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Modulo E

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Allergie agli antibiotici

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Le allergie riferite dal paziente complicano la scelta della terapia antibiotica. La più
frequente allergia agli antibiotici è quella alla penicillina, che si stima riguardi fino al 10%
della popolazione. Comunque, la presenza di molte di queste allergie riferite dal paziente
non è poi confermata dai test allergologici. Considerato che queste supposte allergie
vengono raramente messe in discussione, i pazienti sono spesso trattati con una terapia
antibiotica inappropriata, incluse alternative ad ampio spettro non necessarie, di alto costo
e di minore efficacia.

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Con il termine inglese de-labeling (letteralmente togliere l’etichetta) si intende la
cancellazione di una falsa controindicazione per allergia agli antibiotici nella cartella clinica
del paziente. Ciò può avere un impatto potenzialmente favorevole sulle successive
decisioni in termini di terapia antibiotica. In particolare, in vari setting, inclusi i reparti
ospedalieri e gli ambulatori preoperatori, è stato impiegato il test cutaneo alla penicillina e
si è osservata di conseguenza una riduzione degli antibiotici comunemente usati come
alternative, compresi i fluorochinoloni e la vancomicina, senza compromettere la cura del
paziente.
In questo modulo forniremo una breve sintesi delle allergie agli antibiotici, concentrandoci
particolarmente sull’allergia alla penicillina. Una discussione più ampia va oltre lo scopo di
questo modulo e di questo corso, ma chi volesse approfondire può farlo consultando la
bibliografia a fine modulo.

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Anzitutto occorre distinguere i vari tipi di allergia ai farmaci. L’allergia a un farmaco è una
reazione di ipersensibilità che è mediata dalla risposta immunologica del paziente al
farmaco stesso. La World Allergy Organization ha suddiviso le allergie ai farmaci in due
tipologie, quelle immediate e quelle ritardate.
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Le reazioni immediate si verificano rapidamente dopo la somministrazione del farmaco,
tipicamente entro un’ora (ma anche oltre se il farmaco è somministrato per bocca con il
cibo) e sono mediate dalle IgE. Secondo la tradizionale classificazione di Gell e Coombs
sono reazioni di tipo 1. Le reazioni mediate dalle IgE si manifestano con orticaria,
angioedema e/o anafilassi, tra gli altri sintomi. Le IgE mediano la reazione legando gli
allergeni del farmaco ai mastociti e ai basofili che si attivano e rilasciano mediatori che
portano ai sintomi sopra descritti. Le reazioni mediate dalle IgE possono mettere a rischio
la vita in caso di nuova somministrazione del farmaco in causa.

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Le reazioni ritardate si verificano a distanza di tempo, tipicamente più di un’ora dopo la
somministrazione del farmaco. Secondo la classificazione di Gell e Coombs sono
soprattutto reazioni di tipo 2, 3 e 4. Sono più spesso reazioni mediate dai linfociti T ma
possono anche essere dovute alla formazione di immunocomplessi, essere reazioni
citotossiche mediate dal sistema immune o ancora essere IgE-mediate. Alcune di queste
reazioni possono mettere a rischio la vita del paziente.

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Il primo passo per valutare un’allergia riferita dal paziente è definire un chiaro rapporto
temporale tra l’inizio dei sintomi e l’uso del farmaco sospetto. E’ importante capire la
natura della reazione e distinguere tra sintomi suggestivi per un evento avverso non
immunologicamente mediato e una vera e propria allergia. I pazienti che riportano
orticaria e gonfiore alla gola entro poche ore dalla somministrazione di penicillina vanno
distinti da quelli che sviluppano sintomi gastrointestinali alcuni giorni dopo il trattamento,
un effetto avverso che è comune con la maggior parte degli antibiotici e che non è di
natura allergica.

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I medici devono anzitutto determinare se il paziente ha avuto una reazione immediata.
Occorre valutarne la gravità, specie se è necessaria la supervisione medica, l’insorgenza, la
durata, le caratteristiche dei sintomi e avere una descrizione dettagliata del rash, incluse la
comparsa, la localizzazione, l’eventuale prurito o la desquamazione della pelle. Pure critici
sono i dettagli riguardo al farmaco sospetto: quando è stato assunto, per quale
indicazione, con quale via di somministrazione (enterale o parenterale) e per quale durata
prima dell’inizio dei sintomi. Bisogna chiedere al paziente se lo stesso farmaco o uno
analogo della stessa classe è già stato assunto in precedenza e se stia prendendo un
qualunque altro nuovo farmaco che potrebbe spiegare la comparsa dei sintomi.

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Le allergie a farmaco gravi non sono comuni, ma sono potenzialmente letali. La
riesposizione a un farmaco cui si è allergici può essere in questi casi fatale, per cui è
importante indagare nella storia del paziente la presenza di queste sindromi.

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L’anafilassi è una grave reazione allergica generalizzata che pone a rischio la vita. I sintomi
e i segni possono includere orticaria generalizzata, flushing, prurito, eritema, angioedema
seguito da compromissione respiratoria, inclusi broncospasmo ed edema del laringe e/o
ipotensione.

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Ci sono poi due gravi reazioni allergiche cutanee: la sindrome di Stevens-Johnson e la
necrolisi tossica epidermica, uno spettro di reazioni che portano alla necrosi massiva e al
distacco dell’epidermide. Una delle classi di farmaci più comunemente implicate sono gli
antibiotici sulfonamidici. I sintomi si sviluppano tipicamente fino a otto settimane dopo
l’inizio della terapia. La gestione comprende l’interruzione del farmaco e cure di supporto,
spesso in un reparto per grandi ustionati.

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Dopo settimane o mesi di un trattamento continuo può comparire una sindrome DRESS,
acronimo inglese che sta per rash cutaneo con eosinofilia e sintomi sistemici, che può
mettere a rischio la vita. Andrebbe sospettata questa diagnosi se il paziente si presenta
con febbre, edema facciale, linfoadenopatia, rash e una storia di esposizione al farmaco.
La diagnosi è confermata dalla presenza di eosinofilia, aumento delle transaminasi e/o
scompenso terminale d’organo. Gli antibiotici più spesso associati alla DRESS sono
vancomicina, sulfametossazolo, minociclina e dapsone. La gestione comprende
l’interruzione del farmaco e cure di supporto.

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Anche quando c’è una chiara storia di allergia e una sequenza temporale compatibile con
l’assunzione di un dato antibiotico, fino all’80% dei pazienti non ha una nuova reazione
quando riprende il farmaco. Quando disponibili, possono essere d’aiuto test specifici che
dovrebbero essere valutati da un allergologo o da un medico che abbia esperienza con i
test e le reazioni allergiche.
Ora passeremo in rassegna alcuni esempi di test obiettivi.

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I livelli di triptasi sierica possono essere elevati alcune ore dopo un evento allergico acuto,
per cui il dosaggio di questo enzima, che viene rilasciato soprattutto dai granuli dei
mastociti, quando disponibile, può essere di supporto alla diagnosi di anafilassi da
farmaco.

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I test cutanei sono comunemente usati nei pazienti che riferiscono una reazione
immediata a farmaci.

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Un allergene preparato appositamente è inoculato nella cute in modo che possa legare le
IgE allergene specifiche e i mastociti, se presenti. Ciò produce una reazione allergica locale
classicamente riferita come eritemato-pomfoide. La procedura è sensibile e veloce e
richiede meno di un’ora per essere completata. E’ controindicata nei pazienti con una
storia di grave anafilassi, con alcune malattie cutanee o che assumono betabloccanti o altri
farmaci che possono compromettere gli interventi in caso di anafilassi. Il test si è
dimostrato utile nel valutare le allergie riferite agli antibiotici beta-lattamici ma non alla
vancomicina e ai fluorochinoloni.

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Un test cutaneo negativo non esclude un’allergia al farmaco poiché alcuni pazienti possono
essere allergici a un metabolita dell’antibiotico invece che alla forma usata per il test. Per
questo motivo il test cutaneo è tipicamente seguito dal challenge test (test di
provocazione) a dosi crescenti di farmaco, che descriveremo tra poco. I test cutanei
vengono falsamente negativi anche quando il paziente è sotto antistaminici o altri farmaci
che possono sopprimere la reazione. Per approfondire, si possono consultare i riferimenti
bibliografici alla fine di questo modulo.

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La somministrazione di dosi crescenti di prova, o test di provocazione col farmaco,
dovrebbe essere usata per i pazienti che non sono probabilmente allergici al farmaco, cioè
quelli con test cutaneo negativo, e dovrebbe essere eseguita in ambiente controllato e con
tutti i dispositivi necessari per gestire il paziente nel caso compaia un’anafilassi.

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Il test di provocazione non va fatto ai pazienti con una storia suggestiva di gravi reazioni
allergiche, inclusa l’anafilassi. I protocolli di provocazione con il farmaco andrebbero iniziati
con basse dosi, tipicamente inferiori o uguali a un millesimo della dose terapeutica,
preferibilmente usando la via di somministrazione per bocca e aumentando la dose
somministrata ogni 30-60 minuti. E’ importante ricordare che un test di provocazione
negativo non significa assolutamente che il paziente non svilupperà una reazione allergica,
anche se il rischio di reazione si riduce significativamente.

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Ci sono anche test per valutare le reazioni ritardate, inclusi i patch test e i test in vitro, ma
l’ulteriore approfondimento di questi temi va oltre lo scopo di questo modulo.

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Come ricordato in precedenza, l’allergia alla penicillina è quella più spesso riferita e
colpisce fino al 10% della popolazione. Comunque la maggior parte delle allergie riferite
dal paziente non è confermata dai test. La penicillina si associa a reazioni allergiche sia
immediate sia ritardate. La maggior parte dei pazienti non è allergica alla molecola nativa
della penicillina ma a uno dei suoi prodotti di degradazione che si formano dopo la
somministrazione. La penicillina condivide parte della sua struttura molecolare con le
aminopenicilline e altri beta-lattamici, per cui se si identifica il bersaglio della risposta
allergica del paziente si può determinare se è allergico anche ad altri farmaci correlati.
Alcuni pazienti, che sono selettivamente allergici alle aminopenicilline, come l’amoxicillina e
l’ampicillina, a causa della reattività alle loro catene laterali del gruppo R, possono tollerare
la penicillina ma reagire a certe cefalosporine che condividono le stesse catene laterali
delle aminopenicilline.

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I test cutanei alla penicillina sono comunemente disponibili e in commercio si trovano
anche preparazioni dei prodotti di degradazione della penicillina, inclusi quelli noti come
determinanti maggiori e minori. Questa procedura è indicata per i pazienti con una storia
suggestiva di una reazione immediata al farmaco o per quelli che forniscono informazioni
vaghe che non consentono di escludere una reazione immediata sulla base solo della
storia clinica.
Un test cutaneo positivo in un paziente con una storia suggestiva per una reazione
immediata conferma l’allergia alla penicillina per cui andrebbe consigliato al paziente di
evitare questo farmaco. Se deve essere usata la penicillina, il paziente dovrebbe sottoporsi
a una desensibilizzazione in un ambiente protetto sotto il controllo diretto di un
allergologo. Se il test cutaneo è negativo, il paziente andrebbe sottoposto al test di
provocazione graduale col farmaco per confermare che non è allergico alla penicillina.
Ora esaminiamo due scenari clinici comuni.

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Dobbiamo valutare una donna di 25 anni alla sedicesima settimana di gravidanza giunta
nell’ambulatorio di malattie infettive perché è stata trovata positiva al test enzimatico per il
Treponema pallidum e ha un Rapid Plasma Reagine test (RPR) positivo a una diluizione di
1 a 16. Gli anticorpi anti HIV sono negativi, così come i test di screening per gonorrea e
clamidia. La donna non ha sintomi correlati alla sifilide e in particolare non ha sintomi
neurologici né una storia pregressa della malattia e non sa neppure dove può averla
contratta. Lo screening sierologico per la sifilide, fatto un anno prima durante una
precedente gravidanza, era risultato negativo. L’esame obiettivo è del tutto normale per
una gravida alla sedicesima settimana.
La donna riferisce una storia di allergia alla penicillina. Ricorda di aver avuto un’orticaria
dopo averla presa per un mal di gola. Viene posta diagnosi di sifilide precoce latente. La
donna è asintomatica, non ha segni clinici di sifilide primaria o secondaria ed è noto che
ha avuto una sieroconversione nell’anno precedente. Purtroppo non ci sono alternative
efficaci e sicure alla penicillina per il trattamento della sifilide in gravidanza. Che cosa
fareste?

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Poiché non ci sono alternative efficaci alla penicillina in questa situazione, va fatto un test
cutaneo. Se è negativo, si può somministrare la penicillina alla paziente in un ambiente
controllato, esponendola a dosi crescenti successive. Se il test cutaneo è positivo, la
paziente va sottoposta a desensibilizzazione. Se non si ha a disposizione l’intero panel di
reagenti per il test cutaneo, la paziente, che ha una storia compatibile con una precedente
allergia IgE-mediata, dovrebbe essere sottoposta a una desensibilizzazione in un reparto
ospedaliero per acuti.

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Nel caso specifico viene fatto il test cutaneo in ambiente controllato con i reagenti
disponibili. Il test dà un esito negativo, per cui si procede alla provocazione graduale con il
farmaco, che la paziente tollera senza la comparsa di reazioni avverse.

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La paziente viene trattata con un’iniezione intramuscolare di 2,4 milioni di unità di benzatin
penicillina G, che viene ben tollerata. Alcune prove di letteratura suggeriscono che una
seconda dose a distanza di una settimana può essere utile nella cura della sifilide in
gravidanza. Alla donna vengono date chiare istruzioni per i controlli, perché ripeta i test
sierologici e per assicurare la cura e la valutazione del bambino dopo il parto. Tutto quanto
viene documentato in cartella e si comunicano le raccomandazioni anche all’ostetrica che
segue la paziente.

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Il secondo caso riguarda un paziente di 65 anni con una storia pregressa significativa di
artrosi dell’anca destra, candidato a sottoporsi a un intervento di protesi articolare nel giro
di 4-6 settimane e per questo visto nell’ambulatorio preoperatorio. Nella valutazione
preoperatoria l’uomo segnala di essere allergico alla penicillina. Interrogato ulteriormente
su questo aspetto, riferisce che sua madre gli aveva detto che aveva sviluppato un’allergia
quand’era bambino, ma non sa nulla di più. In base alle linee guida del vostro ospedale,
l’antibiotico indicato per la profilassi in questa procedura chirurgica elettiva è una
cefalosporina di prima generazione. Quali sono i passi successivi?

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Il medico si trova di fronte a un dilemma clinico. Dati storici suggeriscono che fino al 10%
dei soggetti che riferiscono un’allergia alla penicillina svilupperà una reazione alle
cefalosporine. D’altra parte, però, la maggior parte delle supposte allergie alla penicillina
non sono confermate dai test. Date le vaghe indicazioni fornite, il paziente andrà
sottoposto a un test cutaneo alla penicillina prima di essere trattato con una cefalosporina.
Se il test è negativo, può assumere una cefalosporina di prima generazione prima della
procedura chirurgica, come pianificato. Se il test è positivo, si può scegliere tra dare un
antibiotico alternativo, come la vancomicina, o fare un test di provocazione a dose
graduale con il farmaco in un ambiente controllato per determinare se il paziente può
tollerare le cefalosporine. Molti pazienti con una vera allergia alla penicillina possono infatti
tollerare le cefalosporine. Se il test cutaneo non è disponibile, bisogna valutare il rischio
potenziale per il paziente. Anzitutto è utile sapere se è stato trattato con una
aminopenicillina o una cefalosporina nel passato. Se ha tollerato questi farmaci, è provato
che non è allergico e dovrebbe quindi tollerare tutte le cefalosporine. In ogni caso, se ha
riferito un’allergia a una aminopenicillina ma ha tollerato alcune cefalosporine,
bisognerebbe evitare le cefalosporine che hanno una medesima catena laterale, per
esempio la cefalexina rispetto alla ampicillina. Dato che il paziente ha 65 anni e la sua
allergia si sarebbe verificata quand’era bambino, dovrebbe comunque essere a basso
rischio di reazioni allergiche poiché in molti casi si perde la sensibilità dopo 10 anni. I
pazienti con allergia alla penicillina verificatasi nell’ultimo decennio sono quelli a maggior
rischio di reattività crociata con le cefalosporine.

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Naturalmente occorre evitare qualunque uso non necessario degli antibiotici. In
particolare, è importante limitare il più possibile il ricorso agli antibiotici nei pazienti con
allergie (specie se a più farmaci). Ogni esposizione, infatti, è un’occasione per
sensibilizzare il sistema immune del paziente a un nuovo farmaco. La prevenzione delle
infezioni è pure un punto critico. I medici dovrebbero focalizzare la propria attenzione sul
controllo delle condizioni sottostanti, inclusi asma e diabete, che predispongono alle
infezioni ricorrenti, e vaccinare il paziente come indicato.

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In questo modulo abbiamo rivisto sinteticamente le allergie agli antibiotici. Le allergie
riferite dal paziente vanno considerate con attenzione prima di prescrivere un antibiotico.
Sebbene una revisione approfondita vada oltre gli obiettivi di questo modulo, abbiamo
rivisto i concetti critici per la pratica quotidiana. Questi principi indicano che:

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- la maggior parte delle allergie alla penicillina (l’allergia più spesso riportata tra quelle agli
antibiotici) non sono confermate con i test cutanei
- le false allergie espongono il paziente a rischi perché il medico è costretto a usare
antibiotici a più ampio spettro, più costosi e meno efficaci per evitare la supposta allergia
- i test, come quelli cutanei, sono uno strumento efficace che può aiutare il medico nella
valutazione dei pazienti con una storia suggestiva di reazioni immediate.

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Bisogna fare in modo di evitare tutti gli antibiotici non necessari in tutti i pazienti, ma in
particolare modo in quelli con allergie ai farmaci, prevenendo le infezioni attraverso la
promozione delle vaccinazioni indicate e il controllo delle malattie concomitanti.

Issued in English by the WHO Regional Office for Europe in 2017 under the title
“Antimicrobial Stewardship: A competency-based approach”.
© World Health Organization 2017
The translator of this publication is responsible for the accuracy of the translation.
© Pietro Dri, , 2019
Revisione della traduzione: Rosa Prato, Università di Foggia