Sei sulla pagina 1di 20

P ra d a xa ® 1 5 0 m g

capsule rigide

R I A S SU N TO D EL LE CARATTERISTICHE
D EL PR O DOTTO
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Anziani (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale,
Pradaxa 150 mg capsule rigide TVP/EP)
I pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni devono essere trattati
2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA con una dose giornaliera di 300 mg assunti come una capsula
Ogni capsula rigida contiene 150  mg di dabigatran etexilato da 150  mg due volte al giorno. Su base individuale e a discre-
(come mesilato). zione del medico, può essere presa in considerazione una dose
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due
volte al giorno, quando il rischio tromboembolico sia basso ed il
3. FORMA FARMACEUTICA rischio di sanguinamento elevato (vedere paragrafo 4.4).
Capsula rigida. I pazienti di 80 anni o più di età devono essere trattati con una
Capsule con testa color blu chiaro opaco e corpo color bianco, dose giornaliera di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg
opaco di misura 0 riempita con pellet di color giallognolo. Sulla due volte al giorno, per l’aumentato rischio di sanguinamento
testa è stampato il logo di Boehringer Ingelheim, sul corpo “R150”. presente in questa popolazione.
Dato che la compromissione renale può essere frequente negli
4. INFORMAZIONI CLINICHE anziani (età > 75 anni), la funzionalità renale deve essere valuta-
4.1 Indicazioni terapeutiche ta calcolando la CLCr prima dell’inizio del trattamento con Pra-
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con daxa per escludere pazienti con grave compromissione renale
fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di (cioè CLCr < 30  ml/min). Durante il trattamento con Pradaxa la
rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio funzionalità renale deve essere valutata almeno una volta l’an-
(TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); dia- no o più frequentemente come necessario in alcune condizioni
bete mellito; ipertensione. cliniche che lascino prevedere un declino o un deterioramento
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embo- della funzionalità renale (come ipovolemia, disidratazione e uso
lia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli concomitante di alcuni medicinali, eccetera) (vedere paragrafi
adulti. 4.3, 4.4 e 5.2).
4.2 Posologia e modo di somministrazione Pazienti a rischio di sanguinamento (prevenzione di ictus in pa-
Posologia (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione zienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)
atriale, TVP/EP) I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere
Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’at-
più fattori di rischio (prevenzione di ictus in pazienti con fibril- tenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o
lazione atriale) anemia).
La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300  mg as- L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del
sunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. La tera- medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio poten-
pia deve essere continuata a lungo termine. ziale per singolo paziente. Un test di coagulazione (vedere para-
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’em- grafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior
bolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP rischio di sanguinamento dovuto a un’aumentata esposizione a
negli adulti. dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a
La dose giornaliera raccomandata di Pradaxa è di 300  mg as- dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si
sunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, succes- raccomanda una dose pari a 220 mg assunti come una capsula
sivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguina-
somministrato per almeno 5 giorni. La durata della terapia deve mento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrot-
essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della to.
terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, la
4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3  mesi) si dose di 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte
deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio recente al giorno può essere presa in considerazione a causa dell’eleva-
intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga dura- to rischio di sanguinamento gastro-intestinale maggiore (vedere
ta su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. paragrafo 4.4).
Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP/EP Valutazione della funzione renale (prevenzione di ictus in pa-
Per i seguenti gruppi la dose giornaliera raccomandata di Pra- zienti con fibrillazione atriale, TVP/EP):
daxa è di 220  mg, sotto forma di una capsula da 110  mg due In tutti i pazienti:
volte al giorno: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clea-
• Pazienti di età pari o superiore a 80 anni rance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamen-
• Pazienti in trattamento concomitante con verapamil to con Pradaxa per escludere i pazienti con compromissione
Per i seguenti gruppi la dose giornaliera di Pradaxa di 300 mg o renale grave (cioè CLCr < 30 ml/min) (vedere i paragrafi 4.3,
di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando 4.4 e 5.2). Pradaxa è controindicato nei pazienti con compro-
il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento: missione renale grave.
• Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni • La funzione renale deve essere valutata anche quando si so-
• Pazienti con compromissione renale moderata spetti una riduzione della funzione renale durante il trattamen-
• Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo to (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso
• Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento concomitante di alcuni medicinali).
Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di Pradaxa as- Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lie-
sunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su ve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni:
valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento
studiato in questo sottogruppo clinico. con Pradaxa almeno una volte all’anno o più frequentemente
Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di se- come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti
guito. una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad
In caso di intolleranza a dabigatran, i pazienti devono essere esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso conco-
istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, mitante di alcuni medicinali).
che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accet- Il metodo utilizzato per stimare la funzione renale (CLCr in ml/
tabili per la prevenzione di ictus e ES associati a fibrillazione atria- min) durante lo sviluppo clinico di Pradaxa è stato quello di
le o per TVP/EP. Cockcroft-Gault (vedere paragrafo 4.2 di Pradaxa 75 mg).
Popolazioni speciali Da AVK a Pradaxa
Compromissione renale (prevenzione di ictus in pazienti con fi- L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere som-
brillazione atriale, TVP/EP) ministrato non appena il Rapporto Internazionale Normalizzato
Il trattamento con Pradaxa in pazienti con compromissione renale (INR) sia < 2.
grave (CLCr < 30 ml/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Cardioversione (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione
Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con atriale, TVP/EP)
compromissione renale lieve (CLCr 50 – ≤ 80 ml/min). Anche per i I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il tratta-
pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30 – 50 ml/ mento con dabigatran.
min) la dose raccomandata di Pradaxa è pari a 300 mg assunti Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fi-
come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i brillazione atriale)
pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere con- Non c’è un uso rilevante di Pradaxa nella popolazione pediatrica
siderata una riduzione della dose di Pradaxa a 220  mg assunti per l’indicazione di prevenzione di ictus e embolia sistemica in pa-
come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere para- zienti con FANV.
grafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei Popolazione pediatrica (TVP/EP)
pazienti con compromissione renale. La sicurezza e l’efficacia di Pradaxa nei bambini dalla nascita fino
Uso concomitante di Pradaxa con inibitori della P–glicoproteina a 18  anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente di-
(P–gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o ve- sponibili sono descritti nei paragrafi 4.8 e 5.1, ma non può essere
rapamil (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, fornita alcuna raccomandazione sulla posologia.
TVP/EP) Mancata assunzione di una dose (prevenzione di ictus in pa-
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso zienti con fibrillazione atriale, TVP/EP)
concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere
4.5 e 5.2). assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva.
Nei pazienti in trattamento sia con dabigatran etexilato che con Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa. Non rad-
verapamil, la dose di dabigatran deve essere ridotta a 220 mg as- doppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose.
sunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere Modo di somministrazione (prevenzione di ictus in pazienti con
paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso Pradaxa e verapamil devono essere fibrillazione atriale, TVP/EP)
assunti insieme. Pradaxa può essere assunto con o senza cibo. Pradaxa deve es-
Peso (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, sere inghiottito intero con un bicchiere d’acqua, per facilitare il
TVP/EP) rilascio a livello gastrico.
Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò
un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si racco- può causare aumento del rischio di sanguinamento (vedere pa-
manda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo ragrafi 5.2 e 6.6).
< 50 kg (vedere paragrafo 4.4). 4.3 Controindicazioni
Genere (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, • Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli ecci-
TVP/EP) pienti elencati al paragrafo 6.1
Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili, non è necessario • Pazienti con grave compromissione renale (CLCr < 30 ml/min)
un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). (vedere paragrafo 4.2)
Compromissione epatica (prevenzione di ictus in pazienti con • Sanguinamento attivo clinicamente significativo
fibrillazione atriale, TVP/EP) • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio signifi-
I pazienti con enzimi epatici elevati al di sopra del doppio del limi- cativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera
te superiore dei valori normali (ULN), sono stati esclusi dagli studi gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie ad
clinici principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sot- elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o
topopolazione di pazienti, e pertanto l’uso di Pradaxa non è rac- spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale
comandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). È od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee
controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi
epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intrace-
(vedere paragrafo 4.3). rebrali
Switching (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atria- • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante
le, TVP/EP) come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso mo-
Dal trattamento con Pradaxa ad un anticoagulante parenterale lecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina
Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di pas- (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxa-
sare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale ban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze
(vedere paragrafo 4.5). di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o
Da anticoagulanti parenterali a Pradaxa quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per man-
Sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran tenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere
etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose paragrafo 4.5)
successiva della terapia originaria o al momento della sospensio- • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere
ne in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza
(ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). • Trattamento concomitante con ketoconazolo ad uso sistemico,
Da Pradaxa a antagonisti della vitamina K(AVK) ciclosporina, itraconazolo e dronedarone (vedere paragrafo
L’inizio della terapia con l’AVK deve essere stabilito sulla base della 4.5)
CLCr secondo le seguenti indicazioni: • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoa-
• CLCr ≥ 50 ml/min, iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione gulante (vedere paragrafo 5.1).
di dabigatran etexilato 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
• CLCr ≥ 30 ‑ < 50 ml/min, iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospen- Compromissione epatica
sione di dabigatran etexilato I pazienti con enzimi epatici elevati, al di sopra del doppio del limi-
Poiché Pradaxa può aumentate il valore di INR, lo stesso rifletterà te superiore dei valori normali, sono stati esclusi dagli studi clinici
meglio l’effetto del AVK solo dopo che siano trascorsi almeno principali. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopo-
2 giorni dalla sospensione di Pradaxa. Fino ad allora i valori di INR polazione di pazienti e pertanto l’uso di Pradaxa non è raccoman-
devono essere interpretati con cautela. dato in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).
Rischio emorragico
Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni Patologie/procedure • Disturbi della coagulazione
di aumentato rischio di sanguinamento ed in situazioni che pre- con rischi emorragici congeniti o acquisiti
speciali • Trombocitopenia o disturbi della
vedano l’uso concomitante con sostanze che alterano l’emostasi
attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguina- funzionalità delle piastrine
mento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia • Biopsia recente, trauma maggiore
con dabigatran etexilato. Un’immotivata caduta dei valori di emo- • Endocardite batterica
globina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre • Esofagite, gastrite e reflusso
gastroesofageo
alla ricerca del sito di sanguinamento. In caso di sanguinamento
potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessa-
ria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabiga-
tran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, idarucizumab)
(vedere paragrafo 4.9). Fattori quali una ridotta funzionalità renale La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con
(30  -  50 ml/min CLCr), età ≥ 75 anni, basso peso corporeo < 50 kg, farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo
co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamen-
(ad es. amiodarone, chinidina o verapamil) sono associati ad un to maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto bene-
aumento dei livelli plasmatici di dabigatran (vedere paragrafi 4.2, ficio/rischio. Pradaxa deve essere somministrato solo se il beneficio
4.5 e 5.2). L’uso concomitante di ticagrelor aumenta l’esposizione a supera il rischio di sanguinamento. Di norma Pradaxa non richiede
dabigatran e può determinare interazione farmacodinamica, che un monitoraggio di routine dei parametri di coagulazione. Tuttavia
può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento (vedere può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correla-
paragrafo 4.5). In uno studio sulla prevenzione dell’ictus e della ES to a dabigatran per evitare un’esposizione eccessivamente alta a
in pazienti adulti con FANV, dabigatran etexilato è stato associato dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.
ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastroin- Il test INR non è attendibile nei pazienti in trattamento con Pradaxa
testinale (GI) che era statisticamente significativa per dabigatran e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il
etexilato 150  mg due volte al giorno. Questo rischio aumentato è test INR non deve essere effettuato. Il tempo di trombina su plasma
stato riscontrato negli anziani (≥ 75 anni). L’uso di acido acetilsalicili- diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina
co (ASA), clo pidogrel o antinfiammatori non steroidei (FANS), come parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i test
anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo non sono standardizzati e i risultati devono essere interpretati con
aumentano il rischio di sanguinamento gastrointestinale. In questi cautela (vedere paragrafo 5.1). La tabella 2 mostra i valori limite
pazienti con fibrillazione atriale deve essere presa in considerazione di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono
una dose di 220  mg assunti come una capsula da 110  mg due essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento (ve-
volte al giorno e deve essere seguita la posologia raccomandata dere paragrafo 5.1).
nel paragrafo 4.2. La somministrazione di un IPP può essere presa in
considerazione per prevenire il sanguinamento gastrointestinale. Il
rischio di sanguinamento può aumentare in pazienti trattati conte- Tabella 2. Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coa-
stualmente con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina gulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio
(SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e di sanguinamento
della noradrenalina (SNRI) (vedere paragrafo 4.5).
Un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento
o anemia) è raccomandata durante il trattamento, soprattutto se i Test (valore di valle) Indicazione
fattori di rischio sono combinati (vedere paragrafo 5.1).
La tabella 1 riassume i fattori che possono incrementare il rischio Prevenzione di ictus in
di sanguinamento. Far riferimento anche alle controindicazioni al pazienti con fibrillazione
atriale e TVP/EP
paragrafo 4.3.

dTT [ng/ml] > 200


Tabella 1. Fattori che possono incrementare il rischio di sangui-
namento ECT [x-volte maggiore del
> 3
limite superiore della norma]

aPTT [x-volte maggiore del


Fattori farmacodinamici Età ≥ 75 anni > 2
limite superiore della norma]
e cinetici
Non deve essere
INR
effettuato
Fattori che aumentano Maggiori:
i livelli plasmatici • Compromissione renale
di dabigatran moderata (CLCr 30 - 50 ml/min)
• Assunzione concomitante di
inibitori della P-gp (alcuni inibitori I pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono so-
della P-gp sono controindicati, spendere l’assunzione di Pradaxa (vedere paragrafo 4.3).
vedere paragrafi 4.3 e 4.5) I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2).
Minori: Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve
• Basso peso corporeo (< 50 kg) essere sospeso e l’origine del sanguinamento analizzata (vede-
re paragrafo 4.9). Medicinali che possono accrescere il rischio di
Interazioni emorragia non devono essere somministrati in concomitanza o
• ASA
farmacodinamiche devono essere somministrati con cautela con Pradaxa (vedere
• FANS
paragrafo 4.5).
• Clopidogrel
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus
• SSRI o SNRI
ischemico acuto. Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fi-
• Altre sostanze che possono
alterare l’emostasi brinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il pazien-
te presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore dei
valori normali, in accordo all’intervallo di riferimento locale. Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare
Interazioni con induttori della P-gp. Con la somministrazione con- Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostati-
comitante di induttori della P-gp (quali rifampicina, Erba di San che normali.
Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina) si Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato
può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di
dabigatran, pertanto deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascor-
5.2). rere un intervallo di almeno 2  ore prima della somministrazione
Chirurgia e interventi. I pazienti in trattamento con dabigatran della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedo-
etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a pro- no un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di
cedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sangui- ematoma spinale o epidurale.
namento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la Fase post-operatoria
sospensione temporanea di dabigatran etexilato. La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere ripresa
Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento
di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’atti- chirurgico, purché sia stato stabilito che la situazione clinica con-
vità anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con sente un’adeguata emostasi.
insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere pa- I pazienti ad elevato rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio
ragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni di sovraesposizione, in particolare i pazienti con compromissione
procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi renale moderata (CLCr 30 - 50 ml/min), devono essere trattati con
4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se la emostasi sia ancora cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
compromessa. Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con
Intervento chirurgico o procedure di emergenza. Dabigatran fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici
etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si ren- I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran in questi
de necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulan- pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela.
te di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (Praxbind, Infarto miocardico (prevenzione di ictus in pazienti con fibrilla-
idarucizumab). La terapia di inattivazione di dabigatran espone i zione atriale)
pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Nello studio di fase III RE–LY (vedere paragrafo 5.1) l’incidenza
Il trattamento con Pradaxa può essere ripreso 24 ore dopo la som- totale di infarto miocardico (IM) era rispettivamente 0,82, 0,81 e
ministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinica- 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno,
mente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata. dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un
Intervento chirurgico o procedure subacute. Dabigatran etexilato aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto
deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior
se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ul- rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi,
con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di
tima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può
età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione
verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di
di eiezione del ventricolo sinistro < 40%, pazienti con disfunzione
sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’inter-
renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM
vento (per la cardioversione vedere il paragrafo 4.2).
nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopido-
Chirurgia elettiva. Se possibile, Pradaxa deve essere sospeso
grel o clopidogrel solo.
almeno 24  ore prima della procedura invasiva o chirurgica. Nei
Infarto miocardico (TVP/EP)
pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nel-
Nei tre studi clinici controllati verso attivo, è stata riportata una
la chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa
maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexi-
emostasi, considerare la sospensione di Pradaxa 2-4 giorni prima
lato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi
dell’intervento chirurgico. La clearance di dabigatran nei pazienti
a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1% nello
con insufficienza renale può durare più a lungo. Questo aspetto
studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato
deve essere valutato prima di ogni procedura.
statisticamente significativo (p=0,022).
La tabella 3 riassume le regole di sospensione prima di procedure
Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a
invasive o chirurgiche.
placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento
con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano pla-
cebo.
Tabella 3. Regole di sospensione prima di procedure invasive o
Pazienti con tumore in atto (TVP/EP)
chirurgiche
L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pa-
zienti con tumore in atto.
Sospensione di dabigatran 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
prima della chirurgia elettiva Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Funzionalità Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di
Emivita
renale Elevato Rischio sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a Pradaxa non
stimata
(CLCr in rischio di standard c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non fra-
(ore)
ml/min) sanguinamento zionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati
o chirurgia dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e
maggiore
antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti ora-
≥ 80 ~ 13 2 giorni prima 24 ore prima li (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antago-
nisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor,
≥ 50 - < 80 ~ 15 2–3 giorni prima 1–2 giorni prima destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4).
Dai dati limitati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con
≥ 30 - < 50 ~ 18 4 giorni prima 2–3 giorni fibrillazione atriale, è stato osservato che l’uso concomitante di altri
prima anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sangui-
(> 48 ore) namenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato
che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoa-
gulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3).
L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantene-
re pervio un catetere centrale venoso o arterioso (vedere paragra- con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’aumenta-
fo 4.3). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY in pazienti con ta esposizione a dabigatran (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).
fibrillazione atriale (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che I seguenti potenti inibitori della P–gp sono controindicati: il ketoco-
l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, appros- nazolo somministrato per via sistemica, la ciclosporina, l’itracona-
simativamente raddoppia l’incidenza di sanguinamenti maggiori zolo e il dronedarone (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con-
sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo comitante con tacrolimus non è raccomandato. Gli inibitori della
4.4). P–gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, posaconazolo,
Clopidogrel: in uno studio di fase I in volontari sani, giovani, di sesso chinidina, verapamil e ticagrelor) devono essere utilizzati con cau-
maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexila- tela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
to e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei Ketoconazolo: Il ketoconazolo dopo una dose singola orale di
tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in mono- 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0–∞ e Cmax di dabigatran
terapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss e le misure di coagulazione rispettivamente del 138% e del 135%, e rispettivamente del 153% e
per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastri- del 149%, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una
nica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essen- volta al giorno. Il tempo al picco, l’emivita terminale e il tempo me-
zialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e dio di permanenza non sono stati alterati dal ketoconazolo (vede-
i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o re paragrafo 4.4). L’uso concomitante con ketoconazolo sistemico
600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4) (vedere an- Dronedarone: Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano
che la sottosezione seguente sull’ASA). somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0‑∞ e della Cmax
ASA: l’effetto della somministrazione concomitante di dabigatran di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4  volte e
etexilato e ASA sul rischio di sanguinamento è stato studiato in 2,3 volte (+136% e 125%), dopo dosi multiple di 400 mg di drone-
pazienti con fibrillazione atriale in uno studio di fase II nel quale darone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte (+114%
era applicata una co-somministrazione randomizzata di ASA. Sulla e 87%), dopo una dose singola di 400 mg. La emivita terminale e
base di un’analisi di regressione logistica, la co-somministrazione la clearance renale di dabigatran non erano alterate da drone-
di ASA e di 150  mg di dabigatran etexilato due volte al giorno darone. Quando le dosi singole e multiple di dronedarone sono
può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% state somministrate 2 ore dopo dabigatran etexilato, gli incrementi
al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere dell’AUC0‑∞ di dabigatran erano rispettivamente di 1,3  volte e di
paragrafo 4.4). 1,6  volte. Il trattamento concomitante con dronedarone è con-
FANS: i FANS somministrati come analgesici a breve durata d’a- troindicato.
zione nel periodo perioperatorio hanno mostrato di non essere Amiodarone: Quando Pradaxa è stato co–somministrato con una
associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la ve-
associati a dabigatran etexilato. L’uso cronico di FANS aumenta- locità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo
va il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di
etexilato che con warfarin. Pertanto, a causa del rischio di emor- dabigatran sono aumentate di circa il 60% e il 50% rispettivamente.
ragia, soprattutto con FANS con emivita di eliminazione > 12 ore, Il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chia-
si raccomanda la stretta osservazione di segni di sanguinamento rito. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale
(vedere paragrafo 4.4). interazione con il farmaco può perdurare per settimane dopo la
EBPM: l’uso concomitante di EBPM quali enoxaparina e dabiga- sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Si racco-
tran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il pas- manda un attento controllo clinico quando dabigatran etexilato
saggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina è associato a amiodarone, particolarmente quando si verifichi un
somministrati una volta giorno per via s.c., 24 ore dopo la sommi- sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazienti
nistrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabi- con compromissione renale da lieve a moderata.
gatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla Chinidina: La chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni
somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è
da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al
dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabi-
pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con da- gatran erano aumentate rispettivamente in media del 53% e del
bigatran etexilato da solo. 56%, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere
Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento paragrafi 4.2 e 4.4). Si raccomanda un attento controllo clinico
con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I quando dabigatran etexilato è associato a chinidina, particolar-
risultati di altri test di attività anti-coagulante correlata a dabiga- mente quando si verifichi un sanguinamento e con maggiore at-
tran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamen- tenzione nel caso di pazienti con compromissione renale da lieve
to con enoxaparina. a moderata.
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato Verapamil: Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-som-
e dabigatran ministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabiga-
Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal si- tran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento
stema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi variavano in funzione del tempo di somministrazione e della for-
umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni mulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
con medicinali correlati e dabigatran. L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato
Interazioni del trasportatore con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di
Inibitori della P–gp verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabiga-
Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore d’efflusso tran etexilato (aumento della Cmax di circa il 180% e dell’AUC di
P–gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P–gp circa il 150%). L’effetto era progressivamente diminuito con la som-
(quali amiodarone, verapamil, chinidina, ketoconazolo, droneda- ministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento
rone, claritromicina e ticagrelor) è probabile che determini un au- della Cmax di circa il 90% e dell’AUC di circa il 70%) o con la som-
mento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. ministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di
Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno circa il 60% e aumento dell’AUC di circa il 50%).
stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o ane- Per i pazienti trattati con dabigatran etexilato e verapamil, la dose
mia) quando dabigatran sia co–somministrato con forti inibitori di Pradaxa deve essere ridotta a 220 mg assunti come una capsu-
della P–gp. Un test di coagulazione aiuta ad identificare i pazienti la da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).
Si raccomanda un attento controllo clinico quando dabigatran rifampicina. Dopo ulteriori 7  giorni non sono stati osservati incre-
etexilato è associato a verapamil, specialmente quando si verifichi menti della biodisponibilità.
un sanguinamento e con maggiore attenzione nel caso di pazien- Altri medicinali che influiscono sulla P-gp
ti con compromissione renale da lieve a moderata. Gli inibitori della proteasi quali ritonavir e le sue associazioni con
Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapa- altri inibitori della proteasi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori
mil è stato somministrato 2  ore dopo l’assunzione di dabigatran che come induttori). Poiché non sono stati studiati non sono rac-
etexilato (aumento della Cmax di circa il 10% e aumento dell’AUC comandati per il trattamento concomitante con Pradaxa.
di circa il 20%). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di da- Substrato della P-gp
bigatran dopo 2 ore (vedere paragrafo 4.4). Digossina: In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando Pra-
Claritromicina: Quando la claritromicina (500 mg due volte al gior- daxa è stato somministrato in associazione a digossina non sono
no) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato state osservate né modifiche sulla digossina né alterazioni cliniche
in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa il significative dell’esposizione a dabigatran.
19% e della Cmax di circa il 15% senza alcuna conseguenza sulla Uso concomitante di inibitori selettivi della ricaptazione della
sicurezza clinica. Tuttavia, nei pazienti in trattamento con dabiga- serotonina (SSRI) o con inibitori selettivi della ricaptazione della
tran, non può essere esclusa un’interazione clinicamente signifi- serotonina e della noradrenalina (SNRI)
cativa quando associato a claritromicina. Pertanto, deve essere Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento
effettuato un attento controllo quando dabigatran etexilato è as- in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY.
sociato alla claritromicina e particolarmente in caso di sanguina- pH gastrico
mento, soprattutto in pazienti con compromissione renale da lieve Pantoprazolo: quando Pradaxa è stato somministrato in associa-
a moderata. zione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il
Ticagrelor: Quando una dose singola di 75  mg di dabigatran 30% dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica – tem-
etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose po di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa pro-
iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono tonica (PPI) sono stati co-somministrati con Pradaxa negli studi
aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte (+73% e 95%). clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha manifestato
Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor b.i.d. l’au- di ridurre l’efficacia di Pradaxa.
mento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte (+56% Ranitidina: La somministrazione di ranitidina con Pradaxa non ha
e 46%) rispettivamente per l’AUC e la Cmax. effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran.
La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento
di ticagrelor e di 110  mg di dabigatran etexilato (allo stato sta- Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile
zionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispet- Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza durante il
tivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte (+49% e 65%), rispetto alla trattamento con dabigatran etexilato.
somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose Gravidanza
iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la È disponibile un limitato numero di dati riguardanti l’uso di dabiga-
somministrazione di dabigatran etexilato 110  mg (allo stato sta- tran etexilato in donne in gravidanza.
zionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità ripro-
si riduceva rispettivamente a 1,27  volte ed a 1,23  volte (+27% e duttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri
23%), rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. umani non è noto.
Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per Pradaxa non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non
cominciare ticagrelor con una dose iniziale. quando chiaramente necessario.
La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor BID (dose Allattamento
di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lat-
la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente tanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere sospeso
di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo durante il trattamento con Pradaxa.
dabigatran etexilato. Fertilità
I seguenti potenti inibitori della P–gp non sono stati studiati clini- Non sono disponibili dati nell’uomo.
camente, ma sulla base dei dati in vitro è atteso un effetto simile Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla
a quello del ketoconazolo: Itraconazolo e ciclosporina, che sono fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumen-
controindicati (vedere paragrafo 4.3). to di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (esposizione
In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla plasmatica 5  volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non
P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Da- sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata
bigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazio- riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche
ne a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro per le madri (esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore ri-
substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione spetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato
della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale
potenti inibitori della P-gp. Sulla base di questi dati il trattamento con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali
concomitante con tacrolimus non è raccomandato. è stato osservato un aumento della mortalità
Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato stu- fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispon-
diato clinicamente. La co-somministrazione di Pradaxa e posaco- dente ad un’esposizione plasmatica 4  volte superiore rispetto a
nazolo deve essere effettuata con cautela. quella dei pazienti).
Induttori della P–gp 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di mac-
La somministrazione concomitante di un induttore della P–gp chinari
(quale rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), Pradaxa non altera o altera in modo trascurabile la capacità di
carbamazepina o fenitoina) può ridurre le concentrazioni di dabi- guidare veicoli o di usare macchinari.
gatran e deve essere evitata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). 4.8 Effetti indesiderati
Rifampicina: La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad Riassunto del profilo di sicurezza
una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il Nello studio cardine che investigava la prevenzione dell’ictus e del-
picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente la ES in pazienti con fibrillazione atriale, un totale di 12.042 pazienti
del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando sono stati trattati con dabigatran etexilato. Di questi 6.059 sono stati
un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il trattati con 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, men-
settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con tre 5.983 hanno ricevuto dosi di 110 mg due volte al giorno.
Nei due studi di trattamento di TVP/EP controllati verso attivo, con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzio-
RE-COVER e RE-COVER II, sono stati inclusi un totale di 2.553 pa- ne dell’ictus e della ES e del 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP.
zienti nell’analisi di sicurezza di dabigatran etexilato. Tutti i pazienti Inoltre sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello
hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti
giorno. Le reazioni avverse per entrambi i trattamenti, dabigatran nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-SONATE.
etexilato e warfarin, sono conteggiate dalla prima assunzione di Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non
dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti
parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tut- in diverse classi di sistemi e organi (SOC), nelle successive tabelle
te le reazioni avverse che si sono verificate durante il trattamento 5, 6, 7 e 8 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di
con dabigatran. Sono incluse tutte le reazioni avverse che si sono sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, sud-
verificate durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per divisi per indicazione.
quelle verificatesi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici,
e la terapia parenterale. possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che,
Un totale di 2.114 pazienti sono stato trattati nello studio di pre- indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti,
venzione di TVP/EP controllato verso attivo, RE-MEDY, e nello studio porre in pericolo la vita o perfino portare a morte.
verso placebo di prevenzione di TVP/EP, RE-SONATE. Tutti i pazienti Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
hanno ricevuto dosi di dabigatran etexilato di 150 mg due volte al La tabella 4 mostra le reazioni avverse identificate nello studio di
giorno. In totale il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati prevenzione di ictus tromboembolico e ES in pazienti con fibrilla-
per la prevenzione dell’ictus e della ES (trattamento a lungo termi- zione atriale e negli di studi di trattamento e prevenzione di TVP/
ne fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei EP ordinate per SOC e frequenza utilizzando la seguente conven-
pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato zione: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non co-
reazioni avverse. mune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro
Le reazioni avverse più comunemente riportate sono i sanguina- (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla
menti che si sono verificati in un totale di circa il 16,6% dei pazienti base dei dati disponibili).

Tabella 4. Reazioni avverse

Prevenzione di ictus e ES in Trattamento di TVP/EP e


SOC / Termini preferiti
pazienti con fibrillazione atriale prevenzione di TVP/EP

Patologie del sistema emolinfopoietico


Anemia Comune Non comune
Calo dell’emoglobina Non comune Non nota
Trombocitopenia Non comune Raro
Calo dell’ematocrito Raro Non nota
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità al medicinale Non comune Non comune
Rash cutaneo Non comune Non comune
Prurito Non comune Non comune
Reazione anafilattica Raro Raro
Angioedema Raro Raro
Orticaria Raro Raro
Broncospasmo Non nota Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia intracranica Non comune Raro
Patologie vascolari
Ematoma Non comune Non comune
Emorragia Non comune Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi Comune Comune
Emottisi Non comune Non comune
Patologie gastrointestinali
Emorragia gastrointestinale Comune Comune
Dolore addominale Comune Non comune
Diarrea Comune Non comune
Dispepsia Comune Comune
Nausea Comune Non comune
Emorragia rettale Non comune Comune
Emorragia emorroidale Non comune Non comune
Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea Non comune Non comune
Prevenzione di ictus e ES in Trattamento di TVP/EP e
SOC / Termini preferiti
pazienti con fibrillazione atriale prevenzione di TVP/EP

Gastroesofagite Non comune Non comune


Malattia da reflusso gastroesofageo Non comune Non comune
Vomito Non comune Non comune
Disfagia Non comune Raro
Patologie epatobiliari
Funzionalità epatica alterata / Test di funzionalità epatica alterati Non comune Non comune
Aumento dell’alanina aminotransferasi Non comune Non comune
Aumento dell’aspartato aminotransferasi Non comune Non comune
Aumento degli enzimi epatici Raro Non comune
Iperbilirubinemia Raro Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Emorragia cutanea Comune Comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emartrosi Raro Non comune
Patologie renali e urinarie
Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria Comune Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Emorragia al sito di iniezione Raro Raro
Emorragia al sito di inserzione del catetere Raro Raro
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia traumatica Raro Non comune
Emorragia al sito di incisione Raro Raro

Sanguinamento Il sanguinamento maggiore è stato definito dalla rispondenza ad


Prevenzione di ictus e ES in pazienti adulti con FANV con uno o uno o più dei seguenti criteri:
più fattori di rischio Sanguinamento associato ad una riduzione dell’emoglobina di
La tabella 5 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da mag- almeno 20 g/l o che ha richiesto una trasfusione di almeno 2 uni-
giori a qualsiasi, riscontrati nello studio principale che valutava la tà di eritrociti o di sangue intero.
prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale. Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici: intrao-
culare, intracranica, intraspinale o intramuscolare con sindrome
compartimentale, sanguinamento retroperitoneale, sanguina-
Tabella 5. Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la mento intra-articolare o sanguinamento pericardico.
prevenzione di ictus e ES in pazienti con fibrillazione atriale I sanguinamenti maggiori sono stati classificati come pericolosi
per la vita del paziente se rispondenti ad uno o più dei seguenti
Dabigatran Dabigatran Warfarin criteri:
etexilato etexilato Sanguinamento fatale, sanguinamento intracranico sintoma-
110 mg 150 mg tico; riduzione dell’emoglobina di almeno 50  g/l; trasfusione di
due volte due volte almeno 4  unità di eritrociti o di sangue intero; sanguinamento
al giorno al giorno associato ad ipotensione che abbia richiesto l’uso di medicinali
inotropi somministrati per via endovenosa; sanguinamento che
Soggetti
6.015 6.067 6.022 abbia richiesto un intervento chirurgico.
randomizzati
I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte
Sanguinamento 347 409 426 al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio
maggiore (2,92%) (3,40%) (3,61%) significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita
Sanguinamento 27 39 91 e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con war-
Intracranico (0,23%) (0,32%) (0,77%) farin [p < 0,05].
Entrambe le dosi di dabigatran etexilato mostravano anche
Sanguinamento 134 192 128 un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo stati-
GI (1,13%) (1,60%) (1,09%) sticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran
Sanguinamento 26 30 42 etexilato 110  mg due volte al giorno erano esposti a un rischio
fatale (0,22%) (0,25%) (0,36%) significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai
soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p < 0,0027]).
Sanguinamento 1.566 1.787 1.931
I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte
minore (13,16%) (14,85%) (16,37%)
al giorno erano esposti a un rischio significativamente maggio-
Qualsiasi 1.759 1.997 2.169 re di sanguinamenti GI rispetto ai soggetti trattati con warfarin
sanguinamento (14,78%) (16,60%) (18,39%) (hazard ratio 1,48 [p < 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati
principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni.
I benefici clinici di dabigatran etexilato riguardo alla prevenzio-
ne dell’ictus e della ES e alla riduzione del rischio di ICH rispet- giore se rispondeva ad almeno uno dei seguenti criteri:
to a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad • Sanguinamento fatale
es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali • Sanguinamento sintomatico in un’area o organo critici, come
quali medicinali anti-aggreganti o inibitori della P-gp. Mentre cer- intracranica, intraspinale, intraoculare, retroperitoneale, intra-ar-
ti sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio ticolare o pericardica o intramuscolare con sindrome compar-
di sanguinamento maggiore quando trattati con un anti-coa- timentale. Perché il sanguinamento in un’area o organo critici
gulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran fosse considerato maggiore doveva essere associato ad una
etexilato è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato situazione clinica sintomatica
entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia. • Sanguinamento che causasse un calo del livello di emoglobi-
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embo- na di 20 g/l (1,24 mmoli/l) o più, o che portasse a trasfusione
lia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli di 2 o più unità di sangue intero o globuli rossi.
adulti (trattamento di DVT/EP) La tabella 7 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio re-
La tabella 6 mostra gli eventi di sanguinamento nella analisi com- gistrativo RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi
binata degli studi registrativi RE-COVER e RE-COVER II che hanno venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). Alcuni
testato il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e
dell’embolia polmonare (EP). Nell’analisi combinata dei suddetti qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad
studi gli endpoint primari relativi a sanguinamento maggiore, san- un livello nominale alfa del 5%, nei pazienti in trattamento con
guinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi san- dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con war-
guinamento erano significativamente più bassi che con warfarin farin.
ad un livello nominale alfa del 5%.

Tabella 7. Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha


Tabella 6. Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-CO- testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e
VER II che hanno testato il trattamento della trombosi venosa pro- dell’embolia polmonare (EP)
fonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)
Dabigatran Warfarin Hazard
Dabigatran Warfarin Hazard etexilato ratio verso
etexilato ratio verso 150 mg warfarin
150 mg warfarin due volte (95% intervallo
due volte (95% intervallo al giorno di confidenza)
al giorno di confidenza)
Pazienti trattati 1.430 1.426
Pazienti inclusi
nell’analisi di 2.456 2.462 Eventi di
13 25 0,54
sicurezza sanguinamento
(0,9%) (1,8%) (0,25, 1,16)
maggiore
Eventi di
24 40 0,60 Sanguinamento 2 4 Non
sanguinamento
(1,0%) (1,6%) (0,36, 0,99) Intracranico (0,1%) (0,3%) calcolabile*
maggiore
Sanguinamento 2 4 0,50 Sanguinamento 4 8 Non
Intracranico (0,1%) (0,2%) (0,09, 2,74) GI maggiore (0,3%) (0,5%) calcolabile*
Sanguinamento 10 12 0,83 Sanguinamento
1 3 Non
GI maggiore (0,4%) (0,5%) (0,36, 1,93) pericoloso
(0,1%) (0,2%) calcolabile*
per la vita
Sanguinamento
4 6 0,66 Eventi di
pericoloso
(0,2%) (0,2%) (0,19, 2,36) sanguinamento
per la vita
maggiore/ 80 145 0,55
Eventi di
sanguinamenti (5,6%) (10,2%) (0,41, 0,72)
sanguinamento
clinicamente
maggiore/ 109 189 0,56
rilevanti
sanguinamenti (4,4%) (7,7%) (0,45, 0,71)
clinicamente Qualsiasi 278 373 0,71
rilevanti sanguinamento (19,4%) (26,2%) (0,61, 0,83)
Qualsiasi 354 503 0,67 Qualsiasi 45 32 1,39
sanguinamento (14,4%) (20,4%) (0,59, 0,77) sanguinamento GI (3,1%) (2,2%) (0,87, 2,20)
Qualsiasi * HR non valutabile in quanto non c’è evento in una delle due coorti/trat-
70 55 1,27
sanguinamento
(2,9%) (2,2%) (0,90, 1,82) tamenti
GI

La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva


Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteg- le raccomandazioni della International Society on Thrombo-
giati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sis and Haemostasis come descritto per RE-COVER e RE-CO-
sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento VER II.
orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono ve- La tabella 8 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio regi-
rificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi strativo RE-SONATE che ha testato la prevenzione della trombosi
tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trat- venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP).
tamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il La percentuale della combinazione sanguinamenti maggiori/
periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguina-
La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le mento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa
raccomandazioni della International Society on Thrombosis and del 5%, nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in
Haemostasis. Un evento di sanguinamento era considerato mag- trattamento con dabigatran etexilato.
Durante il trattamento 2  pazienti (22,1%) hanno manifestato lievi
Tabella 8. Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che eventi avversi correlati (reflusso gastroesofageo / dolore addomi-
ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e nale; disturbo addominale) e 1 paziente (11,1%) ha manifestato
dell’embolia polmonare (EP) un grave evento avverso non correlato (recidiva di TEV alla gam-
ba) nel periodo successivo al trattamento, più di 3 giorni dopo la
Dabigatran Placebo Hazard sospensione di dabigatran etexilato.
etexilato ratio verso Segnalazione delle reazioni avverse sospette
150 mg placebo La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano
due volte (95% intervallo dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto per-
al giorno di confidenza) mette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del
Pazienti trattati 684 659 medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi
reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazio-
Eventi di ne all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
Non
sanguinamento (0,3%) 0
calcolabile* 4.9 Sovradosaggio
maggiore
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate
Sanguinamento Non espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento.
0 0
Intracranico calcolabile* In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione posso-
Sanguinamento 2 Non no aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere pa-
0
GI maggiore (0,3%) calcolabile* ragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni
Sanguinamento ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno
Non
pericoloso 0 0 raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche
calcolabile*
per la vita nel caso in cui siano state intraprese altre misure ad es. la dialisi.
Eventi di L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione
sanguinamento del trattamento con Pradaxa. Nell’eventualità di complicazioni
maggiore/ 36 13 2,69 emorragiche il trattamento deve essere sospeso e la causa del
sanguinamenti (5,3%) (2,0%) (1,43, 5,07) sanguinamento indagata. Poiché dabigatran è escreto soprattut-
clinicamente to per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. In
rilevanti funzione del quadro clinico deve essere intrapreso un appropriato
Qualsiasi 72 40 1,77 trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino
sanguinamento (10,5%) (6,1%) (1,20, 2,61) del volume ematico, a discrezione del medico.
Qualsiasi Nelle situazioni in cui si rende necessaria una rapida inattivazione
5 2 2,38 (0,46,
sanguinamento dell’effetto anticoagulante di Pradaxa, è disponibile l’inattivatore
(0,7%) (0,3%) 12,27)
GI specifico (Praxbind, idarucizumab) che antagonizza l’effetto far-
macodinamico di Pradaxa (vedere paragrafo 4.4).
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in uno dei due trattamenti
Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della
coagulazione (attivati o non attivati)o il fattore VIIa. Ci sono alcune
evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali
La definizione di eventi di sanguinamento maggiore seguiva le nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati
raccomandazioni della International Society on Thrombosis and sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di
Haemostasis come descritto per RE-COVER e RE-COVER II. tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coa-
Infarto miocardico gulazione possono diventare inattendibili successivamente alla
Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione
fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati
di rischio di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la som-
Nello studio RE–LY, in confronto a warfarin l’incidenza annuale di ministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi
infarto miocardico per dabigatran etexilato era aumentate dal trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a
0,64% (warfarin) all’0,82% (dabigatran etexilato 110 mg due volte lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere
al giorno) / 0,81% (dabigatran etexilato 150 mg due volte al gior- somministrati in accordo al giudizio del medico.
no) (vedere paragrafo 5.1). In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti
Trattamento di TVP e EP e prevenzione delle recidive di TVP e EP maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un
negli adulti (TVP/EP) esperto di coagulazione.
Nei tre studi controllati verso attivo, è stata riportata una maggiore Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere
incidenza di IM nei pazienti in trattamento con dabigatran etexila- dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo ap-
to che in quelli in trattamento con warfarin: 0,4% verso 0,2% negli proccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2).
studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II; e 0,8% verso 0,1%
nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’incremento 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
era statisticamente significativo (p = 0,022). 5.1 Proprietà farmacodinamiche
Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a Categoria farmacoterapeutica: antitrombotici, inibitori diretti della
placebo, l’incidenza di IM era dello 0,1% nei pazienti trattati con trombina, codice ATC: B01AE07
dabigatran etexilato e dello 0,2% nei pazienti che ricevevano pla- Meccanismo d’azione
cebo (vedere paragrafo 4,4). Dabigatran etexilato è un profarmaco di piccole dimensioni mole-
Popolazione pediatrica (TVP/EP) colari che non esercita alcuna attività farmacologica. Dopo som-
Nello studio clinico 1160.88 in totale 9 pazienti adolescenti (età da ministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamente assorbito
12 a < 18 anni) con diagnosi di TEV primario hanno ricevuto una e convertito in dabigatran mediante idrolisi catalizzata da esterasi
dose iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 (± 10%) mg/kg di peso nel plasma e nel fegato. Dabigatran è un potente inibitore diretto,
corporeo. Basandosi sulle concentrazioni di dabigatran determi- competitivo, reversibile della trombina ed è il principio attivo prin-
nate con il tempo di trombina su plasma diluito e sulla valutazione cipale che si ritrova nel plasma.
clinica, la dose di dabigatran etexilato è stata aggiustata al valore Poiché la trombina (proteasi della serina) consente la conversione
di 2,14 (± 10%) mg/kg di peso corporeo. del fibrinogeno in fibrina nella cascata della coagulazione, la sua
inibizione previene la formazione di trombi. Dabigatran inibisce la cedente), maggiore di circa 2,3 volte il valore basale si riferisce
trombina libera, la trombina legata a fibrina e l’aggregazione delle al 90° percentile osservato per un prolungamento di ECT di
piastrine indotta dalla trombina. 74 secondi,
Effetti farmacodinamici • il 90° percentile dell’aPTT al tempo di valle (10 -16 ore dopo la
Studi effettuati sugli animali in–vivo ed ex–vivo hanno dimostrato dose precedente) era 62  secondi, ovvero 1,8  volte rispetto al
l’efficacia antitrombotica e l’attività anticoagulante di dabigatran valore basale.
dopo somministrazione endovenosa e di dabigatran etexilato Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti trattati per
dopo somministrazione orale in vari modelli animali di trombosi. la prevenzione delle recidive di TVP e EP con 150 mg di dabigatran
Esiste una chiara correlazione tra la concentrazione plasmatica di etexilato due volte al giorno.
dabigatran e l’entità dell’effetto anticoagulante, sulla base dei dati Efficacia e sicurezza clinica (prevenzione di ictus in pazienti con
degli studi di fase II. Dabigatran prolunga il tempo di trombina (TT), fibrillazione atriale)
ECT e aPTT. Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con
Il Tempo di Trombina (dTT), saggio calibrato quantitativo per dabi- FANV con uno o più fattori di rischio
gatran su plasma diluito, fornisce una stima della concentrazione L’evidenza clinica dell’efficacia di dabigatran etexilato è derivata
plasmatica di dabigatran che può essere confrontata con le con- dallo studio RE–LY (Randomized Evaluation of Long – term anticoa-
centrazioni plasmatiche attese di dabigatran. Quando il test dTT gulant therapy) uno studio multi-centrico, internazionale, randomiz-
calibrato fornisce una concentrazione plasmatica di dabigatran al zato, a gruppi paralleli che ha confrontato due dosi di dabigatran
limite o al di sotto del limite di determinazione, deve essere preso in etexilato somministrato in cieco (110 mg e 150 mg due volte al gior-
considerazione un ulteriore test di coagulazione quale il TT, l’ECT o no) rispetto a warfarin in aperto, in pazienti con fibrillazione atriale
l’aPTT. e a rischio da moderato a elevato di ictus e ES. L’obiettivo primario
L’ECT può fornire una misura diretta dell’attività degli inibitori diretti dello studio era determinare se dabigatran etexilato era non infe-
della trombina. riore a warfarin nel ridurre il tasso dell’endpoint composito di ictus
Il test aPTT è ampiamente diffuso e fornisce un’indicazione appros- e ES. È stata valutata anche la superiorità statistica.
simativa dell’intensità dell’effetto anticoagulante raggiunto con Nello studio RE–LY, sono stati randomizzati un totale di 18.113  pa-
dabigatran. Tuttavia il test aPTT è caratterizzato da sensibilità limi- zienti, con un’età media di 71,5  anni e un punteggio CHADS2
tata e non è indicato per la quantificazione esatta dell’effetto anti- medio di 2,1. La popolazione di pazienti era composta al 64% da
coagulante, soprattutto ad elevate concentrazioni plasmatiche di uomini, al 70% da caucasici e al 16% da asiatici. Per i pazienti ran-
dabigatran. Sebbene valori elevati di aPTT devono essere interpre- domizzati a warfarin, la percentuale media del tempo nell’intervallo
tati con cautela, un elevato valore di aPTT indica che il paziente è terapeutico (TTR) (INR 2 - 3) era del 64,4% (TTR mediano 67%).
scoagulato. Lo studio RE–LY ha dimostrato che dabigatran etexilato, a una dose
In generale si può asserire che queste misurazioni dell’attività an- di 110 mg due volte al giorno, è non inferiore a warfarin nella pre-
ticoagulante riflettono i livelli di dabigatran e possono fornire indi- venzione dell’ictus e dell’ES in soggetti con fibrillazione atriale, con
cazioni per la valutazione del rischio di sanguinamento, cioè un un rischio ridotto di ICH, sanguinamento totale e sanguinamento
superamento del limite del 90° percentile dei livelli di dabigatran maggiore. La dose di 150 mg due volte al giorno, riduce in modo
al tempo di valle o di aPTT misurato al tempo di valle (per i valori significativo il rischio di ictus ischemico e emorragico, morte vasco-
soglia di aPTT vedere paragrafo 4.4, tabella 2) sono considerati as- lare, ICH e sanguinamento totale rispetto a warfarin. L’incidenza
sociati ad un rischio aumentato di sanguinamento. del sanguinamento maggiore con questa dose era comparabile
Allo stato stazionario la media geometrica della concentrazione a warfarin. L’incidenza dell’infarto miocardico era lievemente au-
plasmatica di dabigatran al tempo di picco, misurata circa 2 ore mentata con dabigatran etexilato 110  mg due volte al giorno e
dopo la somministrazione di 150  mg di dabigatran etexilato due 150 mg due volte al giorno rispetto a warfarin (rispettivamente ri-
volte al giorno, era di 175  ng/ml, con un intervallo pari a 117- schio relativo 1,29; p = 0,929 e rischio relativo 1,27; p = 0,1240). Con
275  ng/ml (25°–75° percentile). La media geometrica della con- un migliore monitoraggio dell’INR i benefici osservati con dabiga-
centrazione di dabigatran al tempo di valle, misurata al mattino tran etexilato rispetto a warfarin diminuiscono.
alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12  ore dopo la Le tabelle 9 -11 mostrano i dettagli dei risultati chiave nella popola-
dose serale di 150 mg di dabigatran), era mediamente di 91,0 ng/ zione complessiva:
ml, con un intervallo pari a 61,0 -143 ng/ml (25°- 75° percentile).
Nei pazienti con FANV trattati per la prevenzione di ictus e ES con
150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno, Tabella 9. Analisi dell’incidenza di ictus o ES (endpoint primario)
• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, durante il periodo dello studio RE–LY.
misurate al tempo di valle (10 -16 ore dopo la dose precedente),
era di circa 200 ng/ml, Dabigatran Dabigatran Warfarin
• un ECT misurato al tempo di valle (10 -16 ore dopo la dose pre- etexilato etexilato
cedente), maggiore di circa 3 volte il limite superiore della nor- 110 mg 150 mg
ma si riferisce al 90° percentile osservato per un prolungamento due volte due volte
di ECT di 103 secondi, al giorno al giorno
• un aPTT ratio maggiore di 2 volte il limite superiore della norma Soggetti
6.015 6.076 6.022
(prolungamento dell’aPTT di circa 80 secondi) al tempo di val- randomizzati
le (10-16 ore dopo la dose precedente) riflette il 90° percentile Ictus e/o ES
delle osservazioni.
Incidenza (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
Nei pazienti trattati per TVP e EP con 150 mg di dabigatran etexila-
to due volte al giorno, la media geometrica della concentrazione Rischio relativo
di dabigatran al tempo di valle, misurata entro 10 ‑16 ore dopo la rispetto a 0,89 0,65
warfarin (0,73, 1,09) (0,52, 0,81)
dose, alla fine dell’intervallo di somministrazione (cioè 12 ore dopo
(95% IC)
la dose serale di 150 mg di dabigatran), era di 59,7 ng/ml con un
intervallo di 38,6 - 94,5 ng/ml (25°- 75° percentile). Per il trattamento valore di p
p = 0,2721 p = 0,0001
di TVP e EP, con dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno, per superiorità
• il 90° percentile delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento
misurate al tempo di valle (10 -16 ore dopo la dose precedente),
era di circa 146 ng/ml,
• un ECT misurato al tempo di valle (10 -16 ore dopo la dose pre-
Tabella 10. Analisi dell’incidenza di ictus ischemico o emorragico Le tabelle 12 -13 mostrano i risultati di efficacia primaria e l’en-
durante periodo dello studio RE–LY. dpoint di sicurezza nelle sotto-popolazioni di maggiore rilevanza:
Per l’endpoint primario, ictus e ES, non sono stati individuati sotto-
gruppi (cioè età, peso, genere, funzionalità renale, etnia, ecc.) con
Dabigatran Dabigatran Warfarin
un diverso rapporto di rischio rispetto a warfarin.
etexilato etexilato
110 mg 150 mg
due volte due volte
al giorno al giorno Tabella 12. Rischio relativo e 95% IC di ictus/ES per sottogruppi

Soggetti
6.015 6.076 6.022
randomizzati Endpoint Dabigatran Dabigatran
etexilato etexilato
Ictus
110 mg 150 mg
Incidenza (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59) due volte al giorno due volte al giorno
Rischio relativo vs. warfarin vs. warfarin
0,91 0,64
vs. warfarin Età (anni)
(0,74, 1,12) (0,51, 0,81)
(95% IC)
< 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98)
valore di p 0,3553 0,0001
65 ≤ e < 75 0,86 (0,62, 1,19) 0,67 (0,47, 0,95)
ES
≥ 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50, 0,92)
Incidenza (%) 15 (0,13) 13 (0.11) 21 (0,18)
≥ 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44, 1,02)
Rischio relativo
0,71 0,61 CLCr (ml/min)
vs. warfarin
(0,37, 1,38) (0,30, 1,21) 30 ≤ e < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31, 0,76)
(95% IC)
valore di p 0,3099 0,1582 50 ≤ e < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88)

Ictus ischemico ≥ 80 0,81 (0.51, 1.28) 0,69 (0.43, 1.12)

Incidenza (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)


Rischio relativo
1,13 0,76
vs. warfarin Per l’endpoint primario di sicurezza sanguinamento maggiore, si
(0,89, 1,42) (0,59, 0,98)
(95% IC) è verificata un’interazione tra gli effetti del trattamento e l’età. Il
valore di p 0,3138 0,0351 rischio relativo di sanguinamento aumentava con l’età, con da-
Ictus emorragico bigatran rispetto a warfarin. Il rischio relativo era superiore in pa-
zienti ≥ 75  anni. L’utilizzo concomitante degli antiaggreganti ASA
Incidenza (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38) o clopidogrel approssimativamente raddoppia l’incidenza di ESM
Rischio relativo sia con dabigatran etexilato che con warfarin. Non c’era interazio-
0,31 0,26
vs. warfarin ne significativa con gli effetti del trattamento nei sottogruppi della
(0,17, 0,56) (0,14, 0,49)
(95% IC) funzionalità renale e del punteggio CHADS2.
valore di p 0,0001 < 0,0001

La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento


Tabella 13. Rischio relativo e 95% IC di sanguinamenti maggiori
per sottogruppi

Tabella 11. Analisi dell’incidenza di mortalità per tutte le cause del- Endpoint Dabigatran Dabigatran
la mortalità cardiovascolare durante periodo dello studio RE–LY. etexilato etexilato
110 mg 150 mg
due volte al giorno due volte al giorno
Dabigatran Dabigatran Warfarin vs. warfarin vs. warfarin
etexilato etexilato
110 mg 150 mg Età (anni)
due volte due volte < 65 0,32 (0,18, 0,57) 0,35 (0,20, 0,61)
al giorno al giorno
65 ≤ e < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03)
Soggetti
6.015 6.076 6.022 ≥ 75 1,01 (0,84, 1,23) 1,19 (0,99, 1,43)
randomizzati
≥ 80 1,14 (0,86, 1,51) 1,35 (1,03, 1,76)
Mortalità per tutte le cause
CLCr (ml/min)
Incidenza (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
30 ≤ e < 50 1,02 (0,79, 1,32) 0,94 (0,73, 1,22)
Rischio relativo
0,91 0,88 50 ≤ e < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74, 1,09)
vs. warfarin
(0,80, 1,03) (0,77, 1,00)
(95% IC) ≥ 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65, 1,17)
valore di p 0,1308 0,0517 Utilizzo di ASA 0,84 (0,69, 1,03) 0,97 (0,79, 1,18)
Mortalità vascolare Utilizzo
0,89 (0,55, 1,45) 0,92 (0,57, 1,48)
Incidenza (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69) di Clopidogrel
Rischio relativo
0,90 0,85
vs. warfarin
(0,77, 1,06) (0,72, 0,99)
(95% IC)
RELY-ABLE (studio multicentrico di estensione a lungo termine
valore di p 0,2081 0,0430 del trattamento con dabigatran in pazienti con fibrillazione
La % si riferisce all’incidenza annuale dell’evento atriale che hanno completato lo studio RE-LY)
L’estensione dello studio RE-LY (RELY-ABLE) ha fornito ulteriori dati
di sicurezza per una coorte di pazienti che ha continuato ad as-
sumere la stessa dose di dabigatran etexilato in accordo al tratta-
Dabigatran Warfarin
mento assegnato nello studio RE-LY. I pazienti erano eleggibili per etexilato
lo studio RELY-ABLE se non avevano sospeso in modo permanente 150 mg
il medicinale in studio al momento della visita finale dello studio due volte
RE-LY. I pazienti arruolati hanno continuato a ricevere, in doppio al giorno
cieco, la stessa dose di dabigatran etexilato alla quale erano stati Recidive di TEV sintomatiche
randomizzati nello studio RE-LY, per un follow up prolungato fino a 109 (4,3%) 104 (4,1%)
e morti per tutte le cause
43 mesi dopo RE-LY (follow up medio RE-LY + RELY-ABLE, 4,5 anni).
Intervallo di confidenza 95% 3,52, 5,13 3,34, 4,91
Sono stati arruolati 5.897 pazienti, che rappresentavano il 49% dei
pazienti originariamente randomizzati a ricevere dabigatran etexi- TVP sintomatica 45 (1,8%) 39 (1,5%)
lato nello studio RE-LY e l’86% dei pazienti eleggibili per RELY-ABLE. Intervallo di confidenza 95% 1,29, 2,35 1,09, 2,08
Durante gli ulteriori 2,5 anni di trattamento nel corso dello studio EP sintomatica 27 (1,1%) 26 (1,0%)
RELY-ABLE, con un’esposizione massima di oltre 6 anni (esposizione
Intervallo di confidenza 95% 0,70, 1,54 0,67, 1,49
totale in RE-LY + RELY-ABLE), il profilo di sicurezza a lungo termine di
dabigatran etexilato è stato confermato per entrambi i dosaggi Morti correlate a TEV 4 (0,2%) 3 (0,1%)
110  mg b.i.d. e 150  mg b.i.d. Non sono stati osservati nuovi dati Intervallo di confidenza 95% 0,04, 0,40 0,02, 0,34
sulla sicurezza.
Morti per tutte le cause 51 (2,0%) 52 (2,0%)
L’incidenza degli eventi, inclusi gli eventi di sanguinamento mag-
giore e altri eventi di sanguinamento, è risultata consistente con Intervallo di confidenza 95% 1,49, 2,62 1,52, 2,66
quanto osservato nello studio RE-LY.
Popolazione pediatrica (prevenzione di ictus in pazienti con fi-
brillazione atriale)
Origine etnica (trattamento di TVP/EP)
L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbli-
Non sono state osservate differenze etniche rilevanti fra pazienti
go di presentare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sotto-
caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi.
gruppi della popolazione pediatrica per la prevenzione di episodi
Popolazione pediatrica (trattamento di TVP/EP)
tromboembolici per l’indicazione autorizzata (vedere paragrafo
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presenta-
4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
re i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della popo-
Origine etnica (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione
lazione pediatrica per il trattamento di TVP/EP (vedere paragrafo
atriale)
4.2 per informazioni sull’uso pediatrico). La farmacocinetica e la
Non sono state riscontrate differenze interetniche clinicamente signi-
farmacodinamica di dabigatran etexilato, somministrato due volte
ficative fra caucasici, afro–americani, ispanici, giapponesi o cinesi.
al giorno per tre giorni consecutivi (in totale 6 dosi) alla fine della
Efficacia clinica e sicurezza (trattamento di TVP/EP)
terapia anticoagulante standard, sono state valutate in uno studio
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embo-
in aperto di sicurezza e tollerabilità condotto in 9 adolescenti clini-
lia polmonare (EP) negli adulti (trattamento di TVP/EP).
camente stabili (età da 12 a < 18 anni). Tutti i pazienti hanno rice-
L’efficacia e la sicurezza sono state studiate in due studi multicentri-
vuto una dose orale iniziale di dabigatran etexilato di 1,71 mg/kg
ci, randomizzati, in doppio cieco, a gruppi paralleli, gemelli RE-CO-
(± 10%) (80% della dose per l’adulto di 150 mg/70 kg aggiustata
VER e RE-COVER II. Questi studi confrontavano dabigatran etexilato
per il peso del paziente). Basandosi sulle concentrazioni di dabi-
(150 mg BID) con warfarin (INR target 2,0 ‑ 3,0) in pazienti con TVP
gatran e sulla valutazione clinica, la dose è stata successivamente
e/o EP acuta. L’obiettivo primario di questi studi era determinare se
modificata al valore di 2,14 (± 10%) mg/kg di dabigatran etexilato
dabigatran etexilato era non-inferiore a warfarin nel ridurre il mani-
(100% della dose per l’adulto aggiustata per il peso del paziente).
festarsi dell’endpoint primario composito di recidiva di TVP e/o EP
In questo piccolo gruppo di adolescenti, le capsule di dabigatran
sintomatica e di morti correlate entro i 6 mesi di trattamento.
etexilato sono state apparentemente tollerate con solo tre eventi
Negli studi RE-COVER e RE-COVER II sono stati randomizzati 5.153 pa-
avversi gastrointestinali lievi e transitori, riportati da due pazienti.
zienti e 5.107 sono stati trattati. La durata del trattamento con dose
Coerentemente con l’esposizione relativamente bassa, la coagu-
fissa di dabigatran è stata di 174,0 giorni senza controllo della coa-
lazione a 72 ore (presunto livello di dabigatran al tempo di valle
gulazione. Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano
allo stato stazionario o prossimo alle condizioni dello stato sta-
nell’intervallo terapeutico (INR da 2,0 a 3,0) era del 60,6%.
zionario) era solo leggermente prolungata con aPTT al massimo
Gli studi hanno dimostrato che il trattamento con dabigatran
di 1,60  volte, ECT di 1,86 volte e Hemoclot® TT (Anti-FIIa) 1,36 vol-
etexilato 150 mg due volte al giorno era non inferiore al trattamen-
te rispettivamente. Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran
to con warfarin (margine di non inferiorità per RE-COVER e RE-CO-
osservate a 72  ore erano relativamente basse, tra 32,9  ng/ml e
VER II: 3,6 per la differenza di rischio e 2,75 per hazard ratio).
97,2 ng/ml alle dosi finali comprese tra 100 mg e 150 mg (Media
geometrica normalizzata della concentrazione plasmatica totale
Tabella 14. Analisi degli endpoint primari e secondari di efficacia di dabigatran di 0,493 ng/ml/mg).
(TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-tratta- Efficacia clinica e sicurezza (prevenzione di TVP/EP)
mento per gli studi RE-COVER e RE-COVER II Prevenzione delle recidive di trombosi venosa profonda (TVP)
ed embolia polmonare (EP) negli adulti (prevenzione di TVP/EP)
Sono stati condotti due studi randomizzati, a gruppi paralleli, in
Dabigatran Warfarin
doppio cieco in pazienti precedentemente trattati con terapia
etexilato
anticoagulante. Lo studio RE-MEDY, controllato verso warfarin, ha
150 mg
due volte arruolato pazienti già trattati da 3 a 12 mesi e che necessitavano
al giorno di un ulteriore trattamento anticoagulante, lo studio RE-SONATE,
controllato verso placebo, ha arruolato pazienti già trattati da 6 a
Pazienti trattati 2.553 2.554
18 mesi con inibitori della vitamina K. L’obiettivo dello studio RE-ME-
Recidive di TEV sintomatiche DY era di confrontare la sicurezza e l’efficacia di dabigatran etexila-
68 (2,7%) 62 (2,4%)
e morti correlate a TEV to per via orale (150 mg bid) con warfarin (INR target 2,0 - 3,0) per il
Hazard ratio verso warfarin 1,09 trattamento a lungo termine e la prevenzione delle recidive di TVP
(intervallo di confidenza 95%) (0,77, 1,54) sintomatiche e/o EP. Un totale di 2.866 pazienti sono stati rando-
mizzati e 2.856 trattati. La durata del trattamento con dabigatran
Endpoints secondari di efficacia
etexilato era compresa tra 6 e 36  mesi (mediana 534,0 giorni).
Per i pazienti randomizzati a warfarin, il tempo mediano nell’inter- sostenuto. Non è stato osservato effetto rebound. Alla fine del pe-
vallo terapeutico (INR 2,0 - 3,0) era 64,9%. Lo studio RE-MEDY ha riodo di follow-up gli eventi di TEV nei pazienti trattati con dabiga-
dimostrato che il trattamento con 150 mg di dabigatran etexilato tran etexilato erano 6,9% verso 10,7% rispetto al gruppo trattato
due volte al giorno era non inferiore a warfarin (margine di non con placebo (hazard ratio 0,61 (95% IC 0,42, 0,88), p = 0,0082).
inferiorità: 2,85 per hazard ratio e 2,8 per la differenza di rischio).

Tabella 16. Analisi degli endpoint primari e secondari di effi-


Tabella 15. Analisi degli endpoint primari e secondari di effi- cacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo
cacia (TEV comprende TVP e/o EP) fino alla fine del periodo post-trattamento per lo studio RE-SONATE
post-trattamento per lo studio RE-MEDY

Dabigatran Placebo
Dabigatran Warfarin etexilato
etexilato 150 mg
150 mg
due volte
due volte
al giorno
al giorno
Pazienti trattati 681 662
Pazienti trattati 1.430 1.426
Recidive di TEV sintomatiche
Recidive di TEV sintomatiche 3 (0,4%) 37 (5,6%)
26 (1,8%) 18 (1,3%) e morti correlate
e morti correlate a TEV
Hazard ratio verso placebo 0,08
Hazard ratio verso warfarin 1,44 (intervallo di confidenza 95%) (0,02, 0,25)
(intervallo di confidenza 95%) (0,78, 2,64)
Valore di p per superiorità < 0,0001
Margine di non inferiorità 2,85
Endpoint secondari di efficacia
Pazienti con evento a 18 mesi 22 17
Recidive di TEV sintomatiche
3 (0,4%) 37 (5,6%)
Rischio cumulativo a 18 mesi (%) 1,7 1,4 e morti per tutte le cause
Differenza di rischio Intervallo di confidenza 95% 0,09, 1,28 3,97, 7,62
0,4
verso warfarin (%)
TVP sintomatica 2 (0,3%) 23 (3,5%)
Intervallo di confidenza 95% Intervallo di confidenza 95% 0,04, 1,06 2,21, 5,17
Margine di non inferiorità 2,8 EP sintomatica 1 (0,1%) 14 (2,1%)
Endpoint secondari di efficacia Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,82 1,16, 3,52
Recidive di TEV sintomatici Morti correlate a TEV 0 (0) 0 (0)
42 (2,9%) 36 (2,5%)
e morti per tutte le cause
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,00, 0,56
Intervallo di confidenza 95% 2,12, 3,95 1,77, 3,48 Morti non spiegate 0 (0) 2 (0,3%)
TVP sintomatica 17 (1,2%) 13 (0,9%) Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,04, 1,09
Intervallo di confidenza 95% 0,69, 1,90 0,49, 1,55 Morti per tutte le cause 0 (0) 2 (0,3%)
EP sintomatica 10 (0,7%) 5 (0,4%) Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,54 0,04, 1,09
Intervallo di confidenza 95% 0,34, 1,28 0,11, 0,82
Morti correlate a TEV 1 (0,1%) 1 (0,1%)
Intervallo di confidenza 95% 0,00, 0,39 0,00, 0,39 Origine etnica (prevenzione di TVP/EP)
Morti per tutte le cause 17 (1,2%) 19 (1,3%) Non sono state osservate differenze etniche clinicamente rilevan-
ti tra pazienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o
Intervallo di confidenza 95% 0,69, 1,90 0,80, 2,07
cinesi.
Popolazione pediatrica (prevenzione di TVP/EP)
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presen-
tare i risultati degli studi con Pradaxa in tutti i sottogruppi della
L’obiettivo dello studio RE-SONATE era di valutare la superiorità
popolazione pediatrica per la prevenzione di TVP/EP (vedere pa-
di dabigatran etexilato verso placebo nella prevenzione delle
recidive di TVP sintomatica e/o EP in pazienti che avevano già ragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
completato da 6 a 8 mesi di trattamento con AVK. Studi clinici per la prevenzione del tromboembolismo in pa-
La terapia prevedeva 6 mesi di trattamento con dabigatran etexi- zienti portatori di protesi valvolari cardiache
lato 150 mg due volte al giorno senza necessità di monitoraggio. Uno studio di fase II ha valutato dabigatran etexilato e warfarin
Lo studio RE-SONATE ha dimostrato che dabigatran etexilato era in un totale di 252  pazienti che sono stati sottoposti in parte a
superiore al placebo nella prevenzione delle recidive di episo- impianto chirurgico recente di valvola meccanica (cioè sono
di di TVP/EP sintomatiche incluse morti per cause non spiegate, stati arruolati durante il ricovero ospedaliero) e in parte a impian-
con una riduzione del rischio da 5,6% a 0,4% (riduzione relativa to chirurgico di valvola cardiaca meccanica da più di tre mesi.
del rischio del 92% basata su hazard ratio) durante il periodo di Sono stati osservati più eventi tromboembolici (soprattutto ictus
trattamento (p < 0,0001). e trombosi valvolare sintomatica/asintomatica) e più eventi di
Tutte le analisi secondarie e di sensibilità dell’endpoint primario sanguinamento con dabigatran etexilato rispetto a warfarin. Nei
e tutti gli endpoint secondari hanno mostrato la superiorità di pazienti dell’immediato post-operatorio i sanguinamenti mag-
dabigatran etexilato sul placebo. Lo studio includeva un perio- giori si sono manifestati soprattutto come versamenti pericardici
do di follow-up osservazionale di 12  mesi dopo la conclusione emorragici, in particolare nei pazienti che avevano iniziato dabi-
del trattamento. Dopo la sospensione dello studio l’effetto del gatran etexilato a breve distanza (cioè al giorno 3) dall’interven-
medicinale si è mantenuto fino alla fine del periodo di follow-up, to chirurgico di impianto di protesi valvolare cardiaca (vedere
indicando che l’effetto iniziale del trattamento con dabigatran è paragrafo 4.3).
5.2 Proprietà farmacocinetiche Dabigatran è eliminato principalmente in forma immodificata con
Dopo somministrazione orale, dabigatran etexilato è rapidamen- le urine, ad una velocità di circa 100 ml/min corrispondente alla
te e completamente convertito in dabigatran, che è la forma at- velocità di filtrazione glomerulare.
tiva nel plasma. La scissione del profarmaco dabigatran etexilato Popolazioni speciali
per idrolisi catalizzata da esterasi al principio attivo dabigatran è Insufficienza renale
la reazione metabolica predominante. La biodisponibilità assoluta Negli studi di fase I l’esposizione (AUC) a dabigatran dopo som-
di dabigatran dopo somministrazione orale di Pradaxa è pari a ministrazione orale di Pradaxa è approssimativamente 2,7 volte
circa il 6,5%. maggiore nei volontari con insufficienza renale moderata (CLCr
Dopo somministrazione orale di Pradaxa a volontari sani, il profilo compresa tra 30 e 50 ml/min) rispetto a quelli senza insufficienza
farmacocinetico di dabigatran nel plasma è caratterizzato da un renale.
rapido aumento delle concentrazioni plasmatiche con Cmax rag- In un ristretto numero di volontari con grave insufficienza renale
giunta in 0,5 - 2,0 ore dopo l’assunzione. (CLCr 10 - 30  ml/min), l’esposizione (AUC) a dabigatran era ap-
Assorbimento prossimativamente 6  volte maggiore e l’emivita circa 2  volte più
Uno studio che valutava l’assorbimento post-operatorio di dabi- lunga di quella osservata in una popolazione senza insufficienza
gatran etexilato, 1- 3  ore dopo l’intervento, ha dimostrato un as- renale (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
sorbimento relativamente lento rispetto a quello riscontrato nei
volontari sani, dimostrando un profilo concentrazione plasmati-
ca-tempo senza elevati picchi di concentrazioni plasmatiche. Le Tabella 17. Emivita di dabigatran totale in soggetti sani ed in sog-
concentrazioni plasmatiche al picco sono raggiunte 6 ore dopo la getti con funzionalità renale compromessa.
somministrazione in un periodo post-operatorio a causa di fattori
quali anestesia, paresi intestinale ed effetti chirurgici, indipenden-
temente dalla formulazione orale del medicinale. In un ulteriore Velocità di filtrazione gMedia (gCV%; intervallo)
glomerulare (CLCr) [ml/min] emivita [h]
studio è stato dimostrato che un assorbimento lento e ritardato si
manifesta solitamente solo il giorno dell’intervento. Nei giorni suc-
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0–21,6)
cessivi l’assorbimento di dabigatran è rapido con concentrazioni
plasmatiche al picco raggiunte 2  ore dopo la somministrazione ≥ 50 – < 80 15,3 (42,7%; 11,7–34,1)
del medicinale.
Il cibo non altera la biodisponibilità di dabigatran etexilato, ma ri- ≥ 30 – < 50 18,4 (18,5%; 13,3–23,0)
tarda di 2 ore il tempo per il raggiungimento della concentrazione
plasmatica al picco. < 30 27,2 (15,3%; 21,6–35,0)
Quando i pellet sono assunti privi della capsula di HPMC (idrossi-
propilmetilcellulosa), la biodisponibilità orale può aumentare del
75% dopo una dose singola e del 37% allo stato stazionario rispet-
to alla formulazione di riferimento con la capsula. Quindi l’integrità L’esposizione a dabigatran (al tempo di valle e di picco) è stata
delle capsule di HPMC deve sempre essere preservata durante inoltre valutata in uno studio randomizzato prospettico in aperto
l’uso clinico per evitare un aumento non intenzionale della biodi- di farmacocinetica su pazienti affetti da FANV con compromissio-
sponibilità di dabigatran etexilato. Perciò i pazienti devono essere ne renale grave (definita come clearance della creatinina [CLCr]
avvisati di non aprire le capsule e di non assumerne il solo conte- pari a 15 - 30 ml/min) che assumevano dabigatran etexilato 75
nuto (per es. sparso sul cibo o versato in una bevanda) (vedere mg due volte al giorno.
paragrafo 4.2). Questo regime posologico ha determinato una concentrazione
Distribuzione media geometrica di valle di 155 ng/ml (gCV pari al 76,9%), mi-
È stato osservato un basso legame (34 - 35%), indipendente dalla surata immediatamente prima della somministrazione della dose
concentrazione, di dabigatran alle proteine plasmatiche umane. successiva e una concentrazione media geometrica di picco di
Il volume di distribuzione di dabigatran pari a 60 - 70  L supera il 202 ng/ml (gCV pari al 70,6%) misurata due ore dopo la sommini-
volume dei fluidi corporei totali indicando moderata distribuzione strazione dell’ultima dose.
tissutale di dabigatran. La clearance di dabigatran per emodialisi è stata esaminata in 7
La Cmax e l’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo pazienti con insufficienza renale cronica terminale (ESRD) senza
erano proporzionali alla dose. fibrillazione atriale.
Le concentrazioni plasmatiche di dabigatran hanno mostrato un La dialisi è stata condotta ad una velocità di flusso del dializzato
calo biesponenziale con un’emivita media terminale di 11 ore nei di 700 ml/min, per una durata di quattro ore e ad una velocità di
soggetti sani, anziani. Dopo dosi multiple è stata osservata un’emi- flusso sanguigno sia di 200 ml/min che di 350-390 ml/min. Ciò ha
vita terminale di circa 12 - 14 ore. determinato una rimozione rispettivamente dal 50% al 60% delle
L’emivita era indipendente dalla dose. L’emivita è prolungata se la concentrazioni di dabigatran.
funzionalità renale è compromessa come mostrato nella tabella La quantità di sostanza rimossa per mezzo della dialisi è proporzio-
17. nale alla velocità del flusso sanguigno fino a 300 ml/min. L’attività
Biotrasformazione anticoagulante di dabigatran diminuiva con il ridursi delle con-
Metabolismo ed escrezione di dabigatran sono stati studiati a se- centrazioni plasmatiche e la relazione farmacocinetica/farmaco-
guito di somministrazione di una dose singola di dabigatran radio- dinamica non era alterata dalla procedura.
attivo per via endovenosa a soggetti maschi sani. La CLCr mediana nello studio RE–LY era di 68,4 ml/min. Quasi la
Dopo una dose endovenosa, la radioattività derivata da dabiga- metà (45,8%) dei pazienti di RE–LY avevano una CLCr  > 50 - < 80 ml/
tran era eliminata principalmente con le urine (85%). min. I pazienti con compromissione renale moderata (CLCr tra
L’escrezione fecale era stimata essere il 6% della dose somministra- 30 - 50 ml/min) avevano in media concentrazioni plasmatiche di
ta. Il recupero della radioattività totale era compreso fra 88 e 94% dabigatran, pre– e post–dose, rispettivamente superiori di 2,29 vol-
della dose somministrata entro 168 ore dalla somministrazione. te e di 1,81 volte, rispetto ai pazienti senza compromissione renale
Dabigatran è soggetto a coniugazione con la formazione di acil- (CLCr ≥ 80 ml/min).
glucuronidi farmacologicamente attivi. Esistono quattro isomeri La CLCr mediana nello studio RE-COVER era di 100,4  ml/min. Il
posizionali 1- O, 2 - O, 3 - O, 4 - O degli acilglucuronidi ciascuno sti- 21,7% dei pazienti aveva una compromissione renale lieve (CLCr
mato per meno del 10% del dabigatran totale nel plasma. Tracce > 50 - < 80 ml/min) e il 4,5% dei pazienti aveva una compromissione
di altri metaboliti sono rilevabili solo con metodi analitici altamen- renale moderata (CLCr tra 30 e 50 ml/min).
te sensibili. I pazienti con compromissione renale lieve e moderata avevano
mediamente, allo stato stazionario, concentrazioni plasmatiche un aumento delle variazioni fetali. In uno studio pre- e post-natale,
di dabigatran rispettivamente 1,8 volte e 3,6 volte più alte prima è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi tossiche
della dose rispetto ai pazienti con CLCr > 80 ml/min. Valori simili di per la madre (dose corrispondente a un livello di esposizione pla-
CLCr sono stati trovati nello studio RE-COVER II. smatica 4 volte superiore a quello osservato nei pazienti).
La CLCr mediana negli studi RE-MEDY e RE-SONATE era rispetti- Negli studi di tossicità della durata della intera vita nei ratti e nei
vamente di 99,0  ml/min e di 99,7  ml/min. Il 22,9% e il 22,5% dei topi, non c’era evidenza di un potenziale tumorigeno di dabiga-
pazienti aveva una CLCr > 50 - < 80 ml/min, e il 4,1% e il 4,8% ave- tran fino a una dose massima di 200 mg/kg.
vano una CLCr compresa tra 30 e 50 ml/min negli studi RE-MEDY Dabigatran, la molecola attiva di dabigatran etexilato mesilato, è
e RE-SONATE. persistente nell’ambiente.
Pazienti anziani
Studi specifici di farmacocinetica di fase I condotti in soggetti an- 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
ziani mostravano un aumento dal 40 al 60% dell’AUC e di più del 6.1 Elenco degli eccipienti
25% della Cmax rispetto ai soggetti giovani. Contenuto della capsula
L’effetto dell’età sull’esposizione a dabigatran è stato confermato • Acido tartarico
nello studio RE–LY con una concentrazione al tempo di valle supe- • Gomma arabica
riore di circa il 31% nei soggetti di età ≥ 75 anni e con una concen- • Ipromellosa
trazione al tempo di valle inferiore di circa il 22% nei soggetti di età • Dimeticone 350
< 65 anni rispetto ai soggetti di età compresa tra i 65 e i 75 anni • Talco
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Idrossipropilcellulosa
Compromissione epatica Capsula
Non è stata rilevata alcuna alterazione dell’esposizione a dabiga- • Carragenina
tran in 12 soggetti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh • Potassio cloruro
B) rispetto a 12 soggetti di controllo (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). • Titanio diossido
Peso corporeo • Indigo carminio (E132)
Le concentrazioni di dabigatran al tempo di valle erano più basse • Ipromellosa
di circa il 20% nei pazienti con peso corporeo > 100 kg rispetto ai Inchiostro nero per stampa
pazienti con peso corporeo compreso tra 50 e 100 kg. La maggior • Gommalacca
parte dei pazienti (80,8%) aveva peso corporeo ≥ 50 kg e < 100 kg • Ferro ossido nero (E172)
senza alcuna chiara differenza rilevabile (vedere paragrafi 4.2 e • Potassio idrossido
4.4). I dati disponibili in pazienti di peso ≤ 50 kg sono limitati. 6.2 Incompatibilità
Genere Non pertinente.
L’esposizione al principio attivo negli studi di prevenzione primaria 6.3 Periodo di validità
degli episodi di TEV era circa dal 40% al 50% superiore nelle pazien- Blister e flacone: 3 anni
ti di sesso femminile e non è raccomandato un aggiustamento Una volta aperto il flacone, il prodotto medicinale deve essere uti-
della dose. Nelle pazienti di sesso femminile con fibrillazione atriale lizzato entro 4 mesi.
l’esposizione al principio attivo è stata del 30% superiore rispetto ai 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione
pazienti di sesso maschile sia al tempo di valle che dopo sommi- Blister
nistrazione della dose. Non è raccomandato un aggiustamento Conservare nella confezione originale per proteggere il medicina-
della dose (vedere paragrafo 4.2). le dall’umidità.
Origine etnica Flacone
Non sono state osservate rilevanti differenze interetniche tra pa- Conservare nella confezione originale per proteggere il medicina-
zienti caucasici, afro-americani, ispanici, giapponesi o cinesi ri- le dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso.
guardanti la farmacocinetica e la farmacodinamica di dabiga- 6.5 Natura e contenuto del contenitore
tran. Confezioni contenenti 10 x 1, 30 x 1 o 60 x 1 capsule rigide, una
Interazioni farmacocinetiche confezione multipla contenente 3 confezioni da 60 x 1 capsule ri-
Il profarmaco dabigatran etexilato è un substrato del trasportato- gide (180 capsule rigide) e una confezione multipla contenente
re d’efflusso P–gp, ma non dabigatran. Per questo motivo è stato 2 confezioni da 50 x 1 capsule rigide (100 capsule rigide). Inoltre
studiato l’uso concomitante con inibitori del trasportatore P–gp confezioni contenenti 6  blister strip bianchi di alluminio, divisibili
(amiodarone, verapamil, claritromicina, chinidina, dronedarone, per dose unitaria (60 x 1).
ticagrelor e ketoconazolo) e con induttori (rifampicina) (vedere Flacone di polipropilene con tappo a vite contenente 60 capsule
paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). rigide.
Gli studi di interazione in vitro non hanno mostrato alcuna inibizio- È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
ne o induzione dei principali isoenzimi del citocromo P450. Ciò è 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipola-
stato confermato dagli studi in vivo effettuati su volontari sani, in zione
cui non è stata evidenziata alcuna interazione tra questo tratta- Quando si utilizza Pradaxa confezionato in blister, devono essere
mento ed i seguenti principi attivi: atorvastatina (CYP3A4), digossi- osservate le seguenti istruzioni:
na (interazione con il trasportatore P–gp) e diclofenac (CYP2C9). • Un’unità del blister deve essere separata dal blister intero lungo
5.3 Dati preclinici di sicurezza la linea perforata.
I dati degli studi non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uo- • Il foglio di alluminio posto sulla parte posteriore deve essere sol-
mo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, levato e la capsula può essere estratta.
tossicità per dose ripetuta e genotossicità. • La capsula rigida non deve essere spinta attraverso il foglio di
Gli effetti osservati negli studi di tossicità per somministrazione ri- alluminio del blister.
petuta erano dovuti all’effetto farmacodinamico amplificato di • Il foglio di alluminio del blister deve essere sollevato solo quan-
dabigatran. do occorre una capsula rigida.
È stato osservato un effetto sulla fertilità femminile nella forma di Quando si utilizzano le capsule confezionate in flacone, devono
diminuzione degli impianti ed aumento della perdita pre-impianto essere osservate le seguenti istruzioni:
a dosi di 70 mg/kg (5 volte il livello di esposizione plasmatica nei • Il flacone si apre premendo e ruotando il tappo.
pazienti). A dosi tossiche per la madre (da 5 a 10 volte il livello di • Dopo aver estratto la capsula, il tappo deve essere subito ripo-
esposizione plasmatica nei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato sizionato sul flacone ed il flacone deve essere chiuso ferma-
osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità con mente.
7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMER- Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili
CIO sul sito web della Agenzia europea dei medicinali:
Boehringer Ingelheim International GmbH http://www.ema.europa.eu/.
Binger Str. 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
Pradaxa 150 mg
8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COM- Pradaxa 60 capsule da 150 mg - Prezzo al pubblico € 110,53
MERCIO Classe rimborsabilità A
EU/1/08/442/009
EU/1/08/442/010 Medicinale in classe A soggetto a prescrizione medica limitativa,
EU/1/08/442/011 vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di spe-
EU/1/08/442/012 cialisti individuati dalle Regioni (RRL).
EU/1/08/442/013
EU/1/08/442/016 Prescrizione del medicinale soggetta a piano terapeutico (PT Web
EU/1/08/442/019 based).

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZ-


ZAZIONE
Data della prima autorizzazione: 18 marzo 2008
Data del rinnovo più recente: 17 gennaio 2013

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO


Febbraio 2017
Cod. 51009143 Data di revisione del testo febbraio 2017

Potrebbero piacerti anche