DEFICIENCIA DE LIPASA ÁCIDA LISOSOMAL (DLAL)

1. Definición
La DLAL es una metabolopatía de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen
LIPA, que codifica a la enzima lisosomal lipasa ácida/hidrolasa, de ésteres del colesterol, la cual
se encarga de degradar lipoproteína de baja densidad (LDL). Este gen está localizado en el brazo
largo del cromosoma 10 (10q23.2-q23.3), que dan lugar a una expresión clínica muy variable de
la enfermedad dependiendo de la actividad enzimática residual. La deficiencia de esta enzima
hace que se acumulen ésteres del colesterol y triglicéridos en los lisosomas de diversos tejidos
como el hígado, bazo y corazón, por lo que se considera que es una condición multisistémica. (1)
Se han identificado más de 59 mutaciones, siendo la más prevalente la mutación c.894G>A (p.del
S275 Q298), presente en aproximadamente el 60% de los pacientes con DLAL de origen europeo.
Las alteraciones genéticas más habituales en lactantes son mutaciones sin sentido y alteraciones
de la pauta de lectura, que conducen prácticamente a la ausencia de actividad LAL, mientras que
las detectadas en niños y adultos suelen tener repercusiones menos graves sobre la funcionalidad
de la enzima; sin embargo, la correlación genotipo-fenotipo no está totalmente esclarecida. (2)
2. Fisiopatología
La captación celular del LDL, «lipoproteínas de baja densidad» se realiza mayoritariamente a
través de su correspondiente receptor (RLDL) de membrana de los hepatocitos. El LDL es
transportado a los lisosomas, donde los ésteres de colesterol y triglicéridos son hidrolizados por
la LAL, liberando colesterol y AG libres que intervienen en la regulación del metabolismo de
diferentes lipoproteínas como las HDL, «lipoproteínas de alta densidad» y las VLDL,
«lipoproteínas de muy baja densidad» (3).
En pacientes con DLAL, la disminución o ausencia de la actividad de LAL provoca el acúmulo
de ésteres de colesterol y triglicéridos en los lisosomas de distintos tejidos. La menor
disponibilidad de colesterol libre en el citosol modula mecanismos moleculares compensatorios,
siendo los más importantes la regulación al alza de la expresión de los RLDL y la enzima hidroxi-
metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que conduce a un aumento de la síntesis de
colesterol endógeno. Adicionalmente, aumenta la síntesis de apolipoproteína B(ApoB100) para
facilitar la exportación del colesterol intrahepático a través de las VLDL y se reduce la del
transportador ABCA1, responsable de la exocitosis de partículas HDL, lo que conlleva su
disminución en el plasma. El aumento de secreción de VLDL y su subsiguiente transformación
en LDL en el plasma explica la hipercolesterolemia característica de la enfermedad. El acúmulo
progresivo de sustratos continúa exacerbando la dolencia debido a la ausencia de inactivación de
los mecanismos compensatorios mencionados (2), (3).
3. Manifestaciones clínicas
En la DLAL de inicio precoz, que se manifiesta incluso durante el período neonatal, la actividad
enzimática de LAL es prácticamente nula. Los síntomas suelen comenzar en las primeras semanas
de vida, apareciendo vómitos, diarrea, retraso grave del crecimiento, hepatoesplenomegalia, fallo
hepático y, en la mitad de los casos, calcificaciones suprarrenales. La progresión es rápida y el
pronóstico infausto, con muerte prematura durante el primer año de vida en todos los casos.
En la DLAL de inicio tardío hay un cierto grado de actividad enzimática residual, pudiendo
aparecer la sintomatología en la infancia, la adolescencia o la edad adulta, con un amplio espectro
de manifestaciones clínicas. En ocasiones, la enfermedad puede pasar inadvertida hasta la edad
adulta, cuando puede evidenciarse hepatomegalia con hígado graso e hiperlipoproteinemia tipo
IIa o IIb, o bien cuando aparecen las complicaciones de la hepatopatía crónica (cirrosis
descompensada con varices esofágicas o ascitis) o las manifestaciones de aterosclerosis en
diferentes territorios vasculares (4).
Aunque la evolución de esta forma de DLAL no está tan bien definida, su pronóstico es más
favorable que el de la forma de inicio precoz. La acumulación progresiva de ésteres de colesterol
y triglicéridos en los hepatocitos y la alteración asociada del metabolismo lipídico justifican los
principales signos clínicos (hepatomegalia) y bioquímicos (elevación de transaminasas, LDL y
triglicéridos en suero, en general con concentraciones bajas de HDL) de la enfermedad. En
ausencia de insuficiencia hepática, los pacientes pueden desarrollar aterosclerosis de forma
acelerada, con un inicio precoz de problemas cardiovasculares (2), (4).

4. Diagnóstico
Sospecha diagnóstica y diagnóstico diferencial
La baja prevalencia de la DLAL, junto con el gran solapamiento clínico con otras enfermedades
más frecuentes, dificulta su reconocimiento. La ausencia de una sospecha diagnóstica de DLAL
puede conducir a diagnósticos erróneos, retrasando el establecimiento de un tratamiento y
seguimiento adecuados.
En general, la presencia de anomalías en las pruebas de función hepática y/o perfil lipídico sin
una causa evidente debería suscitar la sospecha de una posible DLAL. La edad media de aparición
de los primeros signos y síntomas se encuentra en torno a los 5 años en la mayoría de los casos
(62% entre 3-12 años). Los pacientes con DLAL de inicio precoz y aquellos en edad infantil
suelen comenzar con signos y síntomas hepáticos, mientras que en adultos la manifestación más
llamativa puede ser la hiperlipidemia.
El diagnóstico de DLAL se realiza, mayoritariamente, con base en la historia clínica y la
exploración física, los hallazgos en las pruebas bioquímicas, la determinación del déficit
enzimático y, en última instancia, la confirmación mediante el estudio de mutaciones en el gen
LIPA (2).
El fenotipo lipídico observado en pacientes con DLAL es similar al de otras enfermedades, como
la hipercolesterolemia familiar heterocigota (HF), causada por mutaciones de los genes LDLR,
APOB o PCSK9, la hiperlipidemia familiar combinada (HFC), la hipercolesterolemia autosómica
recesiva (HAR) o la sitosterolemia. La distinción de DLAL de estas dolencias se realiza mediante
el análisis detallado de los antecedentes familiares, diferenciando las enfermedades con herencia
autosómica recesiva (DLAL, HAR y sitosterolemia) de las que presentan un patrón autosómico
dominante (HF y HFC), así como por el perfil lipídico del paciente.
La DLAL suele cursar con un LDL no tan elevado como el de los pacientes con HF, pero con
concentraciones más bajas de HDL y aumento variable de TG. En el caso de la afectación
hepática, y a pesar de ser característica en la DLAL, la semiología puede ser muy variable y no
siempre es consistente con la enfermerdad. La hepatomegalia y la hipertransaminasemia
persistente observada en pacientes afectados de DLAL, junto con la infiltración grasa del hígado,
podría conducir al diagnóstico erróneo de dolencias hepáticas mucho más frecuentes, como la
enfermedad por hígado graso no alcohólico, la esteatohepatitis no alcohólica o la cirrosis
criptogénica (5).
Por ello, ante una hepatopatía crónica de origen no aclarado deben descartarse las hepatitis por
virus B o C, las hepatitis autoinmunitarias y las hepatopatías metabólicas (hemocromatosis,
enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina) mediante pruebas serológicas,
determinación de autoanticuerpos, ferritina, ceruloplasmina y alfa-1 antitripsina. La
hepatomegalia, la hipertransaminasemia y la hipercolesterolemia (en ausencia de colestasis)
observadas en lactantes afectados de DLAL durante el primer año de vida pueden conducir a la
sospecha de glucogenosis tipo VI/IX (con hipoglucemia poco apreciable) o de la enfermedad de
Niemann-Pick antes del desarrollo de sintomatología neurológica (2).
Diagnóstico de confirmación
Determinación de la actividad de lipasa ácida lisosomal
Es un método fiable y reproducible para el cribado y el diagnóstico de la DLAL a partir de
diferentes muestras biológicas (leucocitos de sangre periférica, fibroblastos, gota de sangre
seca [GSS]). La técnica de la GSS, que facilita enormemente el cribado de la enfermedad, se
basa en la determinación in vitro de la actividad de LAL en presencia de sustratos (palmitato,
oleato, etc.) covalentemente modificados con un fluorocromo (4-metilumbeliferona),
permitiendo la cuantificación del producto fluorescente liberado mediante espectroscopia de
emisión o fluorimetría.
La actividad de la LAL resulta de la diferencia de los resultados obtenidos incubando la enzima
en presencia o en ausencia del inhibidor Lalistat. Los resultados de actividad en GSS dentro
del intervalo de referencia o superiores (actividad entre 0,50-2,30 nmol/punch/h) permiten
descartar la deficiencia enzimática. En el caso de obtener resultados por debajo del intervalo
de referencia (actividad < 0,5 nmol/punch/h) deben descartarse anomalías preanalíticas en la
muestra mediante el ensayo de otras enzimas de referencia lisosomales (beta-galactosidasa,
entre otras). Si este último hecho se descarta es recomendable realizar estudios enzimáticos de
DLAL en extractos celulares y/o análisis molecular del gen LIPA. Ante un resultado de
actividad enzimática prácticamente indetectable debe considerarse el análisis del gen LIPA
para identificar la alteración genética responsable y así obtener el diagnóstico molecular de
certeza de DLAL (2).
Análisis molecular del gen LIPA
El estudio mediante técnicas de genética molecular de las regiones codificantes del gen LIPA
aporta información sobre el genotipo de los pacientes con actividad reducida de LAL o en los
que se sospecha DLAL. Hasta la fecha, la mayoría de los pacientes presentan mutaciones
puntuales o reordenamientos en regiones codificantes del gen LIPA. No obstante, algunos
pacientes pueden presentar mutaciones intrónicas profundas o en regiones reguladoras del gen
que no son detectables mediante los diseños moleculares habituales, dificultando la obtención
de un diagnóstico concluyente.
Otras pruebas de interés en el diagnóstico y/o el seguimiento
Determinación de biomarcadores de enfermedad de depósito lisosomal
En pacientes con DLAL se ha descrito una mayor actividad enzimática en plasma de la
quitinasa denominada quitotriosidasa y/o una mayor concentración de la quimiocina
CCL18/PARC y/o una mayor concentración de oxiesteroles plasmáticos. Estos
biomarcadores se encuentran alterados en otras enfermedades por depósito lisosomal
(Gaucher o Niemann-Pick), e incluso en pacientes con enfermedad aterosclerótica, por lo
que es necesario investigar biomarcadores específicos de la DLAL (2).
Pruebas de diagnóstico por imagen y biopsia hepática
La espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) de hígado supone un método no
invasivo que permite cuantificar el contenido de grasa hepática en el diagnóstico y el
seguimiento de los pacientes con DLAL. En pacientes pediátricos puede considerarse la
realización de ecografía hepática.
 La biopsia del hígado puede proporcionar información morfológica que haga sospechar la
existencia de una DLAL, como la existencia de esteatosis microvesicular con afectación de
las células de Kuppfer o la impronta aciculada indicativa de cristales de colesterol libre, junto
con la utilización de ciertas técnicas de inmunohistoquímica que detectan proteínas
lisosomales (2) (4).
Ya que, a diferencia de los acúmulos de TG típicos de la mayoría de las esteatosis hepáticas,
los acúmulos de CE forman gotas birrefringentes, el examen de una muestra de tejido
hepático fresco con luz polarizada proporciona una imagen patognomónica de la DLAL.
Asimismo, la biopsia hepática es el «patrón oro» fiable para evaluar el daño hepático y
realizar un seguimiento de la progresión de la enfermedad, aunque al tratarse de un método
invasivo su realización debe valorarse de forma individualizada (6).

CONCLUSIONES

Bibliografía
1. Carbajal L. Deficiencia de lipasa ácida lisosomal. Reporte de dos casos. Revista Mexicana de
Pediatría. 2016; LXXXIII(2).

2. Camarena C, Aldamiz L, Begoña P, Barba M. Actualización en deficiencia de lipasa ácida

lisosomal: diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los pacientes. Medicina Clínica. 2017
Mayo; CXLVIII(9).

3. Reiner Z, Guardamagna O, Devaki N, Soran H. Lysosomal acid lipase deficiency e An under-

recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction. Atheroesclerosis. 2014 Julio;
CCXXXV(1).

4. Galoppo M. Déficit de Lipasa Ácida Lisosomal. In 6° Congreso Argentino de Hepatología

Pediátrica; 2017; Buenos Aires. p. 24.

5. Vásquez R, García J, Valencia P, Castro G, Medina P. Consenso mexicano sobre el

diagnóstico de la deficiencia de lipasa ácida lisosomal. Revista de Gastroenterología de
México. 2018 Mayo; LXXXIII(1).

6. Buitrago P, Loretta G, Vallejo A, Santamaría S. Enfermedad de Wolman, Reporte de un

caso. Acta Pediátrica de Costarrica. 2003; XVII(2).

https://www.medigraphic.com/pdfs/pediat/sp-2016/sp162d.pdf

https://sci-hub.tw/https://doi.org/10.1016/j.medcli.2016.12.044

https://www.sap.org.ar/docs/Congresos2017/Hepato/Martes%2025/Galoppo_Enf%20po
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http://gastro.org.mx/wp-content/uploads/2018/07/2018_RGM_1_Consenso_Mexicano-
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https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/12098/deficiencia-de-la-lipasa-acida-
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