TRABAJO DE FIN DE GRADO

INFLUENCIA DE LOS POLIMORFISMOS

GENÉTICOS EN LA SALUD MENTAL, CYP2D6 Y SU
IMPORTANCIA EN LA PSICOPATOLOGÍA:
UNA REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA.

Curso 2018/2019

DAVID DEL POZO FILÍU

DR. JULIO BENÍTEZ RODRÍGUEZ

1. ÍNDICE

1. ÍNDICE......................................................................................................... 1
2. RESUMEN ................................................................................................... 2
3. INTRODUCCIÓN ......................................................................................... 3
3.1 CYP2D6 ................................................................................................ 4
3.2 TRASTORNOS DEPRESIVOS ............................................................. 7
4. MATERIAL Y MÉTODOS .......................................................................... 13
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .................................................................. 14
6. CONCLUSIONES ...................................................................................... 19
7. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................... 22

1
2. RESUMEN

RESUMEN
Los trastornos depresivos son una de las patologías más importantes y, a su vez, menos
conocidas a las que nos enfrentamos de manera habitual en la práctica clínica diaria,
teniendo una alta prevalencia, un alto coste en años de vida perdidos por discapacidad
y una gran cronicidad. No existe una única hipótesis que explique como o por qué se
desarrollan estas enfermedades.
Sin embargo, existen indicios de que la actividad de enzimas del citocromo P450, con
particular relevancia del CYP2D6, están involucrados en la práctica totalidad de las vías
metabólicas de mantenimiento de la homeostasis que se ven alteradas por los trastornos
depresivos: la síntesis de neurotransmisores monoaminérgicos como la serotonina, la
dopamina o la norepinefrina, la regulación de los sistemas GABA y glutamatérgicos a
través de la síntesis de neuro esteroides como la progesterona o la alopregnanolona, la
regulación de la neuro y sinaptogénesis a través de la expresión de BDNF y una mejor
adaptación a situaciones de estrés crónico.
La implicación del CYP2D6 en todos estos procesos relacionados con la fisiopatología
de la depresión la convierte en un objetivo muy relevante para la investigación de esta
patología, con el potencial de alterar como la diagnosticamos, tratamos y evaluamos.

SUMMARY
Depressive disorders are one of the most important and unknown pathologies which we
face in our daily clinical practice, due to its high prevalence, great cost measured in years
lost to disability and due in part to its chronicity. There is not a single hypothesis that
explains how or why this type of disease is developed.
However, there is evidence of the involvement of metabolic activity of enzymes in the
cytochrome P450, with CYP2D6 being of particular relevance in most of the metabolic
pathways dedicated to the maintenance of cerebral homeostasis that appear to be
altered because of depressive disorders, such as the synthesis of monoaminergic
neurotransmitters like serotonin, dopamine or norepinephrine, the regulation of
GABAergic and glutamatergic systems via the synthesis of neuro steroids like
progesterone or allopregnanolone, the regulation of neuro and synaptogenesis through
the expression of BDNF and a greater degree of adaptation to situations of chronic
stress.

2
3. INTRODUCCIÓN

Los trastornos depresivos son una de las patologías que más importancia ha cobrado
en las últimas décadas, habiendo aumentado en prevalencia, como causa de muerte y
discapacidad, lo que ha llevado a abrir un gran abanico de distintas líneas de
investigación tanto para comprender su etiología, como para discernir cuáles son sus
mecanismos fisiopatológicos como para, de manera más importante, tratarla para evitar
sus potencialmente desastrosas consecuencias. (1,2)

A pesar de la gran cantidad de trabajo y tiempo invertido en ello, la complejidad de esta

patología supone un obstáculo para resolver el rompecabezas de su funcionamiento. La
naturaleza multifactorial de su etiología, junto con la dificultad de estudio sobre el
principal órgano afecto, el cerebro humano, dan lugar a una situación en la cual
obtenemos resultados que nos señalan a una gran cantidad de hipótesis diferentes.(3)

Sin embargo, en los últimos años, un hallazgo curioso ha tenido lugar: evidencias de
una relación entre los tipos de personalidad y la actividad metabólica de ciertas enzimas
del citocromo P450, en concreto del CYP2D6 (4). Estos tipos de personalidad a su vez
están relacionados con la salud mental y la genética de los individuos. (5,6)

¿Es posible relacionar los polimorfismos genéticos de esta enzima con la fisiopatología
depresión? ¿Puede esa relación ser explorada para establecer mejores diagnósticos?
¿Es posible explotar esa vía metabólica para lograr mejores tratamientos? ¿Podría esta
vía de investigación proporcionar una hipótesis unificadora que esclareciese cuáles son
los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad?

La salud mental es cada vez más importante, tanto en la investigación como en la

sanidad como en el discurso social que rodea a todos los aspectos de nuestra vida
cotidiana: las relaciones sociales, económicas y la vida familiar, y los trastornos
depresivos son uno de los problemas que más impactan en cada uno de esos ámbitos,
implicando un difícil diagnóstico, y escasa adherencia a los tratamientos farmacológicos.
La investigación sobre esta relación entre los trastornos depresivos y la actividad
metabólica específica del CYP2D6 podría potencialmente facilitar el diagnóstico, la
identificación de grupos de riesgo y facilitar la prevención y el tratamiento de estas
patologías, reduciendo su impacto en la salud de la población y la calidad de vida de un
gran número de pacientes.

Sin embargo, la investigación en esta área es escasa, y resulta complicado encontrar

fuentes que recojan y comparen la información de los múltiples estudios realizados,

3
traten de explicar los resultados de estudios aparentemente contradictorios o que
contextualicen la información que proporcionan para una fácil navegación de dicha
información.

Es por esto por lo que realizo mi Trabajo de Fin de Grado como una revisión bibliográfica
de los trabajos dedicados a la influencia de los polimorfismos genéticos del CYP2D6 en
la salud mental y su importancia en la fisiopatología de la depresión, para revisar y
comparar su información, así como para facilitar el acceso a ella.

3.1 CYP2D6

El sistema hepático del citocromo P450 (CYP) es responsable de la primera fase del
metabolismo y eliminación de un gran número de moléculas, tanto endógenas como
exógenas, incluyendo hasta el 90% de los fármacos disponibles comercialmente (7,8).
Las enzimas de esta superfamilia son monooxigenasas con estructura de
hemoproteínas que catalizan reacciones metabólicas y de síntesis de colesterol,
esteroides, otros lípidos, y, más importantemente, neurotransmisores.

Sin embargo, el hígado no es el único órgano donde se expresan las enzimas de esta
familia; su expresión en el tejido cerebral parece tener una gran relevancia para el
correcto funcionamiento del sistema nervioso central, y la fisiopatología de diversas
enfermedades, tanto psiquiátricas como neurológicas, por su rol como catalizador en las
vías de síntesis de dopamina y serotonina. (9–11)

El gen CYP2D6 codifica una de las enzimas de la subfamilia 2D del CYP. Esta proteína
suele localizarse en el retículo endoplasmático, y sabemos que metaboliza hasta el 25%
de todos los fármacos prescritos de forma habitual, incluyendo antidepresivos,
antipsicóticos, analgésicos, antitusivos, betabloqueantes y antieméticos. (7,8,12)

La purificación de las enzimas del citocromo se llevaba a cabo con técnicas de

estabilización química desarrolladas por Ichikawa et al. y Coon et al. en 1969 (13). La
estructura primaria de CYP2D6, una estructura cristalina, fue dilucidada en
pseudomonas putida en 1987 (14). Los CYP se encuentran incrustados en la bicapa
fosfolipídica del retículo endoplasmático, en la superficie citosólica. Cada CYP contiene
una molécula de hierro-protoporfirina IX que se une a una molécula de oxígeno y a una
cadena polipeptídica unida de forma no covalente.

Un estudio más detallado revela dos formas: abierta y cerrada, lo que resulta importante,
porque el cambio entre ambas formas es necesario para que el sustrato de la enzima
acceda al sitio activo. El hueco del sitio activo del CYP2D6 se encuentra rodeado del

4
grupo Hemo y cubierto de residuos de aminoácidos, y tiene un tamaño de
aproximadamente 540 Å, permitiéndolo acomodar sustratos con distintas estructuras.
(8,15)

La vida media estimada de CYP2D6 es de 46.6 a 51 horas. Cualquier factor que altere
la estabilidad o degradación de los CYPs cambiará su vida media y por lo tanto su
actividad metabólica (8,16).

El gen de CYP2D6 humano pertenece al cromosoma 22q13.1 y contiene 12 exones,

presentando un gran número de polimorfismos (17). La variabilidad interindividual en la
actividad enzimática del CYP2D6 es un hecho ampliamente conocido, y la importancia
de éste para el metabolismo tanto de fármacos que afectan al sistema nervioso central
(SNC) como para compuestos neuro activos endógenos ha sido corroborada por
diversos investigadores en ensayos clínicos.

Más de 100 alelos diferentes, y muchas sub variaciones del gen CYP2D6 han sido
encontradas, incluyendo alelos funcionales, con función reducida y con función nula.

Por lo general clasificamos las variantes fenotípicas de esta variabilidad genética en 4

grupos, siendo estos los metabolizadores pobres (PM), intermedios (IM), extensivos o
normales (EM/NM) y ultrarrápidos (UM). Entre los caucásicos, estos grupos
corresponden aproximadamente al 5–10%, 10–17%, 70–80% and 3–5%
respectivamente (8,17,18).

La secuenciación genética es utilizada en pacientes psiquiátricos con el objetivo de

predecir el fenotipo que expresarán estos pacientes, y con esto, determinar la
efectividad del tratamiento, las potenciales reacciones adversas al mismo, o la
prescripción de la dosis apropiada ajustada al paciente individual, es decir, llevar a cabo
una práctica de la medicina personalizada, y optimizar el tratamiento para lograr la
máxima efectividad, y la mayor adherencia posible al tratamiento, lo cual es un problema
importante en las enfermedades psiquiátricas, debido a que los pacientes que las
padecen suelen tener un alto grado de abandono del tratamiento, en parte debido a la
propia naturaleza de la enfermedad y en parte debido a la cronicidad y efectos
secundarios de los fármacos.

Sin embargo, inferir el fenotipo de un individuo a través de su genotipo es complicado,

por lo que en 2008 Gaedigk et al. desarrollaron un sistema de puntuación de la actividad
del CYP2D6 a partir del genotipo que ha sido ampliamente aceptado en fármaco-
genética y facilita la traducción de los datos genéticos de un paciente en una estimación
de su actividad metabólica(19,20).

5
 Puntuación Actividad del alelo
Asignada (PA)

0 No funcionante
0.5 Actividad reducida
1 Actividad normal
N · PA Siendo N el número de
copias del alelo.
Tabla 1. Sistema de Puntuación de Actividad del CYP2D6(19)

Este sistema de puntuación nos deja con una clasificación de 6 grupos de pacientes que
agrupamos en nuestras 4 categorías.

Grupo fenotípico Puntuación Asignada

PM 0
IM 0.5
NM 1.5 – 2
UM >3
Tabla 2. Clasificación fenotípica según sistema de puntuación. Los individuos
con PA = 1 y PA = 2.5 están discutidos, y no existe consenso sobre si deben
considerarse IM/NM y UM/NM respectivamente.(20)

Sin embargo, a pesar de simplificar la labor de interpretar la actividad de los grupos

genotípicos, no importa cuál sea el método por el cuál determinamos el fenotipo, ningún
método es capaz de evaluar correctamente la variabilidad que existe entre grupos del
mismo genotipo (20).

El cambio en los niveles de actividad parece, al menos en parte, explicarse por

polimorfismos genéticos en regiones potenciadoras o diferente expresión de factores de
transcripción como el micro RNA, siendo propuesto por Wang et al. un nuevo sistema
de clasificación en torno a al polimorfismo de nucleótido uno encontrado en relación a
esta variabilidad en la actividad, aunque su superioridad sobre el sistema actualmente
utilizado no ha sido demostrada (20,21).

Además, a pesar de la consideración que se ha tenido del CYP2D6 como una enzima
no inducible, existen numerosos estudios que apuntan a lo contrario, indicando un

6
aumento de la actividad del CYP2D6 tanto en ratones transgénicos en estado de
embarazo con CYPD6 humano introducido mediante edición genética (CRISPR) como
en mujeres embarazadas(21–26).

Los estudios orientados a determinar cuál es el mejor método para caracterizar la

variabilidad en la actividad metabólica del CYP2D6 ofrecen resultados poco
concluyentes, pero la intención de esta revisión es identificar otro posible uso para la
información obtenida de esa determinación:

Predecir el riesgo que un individuo corre de padecer determinadas patologías,

psiquiátricas o neurológicas, de acuerdo con el genotipo que presenta, y plantear la
pregunta de si sería posible disminuir ese riesgo a través de mecanismos de regulación
enzimática; es decir, realizar una quimioprofilaxis de la aparición de enfermedades
mentales o episodios de las mismas, como los trastornos depresivos, intentando
prescindir de los fármacos habituales en este ámbito, debido a su elevado número de
efectos adversos y alta frecuencia de abandono del tratamiento.

3.2 TRASTORNOS DEPRESIVOS

En concreto, enfoco el trabajo en los trastornos depresivos, debido a su alta prevalencia

en la población, y la hipotética posibilidad de una vía alternativa en el tratamiento,
actuando sobre la vía metabólica de las sustancias implicadas en su fisiopatología, lugar
de actuar directamente sobre los mecanismos de transmisión, como se hace de manera
habitual en la práctica clínica con los inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) o los inhibidores duales (IRSN).

La depresión se caracteriza por una importante alteración del humor, con episodios que
pueden durar varias semanas o meses. Los pacientes sufren pérdida de interés en todo
e incapacidad para experimentar placer, con sentimientos de infravaloración y culpa,
déficits cognitivos, ideas de muerte y suicidio, además de pérdidas de apetito, sueño y
del deseo sexual.(3,27)

La depresión es un problema inmenso para la población global. Es la patología

responsable por un mayor número de años de vida perdidos por discapacidad, debido
al elevado número de gente que la padece, alrededor de 350 millones de personas (en
torno a un 5% de la población), y el hecho de que es una patología que afecta a los que
la padecen durante un largo período de tiempo. Aun así, los trastornos depresivos
siguen siendo infradiagnosticados y no se tratan, debido al estigma que conllevan (1,2).

7
Los trastornos depresivos son enfermedades complejas que afectan a un alto porcentaje
de la población, y cuyos mecanismos fisiopatológicos no están del todo claros. Sin
embargo, las principales teorías sobre estos mecanismos involucran alteraciones en la
respuesta al estrés, la respuesta inmune, la transmisión sináptica y la plasticidad
neuronal. En concreto, sobre la respuesta al estrés y la transmisión sináptica vamos a
centrarnos en el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal y en la transmisión
monoaminérgica (3,28).

La hipótesis de la deficiencia en la transmisión monoaminérgica propuesta por

Schildkraut en 1965 es la más antigua, proponiendo que el trastorno depresivo mayor
se debe a una deficiencia en los neurotransmisores serotonina (5-HT), norepinefrina y
en menor grado dopamina (DA). Y aunque se ha aceptado que no es el único
mecanismo fisiopatológico de la enfermedad, y que esta se debe a una compleja
combinación de factores genéticos, ambientales y neurobiológicos, sigue teniendo una
gran relevancia en la investigación y tratamiento de la enfermedad.

De acuerdo a los hallazgos de Ruhé et al. (3,29), la disminución en el sistema de

monoaminas no afecta el ánimo de los controles sanos; sin embargo, aquellos que
presentaban historia familiar de trastorno depresivo mayor mostraron una disminución
leve del estado de ánimo.

En cuanto a pacientes que padecían trastornos depresivos en remisión, pero que no

recibían tratamiento, la disminución de la serotonina, parece disminuir moderadamente
el ánimo, mientras que la disminución de norepinefrina y dopamina no tienen a priori
ningún efecto.

El resultado más consistente de este estudio fue la disminución del ánimo y la recaída
a un estado deprimido después de la disminución de serotonina (5-HT), norepinefrina y
dopamina en pacientes con trastorno depresivo mayor en remisión, que aún estaban
tomando antidepresivo (3,29).

Las catecolaminas (noradrenalina, adrenalina y dopamina) son monoaminas

sintetizadas a partir de tirosina, y la serotonina (una indolamina) se sintetiza a partir del
triptófano. Estos neurotransmisores se acumulan en vesículas en la región terminal de
las neuronas, desde donde se liberan para dar lugar a la transmisión del impulso
nervioso de una neurona a la siguiente. Tras este suceso, las monoaminas son re
captadas por la neurona presináptica (o las células gliales) o bien son degradadas por
enzimas (extra o intracelulares) (28).

8
La concentración de monoaminas es regulada a través de neuro transportadores
dependientes de Na+/Cl-, los cuales mantienen bajos niveles de estas sustancias en el
espacio sináptico mediante recaptación (30).

La serotonina posee distintas funciones dependiendo de la estructura cerebral donde

actúe, interviniendo de manera importante en procesos tanto fisiológicos como
psicológico-conductuales. Las vías serotoninérgicas, que se originan en los núcleos del
rafe del tronco del encéfalo, radian hacia casi todas las áreas del sistema nervioso
central (SNC), alcanzando la parte anterior del cerebro, donde la serotonina actúa como
mediador en funciones motoras en los ganglios basales, y actúa en el control del apetito,
los ritmos circadianos y la termorregulación en el hipotálamo, la memoria en el tálamo,
o el aprendizaje, la memoria y la respuesta al estrés en el hipocampo y el control del
estado de ánimo en el córtex.

La síntesis de la serotonina es normalmente llevada a cabo mediante la hidroxilación y

posterior descarboxilación del triptófano en el tejido cerebral, pero esta no es la única
vía posible para su producción, habiendo estudios que demuestran la síntesis de
serotonina mediante la acción de CYP2D6 como vía alternativa (9,10,31–34) y vías
similares existen también para la dopamina y la noradrenalina (11,35,36).

Entre otros, también se ha examinado un posible mecanismo en la hipótesis

glutamatérgica y GABAérgica de la depresión en la que se implican el glutamato
(excitatorio) y GABA (ácido gamma-aminobutírico, inhibitorio) y la expresión de los
genes que participan en su regulación, en la depresión.(3)

Los neuro esteroides (una clase de esteroides endógenos sintetizados en el sistema

nervioso derivados del colesterol) son moduladores efectivos y potentes de los sistemas
GABA y glutamatérgicos. (37–39), y el metabolismo de esto también se ve afectado por
el CYP2D6, debido a su actividad 21-hidroxilasa, demostrara por Hiroi et al. (40).

Walter et al. (41) encuentran en su investigación cambios significativos en el

metabolismo y la capacidad funcional de la corteza cingulada de individuos con trastorno
depresivo mayor, correlacionando las concentraciones de glutamato y N-acetil aspartato
con una reducción de las respuestas negativas dependientes de los niveles de
oxigenación en sangre (Blood Oxygen Level-Dependent, o BOLD), mientras que en los
controles sanos son las concentraciones de GABA las que se relacionan con estas
respuestas negativas. (3,41)

Se evidenció también una disminución de las concentraciones de glutamina total, sin

hallar correlación entre la glutamina/glucosa en la corteza cingulada de pacientes con

9
trastorno depresivo mayor con alto grado de anhedonia. Siendo la glutamina un
precursor directo del GABA y una fuente del glutamato, estos resultados sugieren una
reducción en la conversión de glutamato a glutamina. (3,41)

Sequeira et al. (42) encontraron también que en pacientes suicidas con depresión
mayor, la glutamina sintetasa, responsable de la conversión glutamato-glutamina, se
encuentra disminuida, no siendo así en pacientes suicidas sin depresión mayor,
señalando una alteración en la regulación de la neurotransmisión GABA-, o
posiblemente, glutamatérgica (3,41,42).

Otra de las teorías predominantes sobre la fisiopatología de la depresión a día de hoy

es la hipótesis de la diátesis-estrés, que ha tratado de explicar cómo las diferencias
individuales, en términos de predisposición genética, interactúa con los factores
ambientales, siendo el genotipo de los genes relacionados con la expresión del
transportador de serotonina (5-HTTLPR) un de los puntos clave en este planteamiento
de la depresión (9,43).

La observación clínica nos dice que un estrés intenso o de larga duración puede llevar
al desarrollo de un trastorno depresivo. El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, también
llamado eje del estrés es uno de los dos sistemas biológicos principales involucrados en
la respuesta al estrés, junto con el sistema simpático. En respuesta al estrés, el
hipotálamo producirá la Hormona Liberadora de Corticotropina (CRH), que provoca la
liberación de corticotropina desde la hipófisis a la sangre y desencadena la liberación
de cortisol en la corteza adrenal, que a su vez inhibe la liberación de CRH en el
hipotálamo (9,43).

Estudios recientes sobre modelos animales de la depresión y la actividad de las enzimas

de la familia CYP2D en hígado y cerebro han mostrado que el estrés crónico leve (ECL)
aumentaba significativamente la actividad de las enzimas en el cerebro sin afectar al
metabolismo hepático, lo cual podría interpretarse como una respuesta protectora al
ECL (9,23,34). La administración de escitalopram y venlafaxina tuvo efectos diferentes
en la actividad CYP2D cerebral en comparación con la hepática, dando lugar a un
incremento de la actividad enzimática, atribuible a los fármacos, en la corteza frontal,
hipotálamo y cerebelo en los animales estresados, sin causar cambios en la actividad
enzimática de los animales que no habían sido expuestos a ECL, lo que hace sospechar
que el ECL estimula la actividad CYP2D, normalizando la síntesis de sustancias
endógenas, como la dopamina o la serotonina, y por lo tanto jugando un papel
importante en la fisiología cerebral y la fisiopatología de la depresión (9,10,44).

10
La desregulación observada en este eje parece estar estrechamente relacionada con la
patología de la depresión, que pueden presentar una concentración plasmática de
cortisol elevada, junto con una elevación de CRH en el líquido cefalorraquídeo (LCR), y
una disminución en el tamaño del hipocampo y la amígdala, asociada a atrofia neuronal
(3,9,43).

El estrés puede disminuir la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), cuya función es mantener la viabilidad de las neuronas, a lo que es posible
atribuir cambios en los niveles de neurotransmisores que pueden llegar a causar atrofia
y apoptosis de las neuronas en distintas estructuras cerebrales, especialmente en el
hipocampo (45).

Esto relaciona la hipótesis de la diátesis-estrés con la hipótesis neurotrófica de la

depresión. El BDNF es una proteína dimérica encontrada en el cerebro, con mayores
concentraciones alcanzadas en el tejido del hipocampo y de la corteza. Esta hipótesis
postula que la disminución de la expresión del BDNF es lo que provoca la atrofia del
hipocampo en respuesta al estrés en pacientes deprimidos, y su incremento es lo que
hace efectivos los tratamientos antidepresivos (3,46).

Estudios parecen demostrar que infusión directa de BDNF dentro de los cerebros de
animales produce un efecto antidepresivo en varios modelos de depresión como la
evitación condicionada y el nado forzado. El efecto antidepresivo de estas infusiones
fueron dosis-dependiente, de larga duración y específicas de las regiones donde era
infundido. (47–50)

Por último, tenemos la hipótesis inflamatoria de la depresión. El interferón alfa (IFN-

α) puede originar un síndrome similar a la depresión. La administración de IFN-α
estimula la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, dando lugar a un aumento
de ACTH y cortisol en el plasma, siendo los pacientes con mayor aumento aquellos que
mostraron síntomas depresivos.(3,51)

Esto nos indica que los pacientes susceptibles de desarrollar un síndrome depresivo
asociado al IFN-α puede estar relacionado con las vías de CRH. (51) Las citosinas
proinflamatorias se han relacionado con diversos estados patológicos en el sistema
nervioso central, como los trastornos depresivos. (3,51)

Modelos animales demuestran que el incremento de la IL-1β en el hipotálamo y el bazo,

en respuesta al estrés, puede bloquearse por un pretratamiento con propanolol, un
antagonista selectivo de los receptores β-adrenérgicos, mientras que esta se incrementa
con la administración de desipramina, un antidepresivo tricíclico que aumenta la

11
concentración de norepinefrina. Sugiriendo que la disponibilidad de la norepinefrina en
los receptores adrenérgicos es un determinante crítico de la magnitud de la respuesta
de IL-1 tras el estrés. Además, el bloqueo del incremento de IL-1β hipotalámica por la
minociclina, sugiere que los efectos observados en el sistema nervioso central pueden
ocurrir debido a la acción de los receptores noradrenérgicos en la microglía (3,52). La
disponibilidad de la norepinefrina en el hipotálamo también se ve relacionada con la
actividad CYP2D6 debido a su rol en la síntesis de dopamina (11,35,36).

12
4. MATERIAL Y MÉTODOS

Para la realización de esta revisión, se han realizado búsquedas booleanas cruzadas

en las bases de datos de PubMed, Google Académico, Cochrane, Scopus y la Web of
Science, tanto en inglés como en español con distintas combinaciones de los términos:

“BDNF”, “Cerebro”, “CYP2D6”, “Depresión”, “Dopamina”, “Endógeno”, “Enfermedad

mental”, “Epidemiología”, “Estrés”, “Expresión”, “Fenotipo”, “Fisiopatología”, “GABA”,
“Genotipo”, “Glutamato”, “Hipotálamo”, “Metabolismo”, “Neuro esteroides”,
“Neurobiología”, “Neurotransmisores”, “Norepinefrina”, “P450”, “Personalidad”,
“Polimorfismos”, “Psicopatología”, “Regulación”, “Salud Mental”, “Serotonina”, “Sistema
Nervioso Central”, “Suicidio”, “Sustrato” y “Trastorno depresivo”.

Se priorizaron los resultados de estudios más recientes, aunque sin descartar trabajos
exclusivamente por su antigüedad (siendo algunos de ellos citados precisamente por su
relevancia histórica en el tema).

Se han consultado artículos de publicaciones científicas sobre la estructura, función y

polimorfismos de la enzima CYP2D6, revisiones bibliográficas sobre los trastornos
depresivos y la actualidad de las enzimas del P450, y estudios experimentales que
estudian la relación entre la actividad metabólica del CYP2D6 y las enfermedades
mentales, tanto en humanos (ensayos clínicos y estudios poblacionales), a través de
procedimientos habituales de diagnóstico, como en roedores, a través de estudios de
modelos y biomarcadores de depresión.

Las búsquedas produjeron números variables de resultados, desde búsquedas de

información específicas con 11 resultados hasta búsquedas de un carácter más general
en las que existieron más de 400 resultados, particularmente en las utilizadas en la
introducción para definir y caracterizar los aspectos más generales de la revisión. En
total 125 documentos fueron consultados, pero 14 de ellos fueron descartados por no
estar directamente relacionados con el tema central de la revisión, barreras en el idioma,
imposibilidad de acceso, redundancia o contenido desactualizado.

Los estudios de contenido más general o más antiguos tuvieron gran valor a la hora de
redactar la introducción para esclarecer conceptos, contextualizar el contenido y dar pie
a la discusión sobre las publicaciones más modernas y directamente relacionadas con
el tema.

También fueron consultadas guías clínicas, libros e informes de la OMS para

caracterizar y contextualizar la realidad de los trastornos depresivos, tanto a nivel clínico

13
como epidemiológico y social, y para aclarar algunos conceptos clave a la hora de
comprender algunos de los trabajos consultados para esta revisión bibliográfica, debido
al alto grado de especialización presente en muchos de ellos.

5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

El papel de las enzimas del citocromo P450 en el hígado ha sido estudiado en

profundidad, ayudando a metabolizar sustancias xenobióticas, y sustancias endógenas,
colaborando en la síntesis de hormonas esteroideas, facilitar la excreción de fármacos,
etc. Sin embargo, Sasame et al., en 1977 descubrieron que estas enzimas se hallaban
presentes también en el cerebro (53) y se comenzó la investigación sobre cuál era su
función, y su importancia en el funcionamiento y la farmacología del cerebro humano.

Se hizo la estimación de que la concentración de las enzimas del CYP era en el cerebro
100 veces menor que en el hígado, y que, a su vez, era mayor en las neuronas que en
las células de glía, con algunas excepciones, como CYP2D4, CYP2B1 o CYP2D18, que
se encuentran en mayor concentración (o exclusivamente en el cerebro) (54).

Los CYP cerebrales pueden crear entornos aislados con distintas concentraciones de
metabolitos, fármacos o sustratos endógenos que no pueden ser monitorizados en
sangre (55). Esto resulta de extrema relevancia a la hora de valorar los estudios
realizados sobre la influencia de estas enzimas en las enfermedades mentales, dado
que muchas veces se determina la actividad metabólica en sangre, sin tener en cuenta
el hecho de que las mismas enzimas en tejido hepático y en distintas regiones del
cerebro, aparte de encontrarse en distintas concentraciones, también presentan
distintos perfiles de inducción, siendo por ejemplo el CYP2B1 inducible por etanol
solamente en el hígado, mientras que la nicotina eleva la expresión de CYP2B1 más
intensamente en el cerebro (9,55), por lo que resultaría más relevante para cualquier
estudio que pretenda estudiar la relación del metabolismo del CYP2D6 con patologías
del sistema nervioso central utilizar pruebas de neuroimagen, que han demostrado cierta
capacidad para predecir su fenotipo (56–58).

Otro ejemplo es la actividad de CYP2D, que, a pesar de estar principalmente

determinada por factores genéticos, puede ser alterada por inductores xenobióticos,
como es el caso del CYP2D6, que en estudios post mortem se encontró que tenía mayor
expresión en el tejido cerebral en el caso de los fumadores, mientras que no afectaba a
la expresión de la enzima en el hígado (36,55,59).

14
El mecanismo de inducción de CYP2D en el cerebro es desconocido actualmente, pero
puede involucrar un incremento de la estabilidad de la proteína o una disminución en la
actividad de sus procesos de degradación. La administración crónica de nicotina parece
regular a la baja la ubiquitinización de las enzimas en el hipotálamo de roedores, lo que
sugiere un posible mecanismo (60).

Como fue señalado en la introducción, Yu et al. en 2003 (31) demostraron, utilizando

ratones transgénicos con CYP2D6 humano, que esta enzima era capaz de realizar la
O-desmetilación de 5-metoxitriptamina (5-MT) para transformarla en serotonina en el
hígado, iniciando la investigación sobre la vía alternativa de síntesis de serotonina en el
cerebro que relaciona el CYP2D6 con la depresión. Estudios in vitro muestran una
correlación significativa entre la distribución regional en el cerebro de CYP2D6 y la
transformación de 5-MT a serotonina(32). Estos datos indican que la actividad de
CYP2D6 pueden influir positivamente en los niveles de serotonina y melatonina, ambas
sustancias teniendo un importante efecto antidepresivo.

En estudios animales, tras la inyección de 5-MT en los núcleos del rafe con una vía
clásica de síntesis de la serotonina inhibida, se observaron incrementos significativos
de la concentración de serotonina en el hipocampo, el hipotálamo y la corteza frontal,
indicando que el CYP2D6 compensa las carencias de la vía clásica cuando esta se
encuentra disminuida (10). Por otro lado, una inyección intraperitoneal de melatonina,
que sirve como sustrato indirecto a CYP2D6, también aumentó la concentración de
serotonina en las mismas regiones, que también disminuyó con la administración de
quinina (un potente inhibidor de las enzimas CYP2D) (33), lo que refuerza la idea de
que el CYP2D6 tiene la función de regular la concentración de serotonina en el tejido
cerebral.

Otro estudio con ratones modificados de la misma manera (para la expresión de

CYP2D6 humano) también mostraron mejores respuestas al estrés y menor grado de
ansiedad en pruebas de comportamiento, de nuevo con mayores concentraciones de
serotonina en varias regiones cerebrales (34), de nuevo indicando no solo la capacidad
de esta enzima para la síntesis de serotonina en tejido cerebral, si no también
evidenciando un potencial protector para la salud mental, lo que daría fuerza a la
hipótesis de que una mayor actividad de CYP2D6 – sea por mayor número de copias, o
inductores como el alcohol, la nicotina, fluoxetina o clozapina(36,55,59,61) – sería un
factor protector contra los trastornos depresivos.

Los estudios in vivo en humanos parecen sugerir lo mismo: aquellos individuos con
genotipos PM de CYP2D6 presentan mayor riesgo de desarrollar trastornos depresivos

15
y cometer suicidio, y entre los pacientes depresivos se encuentran PM con una mayor
frecuencia que entre la población sana, así como una asociación con rasgos de
personalidad asociados a las tendencias depresivas y el suicidio, como la ansiedad, la
impulsividad, la introversión o la agresividad, o un menor grado de éxito en las relaciones
sociales, utilizando el test de Karolinska Scales of Personality (KSP) para determinar los
rasgos de personalidad, y la capacidad para hidroxilar debrisoquina como medida la
actividad ce CYP2D6 y la categorización de pacientes en PM o cualquiera de las otras
categorías (62–64).

Otros resultados sugieren que los UM, y aquellos con elevada actividad conjunta de
CYP2D6 y CYP2C19 son más propensos al suicidio, lo que parece contradecir el resto
de los estudios, pero puede ser explicado por una insuficiencia en el tratamiento
antidepresivo, dado que muchos de los fármacos antidepresivos utilizados a día de hoy
son sustratos de estas enzimas y podrían alcanzando concentraciones efectivas,
requiriendo dosis mayores, además de que el genotipo no es el parámetro óptimo para
identificar a los UM y (62,65–68).

Otro factor relacionado con el desarrollo de enfermedades mentales es la deficiencia de

neuro esteroides, por su función como regulador de los sistemas GABA- y
glutamatérgicos (37,43), habiendo varios autores que relacionan directamente neuro
esteroides como la alopregnanolona en humanos (69) y la dehidroepiandrosterona en
modelos animales(70) con notables efectos anti depresivos.

Existe evidencia que relaciona la alteración de los niveles de GABA con los trastornos
depresivos y el suicidio, en concreto, estudios post mortem de tejido cerebral humano
del neocórtex e hipocampo mostraban disminución en la densidad de interneuronas
GABAérgicas en pacientes con trastornos depresivos y otras alteraciones del humor,
como el trastorno bipolar (37,41,42,71,72).

Esta disminución en los niveles de GABA es consistente con los cambios en la inhibición
tónica. Basándose en estos cambios, Luscher et al. (71) propusieron un modelo para
describir el papel del GABA en los trastornos depresivos, en el cual el estrés y los
síntomas depresivos se asociaban a una disminución de la actividad GABAérgica en las
sinapsis de la corteza pre frontal y el hipocampo incrementando la actividad excitatoria
en esas áreas, dando lugar a un aumento de la liberación de CRH desde las neuronas,
aumentando la actividad del eje del estrés, y por tanto liberando una mayor cantidad de
hormona adrenocorticótropa (ACTH) y cortisol.

La manera en la que los neuro esteroides interactúan con el sistema GABAérgico es

principalmente a través de los receptores GABA A, que son proteínas pentaméricas

16
relacionadas estructuralmente con los receptores nicotínicos formados por múltiples
unidades, cuya apertura del sitio de acción depende de un ligando (Cl-) (37).

Los neuro esteroides parecen modular la mayoría de los receptores GABA A expresados
en el cerebro, pero sus efectos son complejos. Dependiendo de la estructura del
receptor, pueden ampliar o inhibir los efectos del circuito GABAérgico, por ejemplo, la
alopregnanolona, a concentraciones sub micro molares tiene una acción diferente que
a concentraciones más altas, pero el efecto neto parece ser el aumento de la inhibición
tónica y sináptica en regiones específicas del cerebro (37,69). La alopregnanolona es
mucho más potente que las benzodiacepinas, y comparable a los barbitúricos, a la hora
de potenciar la respuesta GABAérgica, tanto en receptores sinápticos como extra
sinápticos y prolongan la acción de las corrientes sinápticas mediadas por GABA (37).

La síntesis de los neuro esteroides es un proceso en el que participan diversas enzimas,

entre las que se encuentran algunas de la sub familia CYP2D, incluyendo CYP2D6, que
participan en la hidroxilación de progesterona y la alopregnanolona entra otros
(35,40,73), lo que podría explicar la relación de la enzima con los trastornos depresivos
así como la variación de su actividad en el embarazo (22–26), por su relación con las
concentraciones de progesterona.

El CYP2D6 también parece tener un papel en la transformación de alopregnanolona en

3α,5α-Tetrahidrodesxicorticoesterona (3α,5α-TH DOC), y habiendo evidencias de que
la alopregnanolona es una molécula con actividad protectora frente a los trastornos
depresivos y poder antidepresivo, su eliminación por parte de CYP2D6 iría contra la
hipótesis de que una actividad reducida de esta enzima pudiese ser un factor de
vulnerabilidad frente a dichos trastornos, pero la 3α,5α-TH DOC también ha demostrado
un efecto inhibidor de la CRH y el eje del estrés, y modulador de los receptores GABA A
(74), y esto también explica la normalización de los niveles de alopregnanolona en
individuos deprimidos tras recibir tratamiento con fármacos que son conocidos
inhibidores del CYP2D6, como la fluoxetina (9), que de nuevo parece apuntar a que la
actividad elevada de esta enzima resulta perjudicial para los pacientes que padecen
trastornos depresivos.

Por otro lado, la administración de nefazodona, un inhibidor selectivo de la recaptación

de serotonina (ISRS), a pesar de inhibir esta enzima en tejido hepático, aumenta su
actividad en tejido cerebral, lo que podría permitir una más rápida regeneración de la
serotonina (31), dando lugar a una más rápida acción antidepresiva por parte de la
nefazodona frente a otros antidepresivos (9,61).

17
En cuanto al CYP2D6 como factor protector ante el estrés como agente etiológico de
los trastornos depresivos (véase la hipótesis de la diátesis-estrés en el apartado 3.2),
tenemos estudios realizados sobre modelos animales en los que se muestra que los
ratones transgénicos que expresan el CYP2D6 humano muestran mayor grado de
adaptación a la ansiedad en relación a una mayor concentración de serotonina en sus
tejidos cerebrales en comparación con la encontrada en los ratones con genotipo wild
type, que mostraron una peor adaptación (34), y que el ECL parece estimular la actividad
de CYP2D6 en el hipocampo y activa el efecto anti depresivo de otros CYP2D en otras
regiones del cerebro, a la vez que aumenta el metabolismo de los sustratos de CYP2D6
(neurotransmisores, neuro esteroides, psicotrópicos) como mecanismo protector frente
a este estrés. También cabe notar que el metabolismo hepático de esta enzima se ve
reducido, en contraposición a lo que ocurre en el tejido cerebral, pero son necesarios
más estudios para determinar cómo funciona exactamente ese cambio en la actividad
del CYP2D6 a través del ECL (44,75).

Como también hemos observado, la regulación GABAérgica por parte de los neuro
esteroides también puede alterar la respuesta al estrés (15,37,42,69,71,72,75), y el
CYP2D6 se ve involucrado en las vías metabólicas de estos esteroides (35,40,73), por
lo que puede intervenir también de esta forma como factor protector contra los trastornos
depresivos.

Otro de los mecanismos por los cuáles se sospecha que el ECL puede desembocar en
un trastorno depresivo es a través de la disminución del BDNF. Esta disminución cambia
los niveles de neurotransmisores monoaminérgicos y puede causar atrofia y apoptosis
de las neuronas en diferentes estructuras del cerebro, especialmente en el hipocampo,
donde normalmente estas neuronas inhiben la activación del eje del estrés, llevando la
disminución del BDNF a una hiperactivación de este eje (45).

Existe una gran cantidad de evidencia de que esta activación del eje está relacionada
con los trastornos depresivos (43,75), así como evidencia de que el BDNF infundido de
manera directa en tejido cerebral produce efectos antidepresivos en modelos
conductuales animales (47–50) y de que la restricción de este factor se ve relacionada,
en modelos animales, con el desarrollo de un comportamiento anhedónico relacionado
con los trastornos depresivos (46).

Cabe destacar también que se han encontrado evidencias de que el efecto del BDNF
es específico según la región cerebral donde actúe, teniendo efectos antidepresivos en
el hipocampo, pero pro depresivos en el núcleo accumbens, (47–50).

18
Tanto estudios de neuroimagen como estudios post mortem muestran reducciones de
tamaño y disminución del grosor de la materia gris en las regiones límbicas del cerebro
implicadas en la depresión, así como hipotrofia de las neuronas y desaparición de las
células gliales, especialmente en el hipocampo y la corteza prefrontal, apuntando a la
atrofia y pérdida de tejido neuronal y glial como un factor que contribuye al desarrollo de
trastornos depresivos y patologías relacionadas con el estrés (49,50,76).

Las alteraciones del BDNF y otros factores neurotróficos indican que el estrés y los
tratamientos antidepresivos dan lugar a cambios celulares, como alteraciones de la
neurogénesis.

La neurogénesis en un proceso que ocurre en zonas específicas del cerebro adulto,

siendo una de estas zonas el giro dentado del hipocampo, una de las zonas que se ve
afectada por los trastornos depresivos (49,50,76).

También se ha observado un aumento significativo de la neurogénesis en estudios post

mortem en pacientes que estaban siendo tratados con antidepresivos antes de su
fallecimiento, aunque no se ha demostrado una disminución de la misma en pacientes
depresivos no tratados (49,50,77).

El mecanismo a través del cual se produce este aumento de la neurogénesis no se ha

esclarecido, pero es posible que esté relacionado con una mayor capacidad de
adaptación al estrés, en cuyo caso, el CYP2D6 podría jugar un papel importante como
factor protector frente a los mecanismos fisiopatológicos de los trastornos depresivos.

Sería interesante, por lo tanto, realizar estudios que comparasen en modelos animales
la expresión de BDNF, grado de atrofia neuronal y comportamientos depresivos en
sujetos con pobre actividad de CYP2D6 versus sujetos con actividad normal o
aumentada, para dilucidar una posible función de la regulación neurotrófica del CYP2D6.

Además de la neurogénesis también debemos tener en cuenta la sinaptogénesis,

proceso que resulta clave para la neuro plasticidad y que también resulta gravemente
inhibido ante una exposición repetida a ECL, lo que parece contribuir a la reducción de
volumen en el hipocampo y corteza prefrontal de los pacientes deprimidos (49,78,79).

Existen también estudios que relacionan la inhibición de BDNF con la disminución del
número y la longitud de las dendritas, y con esto la sinaptogénesis, de manera similar a
como lo haría la exposición crónica al estrés (49,80).

Los estudios no son del todo concluyentes. Existe dificultad a la hora de replicar
resultados, especialmente por la cantidad de diferentes métodos que se utilizan para

19
clasificar a los sujetos según su actividad metabólica de CYP2D6 (por fenotipo
determinado en sangre, fenotipo determinado por actividad cerebral según
neuroimagen, por inhibición de otras vías metabólicas en tejido cerebral, estudios post
mortem, por genotipo, etc.) y para determinar sus tipos de personalidad o síntomas
depresivos (soliendo estos ser realizados por cuestionarios, de forma más subjetiva, y
siendo los estudios en distintas poblaciones con diferentes grupos de edad, idiomas,
culturas, grado de atención sanitaria a la salud mental, variabilidad genética de la
población, etc.).

Por ejemplo, en estudios realizados en la población japonesa (81) no se encontraron

asociaciones entre el tipo de personalidad y nivel de actividad de CYP2D6, pero esto
puede explicarse por varios factores. En primer lugar, el estudio solo contenía un
participante clasificado como PM, que fue excluido del análisis estadístico, y solo
contaban con 4 sujetos clasificados como UM. La escasa variabilidad genética de la
población japonesa hace más difícil encontrar diferencias entre las expresiones más
extremas de los polimorfismos que afectan a la actividad metabólica. Otro de los motivos
es que la evaluación de tipos de personalidad es realizada a través de encuestas
contestadas por los propios participantes, y puede verse afectada por el contexto
cultural. La forma de reclutar a los participantes también puede afectar de forma
importante al resultado, viendo que en algunos estudios el reclutamiento puede ser de
estudiantes universitarios, mientras que en otros puede ser de la población general,
alterando factores como la edad o el nivel de formación (82,83).

También se han encontrado asociaciones positivas entre la actividad de CYP2D6

(número de copias activas del gen y sujetos clasificados como UM) y el número de
intentos de suicidio, y la severidad de estos, en fallecidos por suicidio, pacientes que
padecen trastornos de la alimentación y mayor gravedad en trastornos de la
personalidad (65–67,84), pero estos estudios tienen grupos pequeños, lo que podría
llevar a falsos positivos.

También hay que tener en cuenta que alguno de estos estudios utiliza únicamente el
genotipo para clasificar a los participantes como UM, parámetro que no ha demostrado
ser fiable a la hora de predecir cómo se comportará fenotípicamente un sujeto,
identificando correctamente solo a entre un 10% y un 40% de los individuos
fenotípicamente clasificados como UM (68).

La mayor gravedad y frecuencia de los intentos de suicidio por parte de los sujetos
estudiado podría también ser explicada por una falta de tratamiento – careciendo alguno
de los estudios del historial de tratamiento de los pacientes (67) –, dosis insuficiente,

20
debido a un metabolismo aumentado del fármaco por parte del CYP2D6, o una
combinación de otros polimorfismos genéticos, como por ejemplo una asociación con
hiperactividad de CYP2C19 (62,66).

6. CONCLUSIONES

Existen numerosas evidencias de la implicación del CYP2D6 en la fisiología cerebral y

el mantenimiento de la homeostasis del tejido cerebral, particularmente en regiones
involucradas en los trastornos depresivos, lo que sugiere con un alto grado de
probabilidad que su nivel de actividad esté relacionado con la fisiopatología de las
enfermedades mentales.
El CYP2D6 está involucrado en metabolismo de los neurotransmisores
monoaminérgicos (serotonina, dopamina o norepinefrina), de la regulación de los
sistemas GABA y glutamatérgicos a través de la síntesis de neuro esteroides (como la
progesterona o la alopregnanolona), o la regulación del eje del estrés.
Determinar el nivel de actividad metabólica de esta enzima podría ser un factor predictor
para evaluar el riesgo de padecer un trastorno depresivo, realizar diagnósticos más
precisos revaluar mejores tratamientos y una mejor evaluación de la efectividad de
dichos tratamientos.
El CYP2D6 no es el único factor determinante en el desarrollo de la enfermedad, eso
está claro, sin embargo, su papel en todas las vías que forman parte de las hipótesis
más prevalentes sobre los mecanismos de los trastornos depresivos lo convierten en un
objetivo importante para futuras investigaciones y tratamientos, pero es necesaria una
investigación más extensa y detallada de como puede utilizarse el conocimiento de su
importancia en la homeostasis cerebral en el desarrollo de la práctica clínica.
En primer lugar, parece necesario esclarecer cuáles son los parámetros más apropiados
para medir la actividad metabólica de la enzima en el tejido cerebral, visto que medir los
metabolitos en sangre no es una opción debido a los diferentes perfiles de inducción, y
que el genotipo no resulta siempre lo bastante preciso como para depender de ello, y
las pruebas de neuroimagen parecen lo más apropiado para este propósito.
Además, deben realizarse más estudios sobre la relación de esta enzima con la
hipótesis neurotrófica de la depresión, puesto que no parece haber suficientes estudios
como para alcanzar una conclusión, y considero que estudios experimentales con
ratones transgénicos son lo más conveniente para establecer una relación entre la
actividad del CYP2D6 y la liberación de BDNF ante estímulos de ECL.
El estudio sobre los perfiles de inducción de esta y otras enzimas del CYP2D podrían
ser una avenida interesante para la búsqueda de nuevas alternativas de tratamiento, lo
que parece necesario considerando que la terapéutica actual en este tipo de trastornos
tiene un grado alto de abandono y efectos adversos que reducen la calidad de los
pacientes de una forma importante.

21
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