Fisiopatologia SX Metabolico PDF

7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
Síndrome Metabólico. Fisiopatología

Dr. José Esteban Costa Gil
Doctor en Medicina. Médico Especialista Consultor en Nutrición y Endocrinología.
Presidente de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología 1999 – 2002.
Presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes 2007 – 2008.
Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de La Plata.
Postgrado de Endocrinología, Universidad Nacional de Tucumán.
Postgrado de Nutrición, Universidad Favaloro.
Objetivos
• Comprender la fisiopatología del síndrome metabólico.
• Jerarquizar la distribución del tejido adiposo.
• Articular los procesos que conducen a la insulinorresistencia y sus consecuencias.
Contenidos
Síndrome Metabólico. Fisiopatología ................................................................................. 2
Introducción .............................................................................................................. 2
Etiopatogenia y fisiopatología del síndrome metabólico ......................................................... 5
Limitación de la adipogénesis (fallo en la respuesta de crecimiento del tejido adiposo) ................. 6
Formación de nuevos adipocitos .................................................................................... 6
Alteración en la oxidación grasa .................................................................................... 8
Respuesta adipocitaria anómala a la insulina ...................................................................... 9
Ubicación o topografía del tejido adiposo ........................................................................ 10
Grasa visceral (obesidad “central”) ............................................................................... 10
Depósito ectópico de grasas ........................................................................................ 11
Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito ............................................ 11
Leptina ................................................................................................................. 12
Adiponectina .......................................................................................................... 12
Otras hormonas ....................................................................................................... 13
Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria asociada a la insulinorresistencia .................. 13
Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado graso ............................................................ 14
Músculo y síndrome metabólico .................................................................................... 16
La importancia de los adipocitos locales: tejido perivascular disfuncional ................................ 17
Trastornos inmunológicos y el síndrome metabólico ........................................................... 18
Conclusiones ............................................................................................................ 19
Bibliografía .............................................................................................................. 20
Agosto 2012 – Agosto 2013 - Síndrome Metabólico. Fisiopatología
2
Síndrome Metabólico. Fisiopatología

Introducción
Con el correr de los años se han realizado investigaciones y publicado trabajos que fueron
delineando los conceptos sobre las afecciones que integran al síndrome metabólico (SM), el
fenómeno de insulinorresistencia (IR) y el vínculo con la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y con
las enfermedades cardiovasculares.
Para algunos autores fue el médico sueco Kyling en 1920 quien por primera vez desde la
clínica mencionó un grupo de condiciones que se presentaban en forma conjunta:
hiperglucemia, hipertensión y gota. Por otro lado, habría sido Himsworth quien en 1936 en
forma indirecta hizo referencia a la resistencia a la insulina en la diabetes mellitus (DM)
cuando describió que “habría 2 tipos de diabetes: insulinosensible e insulinoinsensible”.
Jean Vague en sus publicaciones consideró que existían diferentes formas de obesidades con
distinta repercusión particularmente en cuanto a la posibilidad de asociarse con diabetes y
otros trastornos metabólicos (aterosclerosis, gota y enfermedad calculosa). Señaló a la
obesidad “androide” (central) como el tipo de “obesidad diabetogénica”. A principios de los
años 50, J. Bornstein, a través del bioensayo, se asombró cuando observó en algunos estadios
de la DM2 que la insulinemia parecía elevada, e incluso planteó si este fenómeno no era
consecuencia de una “resistencia a la insulina”.
En pocos años R. Yallow y S. Berson, a través del desarrollo del método del
radioinmunoanálisis, determinaron la insulinemia con notable precisión en personas con y sin
DM y propusieron un concepto más claro sobre IR, a la que consideraron como un estado (de
células, tejidos, sistemas o cuerpo) en el que se requieren cantidades de insulina mayores que
lo normal, para provocar una respuesta cuantitativamente normal. A partir de estas
investigaciones, se comenzó a demostrar que existían otras condiciones en las que también la
insulina se encontraba alterada, como era el caso de la hipertensión arterial, e incluso J.P.
Camus ya en 1966 denominó Trisíndrome Metabólico al cuadro que reunía a la diabetes, la
gota y la dislipidemia.
En 1967 Bagdade, Bierman y Daniel Porte Jr. demostraron en sujetos diabéticos y no

diabéticos con peso normal u obesos, que las respuestas de la insulina a la carga de glucosa
eran más elevadas en obesos no diabéticos (la más alta) y obesos diabéticos, que en delgados
no diabéticos. Más aún, los diabéticos delgados presentaron niveles de insulina por debajo de
los que se consideraron normales. Desde mediados de los ´70 fue creciente el interés por el
fenómeno de IR en la DM. Sería muy extenso nombrar los numerosos autores que se dedicaron
a investigar este tema, pero fueron quizás Ralph DeFronzo y Gerald Reaven quienes marcaron
hitos en la historia de los estudios sobre la insulinorresistencia (Tabla 1).
A principio de los ´80 DeFronzo, gracias al desarrollo del método de estudio del clamp o pinza
euglucémica hiperinsulinémica (que se constituyó en el estándar de oro para determinar la
IR), describió que la IR se observaba en la DM y que la insulina en diabéticos tipo 2 se podía
encontrar normal, elevada o descendida. Investigó también qué sucedía con este fenómeno en
la uremia, durante el envejecimiento y en otras situaciones y afecciones. Luego de numerosas
publicaciones reunió sus datos y en 1987 dictó la Conferencia Lilly a la que denominó con un
título notable: “El Triunvirato: célula beta, músculo e hígado: Una confabulación responsable
de la diabetes no insulinodependiente“. En su revisión ubicó a la célula beta, al músculo y al
hígado en el centro de la escena de la fisiopatología de la DM2. Obtuvo evidencias sobre las
modificaciones en los valores de glucemia y de insulinemia frente a distintas situaciones que
iban desde el no diabético con normopeso, seguía en el obeso, el obeso con tolerancia
alterada a la glucosa, obeso con DM2 y paciente con DM2 con insulina disminuida. En este
trabajo señala que mientras la media de la glucemia ascendía cuando pasaba desde el no
diabético al diabético, la captación de glucosa por tejidos periféricos mediada por insulina
hacía una curva inversa. En cambio la insulina tenía un período de aumento de secreción pero
comenzaba a descender simultáneamente con el deterioro de la tolerancia a la glucosa.
Concluyó entonces que “El Triunvirato” era (Figura 1):
3
• la alteración en la secreción de insulina por la célula beta

• la IR muscular
• la IR hepática con una participación central en el desarrollo y progresión de la
ruptura de la homeostasis glucídica
En estado basal e interprandial sobresale la IR en el hígado y se manifiesta por aumento de la

producción hepática de glucosa; si la célula β responde en forma normal, se compensará la
situación con hiperinsulinemia en ayunas. En el estado prandial estimulado por insulina, serían
los tejidos periféricos, especialmente el músculo, los responsables de la IR.
Tabla 1: Cronología de hechos destacados en el desarrollo conceptual

de la insulinorresistencia y del síndrome metabólico
Describió por primera vez la presentación conjunta de un
1920 Kyling grupo de condiciones  hiperglucemia, hipertensión y
gota
Se refirió a la resistencia a la insulina en la DM
1936 Himsworth
y estimó que “habría una diabetes insulinosensible y otra
insulinoinsensible”
Separó en tipos a las obesidades y señaló que la forma
1947 Jean Vague “androide” (central) predisponía a enfermedades
metabólicas
Observó en algunos estadios de la DM2 que la insulinemia
1950 J. Bornstein
parecía elevada  “resistencia a la insulina”
Propusieron a la IR como un estado en el que se

1960 R. Yallow y S. Berson requieren cantidades de insulina mayores que lo normal,
para provocar una respuesta cuantitativamente normal
Trisíndrome Metabólico al cuadro que reunía a la
1966 Camus
diabetes, la gota y a una dislipidemia
1967 Bagade, Bierman Observaron que las respuestas de la insulina a la carga de
y Daniel Porte Jr. glucosa eran más elevadas en obesos no diabéticos
Dictó la Conferencia Lilly a la que denominó con un
título notable: “El Triunvirato: célula beta, músculo e
1980 DeFronzo
hígado. Una confabulación responsable de la diabetes no
insulinodependiente”
Describió el “Síndrome X” en el 13er Congreso de la
1988 Gerald Reaven
Federación Internacional de Diabetes en Sydney, 1988
IR: insulinorresistencia; DM: Diabetes Mellitus
Figura 1: Componentes del Triunvirato de DeFronzo
Gerald Reaven trabajó mucho tiempo antes de hacer su relato sobre el “Síndrome X” en 1988
y diseñó investigaciones que se destacaron por su sencillez y contundencia. En un estudio por
clamp determinó que la captación periférica de glucosa que depende de la insulina fue menor
en individuos con tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y con DM2, respecto de lo que se halló
4
en sujetos controles no diabéticos. En cambio, no hubo diferencia entre los sujetos diabéticos
y con TGA. En otra parte de su trabajo investigó porqué sujetos con diferente sensibilidad a la
insulina tienen niveles similares de glucosa en sangre, ya que no halló diferencia entre las
curvas de glucemia, pero si en las insulinemias de cada grupo, según el cuartilo de
insulinosensibilidad. Entonces afirmó que “la capacidad que tiene la célula β de modificar la
secreción de insulina permite que individuos con distinta intensidad de insulinorresistencia,
tengan grados similares de tolerancia a la glucosa”. Incluso administró 2 comidas y analizó las
glucemias e insulinemias en diabéticos y no diabéticos. Como resultado, los diabéticos con
hiperglucemias leves tuvieron las insulinemias más altas. En la medida que se elevaron los
niveles de glucosa disminuyeron los de insulina e incluso los sujetos con DM2 leve tuvieron
insulina más elevada que los no diabéticos. Esto explicó una primera fase de hiperinsulinemia
relativa, aunque ya incapaz de mantener la glucemia normal y en la medida que el déficit de
insulina se acentuaba las glucemias se elevaban, es decir, la diabetes se hacía más severa.
Quizás Reaven logró el punto de mayor altura en la Conferencia Banting del 13r Congreso de la
Federación Internacional de Diabetes en Sydney, cuando describió “El Síndrome X”, que en su
opinión se debía a la resistencia celular a la captación de glucosa que depende de la insulina.
El síndrome estaba constituido por las siguientes condiciones: diversos grados de intolerancia a
la glucosa (TAG o DM), niveles elevados de triglicéridos transportados por VLDL, niveles
reducidos de colesterol-HDL (c-HDL), hipertensión arterial e hiperinsulinemia. Estimó que está
presente en la mayoría de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor del
25% de individuos no diabéticos ni obesos (Tabla 2).
Tabla 2: Componentes del Síndrome X
El Síndrome “X” está constituido por las siguientes condiciones

Diversos grados Elevación de
Niveles
de triglicéridos Hipertensión
reducidos de Hiperinsulinemia
Intolerancia a la transportados Arterial
c-HDL
glucosa por VLDL
Presente en la mayoría de los pacientes con trastornos de la glucosa e incluso en alrededor
del 25% de individuos no-diabéticos ni obesos
En la mencionada conferencia, Reaven también expresó: “el deterioro de la

tolerancia a la glucosa solo se puede evitar si la célula β es capaz de incrementar su
respuesta secretoria de insulina y mantener un estado de hiperinsulinemia crónica.
Cuando no se puede lograr este objetivo aparece la descompensación de la homeostasis
de la glucosa”.
Si bien no se tuvo en cuenta en aquella descripción de Reaven del Síndrome X, en la

actualidad se reconoce que la obesidad abdominal o central es un rasgo cardinal del
síndrome metabólico, con insulinorresistencia como el nexo entre la grasa abdominal y el
riesgo de enfermedades crónicas (no transmisibles) prevalentes. Pero es motivo de
controversia el concepto que el depósito de grasa abdominal visceral portal es el único factor
causal y se lo reconoce más bien como uno de los “mecanismos potenciales”. En la medida
que se discute sobre la “hipótesis portal” surgen otras propuestas que intentan dar respuesta
al complejo mecanismo fisiopatológico de la IR y de su relación con la DM.
En el centro de la polémica se encuentran los conceptos de ectopia o asiento de grasa en

tejido magro que acompaña a la incapacidad del tejido adiposo para atesorar grasas y por
otro lado, las nuevas consideraciones sobre la actividad endócrina del adipocito, con la
producción de sustancias que tendrían fundamental influencia sobre los mecanismos
productores de IR (leptina, adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa o FNT-α, resistina,
etc.). Todo esto en el devenir de nuevos aspectos sobre la disminución de la capacidad
oxidativa en la cadena respiratoria mitocondrial y el renacer del concepto de litogénesis
de novo que favorecerían el atesoramiento de grasas intracelular (uno por fallos en la
eliminación y otros por producción de grasas desde carbohidratos y proteínas). Roger Unger
argumentó con originalidad que en tejidos magros existen pequeñas reservas de grasa
intracelular que mantienen una severa regulación defunciones esenciales para mantener
5
estructuras de membrana y fluidez en las señales intracelulares entre otras, pero si aparece
una sobrecarga grasa, el fenómeno provocaría en el islote una disfunción betacelular
(lipotoxicidad) y la muerte celular (lipoapoptosis). A estos, se suman nuevos aspectos que
lejos de permitir una explicación consolidada de los mecanismos íntimos de la
insulinorresistencia, le agregan una apasionante cuota de incertidumbre al rompecabezas que
resulta tratar de explicar uno de los fenómenos metabólicos más trascendentes, por su
influencia directa sobre la salud de las personas.
Actividades
1. Según R. DeFronzo, en los estados Interprandial (entre comidas) y Prandial (hasta 2 horas
post ingesta) la insulinoresistencia es predominante en los siguientes órganos:
Órganos Interprandial Prandial

Cerebro
Hígado
Tejido adiposo
Célula ß pancreática
Músculo
2. El Síndrome X definido por Reaven está constituido por las siguientes condiciones:
(A: De Acuerdo; D: Desacuerdo)
Condición
Hipertrigliceridemia
Hipertensión
Insulinorresistencia
Perímetro de cintura aumentado
Hipercolesterolemia
Microalbuminuria
Diversos grados de tolerancia a la glucosa
IMC > 30 Kg/m2
Hiperinsulinemia
Colesterol HDL bajo
Etiopatogenia y fisiopatología del síndrome

metabólico
Luego que Ralph DeFronzo en 1987 presentó “El Triunvirato” (alteraciones del hígado, el
músculo y la célula beta), comenzó a hablar de “El Cuarteto Disarmónico”, Reaven hizo
alusión “de Dumas a Bernard: Los Mosqueteros” y los adipocitos pasaron a formar parte de la
“confabulación” que conduce a la DM2.
Hoy DeFronzo plantea además la participación del péptido similar al Glucagon o GLP1, que es
una incretina secretada por las células L del intestino delgado (“El Quinteto Quintesencial”).
No se debería olvidar el papel que desempeñarían las hormonas contrainsulares, como el
glucagon, que suele hallarse elevado en ayunas y acelera aún más la producción hepática de
glucosa (“El sexteto cetáceo”). En el Anual Meeting de la American Diabetes Association en
2008, consideró la posibilidad que en la diabetes (aún no probada en el tipo 2) aumente la
reabsorción de glucosa en los túbulos renales, lo cual interfiere en el escape de glucosa por
orina y acentúa la hiperglucemia (“El Septeto Septisémico”). Finalmente, consideró el octavo
componente en las actividades cerebrales (núcleos ventromediano y paraventricular) que
6
influyen en el apetito y en la producción de obesidad, que luego favorece la diabetes de tipo 2

(“El Octeto Ominoso”).
En la actualidad, ya no sólo se reconocen las funciones de reserva de energía del tejido

adiposo en formade triglicéridos (TG) y ácidos grasos (AG), sino también como colaborador en
la regulación de la homeostasis de la energía, que incluye la ingesta de alimentos, el control
eficaz del metabolismo y el gasto energético e incluso también la posibilidad de producir y
secretar numerosas sustancias que influyen sobre el metabolismo en forma local y sistémica.
En la obesidad que se vincula a la IR, no sólo existe un exceso de tejido graso, sino
que además es disfuncional (“adiposopatía”).
El cúmulo adiposo se enlaza a este fenómeno (y desde allí a la DM2), por diversas situaciones:
1. Limitación en la adipogénesis: fallo en la diferenciación y en la capacidad de respuesta

del crecimiento adipocitario (con dificultad para atesorar triglicéridos)
2. Alteración oxidativa de las grasas
3. Respuesta adipocitaria anómala a la insulina (de marcada lipólisis)
4. Ubicación particular de la adiposidad
a. Grasa perivisceral con gran dinámica metabólica
b. Asiento de grasas por fuera del tejido adiposo o ectopia grasa
c. Grasa perivascular y epicárdica
5. Modificaciones en la elaboración de sustancias por el adipocito
6. Cambios inmunológicos: respuesta inflamatoria leve
Estas alteraciones en el tejido adiposo se consideran un fenómeno temprano en la patogénesis

de la DM2 y se han hallado en individuos con predisposición genética, insulinorresistencia pero
tolerancia normal a laglucosa, en sujetos con tolerancia alterada a la glucosa (TAG) y en
obesos con IR y tolerancia normal a la glucosa. Es tan importante el vínculo patogenético
entre el tejido adiposo disfuncional y la diabetes, que hay quienes sugieren los términos de
diabetes adipogénica o de diabetes de comienzo en la obesidad.
Actividades
3. El término “grasa ectópica” se refiere a:
a) Aumento del depósito de grasa en tejido de ubicación central

b) Hiperplasia de adipocito maduro
c) Aumento del depósito de grasa en hígado, músculo y célula β
d) Estimulación del pasaje de preadipocito a adipocito lleno
Limitación de la adipogénesis (fallo en la

respuesta de crecimiento del tejido adiposo)
Formación de nuevos adipocitos
En ciertos períodos críticos de aumento fisiológico de la masa grasa, diversas señales impactan
sobre células madre mesenquimatosas indiferenciadas pluripotentes para que se inicie una
línea hacia el preadipocito, que culmina en nuevos adipocitos pequeños adultos. El aumento
del número de los adipocitos en el tejido blanco es parte del interjuego de proliferación y
diferenciación de preadipocitos bajo el control por factores de transcripción claves en la
cascada de adipogénesis (SREBP-1 o Sterol response element binding protein, el C/EBP-α, -β y
-δ o CCAAT/enhancer binding protein y el PPAR-γ). Además interesan los efectores
extracelulares y las vías de señales intracelulares que regulan la transformación celular de la
grasa.
7
En la obesidad humana de tipo hipertrófico se asiste al fenómeno del fallo en ciertos casos,
tanto de la incorporación de ácidos grasos libres (AGL) al adipocito aumentado de tamaño
(“adipocito lleno”), como de la formación de nuevos adipocitos adultos (“adipocitos
pequeños”). En el otro extremo, también se observan consecuencias similares en los cuadros
de lipoatrofia generalizada (“adipocito ausente”) (Figura 2).
Figura 2: Proliferación de adipocitos
El adipocito lleno (hipertrófico)
Ninguna célula del organismo tiene la capacidad para aumentar su volumen como
posee potencialmente la célula grasa (puede expandirse hasta ocho veces). Sin embargo,
se especula que cuando el tejido adiposo llega al límite de su capacidad para
hipertrofiarse (y/o hiperplasiarse), fracasa para guardar grasas, y el exceso de lípidos que
resta influye sobre procesos fisiológicos y patológicos que incluyen al metabolismo glúcido
y graso, el balance de energía, la producción de obesidad, IR, DM y dislipemias.
En 1968 J. Hirsch concluyó que la respuesta del tejido adiposo a la insulina dependía del
tamaño de las células adiposas: en la medida que el adipocito es más grande, tiene menos
sensibilidad a la insulina. También demostró que “después de la pérdida de peso y la
reducción en el tamaño de la célula adiposa, la sensibilidad del tejido adiposo a la insulina en
pacientes obesos, podía restaurarse hasta lo normal”. Poco tiempo después el grupo sueco de
Björntorp amplió estos conceptos.
La capacidad para hipertrofiarse demarcaría la aptitud de la célula para compensar

el aumento del exceso de sustratos de energía. Cuando el tamaño celular llega a su límite
(¿diámetro de 100-150 µm?) no le quedaría al adipocito posibilidades de atesorar grasa.
Quizás sea éste uno de los primeros pasos a partir del cual se desencadenan eventos de
los que deriva el asiento de grasas en tejidos no preparados para ello.
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Adipocito “ausente”: lipoatrofias

Las lipodistrofias constituyen un grupo heterogéneo de afecciones caracterizadas por la falta
o por la pérdida selectiva, parcial o generalizada de tejido adiposo, que es de observación
infrecuente (aunque no excepcional) en humanos (por enfermedades genéticas, inmunológicas
o adquiridas) y que se ha obtenido en modelos de roedores lipoatróficos. Se han considerado
como enfermedades en espejo en relación con la obesidad y al igual que ella determinan con
alta frecuencia la presencia de IR, de DM2 y de otras alteraciones metabólicas (hígado graso,
dislipemia e hiperglucemia con IR incluso con cardiomiopatía, etc.).
Si bien parece un hecho paradojal que la ausencia de grasa corporal provoque IR (y sus
consecuencias), el hecho básico es que la falta de tejido adiposo forzaría al depósito
ectópico de grasas. Los grupos de Reitman, Gavrilova y Moitra y de Shulman obtuvieron y
estudiaron un roedor A-ZIP/F-1 como modelo de la lipodistrofia humana severa y confirmaron
la importancia del tejido adiposo blanco en la fisiopatología de la IR y la DM2. Hallaron
defectos en la acción de la insulina en el músculo y en el hígado asociados a trastornos en la
activación de los Sustratos de Receptor de Insulina 1 y 2 o IRS-1 y 2, vinculados a la actividad
de la fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K) y un aumento al doble en el contenido de TG en el
músculo y el hígado. El ratón es diabético con una reducción de 20 veces de leptina, pero con
una elevación de 3veces de la glucemia, 50 a 400 veces de la insulina, de 3 a 5 veces de los
triglicéridos y el doble de AGL.
De manera notable el trasplante de grasa de tipo natural-salvaje revierte la mayor parte del
cuadro presumiblemente a través de 2 vías: una metabólica y otra endócrina. La primera
permite la toma de TG, de AG y de glucosa por el tejido adiposo blanco pero también
mejoraría la captación de glucosa por el músculo y disminuiría la producción hepática de
glucosa. En el sentido endócrino, si bien existen algunas diferencias de resultados, se logran
efectos beneficiosos por la administración de leptina y adiponectina (aunque hay en estudio
otras adipoquinas). Se puede inferir que existe una delicada interacción y que se necesitan
cantidades óptimas de cada uno de ellos para mantener la homeostasis sistémica de lípidos y
deglúcidos.
Alteración en la oxidación grasa

La alteración en la oxidación de las grasas podría también promover el depósito de grasas en
tejidos no adiposos. Aunque aún no se ha podido dilucidar cuál es la secuencia, se podría
producir un círculo vicioso en el que la disfunción mitocondrial, la elevación de los lípidos
intramiocelulares, la perturbación de la oxidación lipídica y la IR se perpetúen o se
amplifiquen uno con otro.
Los conocimientos progresan, cambian y se amplían rápidamente, por eso pareciera que la
cadena de eventos podría comenzar con la disfunción mitocondrial en la IR genética o con el
aumento de los lípidos intramiocelulares en el estado de IR adquirida por tóxicos
ambientales.
La mitocondria alterada en su estructura y en su función

El concepto central sería que en la DM2 existiría un fenotipo con una disfunción
mitocondrial que alteraría la capacidad oxidativa del músculo. Kelley observó que en el
músculo esquelético de diabéticos tipo 1 y en obesos las mitocondrias eran más pequeñas y
con dificultades bioenergéticas (reducción de la capacidad en la cadena de transporte de
electrones y de la actividad de citratosintasa). Para Shulman el defecto más temprano
responsable de la DM2 podría ser la reducción en el contenido mitocondrial.
Por otro lado, también el cúmulo de lípidos intramiocelulares podría alterar la capacidad
oxidativa de las mitocondrias por daño inducido por lípido-peroxidación. Asimismo, la
reducción de la capacidad oxidativa de las mitocondrias, provocaría una exacerbación
posterior de la guarda de lípidos dentro de la célula muscular.
Lípido-peróxidos
En las mitocondrias se produce energía, pero al mismo tiempo es una fuente de especies
reactivas de oxígeno (ROS), de corta vida media y veloz capacidad de reacción con DNA,
proteínas y lípidos, lo cual conduce al daño oxidativo. Los AG tienen una particular tendencia
9
a provocar daño oxidativo por la formación de lípido-peróxidos, que son citotóxicos y con
alta reactividad y producción de lesión de radical libre a proteínas y ADN. Por ello, la
acumulación de AG en la vecindad de la mitocondria donde se realiza el proceso oxidativo, las
puede dañar a través de peroxidación de las proteínas mitocondriales y reducir su capacidad
oxidativa. Así finalmente, los AG no se oxidarían, se acumularían en la célula muscular y la
carga de AG en la membrana mitocondrial provocaría la entrada de AG neutros dentro de la
matriz que tenderían a peroxidarse y a dañar a la mitocondria. Es decir, el músculo de los
obesos con IR no sólo tiene más cantidad de lípidos, sino que habría mayor grado de
peroxidación lipídica.
El ATP se resintetiza continuamente en la mitocondria. Los protones se transportan por

gradiente desde la membrana mitocondrial interna al citosol y se restituyen a través del
denominado complejo F0-F1, energía que la ATPasa usa para generar ATP desde el ADP,
pero que también aumenta la formación de superóxidos, hidrógenoperóxidos y ROS. Más
aún, si el gradiente de protones se eleva demasiado, el transporte de electrones se retarda y
la formación de superóxidos y ROS aumenta. Una forma de evitar la producción excesiva de
ROS sería por disminución del gradiente de protones de la mitocondria por desacoplamiento
de la oxidación de sustrato desde la producción de ATP. Recientemente Echtay sugirió que
existe un circuito de contrarregulación en el que adquieren importancia las proteínas
desacoplantes.
Proteínas desacoplantes (UCPs)

Las proteínas desacoplantes (UCP1, UCP2, UCP3L y UCP3S) actúan en la cadena respiratoria de
la fosforilación oxidativa, conforman un corto circuito en el recorrido de protones y disipan
así la energía en forma decalor sin que se produzca ATP. Las UCPs responden a distintos
estímulos y se ha observado su mayor actividad cuando se requiere de un aumento del gasto
energético.
En un estudio en sujetos no diabéticos se indicó que UCP3 podría ser un determinante del
gasto energético y de la eficiencia metabólica. Ello supondría que cuando existen niveles
deprimidos de UCP3 habría unbajo consumo energético en reposo y aumento del peso. Los AG
que no se oxidan (por ejemplo cuando no se convierten a AG-AcilCoA), forman ROS y lípido-
peróxidos que conducen al daño oxidativo de DNA, RNA y enzimas dentro de la matriz. La
activación de UCP3 por los lípido-peróxidos facilitaría la exportación de aniones/peróxidos de
AG, lo que resulta en una retroalimentación (feedback) negativa para evitar el daño
mitocondrial. En el estado de IR disminuirían los niveles de UCP3 y aumentaría la cantidad de
lípido peróxidos. Esto podría finalmente conducir al daño mitocondrial.
El corolario de estos fenómenos de limitaciones en la adipogénesis al que se suma el

exceso calórico (más ingesta y menos movimiento) y los trastornos oxidativos, es el
depósito de grasa extra adipocitario, llamado también ectópico o “síndrome de grasa
metastático” de los AGL (E. Danforth Jr.), en particular en músculo, hígado y páncreas. Se
ha demostrado que este depósito ectópico de la grasa es una causa muy importante de IR.
Respuesta adipocitaria anómala a la insulina

La insulina regula gran parte de las actividades del tejido adiposo y los adipocitos constituyen
un tipo celular con sensible respuesta a la hormona. La insulina facilita el depósito de TG,
incluso promueve la diferenciación que se inicia en preadipocito y finaliza como adipocito
maduro. Estimula el transporte de glucosa y la lipogénesis, pero también inhibe la lipólisis. La
insulina aumenta la captación de AG que derivan de las lipoproteínas circulantes por estímulo
de lipoproteinlipasa en el tejido adiposo. La sensibilidad a la acción metabólica de la insulina
difiere según sus niveles, tal es así que el efecto antilipolítico requiere de una concentración
notablemente menor que la que se necesita para estimular el transporte de glucosa. Inclusive
aún en estados de IR en los que se altera el transporte de glucosa, se suele preservar el efecto
antilipolítico que mantiene o incluso expande las reservas de grasas (Tabla 3).
10
Tabla 3: Funciones de la insulina

Regula gran parte de las actividades del tejido adiposo
Facilita el almacenamiento de TG
Promueve la diferenciación que se inicia en preadipocito y finaliza como
adipocito maduro
Estimula el transporte de glucosa y la lipogénesis
Inhibe la lipólisis
Aumenta la captación de AG que derivan de las lipoproteínas circulantes por
estímulo de Lipoproteinlipasa en el tejido adiposo
Los efectos metabólicos de la insulina se ejercen a través de acciones específicas de tejidos

que incluyen cambios en la función y la fosforilación de proteínas y en la expresión de genes.
La señal molecular inicial de la acción de la insulina incluye la activación del receptor de
tirosina kinasa y también estimula la cascada de señal de la proteina-kinasa Ras Mitógena
activada (Ras-MAPK) importante en los efectos mitogénicos de la hormona. Asimismo suele
tener efectos que modifican la transcripción genética (factor de transcripción ADD-1/SREBP-
1c: adipocyte determination and differentiation factor-1/sterol regulatory element–binding
protein-1c) por inducción de genes involucrados en la lipogénesis y en la oxidación de los AG.
Actividades
4. Señale la opción incorrecta en la regulación de la actividad del tejido adiposo la insulina:
a) Facilita el almacenamiento de triglicéridos

b) Inhibe la lipogénesis
c) Estimula el transporte de glucosa
d) Promueve la diferenciación del preadipocito en adipocito
Ubicación o topografía del tejido adiposo
El patrón de distribución de la grasa es un fuerte predictor de insulinorresistencia.
Grasa visceral (obesidad “central”)

Se destaca la “Hipótesis Portal” en la que el tejido adiposo con gran actividad metabólica, por
su lipólisis libera AGL primariamente a la circulación portal, con producción de IR hepática y
también a la circulación general con IR muscular.
La obesidad a menudo asociada con DM2 es predominantemente central lo cual es el resultado

de una carga de TG en los adipocitos viscerales y una reducción en la capacidad de depósito
para proteger a tejidos no adiposos con respecto al uso de grandes proporciones de grasa
dietaria. En contraste a los adipocitos subcutáneos las células periviscerales muestran una alta
capacidad de lipólisis y son muy sensibles a las hormonas que movilizan grasas, pero responden
escasamente a la actividad antilipolítica de la insulina. Los adipocitos viscerales agrandados
inundan a la circulación portal con AGL en momentos metabólicamente inapropiados, cuando
en realidad los AGL deberían ser oxidados. Exponen así a los tejidos no adiposos a un exceso de
grasas. Esto conduce a la acumulación ectópica de TG en músculo e hígado lo que provoca IR, y
sobre la célula β a la que altera funcionalmente.
11
Depósito ectópico de grasas

Si el tejido adiposo no es capaz de expandirse, su depósito y actividad se desviará hacia otros
sitios no preparados para su acopio ni ubicación (ectópicos), lo que provoca disfunción en los
órganos afectados. El acumulo de grasas en el músculo y en el hígado es un predictor de IR.
En la “hipótesis del sobreflujo”, la llegada intensa de grasas a tejidos no adiposos en los que se
depositan interfiere con la señal de insulina. Por un lado alteran la fosforilación, el transporte
de glucosa y la síntesis de glucógeno muscular y por otro, también favorecen la
neoglucogénesis y la producción de glucosa hepática. Los efectos nocivos de las grasas se
incluyen bajo el nombre de lipotoxicidad, un término acuñado por los infatigables Roger Unger
y Daniel McGarry.
El aumento del contenido intramiocelular de TG se vincula estrechamente con la IR muscular y

para algunos autores manifiesta mejor el fenómeno que la adiposidad visceral, incluso la
disminución de la de posición ectópica muscular de grasa por adelgazamiento mejora la
sensibilidad a la insulina.
Quizás sea más especulativo el efecto directo de las grasas sobre la disfunción beta celular,
que se ha realizado en base a modelos en roedores, en la que un aumento de la formación de
ceramidas estimularía la sintasa de óxido nítrico inducible y elevaría el óxido nítrico con
mayores niveles de citoquinas inflamatorias (FNTα, IL-6, etc.) que favorecerían la apoptosis de
la célula β.
Sin embargo, también hay otras posibles explicaciones sobre los mecanismos de producción de
la ectopia grasa. Unger propuso que el estado de IR refleja el fracaso de un sistema intracelular
liporregulador representado por la leptina. Esta hormona ejercería su acción antiesteatósica al
estimular la oxidación lipídica y bloquear la lipogénesis, permitiendo que el depósito de grasa
corporal ocurra sin dañar a los tejidos no adiposos.
Modificaciones en la elaboración de sustancias por

el adipocito
El tejido adiposo además de sus funciones como reserva energética, es un activo órgano
endócrino, parácrino y autacoide, pues produce y secreta una variedad de proteínas que
incluyen citoquinas, quemoquinas y factores símil hormonales, que tienen funciones críticas
muchas veces duales o múltiples en la regulación del ingreso y del gasto de energía, en el
metabolismo de hidratos de carbono y de lípidos, influyen sobre la homeostasis vascular e
incluso en actividades reproductivas e inmunológicas. Se ha denominado adipoquinasa toda
proteína que sintetice y segregue el adipocito y se excluye de esta denominación a las
sustancias que se producen en otros sitios del tejido adiposo, por ejemplo los macrófagos.
Hay proteínas en comunicación (cross-talk) con otros sistemas integradores como el sistema
nervioso central, el endocrino (hipotálamo-hipófiso-adrenal), inmune, etc. Por otro lado, la
producción local de quemoquinas aterogénicas por el tejido adiposo perivascular podría
significar un mecanismo más que justifique la asociación entre obesidad y enfermedad
cardiovascular.
Asimismo, se han reconocido citoquinas aumentadas en la obesidad vinculadas con la

inflamación (FNT-α, IL-1b, IL-6, IL-8, factor de crecimiento neuronal) y con la respuesta de fase
aguda (Inhibidor del Activador del Plasminógeno-1 o PAI-1, haptoglobulinas).Esto ha llevado a
que algunos investigadores caractericen a la obesidad como un estado crónico de inflamación
de grado leve y ligado con la IR.
12
Leptina
Es una hormona proteica de cadena simple de 167 aminoácidos, que se produce en los
adipocitos maduros, pero también se ha detectado en el fondo gástrico, en el músculo
esquelético, el hígado y la placenta.
Se consideró que la leptina actuaba como un sensor de la cantidad de grasa corporal

particularmente sobre el hipotálamo por supresión de la ingesta de alimentos y aumento del
gasto energético. Sin embargo, la principal función estaría dirigida a la adaptación a la baja
disponibilidad de energía más que a la prevención de la obesidad (Figura 3).
Además de las ya reconocidas consecuencias de la leptino deficiencia absoluta en los ratones,

en general en la obesidad humana el rasgo esencial es la hiperleptinemia. Por otro lado el
tratamiento con leptina mejora la IR y la dislipidemia en pacientes con deficiencia relativa de
leptina por lipoatrofia. La hipótesis sobre la acción antiesteatósica de leptina, considera que
regularía en tejidos no adiposos la homeostasis intracelular de los AG y TG con el objeto de
mantener un aporte apropiado para la función celular (membranas, energía, etc.) y evitar la
sobrecarga lipídica. Por la llegada de TG los adipocitos envían una señal que no permite la
acumulación de las grasas en otros tejidos sino que produce el monopolio de grasas por los
adipocitos. Confina los TG en tejidos no adiposos a límites estrechos sin relación con la ingesta
de alimentos con vías metabólicas dirigidas a la oxidación de AG y no a la lipogénesis. La
leptina al comienzo de la obesidad protegería a través de la carga de TG a los adipocitos, pero
cuando se desarrolla una leptinorresistencia (aún no se conocen sus mecanismos moleculares)
aparece el depósito de grasas en tejidos no adiposos (esteatosis). El metabolismo no oxidativo
de los productos de los AG de cadena larga provoca el cúmulo de triacilglicerol y ceramidas
(para Unger incluso en la célula β y causaría primero lipotoxicidad mediada por óxido nítrico y
luego muerte celular o lipoapoptosis.
Figura 3: Síntesis y generalidades de la Leptina
LEPTINA
Hormona producida
en los adipocitos maduros
Obesos
inicialmente protección
cuando aparece leptinorresistencia promueve
depósito de grasa en tejidos no adiposos
Principal función
adaptación a la baja disponibilidad de energía
Adiponectina
Es una proteína monomérica con 244 aminoácidos y 30 kDa que se sintetiza exclusivamente en
el tejido adiposo (los adipocitos omentales secretan más adiponectina que los subcutáneos) y
se vincula con la sensibilidad sistémica a la insulina y con el metabolismo de la glucosa y las
grasas (el “eslabón” entre lípidos y glúcidos). Se encuentra en altas concentraciones en sangre
(500-30000 µg/l) y circula en 2isoformas: como dímero – trímero de bajo PM o como molécula
compleja de alto PM. Actúa a través de la estimulación de la protein-kinasa activada por AMPc
(AMPK) por efectos que no se asocian con el aumento de secreción de insulina.
Sus niveles se relacionan con la insulinosensibilidad, la aterosclerosis y la enfermedad
cardiovascular y tiene acción antiinflamatoria (con analogía estructural con FNT-α). La
13
secreción desciende en la obesidad, la insulinorresistencia y en la DM2, pero desciende más aún

si esas condiciones se acompañan de enfermedad cardiovascular.
La adiponectina se eleva cuando los obesos adelgazan, porque los adipocitos plenos de TG
producirían menos hormona que los pequeños y maduros (mas insulinosensibles). Las
tiazolidinedionas (TZD) agonistas del PPAR-γ mejoran la expresión y los niveles de adiponectina
en roedores y en diabéticos tipo 2 y se ha propuesto que constituye uno de los mecanismos más
importantes por el que las TZD inducen la mejoría de la insulinorresistencia vinculada a la
obesidad. Para DeFronzo la disminución de la adiponectina reflejaría “el síndrome de la célula
grasa disfuncional”.
Otras hormonas
Hoy se investigan otras sustancias como la resistina, la proteína acetiladora, la adipsina, la
visfatina e incluso la angiotensina II, para determinar el vínculo con la IR.
Actividades
5. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones respecto a la leptina es correcta?
a) Tiene funciones de adaptación a la alta disponibilidad de energía

b) Aumenta el depósito de grasa en leptinorresistencia
c) Disminuye la carga de triglicéridos a los adipocitos
d) Es producida por el preadipocito, entre otros
e) Actúa como sensor de la cantidad de grasa corporal aumentando la ingesta y el
gasto energético
6. ¿Cuál de las siguientes adipoquinas está disminuida en el obeso?
a) Leptina
b) b. TNFα
c) PAI 1
d) Adiponectina
Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria

asociada a la insulinorresistencia
Energía y defensas son elementales para la vida, por eso los sistemas metabólico e
inmunológico si bien son independientes, tienen funciones que se interrelacionan. Muchas
hormonas, citoquinas, proteínas de señal, factores de transcripción y lípidos bioactivos
pueden cumplir funciones tanto metabólicas como inmunológicas. Además, los sistemas
metabólico e inmune se regulan uno con el otro
Se reconoce ampliamente el vínculo entre la desnutrición y la inmunodeficiencia, pero la

epidemia de obesidad alertó sobre la unión de estados inflamatorios con el sobrepeso, la DM,
la enfermedad grasa del hígado y la aterosclerosis. En estas afecciones se asocian como
fenómeno causal a una respuesta inflamatoria crónica con una producción anormal de
citoquinas, con el aumento de reactantes de fase aguda y la activación de vías de señal
inflamatoria, al menos en modelos animales.
Se especula que la respuesta inflamatoria amplia y de grado leve que se observa en la

obesidad, se inicia en los propios adipocitos disfuncionales o potencialmente en sus
estructuras vecinas perturbadas por el crecimiento adipocitario, como células
14
reticuloendoteliales y precursores adipocitarios. También hay macrófagos que infiltran el

tejido adiposo en expansión. Se considera que hay una superposición biológica y funcional
entre macrófagos y adipocitos. Existe un repertorio de genes inflamatorios en el tejido
adiposo y a su vez, los macrófagos pueden expresar la mayoría de los productos génicos
adipocitarios, como las Proteínas de Unión de Ácidos Grasos (FABPs) y PPAR-γ y a su vez los
adipocitos expresan proteínas macrofágicas como el FNT-α, IL-6 y MMPs. Los macrófagos
pueden guardar lípidos y transformarse en células espumosas del proceso aterosclerótico y se
conoce que los preadipocitos tienen potentes propiedades fagocíticas y antimicrobianas e
incluso suelen transformarse en macrófagos si se los coloca en el medio apropiado. Ambos se
localizan en el tejido adiposo de la obesidad y es probable que las células conectivas y los
macrófagos produzcan mediadores inflamatorios solos o en coacción con los adipocitos.
Muchos de los mediadores de inflamación que se observan en la respuesta inflamatoria de la

obesidad yen el tejido adiposo disfuncional, que incluyen al FNT-α, la IL-6, las Sustancias
Supresoras de la Señal de Citoquinas (SOCS) y las especies de óxido nítrico (iNOS), exhiben
patrones de expresión o influyen en la actividad de la insulina. Asimismo, moléculas de
adipoquinas con funciones metabólicas bien establecidas, parecen que intervienen en la
regulación de la función inmune. Por ejemplo en los déficit de leptina en animales y hombres,
aparece una inmunodeficiencia. También se propone algo similar con adiponectina, visfatina y
resistina. Las SOCS además de estar involucradas en la inhibición de la señal de insulina por
citoquinas, interfieren con la fosforilación de los sustratos de receptor de insulina o favorecen
la degradación proteosomal del IRS-1 e IRS-2. Asimismo se postula la posibilidad de
polimorfismos no sólo de FNT-α o de IL-6, sino de PPAR-γ que afectaría su actividad
antiinflamatoria que se estima se ejerce sobre el FNT-α.
Los lípidos también participan en la regulación coordinada de inflamación y de metabolismo.

En estados con infección o inflamación se elevan los lípidos y así como son beneficiosos en la
fase aguda o en el corto plazo, resultan perjudiciales cuando aquellas condiciones se
mantienen crónicamente. Aún en ausencia de obesidad, en animales la infusión de lípidos o de
citoquinas proinflamatorias provocan inflamación.
Pareciera que uno de los lugares sensibles de influencia de la respuesta inflamatoria sobre la
actividad de insulina, es la inhibición de la señal desde el receptor de insulina. Tanto el
FNT-α como los AGL estimulan la fosforilación de residuos serina del IRS-1, se inhibe la
fosforilación de tirosina y la capacidad del IRS-1 para asociarse al receptor. También la vía de
señal inflamatoria podría precipitarse por estrés metabólico del retículo endoplásmico ya
que en el adipocito disfuncional hay cambios en la arquitectura, se modifican la síntesis de
proteínas y de lípidos y se perturba la producción de energía. Wellens y Hostamisligil plantean
incluso, la posibilidad de considerar a la inflamación como un rasgo favorable en el curso de la
obesidad en la medida que de hecho pone un límite a la expansión grasa.
Actividades
7. Los estados de inflamación producen:
a) Disminución del ingreso de lípidos a los macrófagos
b) Aumento de los lípidos plasmáticos
c) Aumento del colesterol HDL
d) Disminución de la lipogénesis
Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado graso

La insulinorresistencia hepática afecta tanto al metabolismo de los glúcidos como al de los
lípidos. La insulinorresistencia a nivel del músculo esquelético y del tejido adiposo se
caracteriza por una menor captación y utilización de la glucosa que depende de la insulina.
En cambio la resistencia del hígado a las actividad de la hormona se pone de manifiesto por un
incremento en la producción hepática de glucosa, que conduce a la hiperglucemia en ayunas
y también prandial. Existe aceleración de la gluconeogénesis, descenso del aclaramiento
15
hepático de la insulina (que contribuye a la hiperinsulinemia), falta de respuesta a la acción

inhibidora de la insulina sobre la glucogenolisis y gran producción de VLDL (Tabla 4).
Tabla 4: Insulinorresistencia
Músculo esquelético y tejido adiposo Hígado
Se caracteriza por una menor captación y Incremento en la producción hepática de
utilización de la glucosa que depende de la glucosa, que conduce a la hiperglucemia en
insulina ayunas y también prandial.
Aceleración de la gluconeogénesis, descenso
del aclaramiento hepático de la insulina (que
contribuye a la hiperinsulinemia).
Falta de respuesta a la acción inhibidora de
la insulina sobre la glucogenolisis y gran
producción de VLDL.
La IR hepática se originaría primariamente en una alteración en la propagación de su señal

dentro de la célula por compromiso a nivel del sustrato del receptor de la Insulina (IRS). De las
dos isoformas que se conocen, el IRS-1 intervendría fundamentalmente en la homeostasis de la
glucosa y el IRS-2 en la regulación del metabolismo lipídico.
La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que une a la esteatosis con la cirrosis en el espectro

de la hepatopatía grasa no alcohólica, se considera particularmente frecuente en sujetos con
SM y en la DM2. La edad, la actividad de la esteatohepatitis y la fibrosis predisponen a la
cirrosis que en término de 10 años podría conducir a la muerte del 12 al 25% de los sujetos
afectados. La EHNA se caracteriza por esteatosis con hepatocitos abalonados y cuerpos de
Mallory, fibrosis pericelular y perivenular con o sin fibrosis e infiltración celular inflamatoria
lobular. Es una afección en general oligosintomática y para su diagnóstico requiere que se
descarten la hepatopatía alcohólica y las hepatitis virales (aunque podrían existir cuadros
mixtos). Suele observarse aumento de enzimas transaminasas hepáticas (2 a 4 veces); el
estudio ecográfico, aunque depende del sonógrafo que se utilice, es de gran importancia
(alrededor de 80% de sensibilidad y de 90% de especificidad) y es de menor costo que la RMN o
la TC. Si bien la biopsia hepática confirma el diagnóstico, se aconseja utilizarla en casos de
duda, evolutivos o severos. Los conceptos patogenéticos se apoyan en el conjunto de
lipotoxicidad, estrés oxidativo, citoquinas y mediadores proinflamatorios que serían los
responsables de la evolución de esteatosis a EHNA.
A través de la hipótesis lipotóxica se intenta explicar el mecanismo por el que la grasa infiltra
al hígado (ectopia grasa) a través de AG (que tienen un ingreso no regulado):
a) no esterificados desde la lipólisis del tejido adiposo (60% de las grasas intrahepáticas)
b) de la dieta
c) de la lipogénesis de novo dentro del hepatocito bajo estímulo de factores de trascripción
inducidos por Insulina y glucosa (25% del contenido hepático de grasas)
Los AG son estímulos naturales de la secreción de insulina, pero la llegada masiva, crónica,
persistente y no controlada de AGL al hepatocito, superaría el efecto inhibitorio de la insulina
sobre la oxidación de los lípidos intracelulares y genera mayor resistencia celular. Los AG
producen múltiples alteraciones cuando interfieren en la unión de la insulina a su receptor y
además afectan la propagación intracelular de la señal de la hormona (porque induce
fosforilación en serina del IRS-1). Se postulan otros múltiples mecanismos que favorecerían la
IR, al facilitar la expresión de proteínas vinculadas a la trascripción y expresión de genes en
relación con la síntesis de TG e incluso para la producción de una respuesta inflamatoria.
Las nuevas hipótesis afirman que en la IR aumenta la producción hepática de glucosa porque
se altera la habilidad de la insulina para suprimir la expresión/actividad de las enzimas
gluconeogenéticas. Esta anomalía coexiste con un aumento de la síntesis de TG y reducción de
la oxidación de AG. El control del metabolismo de la glucosa y de los lípidos por la insulina se
conducen por dos caminos diferentes, con el IRS-2 que actúa sobre la producción de glucosa
por vía del FoxO1 y el IRS-1 con actividad sobre los lípidos por vía del factor que une los
elementos regulatorios de esteroles o Srebf1 y FoxO2.
16
La subfamilia FoxO o Forkhead Box “Other” son proteínas de trascripción de vías que tienen un
importante papel para mediar efectos de la insulina y de factores de crecimiento sobre
diversas funciones fisiológicas, que incluyen la diferenciación, la proliferación, la apoptosis y
el metabolismo celular. Su producción transcripcional se controla por un doble mecanismo de
fosforilación y acetilación. Ejercen efectos positivos y negativos sobre la expresión de genes a
través de su unión directa al DNA, sitios específicos e interacciones de proteína a proteína con
otros factores y coactivadores de transcripción. Las alteraciones moderadas en su balance
pueden provocar profundos efectos. Se ha mostrado que el implante adenoviral del FoxO1 en
el hígado de rata provoca una esteatosis con cúmulo de TG y disminución de la oxidación de
AG.
Actividades
8. La insulinorresistencia hepática: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)
Se origina en una alteración en la propagación de su señal dentro de la célula

Produce disminución de la gluconeogénesis
Disminuye la producción de VLDL
Aumenta la producción hepática de glucosa
Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial
Aumenta la aclaración hepática de insulina
9. En la EHNA los factores que predisponen a cirrosis son: (A: Acuerdo; D: Desacuerdo)
Edad
Género masculino
Actividad de la esteatohepatitis
Etnia
Grado de fibrosis
10. Para confirmar el diagnóstico de EHNA se debe realizar:

a) Resonancia Nuclear Magnética
b) Tomografía Axial Computada
c) Ecografía
d) Punción Biopsia Hepática
e) Enzimas hepáticas
Músculo y síndrome metabólico

Bajo la acción de la insulina, el músculo esquelético es el sitio más amplio para el depósito de
glucosa. Por eso, los defectos en la captación, guarda o utilización de la glucosa muscular
tienen una importante influencia en la fisiopatología de la IR y la DM2.
Randle en 1963 planteó un modelo que pareció el más consistente hasta hace corto tiempo,
cuando describió el ciclo glucosa-ácidos grasos, en el cual básicamente señalaba que la
excesiva lipólisis originada en la obesidad determinaba una entrada masiva de AGL al músculo,
con aumento de la oxidación por grasas que restringía la oxidación de glucosa al alterar el
potencial redox de la célula e inhibir las enzimas clave glucolíticas. Como consecuencia se
produciría un bloqueo en la entrada de glucosa a la célula que junto a las modificaciones de su
oxidación, determinaría a su vez la IR.
Este modelo explicativo de competencia de sustratos, se proclamó durante cerca de cuatro

décadas pero tuvo sólo base experimental en músculo aislado de diafragma y corazón y
muchos investigadores no pudieron demostrar los mismos resultados que Randle.
Precisamente, aunque el aumento de los AGL y la oxidación de grasas disminuyen la oxidación
de glucosa y están acoplados, como describió originalmente Randle, el mecanismo sería otro.
La explicación hoy se encuentra en la inhibición de los pasos tempranos del metabolismo de
17
glucosa muscular: el transporte de glucosa por GLUT-4, la fosforilación por hexoquinasa y el

depósito de glucógeno. En humanos hay una relación negativa entre el metabolismo de la
glucosa estimulado por la insulina y el cúmulo de lípidos intramusculares que incluye
triglicéridos, diacilglicerol, CoA de ácidos grasos de cadena larga (o FA-CoA) y ceramidas.
El grupo de Gerald Shulman con Gianluca Perseghin y muchos colaboradores, han investigado
en una secuencia de estudios mediante técnicas muy refinadas de espectroscopia de
resonancia magnética con C13/P31 (que permite medir entre otras cosas, la incorporación de
glucosa en el glucógeno) y han demostrado que el defecto estaba en la actividad del
transporte de glucosa muscular estimulado por insulina. Observaron que bajo condiciones de
hiperglucemia e hiperinsulinemia, la síntesis de glucógeno muscular es la vía mayor para el
metabolismo de la glucosa y que el defecto en la síntesis de glucógeno tiene una importancia
primordial en la producción de IR. Primero hallaron que la glucosa-6-fosfato, que es un
metabolito intermediario entre el transporte de glucosa/hexoquinasa y la síntesis de
glucógeno, se hallaba disminuida (si el fallo fuese a nivel de síntesis de glucógeno se elevaría)
con lo que se infirió que la alteración se hallaba a nivel del transporte de glusosa/hexoquinasa
y debilitó así, en parte, el modelo de competencia de sustratos.
Posteriormente determinaron que el defecto se encontraba en las actividades de

transporte/fosforilación. Hallaron la concentración de glucosa libre en el músculo
francamente descendida (si el fallo fuese de hexoquinasa II estaría elevada) lo que confirmó
que el primordial defecto en la síntesis de glucógeno muscular estimulado por insulina se
encuentra a nivel del transportador de glucosa (principalmente GLUT-4).
También determinaron que los AGL causan insulinorresistencia en humanos debido a la

disminución de actividad de transporte de glucosa muscular dependiente de insulina que
podría atribuirse a la reducción del sustrato del IRS-1 asociado a la actividad de la
fosfatidilinositol 3 kinasa (PI-3 kinasa), que se trata de un paso fundamental en el transporte
de la glucosa estimulado por insulina en el músculo. Por último, han propuesto que este
defecto se podría deber a la activación de una cascada de serina quinasa que involucra a la
proteina quinasa 0 y a IKK-beta (que además son mediadores claves también en procesos
inflamatorios)y que provocan un aumento de fosforilación de serina de IRS-1, una posición
crítica en la que interfiere y bloquea en los sitios de fosforilación de tirosina en IRS-1 que son
necesarios para unir y activar la PI 3-kinasa. Estiman además que cualquier proceso que
conduzca al aumento intramiocelular de lípidos por el metabolismo de los AGL, sean estos
trastornos heredados o adquiridos, tales como los defectos en la oxidación mitocondrial de
los AGL, las anormalidades en el metabolismo de las grasas o simplemente por la
sobreoferta, terminará en insulinorresistencia por esta vía común.
Además, se ha propuesto una regulación recíproca entre tejido adiposo y músculo esquelético.
Los estudios sobre el papel de PPAR-γ en el músculo esquelético, lo ubicaría también como un
órgano capaz de producir sustancias endocrinas, algo similar a lo que sucedió con el adipocito
y el endotelio hace corto tiempo atrás.
La importancia de los adipocitos locales: tejido

perivascular disfuncional
El corazón y las arterias (excepto las del cerebro) están rodeados por tejido adiposo (epicardio
y tejido adiposo perivascular o TAPV).
El TAPV y el epicárdico aportan AGL como fuente de energía y constituyen un órgano endo-
paracrino que libera adipoquinas. Tiene tejido adiposo blanco y marrón y una matriz con
origen embriológico común con la grasa mesentérica y omental.
En la obesidad, al igual que la grasa abdominal, aumenta el espesor de la TAPV y la grasa del
epicárdio. Se ha observado incluso que los macrófagos son más numerosos y densos en la grasa
periadventicial de las arterias ateroscleróticas humanas con cores de lípidos.
El TAPV y epicárdico influirían en la aterogénesis y en la función del miocardio (no hay una
capa fibrosa que impida la difusión de AGL y adipoquinas).
18
Trastornos inmunológicos y el síndrome

metabólico
En las Sesiones Científicas de la ADA en 2011, el Dr. A. Gewirtz de la Universidad de Emory
realizó una presentación de trabajos experimentales bajo la hipótesis que la microbiota
intestinal contribuye a las enfermedades metabólicas y que la disfunción del sistema inmune
promueve el desarrollo del SM.
En la mucosa intestinal existe una población de 100 trillones de gérmenes y se considera que
el contenido luminal tiene un 50% del peso en bacterias. La población de microorganismos
posee gran diversidad: 1014 bacterias de aproximadamente 5000 especies diferentes, con
diferentes condiciones: mutuales – comensales – oportunistas – patógenos, constituyendo 1 – 2
kg de baterías en el intestino humano.
Las bacterias intestinales realizan una vigilancia permanente en su carácter del sistema
inmunológico innato, como si controlaran a los habitantes de una gran metrópoli. De allí que
su función es:
a) Detectar y eliminar patógenos
b) Mantener a los gérmenes oportunistas bajo permanente observación
c) Resguardar mientras se evita dañar a los microbios benignos y los tejidos en los
que habitan
El grupo de la Universidad de Emory trabajó con un modelo de ratón knock out en el que se
modificó génicamente un tipo de receptores del sistema inmunológico innato: los Toll Like
Receptors o TLR. Los ratones tuvieron deficiencia del TLR y se los denominó T5OK.
Los Toll-like receptors (TLRs) son una clase de proteínas que actúan en el sistema de la
inmunidad innata, en forma de receptores simples de membrana, no catalíticos, que
reconocen moléculas conservadas estructuralmente derivadas de gérmenes presentes en la
piel o la mucosa intestinal, que al unirse al receptor activan la inmunidad celular.
El manejo inadecuado de la microbiota intestinal puede tener consecuencias

múltiples en inflamación que incluye enfermedad intestinal inflamatoria y tal vez SM.
Fueron desarrollados dos modelos de ratones: colítico y no colítico. Los T5OK no colíticos
exhiben hiperfagia y desarrollan manifestaciones de SM. El fenotipo metabólico se mantiene
tanto en machos como en hembras con un 15 a 20% más de masa grasa, asimismo el tejido
adiposo muestra más inflamación en la grasa visceral que el ratón salvaje. Esto correlaciona
con la producción de citoquinas. El T5OK no colítico, tiene todas las características del SM
con elevación del colesterol, triglicéridos, hipertensión arterial, hiperglucemia y resistencia a
la insulina.
Se estudiaron las bacterias y se investigó si la pérdida de TLR5 alteró la composición de la

microbiota intestinal. Se hallaron diferencias entre los ratones salvaje, T5KO colítico y T5OK
no colítico, los dos últimos con alteraciones en la microbiota, pero el no colítico con
microbiota menos estable.
La pregunta fue ¿cuál es la relación entre la microbiota y el fenotipo de SM? Se realizaron

experiencias llamativas, como el traslado de embriones de ratones T5OK a medios que
permitieron la remoción de las moléculas (marcadores) inflamatorias o a la inversa,
trasladaron la biota del ratón knockout al ratón salvaje para provocar las manifestaciones
metabólicas. El hallazgo más importante fue que el cuadro metabólico en los ratones T5OK
mejoró con restricción calórica, pero también mejoró con antibióticos, y se corrigieron la
ingesta, la masa grasa, la presión arterial y los parámetros bioquímicos de glucosa y lípidos,
pero no la resistencia a la insulina.
19
Conclusiones
El fenómeno de insulinorresistencia tiene en la diabetes de tipo 2 y en la enfermedad
cardiovascular sus consecuencias más relevantes.
Lo que demarca la aparición de diabetes ante la insulinorresistencia es el fallo de la célula

beta. Si bien tiene una influencia primordial, en la actualidad se considera que la IR no es el
único fenómeno que conduce o agrava a la diabetes tipo 2.
La asociación entre el SM y la aterosclerosis mantiene un sinnúmero de interrogantes. Entre

ellos se mantiene la pregunta sobre si los cambios vasculares responden a una alteración
molecular común en relación a las señales del receptor de insulina o si la enfermedad
vascular es secundaria a las anormalidades que provoca la IR (dislipidemia, hipertensión
arterial, trastornos reológicos, diabetes, etc.). Es lógico de pensar, que ambas situaciones
influyen en el vínculo entre síndrome metabólico y enfermedad vascular.
El enfoque terapéutico debe tener siempre fundamentos fisiopatológicos.
Actividades. Clave de respuestas

1.
Órganos Interprandial Prandial
Cerebro No No
Hígado Sí No
Tejido adiposo No No
Célula ß pancreática No No
Músculo No Sí
2.
Condición
Hipertrigliceridemia A
Hipertensión A
Insulinorresistencia D
Perímetro de cintura aumentado D
Hipercolesterolemia D
Microalbuminuria D
Diversos grados de tolerancia a la glucosa D
IMC > 30 Kg/m2 D
Hiperinsulinemia A
Colesterol HDL bajo A
3. c
4. b
5. b
6. d
7. d
20
8.
Se origina en una alteración en la propagación de su señal dentro de la célula A
Produce disminución de la gluconeogénesis D
Disminuye la producción de VLDL D
Aumenta la producción hepática de glucosa A
Produce aumento de la glucemia principalmente postprandial D
Aumenta la aclaración hepática de insulina D
9.
Edad A
Género masculino D
Actividad de la esteatohepatitis A
Etnia D
Grado de fibrosis A
10. d
Bibliografía
Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.
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7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular

Síndrome Metabólico. Fisiopatología

Síndrome Metabólico. Fisiopatología

En 1967 Bagdade, Bierman y Daniel Porte Jr. demostraron en sujetos diabéticos y no

• la alteración en la secreción de insulina por la célula beta

En estado basal e interprandial sobresale la IR en el hígado y se manifiesta por aumento de la

Tabla 1: Cronología de hechos destacados en el desarrollo conceptual

Propusieron a la IR como un estado en el que se

Figura 1: Componentes del Triunvirato de DeFronzo

Tabla 2: Componentes del Síndrome X

El Síndrome “X” está constituido por las siguientes condiciones

En la mencionada conferencia, Reaven también expresó: “el deterioro de la

Si bien no se tuvo en cuenta en aquella descripción de Reaven del Síndrome X, en la

En el centro de la polémica se encuentran los conceptos de ectopia o asiento de grasa en

Órganos Interprandial Prandial

Etiopatogenia y fisiopatología del síndrome

influyen en el apetito y en la producción de obesidad, que luego favorece la diabetes de tipo 2

En la actualidad, ya no sólo se reconocen las funciones de reserva de energía del tejido

1. Limitación en la adipogénesis: fallo en la diferenciación y en la capacidad de respuesta

Estas alteraciones en el tejido adiposo se consideran un fenómeno temprano en la patogénesis

a) Aumento del depósito de grasa en tejido de ubicación central

Limitación de la adipogénesis (fallo en la

Figura 2: Proliferación de adipocitos

El adipocito lleno (hipertrófico)

La capacidad para hipertrofiarse demarcaría la aptitud de la célula para compensar

Adipocito “ausente”: lipoatrofias

Alteración en la oxidación grasa

La mitocondria alterada en su estructura y en su función

El ATP se resintetiza continuamente en la mitocondria. Los protones se transportan por

Proteínas desacoplantes (UCPs)

El corolario de estos fenómenos de limitaciones en la adipogénesis al que se suma el

Respuesta adipocitaria anómala a la insulina

Tabla 3: Funciones de la insulina

Los efectos metabólicos de la insulina se ejercen a través de acciones específicas de tejidos

a) Facilita el almacenamiento de triglicéridos

Ubicación o topografía del tejido adiposo

El patrón de distribución de la grasa es un fuerte predictor de insulinorresistencia.

Grasa visceral (obesidad “central”)

La obesidad a menudo asociada con DM2 es predominantemente central lo cual es el resultado

Depósito ectópico de grasas

El aumento del contenido intramiocelular de TG se vincula estrechamente con la IR muscular y

Modificaciones en la elaboración de sustancias por

Asimismo, se han reconocido citoquinas aumentadas en la obesidad vinculadas con la

Se consideró que la leptina actuaba como un sensor de la cantidad de grasa corporal

Además de las ya reconocidas consecuencias de la leptino deficiencia absoluta en los ratones,

Figura 3: Síntesis y generalidades de la Leptina

secreción desciende en la obesidad, la insulinorresistencia y en la DM2, pero desciende más aún

a) Tiene funciones de adaptación a la alta disponibilidad de energía

6. ¿Cuál de las siguientes adipoquinas está disminuida en el obeso?

Inmunidad y metabolismo: respuesta inflamatoria

Se reconoce ampliamente el vínculo entre la desnutrición y la inmunodeficiencia, pero la

Se especula que la respuesta inflamatoria amplia y de grado leve que se observa en la

reticuloendoteliales y precursores adipocitarios. También hay macrófagos que infiltran el

Muchos de los mediadores de inflamación que se observan en la respuesta inflamatoria de la

Los lípidos también participan en la regulación coordinada de inflamación y de metabolismo.

Insulinorresistencia a nivel hepático. Hígado graso

hepático de la insulina (que contribuye a la hiperinsulinemia), falta de respuesta a la acción

La IR hepática se originaría primariamente en una alteración en la propagación de su señal

La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), que une a la esteatosis con la cirrosis en el espectro

Se origina en una alteración en la propagación de su señal dentro de la célula

10. Para confirmar el diagnóstico de EHNA se debe realizar:

Músculo y síndrome metabólico

Este modelo explicativo de competencia de sustratos, se proclamó durante cerca de cuatro