No.

VI TAFQ 083
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INFORME DE VALIDACIÓN
Anexos: 5
Fecha: 19-12-03

INFORME DE VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA ANALÍTICA EMPLEADA PARA EL

ANÁLISIS DE VALORACION DE PIRIDOXINA HCl EN EL PRODUCTO EDAPIL
TABLETAS RECUBIERTAS

Elaborado por
Firma: Fecha:
Mauricio Mahecha
Analista de Desarrollo
Verificado por:
Firma: Fecha:
Alexandra Santamaria
Jefe de Desarrollo y Asuntos Regulatorios

Aprobado por:
Firma: Fecha:
Q.F Martha Montoya
Director Técnico

Contenido

1. Objetivo
2. Aplicación
3. Definiciones
4. Responsabilidades
5. Procedimiento
6. Resultados
7. Análisis de Resultados
8. Documentación
9. Anexos

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INFORME DE VALIDACIÓN
Anexos: 5
Fecha: 19-12-03

1. OBJETIVO

Establecer mediante estudios de laboratorio que las características de desempeño de la

metodología analítica para la determinación de Piridoxina HCl en producto terminado Edapil
tabletas recubiertas, cumplen con los requisitos para las aplicaciones analíticas previstas.

2. APLICACIÓN

Aplica a Dirección técnica, Desarrollo, Validaciones y Control de Calidad de Quibi S.A.

La técnica analítica objeto de la validación para la determinación de Piridoxina HCl es la

siguiente:

ACTIVOS METODOLOGIA ANALITICA

Contenido de Piridoxina HCl HPLC

COMPOSICION DEL PRODUCTO

La composición del producto por cada sobre de 100 g es la siguiente:

Fórmula Cuantitativa EDAPIL ORAL TABLETAS

Materia prima % w/w
Agua Purificada 47,800
L-Cistina 35,000
Starcap 1500 24,080
Starch 1500 13,333
L-Metionina 7,000
Opadry II Pink 5,667
Almidón Glicolato de Sodio 4,100
Talco USP 1,467
Hidroxipropilmetilcelulosa 6 cps 1,333
Sulfato de Zinc Heptahidratado 1,267
Dióxido de Silicio Coloidal 1,133
Estearil Fumarato de Sodio 1,133
Pantotenato de Calcio 0,800
Hierro Carbonilo 0,717
Clorhidrato de Piridoxina 0,160
Biotina 0,073
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ESPECIFICACIONES
VALORACIÓN CLORHIDRATO DE 1,8 – 3,0 (mg/Tableta)
PIRIDOXINA 90,0% - 150,0%

3. DEFINICIONES

De acuerdo con el PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA ANALÍTICA

EMPLEADA PARA EL ANÁLISIS DE VALORACION DE PIRIDOXINA HCl EN EL
PRODUCTO EDAPIL TABLETAS RECUBIERTAS - VPTAFQ 083.

4. RESPONSABILIDADES

Director Técnico

Es responsable de aprobar la validación y dar a conocer los resultados a los entes que la
requieren.

Jefe de desarrollo y asuntos regulatorios

Es responsable de elaborar el plan de validación de metodologías analíticas de productos

nuevos y garantizar su cumplimiento.
Revisar, aprobar y poner a disposición los resultados de los análisis realizados en el informe
de validación.
Verificar las técnicas de análisis empleada para la validación.
Verificar el desarrollo del informe final de la validación y sus conclusiones.

Analista de desarrollo

Es responsable de realizar la validación en lo relacionado con la ejecución de los análisis.

Elaborar los protocolos relacionados con la toma o preparación de muestras métodos de
análisis y resultados relativos a la validación.
Elaborar la metodología de análisis empleadas para la validación.
Elaborar el informe final de la validación y sus conclusiones.

5. PROCEDIMIENTO

De acuerdo con el PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA ANALÍTICA

EMPLEADA PARA EL ANÁLISIS DE VALORACION DE PIRIDOXINA HCl EN EL
PRODUCTO EDAPIL TABLETAS RECUBIERTAS - VPTAFQ 083.
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6. RESULTADOS

En la presente validación de la metodología analítica para la determinación de clorhidrato

de piridoxina en producto terminado Edapil Tabletas, por la técnica de cromatografía liquida
de alta eficacia (HPLC), se evaluaron experimentalmente los siguientes parámetros de
validación.

 IDONEIDAD DEL SISTEMA

 LINEALIDAD DEL SISTEMA
 LINEALIDAD DEL MÉTODO
 PRECISIÓN DEL SISTEMA REPETIBILIDAD
 PRECISIÓN DEL MÉTODO
 PRECISIÓN INTERMEDIA REPRODUCIBILIDAD INTRALABORATORIO
 EXACTITUD DEL MÉTODO
 ESPECIFICIDAD
 SELECTIVIDAD

6.1. RESULTADOS DE CADA UNO DE LOS PARAMETROS DE LA VALIDACION DE

LA METODOLOGIA ANALITICA PARA LA VALORACIÓN PIRIDOXINA HCl EN EL
PRODUCTO TERMINADO EDAPIL TABLETAS RECUBIERTAS POR HPLC.

CARACTERÍSTICA
PARAMETRO DE CRITERIO DE
ANALÍTICA A RESULTADOS
EVALUACION ACEPTACION
VALIDAR
Coeficiente de
- IDONEIDAD DEL
variación %CV para ≤ 2.0 % CV = 0,94%
SISTEMA
n=6
- LINEALIDAD DEL Coeficiente de
SISTEMA variación de los
≤ 2,0% CV = 1,89%
factores de
respuesta % CV
Coeficiente de
r ≥ 0.99 r = 0,999
correlación “r”,
Coeficiente de
r2 ≥ 0.98 r2 = 0,998
determinación “r2“
Prueba t-Student t exp > t tablas con Nº Grados
experimental para la de libertad GL= n-2.
t exp = 83,300
pendiente p = 0.05
t tablas = 1,7709
Desviación estándar  2.0 % %Sb rel = 1,274%
relativa de la
pendiente %Sb rel.
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CARACTERÍSTICA
PARAMETRO DE CRITERIO DE
ANALÍTICA A RESULTADOS
EVALUACION ACEPTACION
VALIDAR
Limites de confianza Deben incluir el valor de Incluye el valor de
para el intercepto cero cero
Límites de confianza No deben incluir el valor No incluye el valor de
para la pendiente de cero cero

Coeficiente de
variación de los
<2,0% CV = 1,66%
factores de
respuesta %CV

Coeficiente de
r ≥ 0,99 r = 0,999
correlación “r”,

Coeficiente de
- LINEALIDAD DEL r2 ≥ 0,98 r2 = 0,998
determinación “r2“
METODO t exp > t tablas con Nº Grados
t Student
experimental para la de libertad GL= n-2,
t exp = 83,750
pendiente p = 0.05
t tablas = 1,7709
Desviación estándar
relativa para la  2,0 % %Sb rel = 1,266%
pendiente %Sb rel
Limites de confianza Deben incluir el valor de Incluye el valor de
para el intercepto cero cero
Limites de confianza No deben incluir el valor No incluye el valor de
para la pendiente de cero cero
Coeficiente de
variación %CV de
≤ 2,0 % % CV = 0,52%
- PRECISIÓN DEL los porcentajes de
SISTEMA – recuperación n = 6
REPETIBILIDAD
% de recuperación 97.0% - 103.0% 98,67%
- PRECISIÓN DEL Coeficiente De
MÉTODO variación %CV de los
≤ 2,0 % 0,35%
porcentajes de
recuperación.

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CARACTERÍSTICA
PARAMETRO DE CRITERIO DE
ANALÍTICA A RESULTADOS
EVALUACION ACEPTACION
VALIDAR
N=6
% de recuperación 97,0% - 103,0% 99,06%
- PRECISIÓN
INTERMEDIA Coeficiente de
(Reproducibilidad ≤ 3,0 % % CV GLOBAL= 0.89%
variación global %CV
intralaboratorio).

Prueba t-Student t exp < t tablas con N.º Grados

experimental para el de libertad GL= n-1, p =
porcentaje de 0.05 t exp = -0,1222
- EXACTITUD
recuperación. t tab = 1,8595
(% recuperación)
% Recuperación =
% de Recuperación Entre 98 % y 102 %
100.89%
Coeficiente de
variación de Analito y
- ESPECIFICIDAD CV ≤ 2,0 % % CV = 0,80%
Placebos
adicionados al 100%
- SELECTIVIDAD Valoración Al realizar la valoración
de la muestra de placebo
No se presenta ningún
no se debe generar
tipo de interferencia
ninguna señal en el
tiempo de retención de
los activos.
Degradación de Placebo
adicionado:
No se presenta
Hidrólisis ácida HCl 0.1 N
interferencia

No se presenta
Hidrólisis alcalina NaOH interferencia
0.1N

No se presenta
Hidrólisis neutra interferencia

Oxidación (H2O2 diluido) No se presenta

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CARACTERÍSTICA
PARAMETRO DE CRITERIO DE
ANALÍTICA A RESULTADOS
EVALUACION ACEPTACION
VALIDAR
interferencia

Fotólisis No se presenta
interferencia

Degradación del
Principio Activo:

Hidrólisis ácida HCl 0.1 N Existe interferencia, se

evidencia degradación
de la concentración.

Hidrólisis alcalina NaOH Existe interferencia, se

0.1N evidencia degradación
de la concentración.

Hidrólisis neutra (agua) Existe interferencia, se

evidencia degradación
de la concentración.

Oxidación (H2O2 diluido) Existe interferencia, se

evidencia degradación
de la concentración.

No se presenta
Fotólisis interferencia.

7. ANALISIS DE RESULTADOS

7.1. VALIDACION DEL METODO INSTRUMENTAL HPLC UTILIZADO PARA LA

VALORACIÓN DE CLORHIDRATO DE PIRIDOXINA EN EL PRODUCTO TERMINADO
EDAPIL ORAL TABLETAS.

7.1.1. Idoneidad

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Clorhidrato de
Concentración Tiempo de
Repetición Piridoxina Área
teórica retención
mg/mL
1 100% 0.02 290.459 4.433
2 100% 0.02 283.006 4.423
3 100% 0.02 289.701 4.412
4 100% 0.02 289.036 4.402
5 100% 0.02 288.735 4.410
6 100% 0.02 286.905 4.390

Desviación estándar 2.709

Promedio 287.974
%CV 0.94%

El método HPLC para Valoración del activo Clorhidrato de Piridoxina evaluado tiene un
coeficiente de variación de 0,94% para n=6 cumpliendo con el parámetro de idoneidad
establecido (%CV ≤ 2.0%) lo cual muestra que el sistema es altamente estable y confiable
para su empleo.

7.1.2. Linealidad del Sistema

Contenido de
Clorhidrato de
Concentración teórica Área Tiempo de retención
Piridoxina
mg/muestra
50% 0.010 143.954 4.517
50% 0.010 143.950 4.543
50% 0.010 145.722 4.530
75% 0.015 208.925 4.537
75% 0.015 216.507 4.510
75% 0.015 211.071 4.532
100% 0.020 280.421 4.533
100% 0.020 281.737 4.515
100% 0.020 297,157 4.542
125% 0.025 350.425 4.527
125% 0.025 348.529 4.558
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125% 0.025 352.613 4.532

150% 0.030 423.490 4.542
150% 0.030 421.330 4.537
150% 0.030 420.800 4.522

 El coeficiente de correlación “r” del sistema de Clorhidrato de Piridoxina es 0,999 por

tanto es evidente deducir que las respuestas en área de las muestras preparadas a
diferentes concentraciones exponenciales, tienen un comportamiento lineal.
 El coeficiente de determinación “r2” del sistema de Clorhidrato de Piridoxina es 0,998 por
tanto es evidente deducir que existe correlación entre las respuestas en área y las
diferentes concentraciones exponenciales de Piridoxina HCl.
 Aplicando las ecuaciones establecidas por el Test de t-student para el coeficiente de
correlación r tenemos:
t exp = 83,300
t tab. = 1.7709 para 15-2 =13 grados de libertad y p = 0.05.
 Como t-Student experimental es mayor que t-student de las tablas (t exp. > t tab), se
rechaza la hipótesis nula que “No existe una buena correlación entre las variables
concentración (mg) y la respuesta” por lo cual la correlación lineal es significativa con un
95% de confianza, existiendo una buena correlación entre las variables concentración de
Piridoxina HCl y su respuesta en área.

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 Como t-Student experimental es mayor que t-student de las tablas (t exp. > t tab) se
rechaza la hipótesis nula que “la pendiente es igual a cero” con lo cual hay un 95% de
confianza de que la pendiente “b” sea diferente de cero
 Se determinó que el coeficiente de variación de los factores de respuesta f es menor que
el 2,0 % por lo tanto se puede indicar con seguridad que en el rango de 50%-150%
estudiado para el sistema de Clorhidrato de piridoxina existe una elevada tendencia a un
comportamiento lineal.
Factor de respuesta
14395
14395
14572
13928
14434
14071
14021
14087
14858
14017
13941
14105
14116
14044
14027

Promedio 14201
Desviación estándar 268,36
%CVf 1,89 %

 Se estableció que la desviación estándar relativa de la pendiente (Sb rel %) para el

sistema de Clorhidrato de Piridoxina es 1,274% cumpliendo con el límite establecido de
aceptación que es ≤ 2,0%.

7.1.3. Linealidad del método

Contenido de
Concentración teórica Piridoxina HCl Área Tiempo de retención
mg/muestra

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50% 0,010 146,372 4,332

50% 0,010 142,077 4,332
50% 0,010 144,023 4,318
75% 0,015 213,473 4,352
75% 0,015 210,577 4,310
75% 0,015 211,914 4,343
100% 0,020 294,480 4,345
100% 0,020 288,167 4,320
100% 0,020 288,979 4,352
125% 0,025 348,162 4,328
125% 0,025 351,341 4,350
125% 0,025 352,768 4,345
150% 0,030 419,525 4,342
150% 0,030 429,547 4,350
150% 0,030 422,728 4,315

Factor de respuesta
14637
14208
14402
14232
14038
14128
14724
14408
14449
13926
14054
14111
13984
14318
14091
Promedio 14247
Desviación estándar 237,16
%CVf 1,66 %

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 El coeficiente de correlación “r” para el Método de Piridoxina HCl es 0,999 por lo tanto el
valor del área de Piridoxina HCl es proporcional a la concentración y tiene un
comportamiento lineal.

 El coeficiente de determinación “r2” para el Método es 0,998 por lo tanto existe

correlación entre el área y la concentración de Piridoxina HCl.

 Aplicando las ecuaciones establecidas para Test de t-student para el coeficiente de

correlación r tenemos

t exp = 83,750
t tab. = 1.7709 para 15-2 =13 grados de libertad y p = 0.05

 Como t-Student experimental es mayor que t-Student de las tablas (t exp. > t tab), se
rechaza la hipótesis nula que “No existe una buena correlación entre las variables
concentración (mg) y la respuesta” por lo cual la correlación lineal es significativa con un
95% de confianza, existiendo una buena correlación entre las variables concentración de
Piridoxina HCl y el área.

 Como t-Student experimental es mayor que t-student de las tablas (t exp. > t tab), se
rechaza la hipótesis nula que “La pendiente es igual a cero” con lo cual hay un 95% de
confianza en que la pendiente “b” sea diferente de cero.

 Se determinó que el coeficiente de variación de los factores de respuesta f es menor que

el 2.0 % por lo tanto se puede indicar con seguridad que en el rango de 50%-150%
estudiado para el Método de Piridoxina HCl existe una elevada tendencia a un
comportamiento lineal.
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 Se estableció que la desviación estándar relativa de la pendiente (Sb rel %) para el

método de Piridoxina HCl es 1,266 % cumpliendo con el criterio de aceptación que es ≤
2.0 %.

7.1.4. Precisión del Sistema

Concentración Piridoxina HCl

Porcentaje de
Muestra Concentración Piridoxina HCl Área mg/Muestra
recuperación
mg/mL Experimental
Muestra 1 100% 0.02 287,448 1,98 99,00%
Muestra 2 100% 0.02 287,719 1,98 99,00%
Muestra 3 100% 0.02 284,493 1,96 98,00%
Muestra 4 100% 0.02 286,590 1,98 99,00%
Muestra 5 100% 0.02 286,682 1,98 99,00%
Muestra 6 100% 0.02 284,236 1,96 98,00%

Promedio 98,67
Desviación estándar 0,01
%CVf 0,52 %

En los resultados obtenidos experimentalmente para el parámetro de precisión del sistema,

se evidencia que la similitud de las respuestas entre las 6 muestras es repetible y cumplen
con el criterio de aceptación, siendo su %CVf= 0,52 menor a 2,0%

7.1.5. Precisión del método

Concentración Piridoxina HCl

Porcentaje de
Muestra Concentración Piridoxina HCl Área mg/Muestra
recuperación
mg/mL Experimental
Muestra 1 100% 0.02 282,989 1,98 99,24%
Muestra 2 100% 0.02 281,476 1,97 98,71%
Muestra 3 100% 0.02 282,898 1,98 99,21%
Muestra 4 100% 0.02 283,887 1,99 99,56%
Muestra 5 100% 0.02 282,289 1,98 99,00%
Muestra 6 100% 0.02 281,229 1,97 98,63%

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Promedio 99,06
Desviación estándar 0,00
%CVf 0,35 %

En los resultados obtenidos experimentalmente para el parámetro de precisión del método,

se evidencia que la similitud de las respuestas entre las 6 muestras es repetible y cumplen
con el criterio de aceptación, siendo su %CVf= 0,35 menor a 2,0%

7.1.6. Precisión intermedia

Piridoxina HCl
Concentración Porcentaje de
Áreas mg/Muestra
Analista Muestra Concentración Piridoxina HCl recuperación
Experimental
mg/mL
Día 1 Día 2 Día 1 Día 2 Día 1 Día 2
1 Muestra A - 100% 100% 0.02 282.208 281.839 2.00 2,0 99,9% 98.36%
2 Muestra A - 100% 100% 0.02 282.480 286.104 1,9 1.90 95,8% 97.30%

El método analítico utilizado para la Valoración de Piridoxina HCl en el producto EDAPIL

TABLETAS) presenta el nivel de precisión intermedia requerido con un Coeficiente de
variación de 0.89% que es ≤ 3,0 %.

7.1.7. Exactitud (% de recuperación)

Concentración
Concentración Porcentaje de
experimental
Concentración Piridoxina HCl Área
Piridoxina HCl
mg/mL recuperación
mg/Muestra
75% 0.015 209.153 1.49 74.48%
75% 0.015 211.094 1.53 76.36%
75% 0.015 210.767 1.53 76.47%
100% 0.020 289.677 2.03 101.56%
100% 0.020 287.688 2.03 101.65%
100% 0.020 286.505 1.97 98.73%
125% 0.025 350.766 2.55 127.33%
125% 0.025 346.477 2.49 124.45%
125% 0.025 349.857 2.54 127.00%

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INFORME DE VALIDACIÓN
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Aplicando las ecuaciones establecidas para Test de t-student para el porcentaje de

recuperación tenemos:

t exp = 0,1222
t tab. = 1.8595 para 9-1 =8 grados de libertad y p = 0,05

 Como t-Student experimental es menor que t-student de las tablas (t exp < t tab) se puede
establecer que el método HPLC para la valoración de Clorhidrato de Piridoxina en el
producto EDAPIL TABLETAS) presenta la exactitud (recuperación) requerida y no existe
diferencia significativa entre la recuperación media y el 100% en el rango evaluado (75%
- 125%).
7.1.8. Especificidad

Promedio 285,753
% CV 0,801%

 El método analítico evaluado es específico para la determinación inequívoca de

Clorhidrato de Piridoxina en presencia de los componentes del producto EDAPIL
TABLETAS
 El placebo evaluado bajo las condiciones del ensayo no presenta resultados de
degradación que pueda interferir con los valores correspondientes a Clorhidrato de
Piridoxina en el producto EDAPIL TABLETAS

7.1.9. Selectividad

Clorhidrato de Clorhidrato de Porcentaje

Muestra Tratamiento Concentración Piridoxina Área Piridoxina mg de
mg/mL Experimental recuperación
Placebo adicionado Hidrólisis Acida 100.0% 2,0 265.902 1,9 93,09%
Placebo adicionado Hidrólisis alcalina 100.0% 2,0 265.435 1,9 92,93%
Placebo adicionado Hidrólisis neutra 100.0% 2,0 263.437 1,8 92,23%
Placebo adicionado Oxidación 100.0% 2,0 264.039 1,8 92,44%
Placebo adicionado Fotolisis 100,0% 2,0 262,792 1,8 92,00%
Principio activo Hidrólisis Acida 100.0% 2,0 54.984 0,4 19.80%
Principio activo Hidrólisis alcalina 100.0% 2,0 49.495 0,4 17.82%
Principio activo Hidrólisis neutra 100.0% 2,0 117.762 0,8 42.41%
Principio activo Fotolisis 100.0% 2,0 281,80 2,0 98,91%
Principio activo Oxidación 100.0% 2,0 37.047 0,3 13.34%
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INFORME DE VALIDACIÓN
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7.1.9.1. Degradación del Principio Activo

Hidrólisis ácida: Bajo las condiciones del ensayo, se observa un cambio significativo de
los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl en la concentración evaluada es lábil en condiciones de hidrólisis ácida.

Hidrólisis alcalina: Bajo las condiciones del ensayo, se observa un cambio significativo de
los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl en la concentración evaluada es lábil en condiciones de hidrólisis alcalina.

Hidrólisis neutra: Bajo las condiciones del ensayo, se observa un cambio significativo de
los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl en la concentración evaluada es lábil en condiciones de alta temperatura.

Oxidación: Bajo las condiciones del ensayo, se observa un cambio significativo de los
resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina HCl
en la concentración evaluada es lábil en condiciones de oxidación.

Fotolisis: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo de los
resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, respecto al teórico esperado, por lo
tanto, el activo Piridoxina HCl en la concentración evaluada es estable en condiciones de
exposición de luz UV directa.

7.1.9.2. Degradación en Placebo Adicionado al 100%

Hidrólisis ácida: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo en
los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl del producto EDAPIL TABLETAS en la concentración evaluada es estable en
condiciones ácidas (HCl).

Hidrólisis alcalina: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo
en los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl del producto EDAPIL TABLETAS en la concentración evaluada es estable en
condiciones alcalinas (NaOH).

Hidrólisis neutra: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo
en los resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina
HCl del producto EDAPIL TABLETAS en la concentración evaluada es estable en
condiciones neutras de reflujo.

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Oxidación: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo en los
resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina HCl
del producto EDAPIL TABLETAS en la concentración evaluada es estable en condiciones
extremas de oxidación.

Fotólisis: Bajo las condiciones del ensayo, no se observa un cambio significativo en los
resultados de valoración de Clorhidrato de Piridoxina, por lo tanto, el activo Piridoxina HCl
del producto EDAPIL TABLETAS en la concentración evaluada es estable en condiciones
exposición a la lampara UV directa.

8. DOCUMENTACIÓN

8.1. PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DE LA TÉCNICA ANALÍTICA EMPLEADA PARA EL

ANÁLISIS DE VALORACION DE PIRIDOXINA HCl EN EL PRODUCTO EDAPIL
TABLETAS RECUBIERTAS

9. ANEXOS

9.1. Soportes Cromatográficos Clorhidrato de Piridoxina.

9.2. Soportes datos primarios
9.3. Certificado de estándar de referencia con registro fotográfico del estándar Lote
vigente
9.4. Informe técnico de Calibración balanza analítica digital Precisa
9.5. Informe técnico de Calificación operacional y de desempeño HPLC YL 9100.

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