producen anticuerpos contra antígenos no proteicos, en primer lugar polisacáridos, lípidos. Incluye proteicos también

Tienen capacidad de producir anticuerpos naturales (Ej. ABO). Es decir, independientes del contacto con antígeno.
Es capaz de producir anticuerpos en 72 hs (mas rápido que B2). Mecanismo de defensa eficaz en las primeras etapas del
proceso infeccioso.

Linfocitos de la zona marginal del bazo:

No requieren colaboración B-T

Son capaces de detectar microorganismos en sangre y producir con gran rapidez cantidades importantes de anticuerpos
neutralizantes

Producen IGM especifica en los primeros 3-4 dias de la infección

En el bazo se ubican alrededor de los folículos primarios (sitios donde ingresan antígenos por sangre). Cuando contactan
con el antígeno se activan, y se convierten en plasmoblasto productores de IGM.

Tambien responden preferentemente a antígenos polisacáridos de bacterias capsuladas.

El complemento tiene un papel crucial para su activación.

LINFOCITOS B2 LINFOCITOS B1 Y BZM

 Son lo más abundantes en la circulación y
órganos linfoides secundarios
 Se forman en la medula y terminan su
maduración en el bazo
 El BCR de los vírgenes es de tipo IGM y IGD
 Producen plasmocitos, encargados de producir
anticuerpos contra antígenos proteicos (también
pueden reconocer hidratos de carbono)
 para que se diferencien a plasmocitos y secreten
anticuerpos necesitan colaboración B-T
 No requieren colaboración B-T
 En 3 días ya tienen una gran cantidad de
anticuerpos, reaccionan rápido (no necesitan 10
días para activación y secreción de anticuerpos)
 Son anticuerpos naturales (es decir que nunca se
expuso ante un antígeno)
 Generalmente anticuerpos neutralizantes
 Se encuentran fundamentalmente en el bazo
(filtro de la sangre)
 Son especialmente eficaces ante la defensa
contra bacterias encapsuladas (capsula= hidratos
de carbono y glicoproteínas)
 Los menores de 2 años no tienen maduros los
estos linfocitos, y son más susceptibles al ataque
de bacterias encapsuladas. Maduran luego de los
2 años.
 Se generan en el hígado fetal
 Reconocen primordialmente hidratos de carbono
 No tienen memoria

Ante una infección:

Ingresa un antígeno al cuerpo después de haber atravesado las barreras naturales.

Llega al ganglio por via linfática o sanguínea.

Allí se encuentra con linfocito B virgen presentes en los folículos de la corteza.

El microorganismo es reconocido por BCR.

BCR: no reconoce péptido lineal, sino que reconoce una estructura tridimensional/nativa.
El linfocito B2:

Reconoce

Endocita

Degrada

Carga péptidos en su MHC2

Lo presenta a un T efector (de cualquier perfil)

Se produce el contacto T-B:

- Señal 1:
Unión TCR a MHC y péptido
Esta unión es débil y se refuerza con co-receptores CD8-CD4 y moléculas de adhesión inespecíficas.
- Señal 2:
Unión CD86- CD80
- Liberación de citoquinas.

La celula B realiza expansión clonal

Algunas células B se diferencian en efectoras y otras en B de memoria

Las efectoras se diferencian en plasmocitos

El plasmocito no tiene un BCR en su membrana, y tiene un REL muy grande que se encarga de liberar anticuerpos

El anticuerpo que va a liberar es especifico para el antígeno que se detecto

Algunos plasmocitos viajan por todos los liquidos sanguíneos liberando anticuerpos

Estos anticuerpos pueden: neutralizar y opsonizar.

Si opsoniza a un patógeno:

Los macrófagos lo detectan

- Lo endoctian
- Forman fagolisozoma (independiente de 02)
- Lo degradan

Pero si el patógeno es muy resistente puede sobrevivir dentro del macrófago entonces:

- Estallido respiratorio (dependiente de 02)

Los neutrófilos lo detectan

- Lo endocitan
- Mueren los neutrófilos
- Forman pus
- El macrófago endocita y fagocita al neutrófilo muerto
 El complemento se activa
- Forma CAMP, genera un poro
- Se produce la lisis del microorganismo
- Sino se forma el poro, C3B sigue opsonizando
- Macrófagos y neutrófilos lo reconocen (porque tienen receptores para la porción FC de anticuerpos y para
componentes del complemento)

COLABORACION B-T

EL UNICO QUE PRODUCE LA EXPANSION DE B ES EL LINFOCITO T HELPER FOLICULAR

Fundamental para producción de anticuerpos.

Pasos:

- Una CPA muestra péptido a T virgen

- T se activa y se produce expansión clonal
- T se diferencia
- El mismo antígeno llega al linfocito B
- Lo procesa y presenta el linfocito T previamente activado (ya está diferenciado el perfil)
- El linfocito B migra por factores quimiotacticos hasta el borde del folículo que se encuentra en la paracorteza.
(para encontrarse con los T)
- Comienza la expansión clonal de linfocitos B
- Se dividen en células B de memoria y células B efectoras

- Dentro de la efectoras se van a generar plasmoblastos

- Los plasmoblastos se van a dividir en
 Plasmocitos de vida media corta
Duran aprox 2 semanas, actúan en el momento para la infección
 Plasmocitos de vida media larga
Se quedan en la medula osea en un nicho, liberando anticuerpos para toda la vida

Los plasmocitos:
- No tienen BCR
- No tienen mucho MHC
- Tienen un gran RER, que sirven para fabricar grandes cantidades de proteínas que van a la membrana o se
secretan. Libera permanentemente 5000 moléculas por segundo = anticuerpos
Los anticuerpos son solubles, y recorren todo el cuerpo.

Funciones de anticuerpo:
- Opsonizacion
- Neutralización
- Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ej, IGG IGE que permiten que un eosinofilo haga frente a un
parasito)
- Permite la degranulacion de mastocito
- Potenciación de la respuesta B
- Activación del complemento
Plasmocitos de vida media corta y de vida media larga

- Plasmoblasto
- Quimioatractantes de la medula osea hacen que migre allí
- Ingresa a la medula osea
- El plasmoblasto tiene que competir por un nicho y la medula osea le da señales para vivir mas tiempo
Células estromales secretan CL12 y otros= factor de sobrevida
- Pero los nichos son limitados
- En una persona mayor la medula osea la medula osea se llena de tejido adiposo y disminuye la disponibilidad de
nicho
- A medida que me expongo antígenos y genero plasmoblastos, estos tienen que competir por el nicho:
Sino desplaza a otro, muere por apoptosis
Si desplaza a otro, se asienta y genera plasmocitos (el otro se muere)
- Queda en el nicho secretando cantidades basales de anticuerpos

- El plasmocito de vida media corta genera anticuerpos en la primo infección

El tipo de anticuerpos es:
IGM
Poca afinidad

- En un segundo encuentro con el antígeno recurro a linfocitos B de memoria

Las células B de memoria tienen:
Anticuerpos de más afinidad (por un proceso de hipermutacion somática que ocurre en el centro germinal del
folículo)
Cambio de isotipo, swich (la respuesta no va a ser IGM, va a ser un anticuerpo mejor preparado para lo que
necesito enfrentar)
Se activan más rápido que un linfocito B virgen, porque tienen mayor cantidad de MHC (si encuentra algo
rápidamente lo presenta)
Tienen muchísimas más células específicas para el antígeno.
Están localizadas en el lugar necesario.

Tiempo y concentración de anticuerpos: [BUSCAR CUADRO]

 Ante una primo infección:

Respuesta inmune primaria
Anticuerpo IGM (poca afinidad)
Respuesta lenta
Produce poco anticuerpo

 Segundo encuentro con el antígeno:

Ya tenemos células de memoria que se transforman en plasmocitos y secretan:
Mas anticuerpos
Más rápido
Más prolongados en el tiempo
Con más afinidad (depende de paratopes)
Cambia el isotipo
  Si en el segundo encuentro, simultáneamente aparece un nuevo antígeno:
2 respuestas diferentes (las mencionadas, pero al mismo tiempo y para diferente antígeno)

Ante una infección:

- Eleva IGM
- IGM tiene vida corta
- Posteriormente comienza a elevarse IGG
- IGG persiste en el tiempo

- Si el paciente presenta IGM la infección es aguda

- Si tienen IGG la infección es de hace tiempo

 Hipermutación somática: genero anticuerpos con mayor afinidad al antigeno (paratope)

 Cambio de isotipo: no cambio el paratope, sino que cambio la parte constante de la cadena pesada que define
el tipo de inmunglobulina que es.

 Primo infección: IGM y baja afinidad

 Segunda infección: IGG y más afinidad

Para el cambio de isotipo no se realiza splicing alternativo, sino que se cortan y eliminan genes determinados.

DIFERENCIAS ENTRE TIPOS DE ANTICUERPOS:

IGM IGG IGA IGE IGD

Pentamerica Monomerica Dimerica Monomerica Monomerica
*Respuesta inmune *Participa en CCDA. *Es la que más se *Menor concentración *BCR de linfocitos B
primaria. *Activa el produce. plasmática. maduros virgenes
*Baja afinidad. complemento. *Se encuentra en *Se sintetiza mucho,
*Mucha avidez. *Neutralizante mucosas. (no la pero podemos dosar
*Activa el *Es la única que encuentro en sangre) poco.
complemento. atraviesa la placenta. *Se encuentra en la *Se encuentra unida a
*Anticuerpos * 4 clases lámina propia. la superficie de
naturales. *Los plasmocitos de la mastocitos y basófilos,
*Neutralizante lámina propia que tienen el receptor
sintetizan IGA para su porción FC.
secretoria dimerica y *No está dando vuelta
van a la luz intestinal en la sangre, está
para neutralizar unida a esas células.
patógenos. *Clásico en
enfermedades
parasitarias.
*Participa en CCDA.
*Induce la
degranulacion de
mastocitos
 ¿PODEMOS GENERA MEMORIA CONTRA HIDRATOS DE CARBONO?

B virgen, reconoce antígeno, muestra péptido lineal a través de MHC a un linfocito T

El B pueden reconocer hidratos de carbono, pero no pueden cargar hidratos de carbono en su MHC (solo cargan
péptidos)

El BCR reconoce hidratos de carbono del antígeno que están unido covalentemente a una proteína, y carga en su MCH
esas proteínas.

Expansión clonal, diferenciación, memoria, plasmocitos de vida media corta y larga.

El linfocito reconoce hidratos de carbono, pero también muestra esas proteínas que estaban unidad covalentemente.

Los anticuerpos que vayamos a secretar van a ser eficaces contra los hidratos de carbono.

(así se crearon también las vacunas conjugadas)

MEMORIA T Y B

las células de memoria confieren protección inmediata

generan respuestas secundarias mas rapidas y de mayor amplitud

las células de memoria B producen anticuerpos durante años

las células de memoria T efectoras residen en tejidos periféricos

Sufren proliferación homeostática en ausencia de antígenos, para garantizar un pool de células de memoria.

los órganos lifaticos secundarios son patrullados continuamente por células B y T de memoria centrales.

- Protección inmediata B:
Es mediada por plasmocitos de vida media larga que producen anticuerpos durante años (sin requerir a la
presencia de antígenos)

- Proteccion inmediata T:
Es mediada por células T efectoras que activan funciones efectoras antimicrobianas (después del reconocimiento
de antígeno)

Ante una re-infeccion, estas células sufren una energica expansión clonal que dara lugar a la producción de nuevos
plasmocitos y T efectoras.

MEMORIA B

Los plasmoblastos abandonan el centro germinal y migran a la medula osea.

En la medula osea se diferencian en

- B de memoria
- Plasmocitos productores de anticuerpos de alta afinidad

En la Medula osea se asietan en nichos, deben competir por ellos ya que los nichos son limitados. Deben deplazar a otros
plasmoblastos sino sufren apoptosis.
B de memoria:

Recirculan por tejidos linfáticos secundarios o se asientan en ellos (homing).

Pueden encontrarse en:

- Medula osea
- Circulación
- Organos linfáticos secundarios

Ante una reexposicion a un antígeno:

B de memoria realiza una rápida expansión clonal

Una fracción se divide en plasmocitos de vida media larga

B de memoria llega al ganglio con MHC cargado de péptidos del antígeno

Contacta con T helper folicular

Se genera una rápida producción de IGG de alta afinidad

Para generar células de memoria B tiene que haber:

 Una primera activación de linfocito B virgen

 Una expansión clonal
 Desarrollo del Centro germinal
 En el centro germinal las células B sufren procesos madurativos
-Hipermutacion somática
-Cambio swich-lisotipo
Permite tener un paratope del anticuerpo, ya sea que vaya a secretar o forme parte del BCR mucho más especifico.
El swich-listotopo permite modificar la parte constante de la cadena pesada con la finalidad de que la
inmunoglobulina que se secrete sea la mas acorde para el mecanismo inmunológico que necesitamos activar para
erradicar la infeccion.
 Se generan dos tipos de celulares:
-Celulas B de memoria
-Plasmoblastos (todavía no son capaces de producir anticuerpos porque necesitan acentarse en un nicho)
El nicho por excelencia es la medula ósea pero también están el bazo, y la lamina propia.
 Cuando encuentra el nicho, el plasmoblasto se convierte en plasmocito y secreta anticuerpos durante varios años
o toda la vida.
 Las células B son células que presentan un BCR mucho más afín al antígeno, tienen la capacidad de producir mayor
cantidad de MHC2, y cuando célula B que puede estar en circulación u órganos linfáticos secundarios, se activan
más rápido, generan más rápido centro germinal, y pueden secretar anticuerpos más afines, en mayor cantidad y
de mayor duración.
MEMORIA T

Responde (al igual que B de memoria) de manera mas rápida y eficaz.

*En una primo infección:

- T virgen se activa
- Se produce una expansión clonal
- Se diferencia en determinado perfil de T efectora
- Se produce una etapa de contracción (el 95% de las T efectoras muere)
- Las que sobreviven se diferencian T de memoria central
- Parte de las T de memoria central, se diferencian en T de memoria periférica

La producción de T de memoria produce solo si:

- Hubo una alta dosis de antígeno por un periodo corto de tiempo

*Ante una reinfección:

- Las células T de memoria presentan mayores ventajas que en una primo infección
- Están mejor localizadas (T de memoria periféricas)
- Tienen una respuesta mas rápida
- Producen citoquinas inflamatorias de manera mas rápida
- TCD8 es aun mas citotóxico
- T de memoria se activa, prolifera y se diferencia en T efectores secundarios, que su vez reclutan nuevos T de
memoria

Para que se produzan T de memoria:

 Activación en el ganglio

 Activados por célula dendrítica, le presenta un MHC1 y MHC2, al linfocito T. La primera señal es el contacto con
el antígeno presentado por el MHC, y la segunda señal interacción entre co-receptores. Todo esto genera una
gran cantidad de citosinas y que la célula T entra en expansión clonal.
 Al activarse la célula T y expansión clonal se generan millones de células efectoras.
 Las células T efectoras dependiendo las señales de la célula dendrítica se pueden diferenciar en distintos tipos de
perfiles, CD4 – CD8.
 Las células efectoras son de vida media corta, 2-3 semanas
 Luego de 2-3 semanas ocurre un evento llamado “fase de contracción”, en el cual el 90-95% de las T efectoras
muere por apoptosis.
El 10-5% restante se diferencian en células T de memoria.
 Para generar las T de memoria tiene que darse una relación particular entre la intensidad de la señal y el periodo
de exposición al antígeno.
 La mejor condición para producir células de memoria se da en altas dosis de antígeno por periodos cortos de
tiempo
 Las exposiciones con periodos muy prologados a antígenos (por ejemplo, enfermedad crónica) es más difícil
generar células de memoria. Muchas células del sistema inmune cuando están ante la presencia prolongada de
un antígeno sufre “agotamiento celular” que lleva a la apoptosis (la célula puede estar activa un periodo de
tiempo)
 Las presencias de citosinas inflamatorias también favorecen a la formación de células T de memoria
Entonces …

 En el ganglio la célula T virgen interactúa con la dendrítica

 Cuando le presenta el antígeno es la primera señal. Los co-receptores, segunda señal. Citosinas
 Si las señales son las adecuadas se produce expansión clonal
 Se producen células T efectoras y se van a la periferia para cumplir su función
 Al cabo de 2-3 semanas las efectoras mueren, alrededor de 90-95%
 El 5-10% restante se transforman en células T de memoria
 Hay dos tipos de células T de memoria:

-T de memoria centrales:
Presentan receptores que efectoras no presentan
Se ubican en sangre, órganos linfáticos secundarios y medula ósea
Función: patrullar órganos linfáticos secundarios (no están en periferia)
Tienen autorenovacion (se mantiene un pool constante)
Se cree que se van diferenciando en células t de memoria periféricas

-T de memoria efectoras
Se ubican en sangre y tejido periférico
Función: primera línea de defensa frente a la inmunidad adaptativa (están en periferia)
Si ingresa el patógeno rápidamente lo reconocen y se activan
A medida que pasa el tiempo su cantidad disminuye

 No toda célula puede asentarse (homing) en cualquier tejido

Si una célula no tiene un receptor para una quimisiona no va a determinado lugar.
Algunos tipos celulares (en particular las t de memoria) secretan algunos receptores para asentarse
particularmente en unos lugares y en otros no.
Existen lugares restrictivos (si la célula no posee un receptor especifico no se puede asentar allí) y no restrictivos
(no necesitan señal particular, las células se asientan indistintamente)

 Las células T efectoras de memoria son más eficaces que las vírgenes porque:
-El 5-10% de las células que quedan son mayores en cantidad que las células T vírgenes que le dieron origen
 -Se encuentran localizadas en el tejido periférico antes de que ingrese el antígeno, así rápidamente se puede
activar (la T virgen está en el ganglio)
-Median una producción de citosinas inflamatorias más rápido y más eficiente
-La célula CD8 de memoria es mucho más citotóxica
-Se pueden activar independientemente de la presencia del antígeno, es decir que si reciben señales en la periferia
de que hay un cuadro infeccioso se pueden activar sin la presentación de antígenos (son más eficaces)

 Ante una re-infección:

-Cuando ingresa el patógeno primero se activan las células T de memoria efectoras.
-Comienza a llamar a las T de memoria centrales. Solo se diferencian en efectoras aquellas específicas para el
antígeno
-La dendrítica capta el antígeno, viaja al ganglio, lo presenta a linfocitos T, genera expansión clonal, T de memoria
y T efectoras. (obviamente, también puede activar un T virgen, pero tardaría más tiempo. Al tener células de
memoria es más rápida la respuesta)
MALT = TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSAS

TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A TUBO DIGESTIVO (GALT)

El objetivo de este tejido linfoide es: Genera protección

Estrategia: A través de componentes de la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa.

Galt:

- Es el sistema más complejo y numero de todo el sistema inmune

- Concentra en el intestino del 70-80% de los linfocitos T y B
- Se enfrenta con una gran variedad de antígenos y microorganismos más que cualquier otra parte del cuerpo
- Presenta tolerancia a la flora comensal y antígenos dietarios
- Entre la mucosa digestiva y la respiratoria cubren alrededor de 400.000 metros cuadrados
Esa gran área es susceptible a el ingreso de distintos patógenos
Intestino:

- Tubo
- Vellosidades (pliegues), no son células.
- Los enterocitos recubren la vellosidad formando una monocapa
- Debajo del epitelio se encuentra la lámina propia, en la cual se encuentran numerosas células.
Entre ellas el 70-80% de las células T y B
- La integridad del tejido es fundamental como barrera para el ingreso de antígenos
Presenta fuerte uniones entre enterocitos para que no ingresen patógenos entre los espacios entre células

- Presenta:
-Celulas de Globet = Secreta Mucinas (glucoproteinas)= secretan mucosidad (el ambiente viscoso impide el fácil
acceso de antígenos)
-Celulas de Paned = Secretan péptidos antimicrobianos = reconoce bacterias y se depositan sobre la superficie de
los microorganismos desestabilizando su membrana ceular.

-Flora comensal: microbiota, compite por nicho y nutrientes

-IGA secretoria: se adhiere a la pared del microorganismo y bloquea los puntos de contacto para adhesión,
también bloquea toxinas.
Existe un plasmocito en la lámina propia que continuamente secreta IGA secretoria (inmunidad adaptativa)

- Entonces:
Tener una microflora comensal es una estrategia a nivel de mucosa para hacer frente a agentes infecciosos.
Esas bacterias tienen PAMP igual que cualquier tipo de bacteria patógena, pero esa enorme cantidad de bacterias
no causa patología, el epitelio no la reconoce como algo extraño porque:
-En relación a la expresión de receptores de reconocimiento de patrones, la expresión es baja en ausencia de
fenómenos inflamatorias. (en células epiteliales)
-La expresión es baja en la cara apical del endotelio, y es alta en la cara basolateral, hay polaridad de expresión de
RRP y su funcionalidad también es polar.
Los de la cara apical no son tan activos, entonces si las bacterias de la microflora comensal contactan con esos
RPP no se produce respuesta inflamatoria.
Pero si un patógeno (de la microflora comensal u otro patógeno) contacta con los RPP de la membrana basolateral
quiere decir que se rompió la integridad de la barrera.
Por eso no se genera una respuesta inflamatoria ante la microflora comensal, no porque no presente un PAMP
sino que los receptores que hay en la membrana apical (tipo TOL) no son tan eficientes. Para la respuesta
inflamatoria se deben activar los de la membrana basolateral.

- Cuando las células epiteliales censan que no hay un cuadro infeccioso, secretan citosinas que hace que se genere
un cuadro antiinflamatorio en la mucosa (hace que las células dendríticas estén menos activas).
Cuando detectan que ingresa un patógeno, dejan de secretar esas citoquinas y se vuelven más activas las
dendríticas.

- La presencia de la microflora ayuda al correcto desarrollo del componente inmunológico.

Existe estructuras linfoides cerca en contacto con la lámina propia.
La presencia de microflora ayuda a que el individuo desarrolle correctamente las estructuras linfoides.
La microflora “entrena” al sistema inmune para que este bien desarrollado y pueda actuar ante la presencia de
un patógeno.
 - Se considera que la IGA no genera respuesta inflamatoria, sino que bloquea y elimina.
Si continuamente estuviese activando una respuesta cada vez que contacta con un antígeno se estaría generando
un cuadro inflamatorio a nivel intestinal.

ORGANOS LINFOIDES ASOCIADOS A MUCOSA

- Sitios inductivos:
Aquellos en los cuales los linfocitos T y B vírgenes se activan, expanden y se transforman en células efectoras y de
memorias.
Ej: Ganglios.
Pero también:
-Placas de Payer
-Ganglios mesentéricos
-Foliculos linfoides (estructuralmente son mas primitivos)

En GALT los principales son:

-Placas de Payer
-Ganglios mesentéricos

Placas de Payer:
Son estructuras linfoides que presentan Zona B y Zona T (donde se van a ir lo linfocitos vírgenes a contactarse con
un antígeno para activarse)
No es igual al ganglio, pero tiene las mismas áreas.
Asistida por células M, que captan al antígeno en la luz y lo ingresan a la zona donde esta la placa de payer sin
procesarlo (entero).

Folículos linfoides
También se encuentran debajo de la lámina propia
Presenta las mismas células pero mas desorganizadas

La célula M:
Son células epiteliales especializadas en la translocación de antígenos desde la luz del intestino hacia la lámina
propia.
Tienen alta capacidad endocitica.
Tiene proyecciones muy profundas (forma parte del tejido epitelial del intestino y tiene proyecciones profundas
que permite interactuar con células por debajo).
Tiene escasa actividad degradativa. (puede endocitar pero no degradar)
No expresa receptores para IGA.
Tiene glucocalix escaso.

Como ingresa el patógeno desde la luz a la lámina propia, puede:

 Rompe la barrera
 Pasar a través de celula M
 Pasar a través de ceula dendrítica (pero tiene capacidad degradativa)

 Si el antígeno pasa por la celula M que no lo degrada, ese antígeno puede ser reconocido por linfocito B y se activa
 Si el antígeno ingresa por la dendrítica se activa el linfocito T
Entonces dependiendo de la via de ingreso del antígeno, va a ocurrir la activación T o B en sitios inductivos.

Si entra por celula M se activa el linfocito B en el área B de la placa de payer.

Si entra por dendrítica se activa el linfocito T en el área T de la placa de payer.

Igualmente, si ingresa por M, el antígeno podría ser tomado por dendrítica de la lámina propia y así activar T.

- La activación T y B en tejido linfoide asociado a mucosa

Normalmente T y B efectoras y de memoria se quedan alojadas en la mucosa (Homing)

- Sitios efectores:
Cuando se activa el GALT los sitios efectores son normalmente el mismo epitelio y la lámina propia.
Las células t y b que se activan por ejemplo en una placa de Payer, se van a quedar en la misma lamina propia o
van a formar parte de las células del epitelio del intestino.
El homing es donde se va a quedar la célula efectora (lamina propia y epitelio) es donde se asienta la célula para
cumplir su función.
Las células para ir de un lugar u otro deben poder recibir señales. Para quedarse allí deben recibir una señal
particular.
Las células dendríticas secretan “ácido retinoico”, que permiten que los linfocitos T y B activados expresen
integrinas que permiten que ocurra el homing en la lámina propia y epitelio. Sino presenta esa expresión se irían
a otros tejidos.
[SIEMPRE SE VUELCAN A LA SANGRE, PERO LUEGO VUELVEN AL TEJIDO QUE LAS ACTIVO por expresar esa señal]

Si se activan células B se diferencian a B de memoria y plasmocitos, también deben expresar esas integritas para
formar parte del epitelio y lamina propia. Pero una gran cantidad de células B que se activan en lamina propia se
diferencian en plasmocitos, se diferencian en plasmocitos productores de IGA y van a secretar activamente IGA a
la luz del intestino.

- En la lámina propia se ubica el plasmocito productor de IGA, en la cara basal del enterocito hay un receptor para
IGA.
El plasmocito secreta a la IGA como un dimero, ese dimero se une con el receptor de la cara basal, este lo endocita
pero no lo rompe. Y lo trasloca a la luz del intestino.
Parte de ese receptor queda formando parte del dimero, y ese pedacito es importante porque resiste la
degradación a nivel intestinal.
Producimos 8 gramos de inmunuglobulina diaria, 5 gr corresponde a IGA, no se censa a nivel sanguíneo porque la
mayoría está en mucosas.
La que está en mucosas es dimerica, la que está en sangre es monomerica.

 ENTONCES:
- La integridad del epitelio es una estrategia para que no ingrese el patogeno
- El epitelio tiene una función muy activa, secreta moco que dificulta la adhesión de patógenos
- También secreta péptidos antimicrobianos que desestabiliza la estructura del microorganismo y produce su
muerte
- Posee una flora comensal que no tiene factores de virulencia muy eficientes, pero igualmente tienen PAMP.
Pero los RPP de la cara apical son pocos y no muy funcionales, en la membrana basolateral tiene los RPP en mayor
cantidad y muy funcionales, si se activan es porque un patógeno ya atravesó la membrana.
- La microflora ayuda a madurar todas las estructuras linfoides que están debajo de este tejido.
En su ausencia tengo un sistema linfoide pobremente desarrollado
 - Las IGA son producidas por plasmocitos (células B activadas productoras de anticuerpos)
- El patógeno puede ingresar por:
*Celula M
*Celula dendrítica
*a través del enterocito o entre células de enterocito (menos frecuente)
- Debajo del epitelio, a nivel de lámina propia existen sitios inductivos, donde se activan células T y B.
Son: Placa de payer, ganglios y folículos.
Ocurre activación T y B, en efectoras y de memoria
Normalmente estas células T y B que se activan en estos tejidos asociados a mucosas hacen homing en la lamina
propia

CELULAS DENDRITICAS PLASMOCITOIDES

- Pueden presentarse como células maduras o inmaduras

- Su maduración se produce al activarse un RPP

- Presentan diferencias con células dendríticas convencionales

CELULA DENDRITICA CONVENCIONAL CELULA DENDRITICA PLASMOCITOIDE

Localización Tejidos periféricos (inmaduras) Sangre y órganos linfáticos secundarios.
Órganos linfoides secundarios (maduras) Acceden a tejido periférico en procesos
infecciosos.
Interferon 1 Menor Mayor
IL-12 Mayor Menor
Endocitosis Mayor (como inmadura) Menor
Función Activa linfocito T virgen Media acción antiviral en la fase aguda de las
Activa y orienta inmunidad adaptativa infecciones virales por su potente capacidad de
producir Interferon 1

- Se caracterizan por su extraordinaria capacidad para producir interferón tipo 1

- Si bien todas las células nucleadas pueden producir interferón 1 en respuesta a una infección viral, las células
dendríticas plasmocitoides lo hacen en grandes cantidades

- El interferon tipo 1, junto con la IL-12 producen:

Diferenciación de TCD4 en perfil TH1
Activación de TCD8
Establecimiento de memoria T de alta duración
Promueven potencialidad citotóxica de NK

- El inferteron tipo 1, junto con IL-6 producen:

Diferenciación de B en plasmocitos productores de anticuerpos.

- Provocan una potente inmunidad antiviral

Involucra una acción directa ejercida por interferón 1
Interferón junto a determinadas interleuquinas actúan sobre NK, dendríticas (Inmunidad innata) y sobre T y B
(inmunidad adaptativa)
INMUNIDAD ANTIVIRAL

Inmunidad innata:

- Las células de la inmunidad innata reconocen al patógeno a través de sus RPP

- Comienzan a secretar interferón tipo 1

- Interferon 1:
Se activa cuando la celula detecta presencia viral en el citosol o endosoma
Activan cientos de genes que inhiben la replicación viral
Estos genes además inducen apoptosis de células infectadas y puede modular respuesta adaptativa
Ejercen poderosos mecanismos inmunorreguladores

- El reconocimiento viral por RPP también produce la liberación de citoquinas proinflamatorias

- Estas citoquinas reclutan:

Dendríticas plasmocitoides (capaz de secretar interferón 1)
NK (capaces de inducir apoptosis en células infectadas)

AGREGAR DENDRITICAS PLASMOCITOIDES

AGREGAR INMUNIDAD VIRUS BACTERIAS Y HONGOS