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revisión
La historia natural progresiva y multivariable de la diabetes tipo 2 limita la efectividad de la glucosa disponible. Lancet Diabetes Endocrinol 2016
bajando las drogas. Restricciones impuestas por comorbilidades (especialmente enfermedad cardiovascular e insuficiencia renal) y el Publicado en línea
22 de enero de 2016
La necesidad de evitar la hipoglucemia, el aumento de peso y las interacciones farmacológicas complican aún más el proceso de tratamiento. Estas
http://dx.doi.org/10.1016/
Los desafíos han impulsado el desarrollo de nuevas formulaciones y métodos de administración de medicamentos existentes junto con
S2213-8587 (15) 00462-3
investigación en nuevas entidades farmacológicas. Los avances en las terapias basadas en incretinas incluyen un implantable en miniatura
Escuela de vida y salud
bomba osmótica para administrar continuamente un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón durante 6 a 12 meses y una vez Ciencias, Universidad de Aston,
tabletas semanales de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4. Moléculas híbridas que combinan las propiedades de incretinas seleccionadas Birmingham, Reino Unido
y otros péptidos se encuentran en las primeras etapas de desarrollo, y se ha demostrado una prueba de concepto para pequeños no péptidos (Profesor CJ Bailey PhD) ;
Departamento de Diabetes y
moléculas para activar el péptido-1 similar al glucagón. Los inhibidores adicionales del cotransportador de sodio y glucosa son
Endocrinología, corazón de
progresando en el desarrollo, así como posibles nuevos agentes biológicos liberadores de insulina e inhibidores de moléculas pequeñas Fundación de Inglaterra NHS Trust,
de acción del glucagón. Agonistas del receptor de adiponectina, moduladores selectivos del receptor activado por el proliferador de peroxisomas,Birmingham, Reino Unido
los inhibidores celulares de glucocorticoides y los análogos del factor de crecimiento de fibroblastos 21 se consideran nuevos potenciales (AA Tahrani PhD,
Prof. AH Barnett MD) ; y
enfoques para bajar la glucosa. Compuestos que pueden mejorar las cascadas de señalización del receptor de insulina y post-receptor
Centro de Endocrinología,
o promover directamente vías seleccionadas del metabolismo de la glucosa han sugerido oportunidades para futuros tratamientos. Diabetes y metabolismo,
Sin embargo, las intervenciones farmacológicas que pueden restaurar la función normal de las células β y la masa de las células β, se normalizanUniversidad de Birmingham
Birmingham, Reino Unido
La acción de la insulina y la correcta homeostasis de glucosa son una visión distante.
(Profesor AH Barnett)
control glucémico efectivo y sostenido difiere el y revertir la reducción progresiva de las células β pancreáticas Birmingham B4 7ET, Reino Unido
cjbailey@aston.ac.uk
aparición de diabetes y reduce la gravedad de la asociada función y masa de células β en pacientes con diabetes tipo 2. 99
complicaciones 1–3 Sin embargo, más de un tercio de todos Compuestos que actúan a nivel de la célula β actualmente
los pacientes con diabetes no logran ni mantienen un bajo investigación incluyen la molécula pequeña de insulina
objetivo glucémico apropiado. Aunque esta situación
1,4 liberadores, activadores de glucoquinasa, receptor de ácidos grasos
se atribuye en parte al diagnóstico tardío de diabetes, retrasado agonistas e imeglimina.
introducción o escalado insuficiente del tratamiento, o
mala adherencia del paciente, más eficaz y duradera Liberadores de insulina de molécula pequeña
Se necesitan tratamientos. La diabetes tipo 2 suele ser la Además de los iniciadores establecidos de la secreción de insulina.
producto de diversas susceptibilidades genéticas y (sulfonilureas y meglitinidas), muchos compuestos son
factores ambientales que interactúan para crear un Se sabe que mejora la función de las células β in vitro. Estos pequeños
cambios patológicos heterogéneos y progresivos los liberadores de insulina de la molécula incluyen ésteres de succinato,
contra el cual los tratamientos existentes tienen sustanciales imidazolinas, inhibidores selectivos de la fosfo diesterasa, α-2
limitaciones 55 Aproximadamente la mitad de todos los pacientes con tipo antagonistas
2 adrenérgicos y agentes que cierran Kir6.2
la diabetes requiere combinaciones de dos o más canales de potasio o calcio de membrana abierta
medicamentos que reducen la glucosa sin insulina de acción diferente canales Sin embargo, los efectos in vivo de la mayoría de estos
y alrededor de un tercio de los pacientes necesitarán insulina. 66 los compuestos están demasiado generalizados para apuntar específicamente
Además, las complicaciones y comorbilidades (p. Ej., Las células β y pocas han progresado en el desarrollo. 10
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
los modos de acción de posibles terapias futuras son activadores de glucoquinasa. Acumulación de hígado
resumido en la tabla 1. 8 los triglicéridos a menudo ocurren durante la glucoquinasa prolongada
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Insulina
Sulfonilureas Inhibidores de la secreción de glucagón. Otro receptor de ácidos grasos de cadena larga, GPR120 (también
Estimular la secreción de insulina. y la acción del glucagón conocido como FFAR4), expresado principalmente por el tejido adiposo,
Meglitinidas Suprimir la contrarregulación
Estimular la secreción de insulina.
Glucagón Promueve la adipogénesis. Agonistas de moléculas pequeñas de este
Inhibidores directos de la glucosa hepática.
receptor mejora la homeostasis de glucosa al aumentar
Metformina producción y estimulantes de musculatura sensibilidad a la insulina y reducción de la grasa ectópica en preclínica
Reduce la producción de glucosa, captación de glucosa y metabolismo
estudios. 17
aumentar el uso de glucosa, contador
Hígado
resistencia a la insulina
Miméticos de insulina de molécula pequeña
Mejora la acción de la insulina
Immeglimina
Inyecciones de insulina, bombas, Imeglimin es un derivado de triazina que mejora la glucosa.
e inhaladores
Músculo Análogos de adipocinas / agonistas /
secreción de insulina inducida, especialmente la primera fase, y
Aumentar la absorción de glucosa, el almacenamiento,
y metabolismo, suprime la glucosa
inhibidores, análogos de FGF21, control glucémico mejorado durante los estudios de fase 2 en
SPPARMs, inhibidores de 11βHSD1
producción, disminuir la lipólisis
Adiposo
diabetes tipo 2. Parece cambiar la energía celular, en
Contrarrestar la resistencia a la insulina.
tejido parte a través del cierre de la permeabilidad mitocondrial
Tiazolidinedionas
Nuevos análogos de insulina, formulaciones
poros de transición, que también pueden mejorar periféricos
Aumentar la sensibilidad a la insulina
Glucosa en sangre
y rutas de entrega: oral, bucal, sensibilidad a la insulina y reducir la gluconeogénesis hepática. 18 años
el agonista (TAK-875) se suspendió debido a una enfermedad hepática (en 0 · 93–1 · 42%; 10–15 mmol / mol) a partir de una línea base de
efectos secundarios, pero otros agonistas de GPR40 continúan en aproximadamente 8% (64 mmol / mol) y peso (por 3 · 0–4 · 2 kg)
desarrollo. 14 desde una línea de base de 93 kg. Náuseas iniciales relacionadas con la dosis
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Activadores de glucoquinasa Aumentar la actividad de glucoquinasa en Aumenta la secreción de insulina y Fase 3 Desafíos de la hipoglucemia y
islotes pancreáticos e hígado absorción de glucosa hepática durabilidad
GPR40 (también conocido como FFAR1) y GPR119 Activa los receptores de ácidos grasos en Aumenta la secreción de insulina y Fase 1–3 TAK-875 (agonista de GPR40) descontinuado en
agonistas islotes pancreáticos y intestino incretina de células L enteroendocrinas fase 3
secreción
Immeglimina Cerrar los poros de transición mitocondrial Aumenta la secreción de insulina y Fase 3
disminuye la gluconeogénesis
Bomba osmótica implantable exenatida Agonista del receptor GLP1 Imita los efectos de GLP1 Fase 3 Activo por 6-12 meses
Semaglutida oral y subcutánea Agonista del receptor GLP1 Efectos miméticos de GLP1 Fase 2–3 El medicamento oral tiene una eficacia similar a
inyección subcutánea
Agonistas del receptor GLP1 no peptídico Agonista del receptor GLP1 Efectos miméticos de GLP1 Preclínico Prueba de concepto
Omarigliptina (una vez a la semana) Inhibidor de DPP4 Aumenta la incretina endógena Fase 3 Eficacia similar a la sitagliptina
acción
Agonistas de TGR5 (también conocido como GPBAR1) Estimular los receptores de ácidos biliares en íleon Aumentar la secreción de incretina de células L preclínico Observaciones preliminares
Combinaciones de relación fija; Agonistas del receptor GLP1 Agonista del receptor de GLP1 e insulina basal Efectos miméticos de GLP1 y Fase 3 Insulina degludec y liraglutida
con insulina insulina al mismo tiempo combinación fue aprobada recientemente y
insulina glargina y lixisenatida
combinación está en desarrollo
Péptidos de diseño híbridos y quiméricos Agonismo o antagonismo parcial de Efectos de mímica de seleccionados Preclínico Prueba de concepto
péptidos seleccionados incretinas y otros péptidos
Antagonistas del receptor de glucagón Disminuye la acción del glucagón Disminuya la producción de glucosa hepática preclínica a Varias drogas identificadas en preclínico
fase 2 estudios, progresión clínica restringida
Potenciadores de señalización del receptor de insulina Prolongar la fosforilación de Tyr de insulina Aumenta la acción de la insulina. Preclínico Prueba de concepto, por ejemplo, PTP1B (también conocida
subunidad B del receptor como PTPN1) inhibidores y sales de vanadio
Agonistas del receptor de adiponectina no peptídico Agonistas de adiponectina R1 / R2 Aumenta la acción de la insulina. Preclínico Prueba de concepto
FGF21 análogos Agonistas del receptor FGF21 Aumenta la sensibilidad a la insulina y Fase 1 Podría actuar en parte a través de la adiponectina
mejora el perfil lipídico
GPR120 (también conocido como FFAR4) Activa los receptores de ácidos grasos en Aumenta la sensibilidad a la insulina y Preclínico Prueba de concepto
adiposo y otros tejidos adipogénesis
Activador proliferador de peroxisomas selectivo Proliferador selectivo de peroxisomas Aumentar la sensibilidad a la insulina, Fase 1–2 Oportunidad para mejorar selectivamente la eficacia
moduladores del receptor receptor activado alfa, gamma y adipogénesis o perfil lipídico, y y reducir los efectos no deseados
agonistas del delta viabilidad de las células β del islote
Inhibidores de la 11β hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 Inhibir el hidroxiesteroide 11β Aumenta la sensibilidad a la insulina y Fase 1–2 Desafío para prevenir el aumento compensatorio en
conversión de deshidrogenasa-1 de mejora el perfil lipídico concentración de adrenocorticotrópico
cortisona a cortisol en el hígado y hormona
tejido adiposo
Inhibidores de la fructosa-1,6 bisfosfatasa Aumentar fructosa-1,6 bisfosfatasa Disminución de la producción de glucosa hepática Fase 2 Los estudios clínicos iniciales muestran eficacia
actividad
Activadores de la adenosina monofosfato quinasa Aumenta el monofosfato de adenosina Aumentar la absorción de glucosa y Preclínico Prueba de concepto
quinasa efectos celulares sobre nutrientes metabolismo
metabolismo
Esta lista no es exhaustiva, pero muestra los diversos mecanismos y etapas de desarrollo representados en esta Revisión.
Tabla 1: Lista de algunos posibles nuevos medicamentos para reducir la glucosa para la diabetes tipo 2
(principalmente transitorios) fue reportado por aproximadamente un tercio dedemostrado que los agonistas del receptor GLP1 también pueden administrarse
Se detectaron participantes y anticuerpos en hasta el 10% de por bioencapsulación en cloroplastos. Varios no 22
pacientes, pero no pareció perjudicar la eficacia de exenatida. 20 péptido pequeño molécula agonistas del receptor GLP1 tienen
Esta terapia está en la fase 3 de desarrollo. se ha caracterizado en estudios preclínicos, pero clínicos
Otro enfoque para evitar las inyecciones es una tableta oral. la eficacia aún no se ha informado. 23
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
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incretinas endógenas al prolongar su circulación ensayo en pacientes que tenían diabetes tipo 2 sin insulina,
27
vida media Porque los efectos secundarios de estos medicamentos tienen inyección subcutánea una vez al día de IDegLira reducida
han sido mínimos hasta la fecha, los inhibidores de DPP4 de acción prolongada
HbAtienen
en 1 · 84% (20 · 2 mmol / mol) en comparación con 1 · 40%
1c
sido investigado 24 En la etapa más avanzada de (15 · 3 mmol / mol) para insulina degludec sola y 1 · 21%
desarrollo, la omarigliptina ha demostrado una eficacia similar (13 · 2 mmol / mol) para liraglutida sola (cada p <0 · 0001
y tolerabilidad como sitagliptina en estudios clínicos de fase 3. 25 versus IDegLira). La combinación logró este efecto.
con una dosis de insulina más baja (39 unidades) que la insulina degludec
Agonistas de TGR5 solo (62 unidades; p <0 · 0001), y evitó el aumento de peso en
El secuestrador de ácido biliar colesevelam, que está indicado pacientes (p <0 · 0001 entre cada grupo de tratamiento).
para usar como medicamento para reducir la glucosa en algunos países, Los datos preliminares de un estudio de fase 2 indican que un
plantea la posibilidad de que el transporte de ácidos biliares más combinación de relación fija de lixisenatida e insulina
distalmente a lo largo del íleon podría activar el TGR5 (también glargina (Lixilan: relación 50 μg de lixisenatida a 100 unidades de
conocidos como GPBAR1) receptores de ácidos biliares en las células L y glargina) tiene una eficacia similar en pacientes que tenían insulina
mejorar la secreción de GLP1. Los estudios preliminares son ingenua diabetes tipo 2. 28
investigando si los agonistas de TGR5 mal absorbidos Los estudios preclínicos y clínicos también han explorado el
puede actuar distalmente a lo largo del tracto intestinal para mejorar GLP1 uso de péptidos híbridos en los que dos o más péptidos son
secreción. 26 unidos entre sí para formar una sola molécula. Estos híbridos 29
Sulfonilureas
y meglitinidas
con saciedad, reducción de peso y glucosa
Glucoquinasa
activadores GLUT 1/2
propiedades reductoras pueden reproducir el metabolismo
efectos de la cirugía bariátrica. 77 Aunque sustancial
Immeglimina limitaciones fisicoquímicas y potencial inmunológico
Glucoquinasa
Canal K ATP los problemas deben ser abordados, diseñador multipropósito
(SUR-1 y Kir6.2) 4
Glucosa Las moléculas ofrecen una nueva posibilidad terapéutica potencial.
metabolismo ATP
K+
Proinsulina
biosíntesis
Secreción y acción del glucagón
Reducción del glucagón prandial (pero no en ayunas)
Membrana
la secreción por las células α pancreáticas es una acción importante de
Insulina despolarización
Agonistas del receptor GLP1. Otros inhibidores del glucagón
PKA Ca 2+ / calmodulina
proteínas dependientes
secreción (p. ej., análogos de somatostatina) no han sido
Canal Ca 2+
Adecuado para reducir la glucosa en la diabetes tipo 2, principalmente
IP3
por interferencia con la contrarregulación
acampar Ca 2+ respuesta a la hipoglucemia, que ya es defectuosa en
La mayoría de los pacientes. 10
SOCIEDAD ANÓNIMA
A pesar de muchos relatos en la literatura médica de
GPR119 PKC antagonistas del receptor de glucagón durante más de 20 años, 33
agonistas Diacilglicerol
pocos han progresado más allá de los ensayos clínicos iniciales. 34,35
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
que se extienden hacia el citosol, exponiendo residuos de tirosina en interrumpir esta retroalimentación no ha sido suficiente
las subunidades β Fosforilación de estos residuos. selectivo. Provisión de sustratos para pasos individuales en
permite que las subunidades β actúen como enzimas quinasas, las vías posteriores al receptor (p. ej., la administración de
Activación de las proteínas del sustrato del receptor de insulina (IRS) que el pinitol análogo de chiroinositol permite la señalización a través de
desencadenar las diversas vías post-receptor responsables fosfatidilinositol 3-quinasa) es otro enfoque bajo
para las acciones genómicas y no genómicas de la insulina. investigación. 10
actuar selectivamente sobre la acción de la insulina sin interferir con los inhibidores selectivos están avanzados en el desarrollo, todos
Otros procesos de control celular. En vista de estos ofreciendo una eficacia similar en ensayos clínicos. 43
limitaciones, mucha investigación sobre la resistencia a la insulina tiene, La sotagliflozina inhibe fuertemente tanto SGLT2 como SGLT1
Como era de esperar, aún no ha dado un nuevo medicamento. (también conocido como SLC5A1) y también ha mostrado similar
Debido a la complejidad de la unión al receptor de insulina, 36
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
eficacia a otros inhibidores de SGLT2 en clínica inicial efectos terapéuticos pero los efectos secundarios que lo acompañan necesitan
estudios. SGLT1 media la absorción de glucosa del
44 ser minimizado PPARγ mejora la sensibilidad a la insulina,
intestino delgado y contribuye a la reabsorción de control glucémico y varios marcadores de salud vascular
alrededor del 10% de glucosa filtrada por el riñón. mientras reduce la inflamación, pero también aumenta el líquido
Propiedades farmacocinéticas de este inhibidor dual de SGLT retención y riesgo de insuficiencia cardíaca, reduce el mineral óseo
sugieren que puede diferir la absorción intestinal de glucosa densidad, y a menudo causa adipogénesis excesiva. PPARα 54
más distalmente sin causar malabsorción y poder mejora el perfil lipídico, reduce la inflamación y
También aumenta el efecto glucosúrico. Sotagliflozin ahora está en parece beneficiar las complicaciones microvasculares, pero podría
ensayos de fase 3. 45Inhibidores de SGLT que inhiben principalmente elevar la creatinina y el riesgo de miopatología
SGLT1 están bajo investigación en la fase 1. 46 anormalidades, mientras que PPARδ contrarresta el aumento de peso
54
Además de facilitar la pérdida de peso de forma centralizada activar selectivamente PPARγ y PPARα (PPARα dual / γ
saciedad mediada y efectos termogénicos, la leptina ejerce agonistas o glitazars) y agonistas triples PPAR que también
efectos periféricos directos para mejorar la acción de la insulina y activar PPARδ (conocido como panPPARs) no ha sido
Suprimir el glucagón. Sin embargo, la reducción de glucosa introducido para uso clínico de rutina debido a efectos secundarios. 54
la eficacia de leptina y análogos de leptina fue nominal Se dirige la atención a moduladores PPAR más selectivos.
durante los ensayos de fase 3 en pacientes obesos con tipo 2 (SPPARMs) diseñado para capturar los efectos deseados y
diabetes, y los beneficios solo pueden ocurrir en individuos minimizar los efectos no deseados Por ejemplo, la adición de un
55
quienes son severamente deficientes en leptina. 47 la no-tiazolidinediona SPPARM, INT131, mostró similar
Concentraciones de otra hormona adipocito, eficacia de reducción de glucosa a pioglitazona pero con menos
adiponectina, son típicamente bajos en pacientes con tipo 2 edema y menos aumento de peso durante una fase 2A, 24 semanas
diabetes, especialmente en el sobrepeso, y la adiponectina es estudio aleatorizado doble ciego en pacientes con tipo 2
56
se sabe que ejerce varios efectos potencialmente beneficiosos diabetes que recibe una sulfonilurea con o sin
incluyendo sensibilidad a la insulina mejorada, mejorada metformina
función endotelial, y un efecto antiinflamatorio. 48,49
Los datos preliminares sugieren que otros tratamientos basados en sensibilidad a la insulina, redujo la HbA 0,6 % (6 mmol / mol),
1c en
Las hormonas adipocitarias podrían aplicarse a la diabetes tipo 2. mejoró el perfil lipídico y redujo el peso corporal
Por ejemplo, la resistina reduce la sensibilidad a la insulina, aumenta durante un doble ciego de fase 2 aleatorizado de 12 semanas
citoquinas proinflamatorias, y afecta negativamente vascular estudio controlado con placebo en metformina tratada tipo 2
58
función, mientras que la inmunoneutralización de resistina tiene sujetos con diabetes. Sin embargo, la eficacia lograda con
sensibilidad a la insulina mejorada en roedores. 50 Aumentado Los inhibidores de 11βHSD1 han sido bajos y aunque estos
concentraciones de la proteína de unión a retinol 4 (RBP4), los agentes deberían restringir teóricamente la producción de cortisol
que transporta retinoides plasmáticos, se han detectado dentro del hígado y el tejido adiposo, una reducción de
temprano en el desarrollo de resistencia a la insulina, y el cortisol circulante puede ocurrir y causar una compensación
Las intervenciones que reducen la RBP4 han aumentado la insulina aumento de la hormona corticotrópica adreno. 59
sensibilidad en animales. 51
El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es un péptido Agentes que afectan directamente la producción de glucosa.
secretada por tejido adiposo, hígado y músculo, que o metabolismo
promueve la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis hepática Se ha demostrado que muchos compuestos reducen la sangre.
durante el hambre. Las concentraciones plasmáticas de FGF21 son glucosa en animales diabéticos mediante la supresión hepática
criado en obesidad y diabetes tipo 2, posiblemente debido a producción de glucosa, pero pocos han progresado en clínica
FGF21 resistencia, y animal y humano preliminar desarrollo. alto riesgo de hipoglucemia ha sido un
60 El
los estudios sugieren que la administración de análogos de FGF21 limitación como se observó con glucosa-6-fosfatasa
puede mejorar el perfil lipídico, reducir la resistencia a la insulina, inhibidores, porque estos agentes inhiben el último paso en
60
y ayudar a reducir la glucosa, en parte a través del aumento gluconeogénesis y glucogenólisis. El riesgo de
producción de adiponectina. 52,53 la hipoglucemia podría reducirse con inhibidores de
fructosa-1,6 bisfosfatasa, que crean una compensación
Activador proliferador de peroxisomas selectivo aumento de la glucogenólisis, y algo de fase 2 clínica
moduladores del receptor Los estudios están en curso. 61
El receptor activado por proliferador de peroxisoma nuclear Activación de adenosina activada por monofosfato
(PPAR) ofrece una selección de beneficios potencialmente beneficiosos proteína quinasa (AMPK), que es una de las células
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
Los AMP se están explorando como posibles tratamientos. 62 aumenta considerablemente en pacientes con diabetes tipo 2
y la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
Epigenética, genética y proteómica. requiere un metanálisis de todos los eventos cardiovasculares en
El enfoque epigenético lo muestran las sirtuinas, que son ensayos de fase 2 y 3 como parte de cualquier solicitud para un nuevo
nicotinamida-adenina-dinucleótido-dependiente deacety- tratamiento reductor de glucosa. La FDA también tiene
74,75
lases y ADP ribosiltransferasas que cambian gen solicitó o alentó una extensa post-comercialización
transcripción a través del silenciamiento de la cromatina. Varios estudios aleatorizados controlados de seguridad cardiovascular
los activadores de sirtuina de molécula pequeña han producido efectos con puntos finales compuestos que incluyen cardiovascular
similar a la restricción calórica crónica en modelos animales. muertes e infarto de miocardio no fatal y accidente cerebrovascular
Estos efectos incluyen biogénesis mitocondrial y (Tabla 2). Los estudios realizados hasta ahora con saxagliptina
termogénesis, disminución de glucosa y mejora (SAVOR-TIMI), alogliptina (EXAMEN),
76 sitagliptina 77
función vascular, lo que provocó investigaciones continuas (TECOS), y lixisenatida (ELIXA) han tranquilizadoramente
78 79
en aplicaciones potenciales para tratar la obesidad, diabetes y confirmado no compuesto cardiovascular adverso
enfermedad cardiovascular. 63,64 resultados y empagliflozina (EMPA-REG) 80 tiene
Los estudios genéticos y proteómicos continúan informando sobre informó una reducción significativa del 14% en su compuesto
Las causas multivariables y la patogénesis del tipo 2 resultado cardiovascular Durante estos estudios otros
80
diabetes e identificar objetivos de tratamiento específicos para unos pocos los problemas de seguridad estaban siendo monitoreados incluyendo agudos
pacientes, pero para la mayoría de los pacientes estos enfoques todavía pancreatitis, fracturas óseas, infecciones y cánceres,
para informar el diseño de nuevos medicamentos. 65-67 y no hay aumentos significativos en estos eventos adversos
han sido reportados hasta la fecha. Aunque las drogas futuras lo harán
Drogas antiobesidad idealmente dar resultados positivos a largo plazo
Los medicamentos aprobados para bajar de peso pueden ayudar a la glucemia.
ensayos de seguridad cardiovascular, los resultados variarán con el
control en pacientes con sobrepeso y obesidad con tipo 2 números de diferentes enfermedades cardiovasculares, la
diabetes. Estos productos incluyen el intestino establecido duración del estudio y otras variables a lo largo del
inhibidor de lipasa orlistat y varios saciedad recientemente aprobados diferentes poblaciones de estudio estudiadas Por lo tanto, la pregunta
fármacos inductores, en particular un agonista del receptor de GLP1 en dosissurge
altas si la fuerte inversión en grandes pos-
(liraglutida), un agonista del receptor de serotonina 5HT2c comercialización de estudios de resultados cardiovasculares para nuevos
(lorcaserin), una combinación de fentermina-topiramato, y medicamentos para la diabetes podrían ser esfuerzos comprometedores en
una combinación de bupropion-naltrexona. Potencial adicional
68–70 investigación innovadora
medicamentos para bajar de peso, principalmente basados en saciedad intestinal
hormonas, se encuentran en desarrollo temprano. 70
Fármaco comienzo Fecha de finalización Media onorte Primario
fecha mediana punto final
Insulinas duración
(años)
Avances en el tratamiento con insulina para pacientes con tipo 2
la diabetes está fuera del alcance de esta revisión y tiene EXAMINAR* Alogliptina 2009 2014 15 5380 MACE de 3 puntos
revisado recientemente 71 Desarrollos clave para el SAVOR- TIMI 53 * Saxagliptina 2010 2014 2·1 16 492 MACE de 3 puntos
El futuro inmediato incluye insulinas biosimilares, especialmente TECOS * Sitagliptina 2008 2015 2·8 14 671 MACE de 4 puntos
biosimilar glargina y lispro, y la introducción de ELIXA * Lixisenatida 2010 2015 ~4·0 6075 MACE de 4 puntos
formulaciones U200 – U500 más concentradas de las existentes EMPA-REG * Empagliflozina 2010 2015 3·1 7020 MACE de 3 puntos
insulinas Evaluación clínica de una acción rápida ultrarrápida LÍDER Liraglutida 2010 2016 ~5·0 9340 MACE de 3 puntos
formulación de insulina aspart y una acción prolongada LONA Canagliflozina 2009 2017 ~4·0 4407 MACE de 3 puntos
La formulación de lispro está avanzando en el desarrollo. Un EXCELENCIA Exenatida una vez 2010 2018 ~5·5 14 000 MACE de 3 puntos
la insulina inhalada (afrezza) ha recibido poco uso desde su semanal
lanzamiento en EE. UU. en 2015: una insulina en aerosol bucal es ahora CAROLINA Linagliptina 2010 2018 ~8·0 6000 MACE de 4 puntos
disponible en algunos países, e insulina de circuito cerrado CARMELINA Linagliptina 2013 2018 ~4·0 8300 MACE de 4 puntos
las bombas de glucagón y otros dispositivos artificiales de páncreas son DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozina 2013 2019 ~6·0 17 150 MACE de 3 puntos
avanzando en el desarrollo. Suministro de insulina a través de REBOBINAR Dulaglutida 2011 2019 ~6·5 ~ 9600 MACE de 3 puntos
los parches cutáneos o las formulaciones de insulina oral continúan siendo AS Acarbosa 2009 Desconocido ~ 4 · 0 ~ 700 MACE de 3 puntos
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11/29/2019 Futuros medicamentos reductores de la glucosa para la diabetes tipo 2
6 Home P, Riddle M, Cefalu WT, y col. Terapia de insulina en personas con
diabetes tipo 2: ¿oportunidades y desafíos? Diabetes Care 2014;
37: 1499–508.
Conclusión 7 Tahrani AA, Bailey CJ, Del Prato S, Barnett AH. Administración de
El control glucémico es crucial para el manejo exitoso diabetes tipo 2: desarrollos nuevos y futuros en el tratamiento. Lanceta
de diabetes tipo 2, pero a pesar de la variedad de diferentes 2011; 378: 182–97.
8 Bailey CJ. El panorama actual del tratamiento farmacológico para la diabetes y
medicamentos reductores de glucosa que actúan disponibles, invirtiendo el
perspectivas para el futuro. Clin Pharmacol Ther 2015; 98: 170–84.
proceso de enfermedad y restablecimiento de glucosa normal 9 Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Fisiopatología y tratamiento
la homeostasis rara vez es posible. La necesidad de múltiples de diabetes tipo 2: perspectivas sobre el pasado, presente y futuro.
Lancet 2014; 383: 1068-1083.
los tratamientos han dado lugar a muchas nuevas dosis fijas
10 Bailey CJ. Nuevos medicamentos para el tratamiento de la diabetes mellitus.
combinaciones de agentes existentes y dosis fija adicional En: DeFronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, Alberti GMM, eds.
Se prevén combinaciones. enfoques innovadores con
81 Libro de texto internacional de diabetes mellitus, 4ª ed. Chichester:
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Señalización de la subunidad β, agentes basados en adipocinas tales como El activador de glucoquinasa PF-04991532 mejora la hiperglucemia
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Muchos compuestos han progresado en estudios clínicos.
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son avanzados en el desarrollo son diferentes formulaciones de
de un nuevo agonista de GPR119 (GSK1292263), metformina y
medicamentos existentes o nuevos miembros de clases existentes con sitagliptina en diabetes mellitus tipo 2: resultados de dos aleatorizados
modestas modificaciones farmacocinéticas. Completamente nuevo estudios. PLoS One 2014; 9: e92494.
intervenciones para abordar la etiopatogenia subyacente 17 Oh Y, Walenta E, Akiyama TE, et al. Un agonista selectivo de Gpr120
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Las lesiones de diabetes tipo 2 siguen siendo esquivas. ratones. Nat Med 2014; 20: 942-47.
Contribuyentes 18 Pacini G, Mari A, Fouqueray P, Bolze S, Roden M.
Todos los autores contribuyeron a todos los aspectos de este trabajo. Imeglimin aumenta la secreción de insulina dependiente de glucosa y
mejora la función de las células β en pacientes con diabetes tipo 2.
Declaración de intereses Diabetes Obes Metab 2015; 17: 541–45.
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fuera de esta revisión. CJB recibió subvenciones y honorarios personales de Suministro subcutáneo continuo de exenatida a través de cables ITCA 650
AZ / BMS, Sanofi y honorarios personales de BI / Lilly, J&J, MSD, Novo, al control glucémico sostenido y la pérdida de peso durante 48 semanas en
Elcelyx, Poxel, fuera de esta revisión. AHB recibió honorarios personales de sujetos tratados con metformina con diabetes tipo 2.
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