1 Tetrabenazina - Artigo Traduzido

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Um DIS D TAPETE P ERFIL

CNS Drugs 2011; 25
(12): 1073-1085 1172-7047 / 11 / 0012-10
ª 2011 Adis Data Information BV. Todos os direitos reservados.
Tetrabenazina
Para coréia associada à doença de Huntington
Lesley J. Scott
Adis, um negócio Wolters Kluwer, Auckland, Nova Zelândia
Conteúdo
Abstrato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1073 1.
Propriedades Farmacodinâmicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1075
2. Propriedades Farmacocinéticas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1076
3. Eficácia Terapêutica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1078
4. Tolerabilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1081
5. Dosagem e Administração. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1083
6. Tetrabenazina: Situação Atual da Coréia Associada à Doença de Huntington. . . . . . . . . . . . . . . 1083
Abstrato Características e propriedades da tetrabenazina (TBZ;

A tetrabenazina oral é atualmente a única droga Xenazine → )
aprovada pelo FDA dos Estados Unidos para o Indicação
tratamento da coréia associada à doença de Para o tratamento da coréia associada à doença de
Huntington (HD). Embora o mecanismo exato de Huntington
ação antichorea seja desconhecido, ele Mecanismo de ação
provavelmente envolve depleção reversível de Provavelmente envolve depleção reversível de monoaminas,
monoaminas, particularmente dopamina, de especialmente dopamina, de terminais nervosos pré-sinápticos
terminais pré-sinápticos via inibição do via inibição do transportador de monoamina vesicular humano
transportador de monoamina vesicular humano tipo tipo 2
2. Perfil farmacocinético (os valores são para o
metabolito activo α- di- hidrotetrabenazina [DHTBZ])
Em Hora de atingir o máximo 1 a 1,5 h
um estudo de 12 semanas, duplo-cego, controlado por placebo concentração plasmática
nos EUA em pacientes com HD, a tetrabenazina oral Metabolismo TBZ é geralmente indetectável
( £ 100 mg / dia; n = 54) foi significativamente no plasma, como sofre
primeira passagem rápida e extensa
(p = 0,0001) mais eficaz que o placebo (n = 30) na metabolismo por carbonila
melhoria dos escores máximos totais de coréia da Escala redutase para α- DHTBZ (ativo)
de Classificação Unificada HD (UHDRS) (reduzida da e β- DHTBZ (inativo)
linha de base em 5 versus 1,5) [endpoint primário]. α- DHTBZ e β- DHTBZ são
metabolizado principalmente por
Após 12 semanas, melhorias no escore máximo citocromo P450 2D6
total de coréia UHDRS > 3 foram alcançadas Eliminação Principalmente via renal
significativamente (p < 0,0001) mais pacientes no Meia-vida de eliminação 7 h [ α- DHTBZ]; 5 h [ β- DHTBZ]
grupo tetra-benzazina do que no grupo placebo. Dosagem e administração (individualizada para dosagem
A eficácia anticâncer da tetrabenazina foi mantida em ideal; titulada para uma dosagem tolerada que reduz a coréia)
um estudo de extensão de 80 semanas (n = 75), com a Dosagem inicial 12,5 mg uma vez por dia no
média ajustada da pontuação máxima total de coréia da manhã
escala UHDRS (p < 0,001) reduzida da linha de base Dosagem de titulação 25 mg / dia como dois divididos
(pontuação de 14,9) em 4,6 pontos resultado). doses, então 37,5-50 mg / dia como
três doses divididas, se necessário
No ensaio de 12 semanas e no estudo de extensão
Dose máxima 100 mg / dia como três divididos
de 80 semanas , os eventos doses
adversos emergentes do tratamento no grupo de tetra- Via de administração Oral
benzazina ocorreram principalmente durante a fase de Eventos adversos mais
titulação-dosagem, período durante o qual a dosagem foi comuns emergentes do tratamento (incidência ≥ 15% e
otimizada individualmente. A maioria destes eventos foi maior do que no grupo placebo)
ligeira a moderada e foram manejáveis com ajustes de Sonolência / sonolência, insônia, fadiga, queda, depressão,
dose ou descontinuação do fármaco em estudo. agitação, ansiedade
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http://www.htmlpublish.com/convert-pdf-to-html/success-p.aspx?zip=DocStorage/1676007247/bcl_1676007247.htm&app=pdf2word 1/13
O conseqüência da degeneração e atrofia neuronal,
CH 3 particularmente no estriado e no córtex, que resulta
da presença de uma proteína anormal de
H 3 CO CH 3
caçadora . [1,2,4-6] No momento do diagnóstico, é
N provável que a atrofia estriada e cortical marcada
esteja presente, com anormalidades cerebrais
H 3 CO ocorrendo anos antes de os sintomas clínicos se
Estrutura química da tetrabenazina manifestarem. [1]
Tal como acontece com muitas doenças terminais
crónicas, a DH está associada a um risco aumentado
Doença de Huntington (DH) é uma doença de depressão / humor deprimido . [7-9] No entanto, a
autossômica dominante neurodegenerativa, com depressão geralmente ocorre vários anos antes do
uma prevalência estimada no mundo ocidental aparecimento da DH, sugerindo que ela pode ser um
de 4 - 10 por 100 000 indivíduos. [1-3] Nos EUA, componente integral da DH. [7-9] Como revisado por
estima-se que 25 000 - 30 de 000 indivíduos têm van Duijn et al., [9] a prevalência de humor
HD, e um número estimado de 150 000 - 250 000 deprimido é relativamente alta em pacientes com
indivíduos estão em risco para a doença. [4] A DH HD (variando de 33 % a 69 % ). Por exemplo, em
ocorre em todas as raças e etnias, [1] e homens e um recente estudo transversal de grande porte em
mulheres são afetados igualmente. [4] A idade típica pacientes com HD (n = 2835), aproximadamente
de início dos sintomas clínicos é a terceira ou quarta 40 % dos pacientes apresentaram sintomas de
década de vida, embora o início possa ocorrer a depressão e mais da metade procurou tratamento
qualquer momento, desde a infância até a nona para depressão.[7]
década de vida.[1,2,4-6] A morte geralmente ocorre
dentro de 10 - 20 anos de doença início. [1,2,4-6] Ideação suicida e suicídio também são
A HD é causada pela amplificação do características comuns associados com HD, com
trinucleotídeo CAG (glutamina) no gene da taxas de suicídio informou que são 5 - 10 vezes
huntingtina, resultando em uma repetição maior do que os relatados na população em
anormalmente longa de poliglutamato geral. [7,10] De interesse, em pacientes com DH, a
na proteínahuntingtina . [1-3,5] O número de probabilidade de suicídio pode estar associada à
repetições na expansão do CAG é inversamente impulsividade, comportamentos obsessivo-compulsiv
correlacionado com a idade de início clínico da uma variedade de fatores socioeconômicos, em vez
doença, com mais repetições associadas ao início de se correlacionar com a gravidade da
precoce da HD ( ‡ 50 repetições estão associadas a depressão. [4] Estudos mostram que tentativas de
início venilico). [1,2,6]Influências ambientais e genes suicídio não são incomuns (ocorrendo em até
modificadores também estão provavelmente 25 % dos pacientes) em pacientes com HD. [7,10]A
envolvidos na determinação da idade de início. [2] O ideação suicida é geralmente maior na época do
número de repetições CAG também é indicativo da diagnóstico da DH manifesta e, novamente, quando
probabilidade de desenvolver HD: < 36 repetições é os pacientes começam a perder suas habilidades
considerado normal (variação típica funcionais e independência. [11]
é 17 - 20),36 - 39 repetições são consideradas
anormais e os indivíduos podem ou não desenvolver Atualmente, não existem terapias modificadoras
DH, e indivíduos com ‡ 40 repetições sempre da doença estabelecidas que previnam ou atrasem a
desenvolverão a doença. [1,2,6] progressão da DH, com as atuais estratégias de
A tríade característica das características clínicas tratamento direcionadas ao alívio dos sintomas,
da DH são disfunção motora progressiva (como incluindo os movimentos clássicos da coreia, para
coreia, distonia, bradicinesia), manifestações reduzir o impacto significativo que a DH tem sobre
neuropsiquiátricas (como depressão, transtorno a vida diária do
obsessivo-compulsivo, ansiedade) e paciente. atividades de vida . [4-6] Os movimentos
comprometimento cognitivo (por exemplo, de dança , conhecidos como coreia, são a
desorganização como resultado de planejamento, manifestação física inicial mais característica da DH
iniciando e organizando pensamentos). [1,2,4-6] Esses e ocorrem em aproximadamente 90 % dos
recursos são um pacientes. [8,10,12,13] A coreia envolve movimentos
irregulares, abruptos e descontrolados da face,
extremidades e corpo que podem
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Tetrabenazina: Adis Drug Profile 1075
Aparecem dançantes por causa dos movimentos 1. Propriedades Farmacodinâmicas

bruscos e tortuosos. Embora inicialmente a coreia
possa ser bastante leve, consistindo de inquietação
geral ou claudicação, à medida que a doença ??? Embora o mecanismo exato de ação envolvido
progride, esses movimentos muitas vezes dificultam nos efeitos antichoria da tetrabenazina seja
muito a realização de tarefas da vida diária, como desconhecido, acredita-se que esses efeitos sejam
vestir-se. Por fim, a coréia pode interferir nos mediados por depleção reversível de monoaminas
movimentos voluntários e, assim, afetar atividades a partir de vesículas pré-sinápticas, especialmente
como caminhar, falar, comer e controlar a pamine. A tetrabenazina é um inibidor seletivo,
bexiga. No entanto, existe uma correlação fraca reversível de alta afinidade (constante inibitória
entre a extensão da coreia e a gravidade da [K i] » 100 nmol / L [15] ) do VMAT2 (a isoforma
doença. [8,10,12,13] neuronal do VMAT). [16-27] A inibição do VMAT2
As farmacoterapias atuais usadas no tratamento pela tetabenzazina reduz a captação de monoaminas
da coréia associada à DH incluem agentes em vesículas pré-sinápticas e, portanto, depleta
neuropépticos (agentes neurolépticos atípicos como concentrações de monoaminas, particularmente a
olanzapina, aripiprazol e risperidona ou dopamina, como observado em pré-clínica [16-25] e
neurolépticos mais antigos, como o haloperidol) e o em humanos após a morte [26,27]. ] estudos.
inibidor do transportador de monoamina vesicular ??? O principal metabólito ativo circulante da tetra-
(VMAT) tipo 2 (VMAT2) tetrabenazina benzina, a- di- hidrotetrabenazina (ver seção 2),
(Xenazina ?), com inibição do VMAT2 resultando também inibiu a VMAT2 e reduziu a captação de
em depleção de monoaminas, especialmente monoamina em vesículas pré-sinápticas
dopamina, em vesículas pré-sinápticas . [4-6] Em uma em estudos in vitro [20] e em animais. [18,19] Em
recente revisão Cochrane de 22 estudos avaliando ratos, a -diidrotetrabenazina foi tão eficaz ou mais
várias farmacoterapias para o manejo da coreia eficaz que a tetrabenazina em termos de seus efeitos
associada à DH, sobre a depleção de monoaminas. [18] Das
incluindo anti-dopaminérgicosagentes, antagonistas monoaminas, as concentrações de dopamina
do receptor de glutamato e metabólitos energéticos, diminuíram mais e as concentrações de serotonina
o tratamento com tetabenzazina forneceu o melhor diminuíram o mínimo, com concentrações de
resultado clínico para eficácia no controle da monoamina no cérebro retornando às concentrações
coreia. [14] Até o momento, a tetrabenazina é a única de controle em 12 horas. As concentrações no soro e
droga aprovada pelo FDA dos Estados Unidos para no cérebro de benazine tetra-
o tratamento da coréia associada à DH. Esta revisão e um-di-hidrotetrabenazina atingiu o pico aos 30
enfoca o uso de tetrabenazina oral em dosagens minutos após a dose, o que se correlacionou com o
recomendadas nos EUA para o tratamento da coréia tempo até ao pico da depleção de monoaminas. [18]
associada à DH (ver seção 5); [15] discussão de seu ??? Estudos in vitro indicaram que a tetrabenazina
uso em populações de pacientes com outras formas inibe apenas o transporte de monoamina pelo
de discinesias e de estudos em que foram utilizadas VMAT2 neuronal, enquanto que a reserpina inibe
dosagens maiores que as recomendadas, além do tanto o VMAT2 neuronal quanto o VMAT tipo
escopo desta revisão. 1 periférico específico do endócrino (VMAT1),
A literatura médica (incluindo dados publicados e resultando em depleção central e periférica de
não publicados) sobre o uso de tetrabenazina na monoaminas. [16,19,21,28] Essa falta de inibição do
doença de Huntington foi identificada pesquisando VMAT1 pela tetrabenazina pode, pelo menos em
bancos de dados desde 1996 (inclusive MEDLINE, parte, explicar sua propensão mais baixa do que a
EMBASE), bibliografias da literatura publicada, reserpina em causar hipotensão e efeitos adversos
registros de ensaios clínicos / bancos de dados e gastrointestinais, como dor epigástrica e
sites (incluindo das agências reguladoras regionais e diarréia. [4,29]
do fabricante). Informações adicionais (incluindo ??? A tetrabenazina também difere da reserpina na
dados não publicados contributivos) também foram estrutura química (a tetrabenazina não possui o anel
solicitadas à empresa farmacêutica. As pesquisas indol da reserpina), inibição irreversível, em vez de
foram atualizadas pela última vez em 15 de irreversível, do VMAT2, ligando-se aos locais
novembro de 2011. intravesiculares em vez dos locais citoplasmáticos e
sua duração de ação mais curta (horas vs dias).
[16,18,26,29]
1076 Scott
??? Em estudos in vitro , a tetrabenazina exibiu independentemente de o tratamento com

baixa afinidade para os receptores dopaminérgicos tetrabenazina ter sido iniciado em ratinhos mais
D 2 receptores (K i = 2100 nmol / L). [30,31] Desde a jovens (2 meses de idade) ou mais velhos (6 meses
afinidade da tetrabenazina de idade). [33,34]
nos receptores D 2 é ??? Doses únicas de tetrabenazina 25 e 50 mg
aproximadamente 1000 vezesmenor do que para o aumentaram a alteração ajustada ao
VMAT2, parece improvável que os efeitos
antichoria clínicos da tetrabenazina sejam mediados placebo máxima no tempo da linha de base no QT
através deste mecanismo. [29] corrigido
??? No tecido cerebral post-mortem de pacientes (QT c ) intervalo de 3,6 e 7,7 mseg em voluntários
com adultos saudáveis, num estudo duplo-cego,Thorough
DH, os pacientes tratados com tetrabenazina (n = 11) QTc, conforme relatado no documento de instruções
concentrações significativamente mais baixas de da FDA dos EUA. [35] Até o momento, estudos que
dopamina no tecido caudado (1113 vs 3281 ng / g avaliaram os efeitos de doses maiores de
tecido [reduzido em 67 % ]; p < 0,01) e no tetrabenazina ou de seus metabólitos
hipocampo (9,61 vs 22,2 ng / g tecido [reduzido em no intervalo QT c não foram
57 % ]; p < 0,05) conduzidos. [15,35] Como o tratamento com
do que os pacientes que não receberam tetrabenazina tetrabenazina causa pequenos aumentos
(n = 7). [27] Não houve diferenças significativas entre intervalo QT c , o uso de tetrabenazina em
os grupos nas concentrações de dopamina na combinação com drogas que são conhecidas por
amígdala ou no córtex temporal. A redução prolongar
significativa das concentrações de dopamina no o QT c intervalo e em pacientes com síndrome do
caudado provavelmente explica a melhora da coréia QT longo congênita ou com história de arritmias
observada com o tratamento com tetrabenazina, pois cardíacas devem ser evitados por causa de eventos
acredita-se que a coréia esteja relacionada à adversos ciais poten-, tais como torsade de pointes-
atividade hiperdopaminérgica. As concentrações de arritmias ventriculares tipo. [15]
dopamina no tecido cerebral post-mortem ??? Como a tetrabenazina ou seus metabólitos se
de pacientes tratados com tetrabenazina refletiram ligam a tecidos contendo melanina (avaliados em
aquelas observadas em um grupo controle estudos em animais), eles podem se acumular nestes
pareado. [27] tecidos ao longo do tempo e potencialmente estar
??? Neste estudo, [27] também houve associados a toxicidade nesses tecidos (relatado nas
significativamente (p < 0,05) menores concentrações informações de prescrição do fabricante
de norepinefrina (noradrenalina) na amígdala (47,1 americano). [15] A relevância clínica da ligação da
vs 105 ng / g de tecido em pacientes não tratados tetrabenazina a tecidos contendo melanina é
[reduzido em 55 % ]) e no hipocampo (14,1 vs desconhecida. A monitorização oftalmológica em
47,4 tecido ng / g [reduzido em 70 % ]) humanos foi inadequada para excluir a possibilidade
em pacientes tratados com tetrabenazina , mas sem de lesão após exposição prolongada à
diferenças significativas entre grupos nas tetrabenazina. [15]
concentrações de norepinefrina no córtex
temporal. Não houve diferenças entre os grupos em 2. Propriedades Farmacocinéticas
termos de concentrações de serotonina em nenhuma
dessas regiões do SNC. Existe uma relativa escassez de dados publicados
??? Em um estudo observacional em dez pacientes relativos à farmacocinética da tetra-benzina oral
com HD, uma dose única de tetrabenazina melhorou em humanos, [36-38] com a maioria dos dados
a coréia por uma média de 5,4 horas (mínimo de 3,2 derivados das informações de prescrição do
horas e máximo de 8,1 horas), avaliada pelo escore fabricante dos EUA [15] e o documento de instruções
total de coréia da escala Unified HD Rating Scale da FDA para a tetrabenzazina. [35]
(UHDRS). [32] Ver seção 3 para discussão sobre os ??? Após administração oral, a tetrabenazina é
efeitos antichorais do tratamento com tetrabenazina rapidamente absorvido no trato gastrointestinal, com
em pacientes com HD participando de estudos a extensão da absorção sendo pelo menos 75 % da
clínicos de curto e longo prazo . dose administrada. [15]
??? Em um modelo de camundongo transgênico de ??? Após doses únicas de tetrabenazina
camundongos HD (YAC128), o tratamento com de 12,5 - 50mg, as concentrações plasmáticas de
tetrabenazina aliviou os déficits motores e reduziu a tetrabenazina são geralmente inferiores ao limite de
perda de células neuronais no estriado, detecção devido ao rápido e extenso metabolismo
de primeira passagem por carbonil
redutase para os principais metabolitos em metabolismo de a- di -hidrotetrabenazina e b -di-

circulação, a- di - hidrotetrabenazina(biologicamente hidrotetrabenazina. [15]
activa) e ??? Em voluntários saudáveis, os metabolitos de tetrabe-
a b- di-hidrotetrabenazina(inactiva). [15,36,37] concentr a nazina foi eliminada principalmente por via renal,
de pico no plasma (C max ) com aproximadamente 75 % da dose excretada na
de uma -dihydrotetrabenazine urina e 7 - 16 % nas fezes. [15] A tetrabenazina
e b hidrotetrabenazina são atingidos dentro inalterada não foi encontrada na urina
de 1 - 1,5horas após a dose, e que do seu metabolito humana; a- di- hidrotetrabenazina e b- di - hidrato
principal, O -dealkyated-dihydrotetrabenazine, é drotetrabenazina detectada na urina foi responsável

atingido aproximadamente 2 horas após a dose. por menos de 10 % da dose administrada. A maioria
dos metabólitos na urina consistia de conjugados
??? Através de uma gama de dosagem com sulfato e glicuronídeo de diidrote trabenazina
de37,5 - 112,5 mg / dia, a tetrabenazina e di- ou produtos do metabolismo oxidativo. [15]
hidrotetrabenazina exibida uma farmacocinética ??? As respectivas semi-vidas de eliminação (t ½ )
linear em quatro pacientes com discinesia de da a- di - hidrotetrabenazina e da b- di-
mergulho tar-. [36] Os pacientes apresentam um alto hidrotetrabenazina são 7 e 5 horas. [15]
grau de variabilidade interindividual na distribuição,
metabolismo (conversão para diidrotetrabenazina) e
depuração de tetrabenazina e diidrotetra- Em populações especiais de pacientes
benzina, [37]com a informação de prescrição do
??? Não há efeito aparente do sexo de um indivíduo
fabricante [15]indicando que a dosagem deve ser
na farmacocinética da a- di- hidotetrabenazina e
otimizada em um base individual (secção 5).
da b- di- hidrotetrabenazina . [15] A farmacocinética
??? Não houve efeitos clinicamente relevantes dos da tetrabenazina e de seus metabólitos primários não
alimentos sobre a biodisponibilidade da foi estudada em pacientes pediátricos ou em
tetrabenazina; [15,37] assim, a droga pode ser tomada pacientes com insuficiência renal, nem foram
sem levar em conta a comida. [15] formalmente estudados em pacientes geriátricos ou
em pacientes de raças diferentes. [15]
??? Estudos de tomografia por emissão de pósitrons ??? Como a tetrabenazina é extensamente
em humanos mostraram que a radioatividade é metabolizada no fígado, a exposição à droga é
rapidamente distribuída no tecido cerebral após uma aumentada em pacientes com insuficiência hepática.
injeção intravenosa de tetrabenazina radiomarcada, [15]
Houve uma redução acentuada no metabolismo
com a maior ligação ocorrendo no estriado da tetrabena-
e a menor ligação no córtex. [15] Em concentrações zine em pacientes com ligeira a moderada,
de plasma humano de 50 - 200 ng / ml, in vitro de insuficiência
ligação de tetrabenazina proteína, um -dihydrotetra- hepática (Child-Pugh pontuações 5 - 9;N = 12)
benazine e b hidrotetrabenazina variou de 82 % a Comparada com o sexo correspondentesvoluntários
85 % , 60 % a 68 % e 59 % a 63 % , com função hepática normal, com concentrações
respectivamente. [15,37] plasmáticas de tetrabenazina ser semelhantes aos
??? Após administração oral, a tetrabenazina é de um -dihydrotetrabenazine em pacientes com
rápida e extensivamente metabolizado em pelo insuficiência hepática
menos 19 metabolitos, incluindo o metabolismo mento. Os valores médios de C max para a
inicial da carbonil reductase (localizada tetrabenazina foram aproximadamente 7
principalmente no fígado) a 190 vezessuperiores em doentes com compromisso
paraum hidrotetrabenazina e b -dihydrotetrabe- nazin hepático do que em doentes saudáveis.
metabólitos principais são então convertidos voluntários, com valores de t ½ aumentados para
em di-hidrotetrabenazina O -dialeada,principalmente aproximadamente 17,5 horas em pacientes com
pelo citocromo P450 (CYP) 2D6, com alguma insuficiência hepática. Portanto, a tetrabenazina é
contribuição do CYP1A2 no caso contraindicada em pacientes com insuficiência
de uma -di-hidrotetrabenazina . Subsequentemente, hepática. [15]
os principais metabolitos são convertidos em ??? Como a -diidrotetrabenazina e b- di-
conjugados sulfato e glucuronido. [15] In vitroestudos hidroetetrabenazina são metabolizadas
indicam que o CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, principalmente pela via do CYP2D6, geneticamente
CYP2C19 e CYP2E1 não desempenham um papel polimórfica, é provável que a exposição a esses
importante na metabólitos
1078 Scott
a tetrabenazina será aumentada em indivíduos afetam a biodisponibilidade da digoxina (um

classificados como metabolizadores fracos (PM) em substrato da glicoproteína P). [15]
comparação com aqueles classificados como meta-
bolilizadores extensivos (EM). [15] Espera-se que 3. Eficácia Terapêutica
o aumento na exposição
à a- diidrotetrabenazina e b -diidrotetrabenazina seja A eficácia de tetrabenazina oral tem sido avaliada
semelhante ao observado em pacientes que recebem em doentes adultos com HD
tetrabenazina concomitantemente com um inibidor em curto prazo ( <12meses de duração) [39-44] e de longo-termo
forte do CYP2D6, como a paroxetina (veja também meses de duração) [45-48] estudos. A discussão enfoca
a discussão abaixo sobre possíveis interações o ensaio multicêntrico principal,
de 12 semanas,randomizado, duplo-cego, controlado por placeb
[39]
medicamentosas), embora a relevância clínica disto conduzido nos EUA e uma fase de
permaneça totalmente elucidada. [15,35] extensão aberta [45] deste estudo, ambas totalmente
publicadas.
Potencial para Interações Medicamentosas
Estudos de Curto Prazo
??? A administração concomitante de tetrabenazina
com um inibidor forte do CYP2D6 (como O desenho principal do estudo e os detalhes do
paroxetina, fluoxetina, quinidina) pode aumentar a estudo, incluindo o regime posológico e as medidas
exposição à a- di - hidrotetrabenazina e à b- di- de eficácia, para
o estudo duplo-cego de 12 semanasestão resumidos
hidrotetrabenazina; recomenda-se precaução quando
na tabela I. [39] Não houve diferenças
se co-administram estes agentes e a dose de
significativas entre os grupos nos dados demográficos
tetrabenazina deve ser reduzida para
[15] basais e Histórico de HD (incluindo idade, duração
metade. Administração concomitante de um único
do HD, número de repetição de CAG e histórico de
A dose de 50 mg de tetrabenazina após 10 dias de depressão [tabela I]), com exceção dos escores
paroxetina 20 mg / dia resultou num aumento básicos do dígito do símbolo UHDRS (18,1 no grupo
em Cmax e área sob os valores da curva de tetrabenazina vs 24,4 no grupo placebo; p = 0,018 ) e
concentração plasmática-tempo Escala de Impacto Funcional (1,3 vs 0,4; p = 0,035)
para a -diidrotetrabenazina de aproximadamente
que favoreceu o grupo placebo. Previamente, o
30 % e 3 vezes, com valores respectivos para b- di -
número de repetições CAG foi inversamente
hidrotetrabenazina aumentando 2,4 e 9 vezes. Os
correlacionado (p <0,0001) com a idade de início da
efeitos de inibidores moderados ou fracos do
doença.
CYP2D6 (tais como duloxetina, amiodarona,
[15] ??? Após 12 semanas de tratamento, a tetrabenazina
terbinafina, sertralina) não foram avaliados.
( £ 100 mg / dia) foi significativamente mais eficaz
??? Com base em estudos in vitro , uma interação
do que o placebo na melhora da coréia, conforme
clinicamente relevante entre a tetrabenazina e outros
medido pela pontuação média máxima ajustada de
inibidores do CYP (exceto aqueles que inibem o
[15] coréia UHDRS (desfecho primário) [figura 1]. [39] O
CYP2D6) parece improvável. Nestes estudos,
tratamento ajustado
zine
tetrabena-, um hidrotetrabenazina e b -dihydrotetra- benaO tamanho do efeito mental para melhoria na
não resultou em nenhuma ition inhib- clinicamente gravidade do corante foi
significativa da CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8, de - 3,5 (95 % IC - 5,2, - 1,9), com
CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou isoenzimas uma redução média de 23,5 % em relação à linha de
CYP3A; o seu efeito na isoenzima CYP2B6 não foi base na gravidade da coréia. Melhora na coréia com o
avaliado. [15] Do mesmo modo, parece improvável tratamento com tetrabenazina ocorreu
que resultem em qualquer indução clinicamente independentemente da idade, sexo do paciente,
significativa das isoenzimas CYP1A2, CYP3A4, número de repetições CAG, sexo do genitor afetado,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19. [15] escore de gravidade Clinical Global Impression
??? É também improvável que (CGI) inicial ou escore total máximo de coréia
a tetrabenazina,a- di- hidrotetrabenazina e UHDRS no início do estudo.
a b- di- hidrotetrabenazina sejam um substrato ou ??? Mais de dois terços (69 % ) dos pacientes que recebem
inibidor da glicoproteína P, com base em estudos in A tetrabenazina teve uma melhora no escore
máximo total de coréia de UHDRS > 3 em
vitro . [15] Em voluntários saudáveis, a tetravibina 25
comparação com 20 % dos pacientes no grupo
mg duas vezes ao dia por 3 dias não
placebo (odds ratio 9,9; IC95 % 3,2, 29,9;
p <0,0001). [39]
Tabela I. Principais características do paciente e detalhes do desenho do estudo para o estudo multicêntrico , duplo-cego, controlado com
placebo (PL) em pacientes (pts) com doença de Huntington (HD) [39]
Critério de inclusão HD confirmada pela presença de coréia, história familiar e repetição CAG expandida (n ‡ 37);
ambulatorialmente independente; Escore de TFC no rastreamento de> 5; TMC marcar um de ‡ 10; pts q
receberam anteriormente bloqueadores do receptor DOP D 2 se tivessem descontinuado este
tratamento ‡ 4 semanas antes da inscrição; pts continuou antidepressivo existente ou benzodiazepínico
medicamentos desde que estivessem tomando uma dosagem estável por ‡ 8 semanas antes da inscriç
Critério de exclusão Presença de depressão incapacitante, disfagia ou disartria; tratamento prévio com TBZ ou corrente
tratamento com drogas que destroem DOP , bloqueadores do receptor DOP D 2 , seletivos e não seletiv
IMAOs, levodopa, agonistas de DOP, amantadina ou memantina
Características do paciente no início do estudo (TBZIdade 49,4 y, b 48,8 b y [25-77 y]; CAG repete 44,9, b 44,3 b [39-54 repetições]; duração da doença
b b
grupo, grupo PL) [intervalo] 8,7 y, 7,5 y [1,6-25,6 y]; história de depressão 63%, 47% dos pacientes; feminino 61%, 63% dos pacientes
Regime de tratamento Os pacientes foram randomizados para TBZ (n = 54) ou PL (n = 30). Durante a semana 0 a 7 (fase de titulação), a p
foi titulado até um máximo de 8 comprimidos / dia (TBZ 12,5 mg / comprimido ou comprimido PL idêntico em
aparência) tomadas como 3 doses divididas, com a dosagem individualizada para a dosagem ideal
com base na eficácia e tolerabilidade c ; durante a semana 7-12 (fase de manutenção), a dosagem permaneceu
constante, a menos que seja reduzida devido a efeitos adversos intoleráveis. Depois de 12 semanas, houve uma se
período de wash-out
Faixa de dosagem otimizada Na semana 12, 27 de 49 pacientes (55%) no grupo TBZ e 4 de 29 pacientes (14%) no grupo PL estavam
menos do que a dose máxima
Resultado primário de eficácia A diferença entre o valor de referência do TMC e a média dos escores da semana 9 e 12,
com análises conduzidas na população d intenção de tratar ; se ou 9 ou 12 dados foram
faltando, a pontuação disponível foi imputada para dados perdidos; se nem wk 9 nem wk 12 dados
estavam disponíveis, o último método de observação transportada foi usado para atribuir dados perdidos
Resultados secundários de eficácia O estudo pré-especificou quatro desfechos secundários e (alteração média da linha de base no CGI-GI,
Pontuação total do motor da UHDRS, lista de verificação funcional da UHDRS e pontuação da marcha da UHDRS) a
de uma maneira hierárquica até que não houvesse diferença estatística entre grupos (p ‡ 0,05).
Posteriormente, os pontos finais foram considerados pontos finais exploratórios
uma soma de pontuação máxima para a coreia facial, bucal-oro-lingual, tronco e cada extremidade da subescala motora do UHDRS. A
coréia é classificada para cada uma dessas sete regiões do corpo em uma escala de 0 (sem coréia) a 4, dando uma pontuação total
de 0–28. [49]
b Valor médio.
c Para reduzir os efeitos adversos intoleráveis, a dosagem foi reduzida para o nível anteriormente bem tolerado do pt ou menor,
se necessário. d Todas as pts aleatórias.
e Analisados usando os dados da semana 9 e 12, conforme o desfecho primário, exceto dados CGI-GI que utilizaram apenas 12 escores.
CAG = trinucleótido que codifica glutamina; CGI-GI = Impressão Global Clínica - Melhoria Global ; DOP = dopamina; IMAOs = inibidores da monoamina
oxidase; TBZ = tetrabenazina; TFC = capacidade funcional total; TMC = coreia total máxima; UHDRS = Escala Unificada de Classificação HD.
??? O tratamento com tetrabenazina também foi melhora global da mãe (definida como
mais eficaz do que o placebo em termos de melhora uma pontuação CGI-GI de £ 3) às 12 semanas
nos escores médios (69 % vs 24 % ; p = 0,0001), com 45 % e 7 % dos
ajustados do IGC -GlobalImprovement (GI) (figura pacientes apresentando uma melhora maior que a
1), que foi o primeiro resultado no plano hierárquico mínima (p <0,001). [39]
de análise pré-especificado para desfechos ??? De acordo com o plano hierárquico para
secundários mesa I para análises de desfechos secundários, uma vez que as
detalhes adicionais). [39] O tamanho médio ajustado mudanças médias ajustadas da linha de base em
do efeito do tratamento para o escore CGI-GI em 12 UHDRS
semanas foi pontuações não atingiu significância estatística
de - 0,7 ( IC 95 % - 1,3, - 0,2),representando uma (tamanho médio de efeito do
melhora na tratamento - 3,3; 95 %CI - 7,0, 0,3) [Figura 1], todos
favor do tratamento com tetrabenazina. Estas os outros pontos finais de eficácia foram
melhorias nas pontuações CGI-GIsignificativamente considerados exploratório. [39]
(p £ 0,0001) correlacionaram-se com melhorias na ??? Para pontos finais exploratórios, diferenças
coreia máxima total de UHDRS e nos escores totais significativas entre grupos em favor do tratamento
do motor. com placebo
??? Significativamente mais receptores de foram observadas as alterações médias ajustadas nos
tetrabenazina que os receptores de placebo escores da lista de verificação funcional da
mostraram pelo menos UHDRS ( - 0,8 na
1080 Scott
linha de
base
4 Primário Secundário TBZ Estudos de longo prazo

6 resultado resultados PL
A eficácia a longo prazo da tetrabenazina foi

a partir
*
avaliada na fase de
de
2
extensão [45] do estudo duplo-cego de 12 semanas , [39] e
pontuação /
mudança
[46]
0 nos estudos observacionais e
significar
retrospectivos [44,48] .
-2
Dos 84 participantes do estudo duplo-cego
-4 de 12 semanas, [39] 75 preencheram os critérios de
inscrição na fase de
extensão aberta de 80 semanas . [45] Os critérios para
Ajustado
-6 **
-8 UHDRS TMC CGI-GI Motor total de UHDRS

inclusão no estudo de extensão foram que os
pacientes completaram o estudo inicial
Fig. 1. Eficácia comparativa da tetrabenazina oral (TBZ) em pacientes adultos de 12 semanas e não tiveram um evento adverso
(pts) com doença de Huntington. Resultados
de 12 semanas, randomizado, duplo-cego, multicêntrico julgamento em que grave durante esse período de 12 semanas . O estudo
pts receberam TBZ (n = 54; dose máxima £ 100 mg / dia) ou placebo (PL; n =
30) por 12 semanas (ver tabela I para dosagem e detalhes do
projeto). [39] Ajustado (para escores no local e na linha de base) significa
de extensão consistiu numa fase
mudanças desde o início na TMC da UHDRS e escores motores totais (uma de 24 semanas (uma fase
diminuição no escore indica uma melhora) para o final do estudo e o
escore CGI-GI médio (escore <4 = melhora, 4 = sem alteração e> 4 = piora)
de titulação de dose de 12 semanas seguida de
no final do estudo, conforme analisado na intenção de tratarpopulação. Todas uma fase de manutenção de 12 semanas ; n = 75
as pontuações foram avaliadas pelo investigador. Os escores da linha de
base nos grupos TBZ e PL foram: UHDRS TMC 14.7 e 15.2; Motor total
doentes inscritos), uma fase de extensão
UHDRS 47,0 e de 24 semanas (total de 48 semanas de tratamento).
n =58) e uma extensão final até a semana 80
(n = 46), com uma semana de wash-out entre cada
44,8. CGI-GI = Impressão Global Clínica - Melhoria Global ; TMC =
coreia total máxima; UHDRS = Escala Unificada de Rating de
uma dessas três fases. Durante o estudo de extensão,
Doença de Huntington; * p = 0,007, ** p = 0,0001 vs PL. a dosagem de tetrabenazina foi individualmente OP-
timized ao longo de um 12-semana período, com a
dosagem ajustada a cada 3 - 7 dias, até um máximo
de 200 mg / dia. [45]
grupo tetrabenazina vs 0,4 no grupo
placebo; p =0,02; pontuações mais baixas ??? De notar que mais de metade dos pacientes
representam uma piora), escores de sonolência permaneceu na mesma dosagem de tetrabenazina a
Epworth (1,5 vs - 0,3;p = 0,02; escores maiores partir de 24 semanas (70 % dos pacientes entre as
representam mais sonolência) e escores de leitura da semanas 24 e 48 e 59 % entre as semanas 48 e
palavra teste Stroop ( - 4,8 vs 1,8; p = 0,01; escores 80). [45] Dos 44 pacientes com tetrabenazina
mais baixos significam uma deterioração) . [39] Não completa
houve diferenças dados de dosagem às 80 semanas, incluindo três
significativas entre os grupos quanto à nomeação de pacientes que não receberam nenhuma droga do
cores ou escores de interferência no teste de Stroop e estudo, 55 % estavam recebendo uma dosagem de
não houve alterações clinicamente relevantes nos 37,5 ou 50 mg / dia. Além disso, a dose de
escores de marcha do UHDRS. tetrabenazina permaneceu relativamente constante
??? No final da 1 semana de wash-out período após a fase de titulação da dose ; na semana 24,
(semana 12 - 13 do estudo), não houve ocorrência de a dosagem média de tetrabenazina em pacientes que
coreia recuperação, sem diferenças estatisticamente permaneceram no fármaco do estudo foi de 74,2
significativas entre os grupos de placebo e mg / dia (n = 66), às 48 semanas foi de 71,5 mg / dia
tetrabenazina para alterações no motor, CG: medidas (n = 54) e às 80 semanas foi de 63,4 mg / dia (n = 41
cognitivas, comportamentais ou globais de ).
gravidade da doença durante este período. [39] Como ??? A eficácia da tetrabenazina durante otratamento
pode ser predito, em comparação com os receptores a longo prazo foi mantida durante as 80 semanas
[45]
de placebo, estudo de extensão. Houve
os pacientes tratados com tetrabi- zazinaapresentaram uma redução significativa (p < 0,0001) em relação
um agravamento significativo da gravidade da coréia ao valor basal (isto é, início do estudo de extensão;
durante a fase de wash-out(tamanho ajustado do escore 14,9) na pontuação média máxima ajustada
efeito do tratamento de 4,4 da chorama da UHDRS com o tratamento com
UHDRS; IC 95 % 2,8, 6,0; p < 0,0001). tetrabenazina (reduzido em 4,6 unidades; desfecho
primário). Respectiva redução
As avaliações da linha de base neste escore nas
semanas 24 e 48 foram 5,8 e 5,6 (ambas p < 0,05).
??? Na semana 81, após a descontinuação do fármaco O doador detectou qualquer sinal de depressão e
em estudo durante 1 semana, não se observou coreia nenhuma anormalidade foi detectada no escore
rebote. [45] A média ajustada do valor máximo total da da Escala de Depressão de
UHDRS Hamilton (HAM-D) naquele momento.
a pontuação de rea aumentou 5,3 do escore ??? Durante este estudo, cinco pacientes
de 80 semanas (p < 0,001), sem diferença descontinuaram o tratamento com
significativa entre esse escore na semana 81 e no tetrabenazina;quatro por causa de eventos adversos
início do estudo. [45] graves e um por causa da acatisia. [39] Eventos
??? Dos 45 pacientes que completaram 80 semanas adversos graves incluíram uma hemorragia
de tratamento, aproximadamente um terço (36 % ) intracerebral após uma queda, hospitalização por
Houve melhora nos escores CGI médios ajustados a inquietação que desapareceu dentro de 48 horas após
partir dos valores basais, 9 % dos pacientes a redução da dose (2 semanas depois o paciente
apresentaram piora e 55 % não apresentaram desenvolveu sintomas depressivos, irritabilidade e
alteração na pontuação (desfecho secundário). [45]Na suicídio).
semana 80, não houve mudança significativa em ideação) e câncer de mama (o paciente teve um
nódulo na mama antes da triagem). Não houve
relação aos valores iniciais do escore motor total do ocorrências de eventos adversos graves no grupo
UHDRS. placebo. [39]
??? Os resultados secundários de eficácia que ??? A titulação da dose de tetrabenazina foi
avaliam as habilidades cognitivas e funcionais descontinuada ou a dose reduzida em 52 % dos
geralmente pacientes devido à ocorrência de um ou mais eventos
deterioração durante o estudo adversos. [15] Os eventos limitantes da dosagemincluíram
[45]
de 80 semanas . Assim, houve sedação (13 pacientes), acatisia (4), parkinsonismo
uma deterioração significativa (p <0,05) do escore (2), depressão como descrição do humor (3) e outros
basal para as seguintes medidas cognitivas: fluência (3). [39]
verbal (17,2 no baseline vs 13,6 em 80 semanas), ??? Os eventos
dígito simbólico (19,3 vs 14,5), nomeação de cor no adversos emergentes do tratamento no grupo da
Stroop ( 42,6 vs 31,6), palavras de Stroop (49,8 vs tetrabenazina ocorreram principalmente durante
40,8) e interferência de Stroop (23,2 vs 18,2). a fase de titulação da dose , período durante o qual a
Da mesma forma, para medidas funcionais, houve dosagem foi otimizada com base, em grande parte,
uma piora significativa (p < 0,05) dos escores da na tolerabilidade. [39] No final da fase de
linha de base para checklist funcional UHDRS (18,1 manutenção, quando presumivelmente os pacientes
vs 15,5), independência UHDRS (75,7 vs 68,7) e estavam em uma dosagem individualizada ideal, não
capacidade funcional total (7,6 vs 5,6). houve diferenças significativas entre os grupos
??? Os resultados deste estudo de extensão são tetrabenazina e placebo em relação à frequência de
apoiados por observações [46] (n = 29 com HD; eventos adversos específicos que não haviam sido
duração média do tratamento » 29 meses) e estudos relatados. no início. [39]
retrospectivos (n = 24 [48] e 68; [44] duração do ??? No estudo duplo-cego de 12 semanas , 91 % dos
tratamento » 1 - 53 meses [48] e uma mediana de 34 pacientes no grupo tetrabenazina tiveram pelo
meses [44] ). menos um evento adverso versus 70 % no grupo
placebo (p = 0,01), a maioria dos quais foi de leve a
4. tolerabilidade moderada e manejável com ajuste de dose
ou descontinuação do medicamento do estudo. [39]Os
Esta secção concentra-se em dados de mais comuns (incidência ‡ 15 % e maior no grupo
tolerabilidade tetrabenazina que no grupo placebo)
do de 12 semanas controlados com placebo ensaio [39] e Os acontecimentos
a sua extensão estudo (ver secção 3 para dosagem e adversos emergentes do tratamento que ocorreram
de- sign detalhes). Eventos adversos foram durante o ensaio de 12 semanas foram
codificados usando termos preferidos da OMS. Os sonolência / sonolência,
dados suplementares são derivados das informações insônia, fadiga, queda, depressão, agitação e
de prescrição do fabricante dos EUA [15] e do ansiedade (figura 2). [39] Sonolência / sonolência e
documento de instruções da FDA [35] para a insônia ocorreram com uma incidência
tetrabenazina. significativamente maior no grupo tetrabenazina do
??? No estudo que no grupo placebo (figura 2). De nota, depressão
de 12 semanas, controlado por placebo , ocorreu
uma morte (um suicídio) no grupo da
tetrabenazina. [39] Na visita 2 semanas antes do
suicídio, nem o investigador nem o paciente
1082 Scott
refere-se a uma descrição do humor em vez de um Concentrações de AST e ALT em pacientes

diagnóstico formal. recebendo tetrabenazina comparados com aqueles
??? O documento de instruções da FDA para a que receberam placebo. [15] No estudo de extensão
tetrabenazina [35] indicou que nem todos os eventos ( £ 80 semanas de tratamento), embora três
adversos podem ter sido capturados durante o estudo pacientes (4 % ) tenham apresentado um aumento
duplo-cego de 12 semanas . [39] No grupo da isolado na concentração de AST ‡ 3 vezes o limite
tetrabenazina, a análise do FDA identificou três superior da normalidade, nenhum paciente
casos adicionais de parkinsonismo, dois casos de apresentou disfunção clínica hepática. [45]
acatisia, três casos de inquietação que poderiam ter ??? O tratamento com tetrabenazina não teve
sido casos de acatisia, dois casos de depressão e um efeitos clinicamente relevantes na pressão arterial,
caso de disfagia. [35] Nenhum evento adverso pulso e peso corporal em ensaios clínicos
adicional foi identificado no grupo placebo. As controlados. [15]
incidências de ??? Como discutido anteriormente, a DH está
os eventos adversos mais comuns, como relatado no associada a um aumento do risco de depressão e
documento informativo, [35] foram sedação (32 % no ideação ou comportamento suicida. A tetrabenazina
grupo tetra-benzazina vs 3 % no grupo placebo), pode potencialmente aumentar esses

fadiga (22 % vs 13 % ), insônia (22 % vs 0 % ), riscos, [15]porque, juntamente com a depleção de
acatisia / inquietação (19 % vs 0 % ), depressão dopamina, também causa depleção de serotonina e
(19 % vs 0 % ), quedas / lesões traumáticas (19 % vs norepinefrina (seção 1).
13 % ), ansiedade (15 % vs 3 % ) e parkinsonismo ??? No estudo duplo-cego de 12 semanas , 15 %dos
(15 % vs 0 % ). pacientes que receberam tetrabenazina tiveram um
??? Não foram relatadas alterações clinicamente evento adverso de depressão (figura 2). [39]Durante
significativas nos parâmetros laboratoriais em este estudo,
doentes que receberam tetrabenazina em ensaios tanto os pacientes tratados com tetrabenazina quanto
clínicos. [15] Em ensaios clínicos controlados, houve os receptores deplacebo experimentaram uma
pequenos aumentos na média melhora nos escores da HAM-D , com essas
melhorias desde o início do estudo.
sendo mais acentuada no grupo placebo do que no
URTI TBZ
PL grupo tetrabenazina ( - 2,4 vs - 0,7; p = 0,003).
púrpura ??? O uso de antidepressivos por pacientes na linha
Náusea
de base (56 % dos pacientes) ou um histórico de
depressão (67 % ) não foi associado ao
Ansiedade
desenvolvimento de humor deprimido durante o
Agitação θ tratamento com tetrabenazina, com base em
uma análise post hoc de dados de 48 participantes
Depressão θ
do estudo de 12 semanas (apresentação abstrata). [50]
Cair O
humor deprimido foi definido como
Fadiga o desenvolvimento incidente do evento adverso de
Insônia θ * humor deprimido (ocorreu em 10 % dos pacientes)
Sonolência / * ou pelo menos uma piora de 2 pontos no item de
sonolência humor deprimido da UHDRS (ocorreu em 8 % dos
0 5 10 15 20 25 30 35
pacientes).
Percentagem de pacientes
??? Em uma análise retrospectiva de 518 pacientes
Fig. 2. Perfil de tolerabilidade da tetrabenazina oral (TBZ) em
pacientes adultos com doença de Huntington. Eventos
com várias discinesias, incluindo coréia (31 % dos
adversos emergentes do tratamento ocorrendo em ‡ 10% dos pacientes), 78 pacientes (15 % ) tratados com
pacientes recebendo TBZ (n = 54; dose máxima £ 100 mg / dia) e tetrabenazina desenvolveram depressão pela
com maior frequência no grupo TBZ do que no grupo placebo (PL; n
= 30) em um estudo primeira vez ou tiveram uma exacerbação de
multicêntrico randomizado, duplo-cego, de 12 semanas,discutido na sua depressão pré-existente . [51] Neste estudo, dos
seção 3 (ver tabela I para dosagem e detalhes do desenho). [39]
A
codificação foi baseada no registro de eventos adversos usando os
246 pacientes sem
termos preferidos da OMS. Depressão aplicada a uma descrição do uma história de depressão antes do tratamento com
humor, em vez de um diagnóstico formal. IVAS = infecção do trato tetrabenazina, 11,4 % foram diagnosticados com
respiratório superior; y indica uma frequência de 0%; * p = 0,006 vs
PL. depressão durante o tratamento com
tetrabenazina. Durante toda a coorte, a duração
média do tratamento com tetrabenazina
foi de 29,7 meses e a dose diária média foi de 53,0
mg / dia. [51]
??? Em estudos que avaliaram o uso de tetrabenazina 5. Dosagem e Administração

para o tratamento da coreia associada à DH
(n =187), um paciente cometeu suicídio, um tentou o A tetrabenazina oral é aprovada nos EUA [15]para
suicídio e seis relataram ideações suicidas. [15] o tratamento da coréia associada à DH e é aprovada
em vários outros países (incluindo o Reino Unido,
Canadá, França, Alemanha) para o tratamento de
Tratamento a Longo Prazo
vários distúrbios do movimento, incluindo a DH. [4]
??? No estudo de extensão a longo prazo (até 80
É necessária uma individualização cuidadosa da
semanas de tratamento) do ensaio de 12 semanas (n = 75
dosagem de tetabenzazina. [15] A dose inicial deve
participantes), os eventos
ser de 12,5 mg por dia administrada uma vez pela
adversos relacionados com otratamento mais
manhã. Após 1 semana, a dose deve ser aumentada
frequentemente notificados (excluindo
para 25 mg por dia administrada em 12,5 mg duas
vezes por dia. A tetrabenazina deve ser aumentada
gravidade) nos 44 pacientes que completaram lentamente em intervalos semanais em 12,5 mg por
o estudo de 80 semanas foram sedação / sonolência dia, para permitir a identificação de uma dose
(18 pacientes), humor deprimido (17), ansiedade tolerada que reduz a coréia. Doses
(13), insônia (10) e acatisia (9). [45] Três pacientes
d 37 5 50 /di d d i it d
abandonaram o estudo devido a eventos adversos, de 37,5 - 50 mg /dia devem ser administradas em
incluindo tiques vocais, depressão e delírios, que três doses divididas, sendo a dose única máxima
foram atribuídos ao medicamento do estudo pelos recomendada de 25 mg.Os doentes que necessitem
pesquisadores. Um paciente morreu de câncer de de doses superiores a 50 mg / dia devem ser
mama durante o estudo. genotipados para determinar se são PM ou EM (ver
??? Como foi o caso durante o estudo inicial secção 2). A dose máxima para PM é de 50 mg /dia,
de12 semanas , a frequência de eventos com dose única máxima de 25 mg. Para ME e para
adversos emergentes do tratamento foi maior os metabolizadores intermediários, a dose máxima é
durante a fase de titulação de dosagem do que de 100 mg / dia, com uma dose única máxima de
durante a fase de manutenção, com 39 pacientes 37,5 mg. [15]
experimentando pelo menos um evento adverso A tetrabenazina é contraindicada para pacientes
durante a titulação-dosagem que sejam ativamente suicidas ou que tenham
fase versus 20 pacientes durante a fase de depressão não tratada ou subtratada. [15] Também é
manutenção (p < 0,001). [45] Sonolência (ocorreu em contraindicado para pacientes com insuficiência
36 pacientes durante a fase de titulação vs 11 hepática e naqueles que tomam inibidores da
pacientes durante a fase de manutenção; p <0,0001), monoamina oxidase (IMAOs) ou reserpina (ver seção
insônia (14 vs 2; p < 0,003) e diarreia (5 vs 1; 2). A tetrabena-zina também não deve ser tomada no
p < 0,05) geralmente resolvidos durante a fase de prazo de 14 dias após a interrupção da IMAO ou no
manutenção. [45] prazo de 20 dias após a interrupção da reserpina (uma
??? Do início até a semana 80, não foram vez que a reserpina se liga irreversivelmente ao
significativas (p £ 0,002) aumenta na média UHDRS VMAT2 e, portanto, tem um efeito prolongado nas
pontuação parkinsonismo (2,1) ea média de concentrações de monoamina; ver secção 1). [15]
pontuação disfagia UHDRS (0,4), embora não houve As informações de prescrição locais devem ser
mudança significativa da linha de base na doença de consultadas para obter detalhes abrangentes sobre
Parkinson Unified Pontuação da disartria da escala prescrição, incluindo precauções, advertências
de classificação. [45] Não houve alterações da linha especiais, contra-indicações e uso em populações
de base até a semana 80 nos escores HAM-D ou especiais de pacientes.
Barnes Akathisia Rating Scale (BARS).
??? Durante o estudo de extensão, dez pacientes
(13,3% ) 6. Tetrabenazina: Situação Atual da
Coréia Associada à Doença de
desenvolveram a acatisia leve ou moderada e mais
três (4 % ) pacientes apresentavam akathisia leve ou Huntington
moderada no início do estudo. [45] Um paciente A tetrabenazina oral é a única droga aprovada
apresentou acatisia acentuada ou grave (definida pelo FDA para o tratamento da coreia em pacientes
como escore BARES de 4 ou 5). com DH. Em um de 12 semanas, duplo-cego
1084 Scott
em 84 pacientes com HD, a tetrabenazina oral 8. Kirkwood SC, Su JL, Conneally M, et al. Progressão dos
( £100 mg / dia) melhorou significativamente a sintomas nos estágios iniciais e intermediários da doença de
Huntington. Arch Neurol 2001; 58 (2): 273-8
gravidade da coréia em comparação com o placebo, 9. van Duijn E, Reima EM, van der Mast RC. Psychopa-
conforme avaliado pela mudança média ajustada em portadores de genes da doença de Huntington. J
desde o início do estudo no escore máximo total de Neuropsiquiatria Clin Neurosci 2007; 19 (4): 441-8
coréia do UHDRS. Os efeitos benéficos do 10. Walker FO. Doença de Huntington. Lancet 2007; 369: 218-28
tratamento com tetrabenazina sobre a gravidade da
11. Paulsen JS, Hoth KF, Nehl C, et al. Períodos críticos de risco
coréia foram mantidos em um estudo de extensão de suicídio na doença de Huntington. Am J Psychiatry
de 80 semanas . Os eventos 2005;162 (4): 725-31
adversos emergentes do tratamento mais 12. Setter SM, Neumiller JJ, Dobbins EK, et al. Tratamento da
comuns que ocorreram nos grupos de tetrabenazina coréia associada à doença de Huntington: foco na tetra-
benzina. Consulte Pharm 2009; 24 (7): 524-37
nesses estudos foram sonolência / sonolência,
13. Poon LH, Kang GA, Lee AJ. Papel da tetrabenazina
insónia, fadiga, queda, depressão, agitação e na coréia associada à doença de Huntington. Ann
ansiedade. A maioria destes eventos foi ligeira a PharmaCother 2010; 44 (6): 1080-9
moderada, manejável com ajustes de dose ou 14. Mestre T, Ferreira J, Coelho MM, et al. Intervenções
terapêuticas para tratamento sintomático na doença de
descontinuação do fármaco em estudo e ocorreu
Huntington (revisão). Banco de Dados Cochrane Syst Rev
principalmente durante a titulação-dosagem. fase, 2009; 3: CD006456
período durante o qual a dose foi individualmente 15. Lundbeck Inc. US informações sobre prescrição: Xenazine ?
otimizada. (tetra-benzazina) comprimidos [online]. Disponível na URL:
http: //
www.lundbeckinc.com/USA/products/CNS/xenazine/usa_
Agradecimentos e Divulgações xen_pi.pdf [Acessado em 20 de julho de 2011]
O manuscrito foi revisado por: A. Antonini , Instituto 16. Quinn GP, Shore PA, Brodie BB. Estudos bioquímicos e
Parkinson e Neurorradiologia, Istituti Clinici di Perfeziona- farmacológicos da RO I-9569 (tetrabenazina), uma
mento, Milão, Itália; JJ Chen , Universidade de Loma Linda, agente tranquilizante indólico com efeitos
Centro de Distúrbios do Movimento, Escolas Médicas e do tipo reserpina . J Pharmacol Exp Ther 1959; 127: 103-9
Farmacêuticas, Loma Linda, CA, EUA; S. Mehta , Faculdade 17. Pettibone DJ, Totaro JA, Pflueger AB. Depleção induzida por
de Medicina da Geórgia, Departamento de Neurologia, tetrabenazina de monoaminas cerebrais: caracterização e
Augusta, GA, EUA. interação com antidepressivos selecionados. Eur J Pharma-
A preparação desta revisão não foi apoiada por nenhum macol 1984; 102 (3-4): 425-30
financiamento externo. Durante o processo de revisão por 18. Mehvar R, Jamali F. Relações de concentração-efeito de
pares, o fabricante do agente em análise também foi oferecido tetrabenazina e di-hidrotetrabenazina no rato. J Pharm Sci
uma oportunidade para comentar este artigo. As alterações 1987; 76 (6): 461-5
resultantes dos comentários recebidos foram feitas pelo autor 19. Ligação de Scherman D. Dihydrotetrabenazine e captação de
com base no mérito científico e editorial. monoamina em regiões do cérebro de camundongos. J
Neurochem 1986; 47: 331-9
Referências 20. Scherman D, Jaudon P, Henry JP. Caracterização do

1. Krobitsch S, Kazantsev AG. Doença de Huntington: da base transportador monoamina da membrana do grânulo cromafim
molecular aos avanços terapêuticos. Int J Biochem Cell Biol através da ligação de [2- 3 -di-hidrotetrabenazina H]. Proc
2011; 43 (1): 20-4 Natl Acad Sei USA 1983; 80: 584-8
21. Erickson JD, Eiden Le, Schafer MK, et al. Reserpine-
2. Ross CA, Tabrizi SJ. Doença de Huntington: da patogênese
esensíveis-tetrabenazina transporte de 3 H-histamina , a
molecular ao tratamento clínico. Lancet Neurol 2011; 10
isoforma neuronal do transportador de monoamina
(1):83-98
3. Sociedade de Doença de Huntington da América. Levantar o vesicular. J Mol Neurosci 1995; 6 (4): 277-87
22. Lane JD, Smith JE, Shea PA, et al. Alterações neuroquímicas
véu das recomendações da doença de Huntington para o
após a administração de depletadores de monoaminas
campo do Grupo de Trabalho de Pares da Doença de
biogênicas. Life Sci 1976; 19 (11): 1663-7
Huntington [online]. Disponível na URL:
http://www.hdsa.org/images/con tent / 1/1 / 11709.pdf 23. Natal AJ, Coulson CJ, Maxwell DR, et al. Comparação das
[Acessado em 11 de agosto de 2011] propriedades farmacológicas e bioquímicas
4. Frank S, Jankovic J. Avanços no manejo farmacológico da dos inibidores damonoaminoxidase seletiva de substrato . \
doença de Huntington. Drogas 2010; 70 (5): 561-71 Br J Pharmac 1972; 45: 490-503
5. de Tommaso M, Serpino C, Sciruicchio V. Manejo da doença 24. Bagchi SP. Interações diferenciais de fenciclidina com
tetrabenazina e reserpina que afetam a dopamina
de Huntington: papel da tetrabenazina. Ther Clin Risk Manag
intraneuronal. Biochem Pharmacol 1983; 32 (19): 2851-6
2011; 7: 123-9
25. Pettibone DJ, Pflueger AB, Totaro
6. Novak MJU, Tabrizi SJ. Doença de Huntington. BMJ
JA.Depleção induzida pela tetrabenazina de monoaminas
2010;340: c3109
cerebrais: mecanismos pelos quais a desmetilimipramina
7. Paulsen JS, Nehl C, Ferneyhough K, et al. Depressão e
protege a norepinefrina cortical. Eur J Pharmacol
estágios da doença de Huntington. J Neuropsychiatry Clin
1984; 102 (3-4): 431-6
Neurosci 2005; 17 (4): 496-502
26. Thibaut F, Faucheux BA, Marquez J, et al. Distribuição 39. Huntington Study Group. Tetrabenazina como terapia
regional de sítios de captação vesicular de monoamina no antichorea na doença de Huntington: um estudo controlado
mesencéfalo de indivíduos controle e pacientes com doença randomizado. Neurology 2006; 66 (3): 366-72
de Parkinson: um estudo post-mortem usando tetrabenazina 40. Ferrara JM, Mostile G. Hunter C, et al. Efeito da tetrabenazina
tritiada. Brain Res 1995; 692: 233-43 sobre a função motora em pacientes com doença de
27. Pearson SJ, Reynolds GP. Depleção de transmissores de Huntington [abster-se no. P05.021]. 62ª Reunião Anual da
monoamina pela tetrabenazina no tecido cerebral na doença Academia Americana de Neurologia; 2010
de Huntington. Neuropharmacology 1988; 27 (7): 717-9 Sep10 - 17; Toronto (ON),
28. Tomlinson DR. O modo de ação da tetrabenazina sobre os 41. Ondo WG, Tintner R, Thomas M, et al. Tratamento com
nervos noradrenérgicos periféricos. Br J Pharmac tetrabenazina
1977; 61:339-44 para coréia associada à doença de Huntington. Clin
29. Kenney C, Jankovic J. Tetrabenazina no tratamento de Neuropharmacol 2002; 25 (6): 300-2
distúrbios do movimento hipercinético. Perito Rev 42. Brusa L., Orlacchio A, Moschella V, et ai. Tratamento dos
Neurotherline 2006; 6 (1): 7-17 sintomas da doença de Huntington: resultados preliminares
30. Reches A, Burke RE, Kuhn CM, et al. A tetrabenazina, comparando o aripiprazol e a tetrabenazina. Mov Disord
umadroga que empobrece a amina , também bloqueia os 2009; 24 (1): 126-9
receptores de dopamina no cérebro de ratos. J Pharmacol Exp 43. McLellan DL, Chalmers RJ, Johnson
Ther 1983; 225 (3): 515-21 RH. Um estudo duplo-cego de tetrabenazina, tiopropazato e
31. Login é, Cronin MJ, MacLeod RM. A tetrabenazina possui placebo em pacientes com coréia. Lancet 1974; 1
propriedades de um antagonista do receptor da (7848): 104-7
dopamina.Ann Neurol 1982; 12: 257-62 44. Fasano A, Cadeddu F, Guidubaldi A, et al. O efeito
32. Kenney C, Hunter C, Davidson A, et al. Efeitos a longo prazo da tetrabenazina no tratamento da doença de
a curto prazoda tetrabenazina sobre a coréia associada à Huntington. Clin Neuropharmacol 2008; 31 (6): 313-8
doença de Huntington Mov Disord 2007; 22 (1): 10-3 45. Frank S. Tetrabenazine como terapia anti-corea em Huntington
33. Wang H, Chen X, Li Y et ai. A tetrabenazina é neuroprotetora doença: um estudo de continuação aberto . Grupo de Estudo
em camundongos da doença de Huntington. Mol Huntington / Investigadores TETRA-HD . [Errata aparece no
Neurodegeneração 2010; 5 (18) BMC Neurol 2011; 11: 18]. BMC Neurol 2009; 9: 62
34. Tang TS, Chen X, Liu J, et al. Sinalização dopaminérgica e 46. Jankovic J, Beach J. Efeitos a longo prazo da tetrabenazina em
neurodegeneração estriatal na doença de Huntington. J distúrbios do movimento hipercinético. Neurology 1997; 48
Neurosci 2007; 27 (30): 7899-910 (2): 358-62
35. Comitê Consultivo dos Sistemas Nervosos Periféricos e 47. Frank S, Ondo W, Fahn S, et al. Um estudo da coreia após a
Nervosos Centrais da FDA dos EUA. Briefing Memo para o retirada da tetrabenazina em pacientes com doença de
PCNS de 6 de dezembro de 2007 - reunião do CA para Huntington. Clin Neuropharmacol 2008; 31 (3): 127-33
discutir NDA 21-894, para o uso de X-zine (tetrabenazina) no 48. Kingston D. Tetrabenazine por distúrbios do movimento
tratamento da coréia da Doença de Huntington (HD) involuntário. Med J Aust 1979; 1 (13): 628-30
[online]. Disponível na 49. Grupo de Estudo de Huntington. Escala Unificada de
URL: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/briefing/2007-432 Avaliação da Doença de Huntington: confiabilidade e
em 11 de novembro de 2011]
consistência. Mov Disord 1996; 11 (2): 136-42
36. Mehvar R, Jamali F, Watson MW, et al. Farmacocinética da 50. Biglan K, Eberly S, Auinger P, et ai. Humor deprimido,
tetrabenazina e seu principal metabólito em homem e rato: antidepressivos e tetrabenazina: resultados do estudo
estudos de biodisponibilidade e dependência de dose. Drug TETRA-HD [resumo]. Congresso Mundial da Doença de
Metab Dispos 1987; 15 (2): 250-5 Huntington; 2011 Sep 11 - 14; Melbourne (VIC)
37. Roberts MS, McLean S, Millingen KS, et al. Farmacocinética 51. Kenney C, Hunter C, Mejia N, et al. A história de depressão é
da tetrabenazina e do seu metabolito hidroxilado em doentes uma contra-indicação ao tratamento com tetrabenazina? Clin
tratados por perturbações do movimento involuntário. Eur J Neuropharm 2006; 29 (5): 259-64
Clin Pharmacol 1986; 29 (6): 703-8
38. Schwartz DE, Bruderer H, Rieder J, et al. Estudos metabólicos Correspondência: Lesley J. Scott, Adis, Wolters Kluwer
da tetrabenazina, uma droga psicotrópica em animais e no Business, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Baía de
homem. Biochem Pharmacol 1966; 15 (5): 645-55 Mairangi, North Shore 0754, Auckland, Nova Zelândia.
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Abstrato Características e propriedades da tetrabenazina (TBZ;

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??? Em estudos in vitro , a tetrabenazina exibiu independentemente de o tratamento com

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principal, O -dealkyated-dihydrotetra- benazine, é drotetrabenazina detectada na urina foi responsável

a tetrabenazina será aumentada em indivíduos afetam a biodisponibilidade da digoxina (um

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4 Primário Secundário TBZ Estudos de longo prazo

A eficácia a longo prazo da tetrabenazina foi

-8 UHDRS TMC CGI-GI Motor total de UHDRS

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refere-se a uma descrição do humor em vez de um Concentrações de AST e ALT em pacientes

grupo tetra-benzazina vs 3 % no grupo placebo), pode potencialmente aumentar esses

Tetrabenazina: Adis Drug Profile 1083

??? Em estudos que avaliaram o uso de tetrabenazina 5. Dosagem e Administração

Referências 20. Scherman D, Jaudon P, Henry JP. Caracterização do

Tetrabenazina: Adis Drug Profile 1085

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