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APPROCCIO RAGIONATO AL DOLORE NON ONCOLOGICO:

TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE


Il percorso diagnostico codice del corso: 170201
1 differenziale di vari tipi inizio del corso: 1 aprile 2017
di dolore
scadenza del corso: 31 marzo 2018
Il dolore nocicettivo target: Medici chirurghi (Medicina interna, Medicina generale - medici di famiglia, Reumatologia, Chirurgia generale, Chirurgia maxillo-facciale, Chirurgia plastica e
2 infiammatorio:
ricostruttiva, Chirurgia toracica, Chirurgia vascolare, Cardiologia, Ortopedia e traumatologia, Anestesia e rianimazione, Medicina dello sport, Medicina fisica e riabilitazione,
dall’inquadramento alla terapia
Medicina e chirurgia di accettazione e di urgenza, Medicina legale, Medicina termale, Neurologia, Neurochirurgia), Fisioterapisti, Odontoiatri
L’identificazione del dolore crediti: 5
3 meccanico-strutturale
e le opzioni di trattamento autore: Pasquale Santoriello – specialista in ortopedia e traumatologia
obiettivi: il corso si pone l’obiettivo di fornire strumenti utili per poter formulare una diagnosi del dolore non oncologico e impostare il trattamento anti-
L’approccio diagnostico- dolorifico più adeguato, orientando così il medico verso una gestione ottimale del dolore a fronte dei suoi effetti deleteri sulla qualità di vita del paziente.
4 terapeutico al dolore A questo scopo si ripercorreranno tutti i passaggi essenziali dell’iter diagnostico per differenziare i diversi tipi di dolore: nocicettivo e neuropatico.
neuropatico
Inoltre un capitolo sarà dedicato anche al dolore muscolare, dalla sua definizione alle cause fisiologiche fino alla descrizione delle principali patologie
associate.
5 La gestione clinica L’ultima parte del corso affronterà in dettaglio i criteri per la scelta del trattamento antidolorifico più appropriato in funzione delle diverse tipologie di
del dolore muscolare
dolore - infiammatorio, meccanico, neuropatico e muscolare - e delle più recenti evidenze scientifiche. In particolare si focalizzerà sui principali aspetti
che guidano il processo decisionale terapeutico quali il profilo di efficacia e tollerabilità dei farmaci, l’intensità del dolore, l’appropriatezza prescrittiva,
nonché le caratteristiche del paziente
APPROCCIO RAGIONATO Il percorso diagnostico Il dolore nocicettivo L’identificazione del dolore L’approccio La gestione
AL DOLORE NON ONCOLOGICO: differenziale infiammatorio: dall’inquadramento meccanico-strutturale diagnostico-terapeutico clinica del dolore
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Il percorso diagnostico differenziale


di vari tipi di dolore
Cenni epidemiologici
Caratteristiche del dolore nocicettivo e neuropatico
Diagnosi differenziale del tipo di dolore
Il dolore muscolare
APPROCCIO RAGIONATO Il percorso diagnostico Il dolore nocicettivo L’identificazione del dolore L’approccio La gestione
AL DOLORE NON ONCOLOGICO: differenziale infiammatorio: dall’inquadramento meccanico-strutturale diagnostico-terapeutico clinica del dolore
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Cenni epidemiologici
I risultati di una survey condotta in 15 Paesi europei, inclusa l’Italia, hanno sottolineato che il dolore cronico
moderato-severo interessa il 19% degli adulti, con un forte impatto sulla vita quotidiana, sociale e lavo-
rativa. In particolare il nostro Paese, con un valore del 26%, possiede una delle prevalenze più elevate. A
fronte di un tale scenario appare evidente come il dolore cronico rappresenti attualmente in Europa un vero
e proprio problema sociosanitario.
In Italia quasi un adulto su quattro ha dolore cronico, con una durata media di 7 anni; secondo i dati Istat
del 2010 sono circa 13 milioni gli abitanti che soffrono di dolore cronico, con una prevalenza del 21,7%.

Caratteristiche del dolore nocicettivo e neuropatico


Il dolore nocicettivo si sviluppa a livello periferico, a seguito dell’attivazione dei nocicettori presenti in
strutture somatiche (dolore somatico) o viscerali (dolore viscerale), che una volta rilevato il danno tissutale
trasmettono l’impulso alle strutture centrali. Il dolore nocicettivo somatico è spesso localizzato e può esse-
re descritto come penetrante, urente, lancinante o gravativo; quello viscerale è in genere poco localizzato
e può essere identificato come sordo o crampiforme se provocato dal coinvolgimento di un viscere cavo, o
lancinante o penetrante se dovuto al danno di membrane periviscerali o mesenteri (Tabella 1).
Il dolore neuropatico è causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso e viene spesso descritto
come spontaneo oppure evocato. Il dolore spontaneo viene identificato come bruciante, lancinante, pungente
o a scossa elettrica (Tabella 1). Il dolore evocato è caratterizzato da allodinia, cioè da un dolore conseguente a
stimoli di solito non dolorosi e da iperalgesia, ossia una risposta dolorosa esagerata e sproporzionata a stimoli
dolorosi.
Negli ultimi anni si è aggiunto anche il dolore misto che più che un “tipo” di dolore identifica un quadro cli-
nico, causato da un’unica patologia, con le caratteristiche dei due dolori nocicettivo e neuropatico.
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Dolore nocicettivo Dolore neuropatico


Tabella 1
Caratteristiche Somatico: Spontaneo:
del dolore penetrante, urente, lancinante, bruciante, lancinante,
nocicettivo gravativo pungente, a scossa elettrica
e neuropatico
Viscerale: sordo Evocato:
o crampiforme (viscere cavo) allodinia, iperalgesia
oppure lancinante o penetrante
(danno a carico di membrane
periviscerali o mesenteri)

Diagnosi differenziale del tipo di dolore


In letteratura esistono numerosi tentativi di classificazione del dolore in base alle discipline mediche, alla
malattia di base, al tessuto interessato e alla durata del dolore. Tradizionalmente la classificazione del do-
lore si basa sulla sua origine, intensità e durata (Tabella 2). Sulla base dell’origine dello stimolo doloroso,
il dolore si distingue in nocicettivo e neuropatico. A sua volta, il dolore nocicettivo può essere di tipo
meccanico-strutturale oppure infiammatorio, mentre il dolore neuropatico può essere periferico o centrale.
Il primo passo che il medico deve fare di fronte a un paziente che riferisce dolore cronico è discriminare se il
dolore è di natura neuropatica o nocicettiva. Escludere o confermare se il dolore ha una genesi neuropatica
rappresenta infatti la tappa chiave della valutazione complessiva del dolore, condizionando non soltanto
le scelte terapeutiche ma anche l’approccio globale al paziente. Un riscontro positivo implica infatti la pre-
senza di un danno a una via nervosa e impone l’invio del paziente a un centro specialistico per gli oppor-
tuni approfondimenti diagnostici e per la prescrizione della terapia antalgica, entrambe tappe che spesso
richiedono un approccio multidisciplinare integrato (Tabella 3).
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In letteratura esistono molti tentativi La classificazione del dolore si basa


Tabella 2
di classificazione del dolore in base a: su tre aspetti fondamentali:
Classificazione
del dolore • discipline mediche (neurologia, reumatologia, ORIGINE
ortopedia, ecc.) INTENSITÀ
• malattia di base (neoplasia, ecc.) DURATA
• tessuto interessato (articolazioni, muscoli, ecc.)
• durata del dolore (acuto, cronico, persistente)

Periferico Spinale Encefalico


Tabella 3
Neuropatie Sclerosi multipla Infarto
Dolore
Herpes zoster Lesioni spinali traumatiche Sclerosi multipla
neuropatico
in base alla Lesioni nervose traumatiche Aracnoidite Neoplasie
localizzazione Amputazioni Neoplasie Siringomielia
della lesione Plessopatie Siringomielia Parkinson
Radicolopatie Infarto spinale Epilessie
Avulsioni
Neoplasie
Nevralgia trigeminale
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Percorso diagnostico
Tabella 4 Intensità del dolore terapeutico
Informazioni Anamnesi
Esordio del dolore (quando e in che modo è iniziato)
essenziali
da raccogliere Anche nel caso del dolore l’anam-
Sede primaria del dolore e sue eventuali irradiazioni
nesi è un momento iniziale impre-
nella fase
Descrizione qualitativa del dolore scindibile perché molte delle in-
anamnestica
formazioni sulle caratteristiche del
Andamento temporale del dolore (frequenza e durata) dolore raccolte in questa fase for-
niranno un orientamento prezioso
Presenza di fattori che aggravano o alleviano il dolore al momento di impostare il tratta-
mento antalgico (Tabella 4).
Impatto del dolore sulla vita quotidiana e di relazione
Nel documento per la gestione del
Aspettative del paziente in termini di sollievo del dolore dolore cronico in medicina genera-
le del Ministero della Salute è stato
identificato un percorso diagno-
stico caratterizzato da diverse tappe per una progressiva identificazione dei tipi di dolore - neuropatico o
nocicettivo - e dei meccanismi patogenetici sottostanti.
Un’iniziale differenziazione tra dolore nocicettivo e dolore neuropatico può già avvenire in sede anamnestica.
Se alla base del dolore c’è una malattia nota che riporta a una lesione nervosa c’è una probabilità del 40%
che il dolore sia neuropatico, cui si aggiunge una ulteriore probabilità del 40% se la distribuzione del dolore
coincide con l’innervazione di un territorio nervoso. Inoltre se il paziente descrive il dolore come bruciore,
scossa elettrica o puntura di spillo si aggiunge un altro 20%. A questo punto, se il dolore soddisfa tutte e tre
le caratteristiche citate, le probabilità che sia neuropatico sono del 100%. Si tratta comunque di una prima
ipotesi diagnostica che va approfondita per confermare o escludere la diagnosi di dolore neuropatico.
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Esame obiettivo
Si procede con la visita al paziente, la cui prima finalità è valutare l’integrità del sistema somatosensoria-
le, ossia delle fibre nervose coinvolte nella trasmissione dell’impulso doloroso.
Per raggiungere questi obiettivi, che consentono di impostare il trattamento più appropriato per ciascun
paziente, è utile seguire un percorso diagnostico che prevede:
„„ localizzare l’area del dolore, disegnandola sulla superficie cutanea
„„ ispezionare l’area dolente alla ricerca di eventuali alterazioni cutanee
„„ valutare la corrispondenza tra la zona di dolore e le mappe dermatomeriche
„„ valutare la presenza di deficit del sistema somatosensoriale nella trasmissione dell’impulso dolori-
fico, tattile o termico
„„ valutare l’integrità della soglia algica al dolore evocato.

Localizzazione del dolore


Si chiede al paziente di indicare la zona dolente e se ne delimitano i confini con un pennarello blu o nero,
segnando poi con un pennarello rosso l’area di maggiore dolore.

Ricerca di eventuali lesioni cutanee


L’ispezione dell’area dolente permette di individuare alterazioni della temperatura cutanea, lesioni trofiche,
cicatrici o arrossamenti, la cui presenza potrebbe aiutare a comprendere la causa del dolore e a spiegare la
particolare sensibilità dolorifica (allodinia) al tatto o allo sfioramento della cute.
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Integrità del sistema somato-sensoriale


Sfiorare la cute con un batuffolo di cotone o di
Tabella 5 La valutazione dell’integrità delle fibre coinvolte nel-
garza (fibre A-β)
Manovre la trasmissione dell’impulso dalla sede del dolore al
per valutare Premere con una punta di una graffetta metallica o midollo spinale prevede l’esecuzione di 3 semplici e
l’integrità di una penna biro in modo che compaia sulla cute veloci test in cui si tocca prima l’area dolente e poi
del sistema una piccola infossatura (fibre A-δ) quella sana controlaterale (Tabella 5). La corretta per-
somato- cezione da parte del paziente degli stimoli tattile, pun-
sensoriale tiforme e termico dimostra l’integrità del sistema so-
Appoggiare sulla cute per qualche secondo una
mato-sensoriale e identifica il dolore nocicettivo. Se
provetta contenente acqua calda a circa 40-42°C
invece il test è positivo il paziente presenta alterazioni
(fibre C)
della sensibilità e il dolore è neuropatico e va pertanto
inviato a un centro specialistico per approfondimenti.
Allodinia primaria e secondaria
Di fronte a un dolore nocicettivo bisogna valutare l’entità della soglia dei nocicettori periferici (allodinia
primaria) e del complesso sinaptico spinale (allodinia secondaria). La ricerca delle allodinie si conduce ap-
plicando nell’area dolente stimoli che nelle aree controlaterali sane non provocano dolore.
Per valutare l’allodinia primaria (segno di ipersensibilizzazione recettoriale profonda) si esercita nell’area
dolente una pressione sufficiente a raggiungere l’area recettoriale interessata. Il test è positivo se gli stimoli
applicati sono dolorosi soltanto nell’area dolente, a indicare una soglia algica ridotta per la presenza di un
processo flogistico. In questo caso si tratta di un dolore nocicettivo infiammatorio, che orienta verso una
terapia con farmaci antinfiammatori.
Il test è invece negativo quando la soglia algica è normale e gli stimoli sono allo stesso modo dolorosi o
non dolorosi nelle aree simmetriche, quindi il dolore è nocicettivo meccanico-strutturale che non richiede il
ricorso ai farmaci antinfiammatori, ma agli analgesici “puri”.
Per ricercare l’allodinia secondaria (segno di ipersensibilizzazione spinale) si sfiora la cute dell’area dolente
con un batuffolo o un pennello a partire dalla periferia verso la zona più dolorosa (Figura 1).
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Figura 1
Valutazione dell’integrità del sistema somato-sensoriale
Algoritmo
diagnostico
elaborato
dal Ministero
della Salute Dolore neuropatico periferico Dolore nocicettivo

Allodinia primaria Assenza di allodinia primaria


Allodinia primaria recettoriale
(non sempre rilevabile) recettoriale

Allodinia secondaria da Assenza di allodinia secondaria da Dolore meccanico-strutturale


Dolore infiammatorio
ipersensibilizzazione spinale fuori ipersensibilizzazione spinale fuori (dolore nocicettivo a soglia
(dolore nocicettivo a bassa soglia)
dal territorio di lesione dal territorio di lesione normale)

Dolore neuropatico con segni Dolore neuropatico senza segni Allodinia secondaria da Assenza di allodinia secondaria
di ipersensibilizzazione spinale di ipersensibilizzazione spinale ipersensibilizzazione spinale da ipersensibilizzazione spinale

Dolore nocicettivo con segni Dolore nocicettivo senza segni


di ipersensibilizzazione spinale di ipersensibilizzazione spinale
rilevabile rilevabile
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Il test ai FANS
Nei casi in cui la valutazione della soglia algica sia problematica, il risultato del test non sia conclusivo o si
reputi che le manovre per tale ricerca siano troppo dolorose per il paziente, si può effettuare il test ai FANS
che consiste nel somministrare al paziente un FANS per almeno 3 giorni. Se il test è positivo, la soglia algica
del paziente è ridotta da un processo infiammatorio ed è giustificato utilizzare FANS fino alla risoluzione del
dolore.

La sensibilizzazione periferica e spinale


La sensibilizzazione periferica è un complesso di fenomeni algogeni che aumenta l’eccitabilità e abbas-
sa la soglia di attivazione delle fibre nocicettive ed è in genere la conseguenza dello sviluppo di processi
infiammatori - sostenuto da mediatori chimici come le prostaglandine - nei tessuti dove sono localizzate le
terminazioni nervose in grado di trasdurre gli impulsi nocivi per l’organismo.
La sensibilizzazione centrale è invece quell’insieme di fenomeni che si sviluppa a livello dei neuroni delle
corna posteriori del midollo spinale in seguito a una lesione algogena periferica e che porta a un’amplifica-
zione del dolore, con tipica irradiazione dello stesso in area extralesionale.
La sensibilizzazione dei nocicettori tissutali da parte dei mediatori infiammatori è alla base del dolore noci-
cettivo così come la sensibilizzazione centrale, generata e sostenuta da afferenze nocicettive condotte da
fibre amieliniche, è presente nel dolore sia nocicettivo che neuropatico.
Una volta completato il percorso diagnostico, il medico dispone di tutte le informazioni necessarie per
inquadrare il dolore in una delle tipologie e per orientare la scelta del trattamento farmacologico più appro-
priato (Figura 2).
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Figura 2
Flow-chart
riassuntiva
del percorso
diagnostico-
terapeutico del
Ministero della
Salute
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Il dolore muscolare
Nei Paesi industrializzati il dolore muscolare è un vero e proprio problema sociale per la sua elevata pre-
valenza e per i suoi alti costi sociosanitari, rappresentando una delle cause più comuni di ricorso al MMG.
Il dolore muscolare è prevalentemente acuto, cioè un sintomo di allarme che segnala un danno, ma può
essere anche cronico e persistente, ossia una vera e propria malattia (Tabella 6). Il dolore muscolare può
essere focale quando è confinato a una specifica area corporea oppure diffuso.

DOLORE acuto
Tabella 6
Caratteristiche Insorgenza <3 mesi
del dolore
acuto Causa ben identificabile
e cronico
Intensità proporzionale alla causa

Comportamento reattivo tipico (pianto, strofinamento parte dolente)

DOLORE cronico e persistente

Durata >3 mesi - superiore al tempo necessario alla completa guarigione

Grave compromissione della qualità di vita

Frequente comorbilità con disturbi psichiatrici (ansia, depressione)

Le cause del dolore muscolare sono diverse, come una contrazione involontaria e improvvisa di un muscolo
(crampo), una lesione muscolare per un trauma anche lieve (strappo, contrattura, stiramento), uno sforzo
fisico eccessivo, situazioni di stress e una postura errata protratta nel tempo che favorisce l’affaticamento
muscolare (in particolare a livello di collo, spalle e schiena). Soprattutto il dolore diffuso può essere causato
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da stati di ipertonia muscolare (spasticità), infezioni virali e terapie farmacologiche (statine). Inoltre a volte il
dolore è riflesso e origina a livello osteoarticolare come nel caso di artrosi, nella distorsione e nella tendinite.
In generale comunque sono numerose ed eterogenee le patologie che hanno come sintomo proprio la com-
parsa di dolori muscolari (Tabella 7).
Spesso il dolore muscolare ben localizzato è dovuto a un crampo o a uno strappo causato da un trauma.

Sindrome fibromialgica
Tabella 7
Principali Sindrome miofasciale
patologie
associate Patologia da sovraccarico muscolare
a dolore Miopatie infiammatorie
muscolare
Claudicatio intermittens

Neoplasie muscolari primitive

Malattie psichiatriche

Infezioni

Malattie associate a ipertono neuromuscolare

Neuropatie periferiche
Malattie del metabolismo muscolare (deficit di miofosforilasi, di carnitina)
Ipotiroidismo
Alcolismo
Mialgie da farmaci
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La contrattura è un accorciamento muscolare patologico, che spesso è la principale causa e conseguenza


dello stato infiammatorio e del dolore muscolare stesso. La contrattura può così contribuire ad aggravare
il danno osteoarticolare, instaurando un circolo vizioso fra dolore, tensione muscolare e danno stesso. Le
patologie da contrattura muscolare sono particolarmente diffuse nella popolazione (Tabella 8).
La spasticità è invece un disturbo motorio dovuto a lesioni del sistema nervoso centrale o del midollo, con
un aumento del tono muscolare, iperreflessia osteotendinea e contrazione involontaria ed eccessiva dei
muscoli coinvolti (Tabella 8).

Patologie da contrattura
Tabella 8
Principali Cervicalgia/cervicobrachialgia
patologie
osteoarticolari Colpo di frusta cervicale
da contrattura Torcicollo
muscolare
o da spasticità Artrosi cervicale/spondiloartrosi cervicale

Lombalgia/lombosciatalgia

Spondilosi lombare

Scoliosi

Patologie da spasticità

Sclerosi a placche

Malattie del midollo spinale infettive, degenerative, traumatiche o neoplastiche


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Rete di terapia del dolore


Per quanto riguarda “il diritto al trattamento adeguato del dolore” in Italia le raccomandazioni del 1997
dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) si traducono soltanto nel 2010 nella legge 38/2010 (GU n.
65 del 19 marzo 2010), che regola e tutela il diritto del cittadino di accedere alle cure palliative e alla terapia
del dolore, assicurando qualità e appropriatezza delle cure.
La legge interviene anche a livello organizzativo, individuando una rete integrata di terapia del dolore non
oncologico costituita da:

„„ centri ospedalieri di terapia del dolore di riferimento in un territorio (Hub)


„„ ambulatori periferici e di triage (Spoke)
„„ aggregazioni funzionali territoriali (Aft) formate da MMG e previsti dagli accordi collettivi con la medicina
generale

Il modello delle reti cliniche integrate prevede la concentrazione della casistica più complessa in pochi
centri di eccellenza (Hub), che erogano interventi diagnostici e terapeutici supportati da una rete di servizi
territoriali (centri Spoke). Le Aft sorvegliano operativamente il territorio, rispondendo alla richiesta di tratta-
menti antalgici o inviando i casi più complessi ai centri Spoke e Hub di riferimento.
In pratica si tratta di un nuovo modello di assistenza integrata territoriale, che ha il compito di trattare la
maggior parte dei pazienti con dolore o di dare una prima risposta e fare da triage per gli Hub e/o gli Spoke.
In questa struttura il MMG lavora in team con i colleghi dell’Aft e può contare su un medico referente, che
ha specifiche competenze nel campo della gestione del dolore e che fa da interlocutore con i centri Hub e
Spoke.
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AL DOLORE NON ONCOLOGICO:
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE
Il percorso diagnostico
differenziale
di vari tipi di dolore
Il dolore nocicettivo
infiammatorio: dall’inquadramento
alla terapia

Il dolore nocicettivo infiammatorio:


dall’inquadramento alla terapia
L’identificazione del dolore
meccanico-strutturale
e le opzioni di trattamento
2
L’approccio
diagnostico-terapeutico
al dolore neuropatico
La gestione
clinica del dolore
muscolare

FANS nel dolore infiammatorio


Criteri di scelta
Potenza analgesica
Importanza della formulazione per la compliance
Azione analgesica centrale
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FANS nel dolore infiammatorio


Attualmente la terapia del dolore è multimodale, cioè un approccio basato sulla combinazione di vari
farmaci ad azione sinergica o complementare, che consenta di affrontare le sue diverse caratteristiche -
origine fisiopatologica, intensità e durata, riducendo nel contempo i dosaggi e dunque anche gli eventuali
effetti indesiderati.
Secondo il documento del Ministero della Salute nell’ambito della terapia multimodale
Diclofenac del dolore nocicettivo infiammatorio l’approccio di prima linea si basa su farmaci come
Tabella 9
FANS FANS (Tabella 9) o steroidi che agiscono a livello periferico sui nocicettori.
Ibuprofene
maggiormente In presenza di una sensibilizzazione spinale sono raccomandati anche farmaci quali
utilizzati Ketoprofene gabapentin, pregabalin, amitriptilina, duloxetina, venlafaxina e clonazepam. L’imposta-
nella pratica zione del trattamento non segue più un approccio sequenziale, nel quale per esempio
Naprossene
clinica l’oppiaceo si utilizzava solo dopo il fallimento del FANS, ma è possibile somministra-
Nimesulide re l’oppiaceo in prima battuta in associazione all’antinfiammatorio al fine di sfruttare
l’azione sinergica dei due farmaci.
Quando si prescrivono i FANS i medici hanno a disposizione un considerevole numero di farmaci e di do-
saggi, il che spesso può complicare la decisione clinica. Questa deve in ogni caso orientarsi verso il FANS
più efficace in base al profilo di tollerabilità gastrointestinale (GI) e a quello cardiovascolare (CV); per alcuni
tipi di dolore infiammatorio come quello associato a patologie osteodegenerative la scelta deve anche con-
siderare l’interferenza sulla sintesi di collagene e la distribuzione nel liquido sinoviale del farmaco.
Oltre all’attività antinfiammatoria i FANS svolgono pure un’azione analgesica, ma sono associati a danni
GI, CV, epatici e renali, con un rischio che aumenta nell’uso prolungato. Bisogna quindi utilizzarli alla dose
minima efficace e per il minor tempo possibile, tenendo conto che l’effetto analgesico si ottiene in una
settimana, mentre per un effetto antinfiammatorio completo spesso sono necessarie fino a tre settimane.
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Criteri di scelta
Tollerabilità gastrointestinale dei FANS
Secondo la letteratura, i più comuni FANS si possono suddividere in base alla loro tossicità gastrointesti-
nale (GI) in un gruppo a minore gastrolesività (diclofenac, meloxicam, nimesulide, nabumetone) e in un
gruppo a maggiore gastrolesività (ibuprofene, ketorolac, naprossene).
Due degli studi più ampi condotti sul trattamento con FANS di pazienti con patologie osteodegenerative
– trial CLASS e programma MEDAL - hanno documentato l’equivalenza nella tollerabilità del tratto GI supe-
riore tra alcuni antinfiammatori e Coxib selettivi per la ciclossigenasi 2 (COX2).
Gli inibitori della pompa protonica (IPP) impiegati per proteggere la mucosa gastrica quando somministrati
in concomitanza con i FANS si sono dimostrati lesivi per il tratto GI inferiore - soprattutto se assunti per
tempi protratti. Gli IPP possono infatti causare danni intestinali diretti o aggravare la tossicità GI dei FANS
modificando il pH gastrico e intestinale, favorendo così lo sviluppo di una microflora batterica alterata, op-
pure interferendo con il metabolismo dei farmaci. L’approccio più sicuro se si vuole preservare il tratto GI
inferiore è dunque scegliere il FANS a minore gastrolesività senza l’impiego di IPP.
Per quanto riguarda la tollerabilità nel tratto GI superiore l’elevata prevalenza di danni intestinali dimostrata
con i Coxib ha infranto il dogma secondo cui FANS e Coxib differiscono in termini di effetti tossici sulla
mucosa intestinale.

Tollerabilità cardiovascolare dei FANS


Numerosi studi randomizzati e osservazionali hanno dimostrato che i FANS aumentano il rischio di eventi
cardiovascolari nella popolazione generale ma anche tutti i Coxib sono in grado di incrementare il rischio
CV (il cosiddetto effetto di classe), creando condizioni protrombotiche. In merito al loro potenziale effetto
CV nel 2016 un progetto multinazionale finanziato dalla Commissione Europea ha valutato in una coorte di
oltre sette milioni e mezzo di pazienti il rischio di ricovero per insufficienza cardiaca congestizia associato
all’utilizzo di 23 FANS tradizionali e 4 Coxib. L’analisi di banche dati in Italia, Germania, Olanda e Regno
Unito ha confermato in un setting real world che l’uso corrente (nei 14 giorni prima del ricovero) di FANS e di
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Coxib aumenta il rischio CV; è


Tabella 10 Farmaco OR Dosaggio inoltre emerso che l’ampiez-
Rischio CV za di tale effetto dipende sia
Naprossene 1,18 ≥1000 mg dal tipo di molecola sia dal
significativa-
dosaggio utilizzato. In aggiun-
mente
Diclofenac 1,19 ≥200 mg ta, negli utilizzatori correnti di
correlato
dosi particolarmente eleva-
al dosaggio te di diclofenac, etoricoxib,
Indometacina 1,51 ≥90 mg
di FANS indometacina e piroxicam, il
e Coxib rischio di sviluppare insuffi-
Etoricoxib 1,51 ≥54 mg
cienza cardiaca si raddoppia
rispetto agli utilizzatori pas-
sati (Tabella 10). Questo sembra dipendere da una complessa interazione tra proprietà farmacologiche,
incluse la durata e l’entità dell’inibizione piastrinica, il grado dell’aumento della pressione sanguigna, oltre
a caratteristiche distintive della molecola.
Inoltre va sottolineato che questo è il primo degli studi retrospettivi finora condotti sul rischio CV dei FANS
che valuta i fattori di rischio, le comorbilità e le terapie concomitanti, evidenziando che gli utilizzatori di
FANS hanno mediamente il doppio dei fattori di rischio rispetto ai non utilizzatori. Un dato interessante, che
suggerisce la necessità di una rivalutazione dei risultati degli studi precedenti condotti sui danni CV asso-
ciati ai FANS.
Tabella 11 Farmaci che non interferiscono Farmaci che interferiscono L’impiego dei FANS, interfe-
FANS e Coxib rendo con l’attività antiaggre-
e interferenza Diclofenac Celecoxib gante dell’acido acetilsalicili-
con l’attività Ketorolac Ibuprofene co (ASA), impone anche una
di ASA precauzione d’uso in pazienti
Ketoprofene Nimesulide
in trattamento con anticoagu-
Naprossene lanti o antiaggreganti (Tabella
11). Inoltre in soggetti in tera-
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pia anticoagulante orale il ricorso ai FANS può essere pericoloso per l’aumentato rischio di sanguinamento
gastrico, per la riduzione dell’aggregazione piastrinica e per l’interferenza con l’INR (international normali-
zed ratio). In ogni caso, il rischio CV dei FANS aumenta significativamente soprattutto con trattamenti con-
tinuativi di oltre un anno e sembra più correlato alla durata del trattamento che al dosaggio.

Interferenza sulla sintesi di collagene e distribuzione nel liquido sinoviale dei FANS
Nel trattamento del dolore
Tabella 12 Farmaci che non interferiscono Farmaci che interferiscono osteoartrosico altri fattori che
FANS e COXIB devono guidare la scelta del
Diclofenac Ibuprofene FANS sono l’assenza di inter-
e interferenza
ASA Naprossene ferenza sulla sintesi del col-
con la sintesi
lagene (Tabella 12) e la capa-
di collagene Piroxicam Indometacina
cità di distribuirsi nel liquido
sinoviale. Il FANS non deve
infatti ostacolare il processo
di riparazione della cartilagine a livello articolare e deve raggiungere rapidamente e in elevate concentra-
zioni il liquido sinoviale, permanendovi a lungo. La membrana sinoviale rappresenta infatti la sede primaria
dell’azione dei FANS nelle patologie di carattere osteodegenerativo.
Una metanalisi, integrando tutte le evidenze randomizzate dirette e indirette, ha confrontato i diversi do-
saggi di FANS fra loro e rispetto al placebo nella gestione del dolore osteoartrosico, rappresentando in
modo accurato la pratica clinica. Dall’analisi è emerso che l’efficacia analgesica dei FANS varia in modo
sostanziale ed è evidente una dipendenza dalla dose. Nello specifico, paracetamolo è risultato clinicamen-
te inefficace e non se ne raccomanda l’uso per alleviare il dolore dell’osteoartrosi, indipendentemente dal
dosaggio. Al contrario diclofenac alla dose di 150 mg/die è il FANS più efficace per il trattamento del dolore
e della disabilità fisica ed è risultato superiore alle dosi massime di FANS di impiego comune, come ibu-
profene, naprossene e celecoxib. Etoricoxib alla dose massima di 60 mg/die è efficace quanto diclofenac
150 mg/die sul dolore, tuttavia non è stato possibile stimare con precisione il suo effetto sulla funzione fisi-
ca dei pazienti osteoratrosici.
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Potenza analgesica
Gli studi controllati e randomizzati e le revisioni sistematiche dei dati della letteratura attualmente disponibi-
li attestano che FANS e Coxib hanno nel complesso pari efficacia analgesica, ma non sempre, in relazione
al confronto tra specifici FANS e Coxib. In particolare, uno studio clinico condotto in pazienti con osteoar-
trosi ha dimostrato che diclofenac determina, rispetto a celecoxib, una riduzione più rapida e più intensa
del dolore artrosico legato al movimento. Poiché tutti i FANS per cui sono disponibili dati sulla sicurezza
sono stati associati a danni GI e CV clinicamente rilevanti, sarebbe opportuno scegliere il tipo e la dose del
FANS sulla base dell’efficacia analgesica specifica.
La risposta ai FANS dipende anche dalla sensibilità individuale, meglio quindi utilizzare il FANS che è già
risultato efficace per il paziente.
Inoltre alla luce del rischio GI e CV dei FANS e della durata del trattamento, un uso intermittente a breve-
medio termine e a dosi moderate o massime in base alla necessità deve essere preferito rispetto a dosi
fisse a lungo termine.

Importanza della formulazione per la compliance


Per una compliance ottimale del paziente al trattamento antalgico con FANS è importante optare anche
per la formulazione più vantaggiosa. Le formulazioni orali di FANS a rilascio prolungato presentano un mi-
gliore profilo di tollerabilità gastrica rispetto a quelle rivestite gastroresistenti a pronto rilascio, perché in
monosomministrazione determinano concentrazioni di principio attivo più basse e costanti nel tempo. La
monosomministrazione giornaliera e la migliore tollerabilità gastrointestinale associate alle formulazioni a
rilascio prolungato si traducono così in una migliore compliance del paziente al trattamento a lungo termine.

Azione analgesica centrale


Diverse evidenze dimostrano che l’azione analgesica centrale dei FANS avviene grazie alla loro capacità
di oltrepassare la barriera ematoencefalica, esercitando effetti a livello del sistema nervoso centrale, e
di agire sul meccanismo di sensibilizzazione a livello delle corna dorsali del midollo spinale inibendo la
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sintesi dei mediatori dell’infiammazione, come la prostaglandina E2 (PGE2) che svolge un ruolo impor-
tante nei fenomeni di sensibilizzazione e di nocicezione. In pratica per un’azione analgesica centrale dei
FANS è necessaria l’inibizione della PGE2, l’inattivazione della microglia e l’inibizione del rilascio della
sostanza P. Diclofenac, nimesulide e celecoxib, ma non ibuprofene e paracetamolo, inibiscono il rilascio di
sostanza P, mentre diclofenac è l’unico FANS che interagisce a concentrazioni terapeutiche con i recettori
gamma attivati coinvolti nel fenomeno della neuroinfiammazione.
Dato che la cosiddetta “attivazione gliale” sta emergendo come meccanismo chiave alla base della genesi
del dolore cronico, l’impiego di un FANS efficace a tale livello può rappresentare una strategia utile per pre-
venire la cronicizzazione del dolore, inibendo i due meccanismi che la favoriscono:
1. risposta flogistica e immunitaria indotta da macrofagi attivati dalle citochine proinfiammatorie
2. sensibilizzazione centrale in seguito a infiammazione spinale per l’attivazione della COX2.
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L’identificazione del dolore meccanico-strutturale


e le opzioni per il suo trattamento
Terapia del dolore meccanico-strutturale
Scelta del farmaco in funzione dell’intensità del dolore
Restrizioni d’uso degli oppiacei
Restrizioni d’uso della codeina
Gestione degli effetti collaterali degli oppiacei
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Terapia del dolore meccanico-strutturale


Quando i test per valutare la soglia algica sono negativi, cioè la soglia è normale, e non si osserva una sen-
sibilizzazione dei nocicettori periferici il dolore è di natura meccanico-strutturale e pertanto, non essendo
coinvolto un processo infiammatorio, FANS e steroidi non rappresentano una scelta terapeutica appropria-
ta. In questi casi, secondo l’approccio multimodale al dolore, sono indicati farmaci antalgici che agisco-
no come modulatori degli impulsi dolorosi a livello sinaptico, come paracetamolo e oppiacei, da soli o in
associazione.
Se si dovessero presentare riacutizzazioni a documentata componente infiammatoria agli analgesici puri si
può associare un FANS secondo gli schemi della terapia multimodale.

Scelta del farmaco in funzione dell’intensità del dolore


Dato che il trattamento del dolore nocicettivo di tipo meccanico-strutturale si fonda su analgesici puri, a
guidare la scelta terapeutica è soprattutto l’intensità del dolore del paziente misurata mediante apposite
scale di valutazione.
Tra le scale analgesiche validate disponibili, le più semplici e pratiche sono quelle unidimensionali, come
quella analogica visiva (VAS), verbale (VRS) e numerica (NRS). Quest’ultima è la scala analgesica indicata
dalla maggioranza delle linee guida e si basa su un righello di 10 centimetri suddiviso in numeri che vanno
da zero a dieci, dove zero corrisponde all’assenza di dolore e dieci al dolore massimo.
La determinazione dell’intensità del dolore è parte integrante, insieme alle altre informazioni utili alla va-
lutazione complessiva del dolore, della cartella clinica algologica del paziente, rappresentando uno dei
parametri essenziali per controllare l’efficacia del trattamento antalgico, per aggiustare il dosaggio e per
riconoscere eventuali riacutizzazioni.
Come indicato nella Tabella 13 nel trattamento di prima linea del dolore meccanico-strutturale lieve-mo-
derato sono indicati paracetamolo e oppiacei deboli da soli o in associazione mentre nel dolore grave
(NRS >7) gli oppiacei forti.
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Intensità lieve Intensità moderata Intensità severa


Tabella 13
NRS = 1-3 NRS = 4-6 NRS = 7-10
Analgesici
indicati Dolore acuto Paracetamolo Paracetamolo + tramadolo Tramadolo
in funzione Tramadolo Ossicodone
dell’intensità
del dolore Dolore Paracetamolo + codeina Fentanyl
meccanico- che non risponde Metadone
ai FANS
strutturale e/o ad altri
Morfina
analgesici Ossicodone + naloxone
Paracetamolo + ossicodone
Tapentadolo

Il paracetamolo rappresenta l’analgesico di prima scelta soprattutto nelle forme di dolore lieve e continuo
e i suoi vantaggi sono un buon profilo di tollerabilità ed effetti collaterali ridotti, a dispetto però di una mo-
desta attività antidolorifica.
Per quanto riguarda gli oppiacei, indicati come farmaci di prima linea del dolore moderato-severo, negli
ultimi anni l’atteggiamento prescrittivo è cambiato anche grazie alla legge 38 del 2010, con una significativa
riduzione delle resistenze al loro impiego nella terapia antalgica.
Dato che gli oppiacei non sono facili da maneggiare è però fondamentale conoscere il loro profilo di tolle-
rabilità e di sicurezza, nonché le controindicazioni per il loro impiego (Tabella 14). In ogni caso gli oppiacei
sono un’opzione terapeutica importante da non trascurare in un ambito complesso come quello del dolore
cronico non oncologico.
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Allergia/intolleranza agli oppiacei


Tabella 14
Controindicazioni Trattamenti in corso con farmaci in grado di interferire con l’oppiaceo
all’impiego
di oppiacei Diversione nota o sospetta

Instabilità psichica, rischio suicidario elevato, instabilità sociale

Disordini derivati dall’uso di sostanze stupefacenti

Incapacità/impossibilità di gestire responsabilmente la terapia

Mancanza di volontà di astenersi da attività ripetute

Età molto avanzata

Apnee notturne/diagnosi di BPCO

Restrizioni d’uso degli oppiacei


Nel 2013 la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha indicato che gli oppiacei a rilascio prolun-
gato e/o a lunga durata d’azione (ER/LA) sono da riservare esclusivamente per il trattamento del dolore se-
vero (NRS 7-10) in cui le opzioni analgesiche alternative, ossia i farmaci non oppiacei o gli oppiacei a rilascio
immediato, sarebbero inefficaci, poco tollerati o inadatti a controllare il dolore. Inoltre nel 2016 le linee guida
CDC Guideline for Prescribing Opioids for Chronic Pain hanno raccomandato, quando si avvia una terapia
con oppiacei in pazienti con dolore cronico, di prescrivere gli oppiacei a rilascio immediato invece dei
composti ER/LA.
Gli oppiacei ER/LA sono attualmente indicati per la gestione del dolore severo, ossia tale da richiedere un
trattamento giornaliero, continuo e a lungo termine con oppiacei.
Riconoscendo la necessità di maggiori informazioni sui seri rischi associati all’uso a lungo termine degli
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oppiacei ER/LA, la FDA ha richiesto che le ditte produttrici conducano ulteriori studi clinici post-marketing,
finalizzati a valutare in maniera più approfondita i rischi di aumentata sensibilità al dolore, dipendenza,
abuso, misuso, overdose e mortalità. L’FDA ha anche richiesto l’inserimento nel foglietto illustrativo degli
oppiacei ER/LA di un avvertimento sul rischio di sindrome da astinenza neonatale associata al loro uso
cronico durante la gravidanza.

Restrizioni d’uso della codeina


Nel 2013 l’AIFA ha disposto il divieto di utilizzare medicinali antidolorifici contenenti codeina da sola o in
associazione a paracetamolo nei minori di 12 anni di età. I dati di efficacia disponibili sulla codeina per
alleviare il dolore nei bambini suggeriscono che il suo effetto antalgico non sia superiore a quello di altri
analgesici, come i FANS e gli analgesici non oppiacei. Dati i rischi associati al suo impiego, la codeina at-
tualmente è indicata nella popolazione pediatrica di età >12 anni per il trattamento del dolore acuto mode-
rato che non può essere alleviato da paracetamolo o ibuprofene.
Inoltre nel documento dell’AIFA si ribadisce che la codeina non va impiegata negli adulti metabolizzatori
ultrarapidi dell’enzima CYP2D6 - per il rischio di reazioni avverse pericolose per la vita - e nelle donne che
allattano - l’oppiaceo passa nel latte materno - e che è consigliabile utilizzare la dose minima efficace per
un periodo massimo di 3 giorni.

Gestione degli effetti collaterali degli oppiacei


Nella prescrizione degli oppiacei bisogna anche valutare e gestire gli effetti collaterali, tra cui sonnolenza
e stipsi. Per quanto riguarda il rischio di sonnolenza il paziente deve essere avvisato soprattutto se vuole
mettersi alla guida di un autoveicolo. Oltre al rischio di incidenti, si espone infatti anche a quello di sanzioni
penali, con un’ammenda da 1.500 a 6.000 euro e l’arresto da sei mesi a un anno nel caso di guida di auto-
veicoli in stato di alterazione psicofisica dopo aver assunto sostanze stupefacenti o psicotrope (modifica
all’articolo 187 del Codice della strada). Al paziente bisogna anche raccomandare di evitare di assumere
bevande alcoliche, che potenziano sia l’effetto sedativo degli oppiacei sia l’abbassamento della vigilanza.
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Oltre alla sonnolenza, anche le vertigini e i capogiri sono effetti collaterali particolarmente pericolosi espo-
nendo il paziente al rischio di cadute e, conseguentemente, al rischio di fratture ossee o di emorragie inter-
ne. In particolare in uno studio, in cui è stata valutata una casistica di 12.436 anziani utilizzatori di oppiacei
per il trattamento del dolore non oncologico, l’incidenza delle fratture è risultata pari a 120 per 1.000 anni/
persona con 587 eventi. Nello studio è anche emerso che il rischio di fratture varia in base al tipo di oppia-
ceo, con tramadolo e propossifene associati a un rischio significativamente più basso rispetto a quello di
codeina e ossicodone (Tabella 15). Ciò sottolinea l’importanza di scegliere la molecola associata al minore
rischio d’insorgenza di questa complicanza.

Idrocodone Codeina Ossicodone Propossifene Tramadolo


Tabella 15
bitartrato fosfato fosfato cloridrato cloridrato
Rischio
di frattura N. di eventi 255 192 221 162 64
associato
a diversi IR 78 66 72 42 17
oppiacei RR 1 0,84 0,92 0,54 0,21

RD 1 -1,2 -6 -36 -62

IR: tasso di incidenza; RR: rischio relativo; RD: differenza di rischio

Anche nel caso della stipsi, un altro tipico effetto indesiderato dell’uso prolungato di oppiacei, oltre a pre-
scrivere una dieta bilanciata ricca di frutta e verdura associata a un’adeguata assunzione giornaliera di
acqua, è consigliabile optare per quelle molecole associate al rischio minore (Tabella 16), considerando
che gli oppiacei forti causano una stipsi più severa e con maggiore frequenza rispetto agli oppiacei deboli.
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Dopo 7 giorni Dopo 1 mese


Tabella 16
Frequenza di Tramadolo + paracetamolo* 24% 38%
stipsi associata
a oppiacei Codeina + paracetamolo* 51% 69%
deboli *uso prolungato

Tutte le misure descritte per un adeguato trattamento del dolore con gli oppiacei sottolineano l’importanza non
solo di approfondire le caratteristiche delle varie molecole disponibili, in termini sia di potenza d’azione - op-
piacei forti e deboli - sia di rapidità e durata dell’effetto antalgico - a lunga o a breve durata d’azione, ma
anche di educare il paziente/caregiver all’utilizzo di questi farmaci nell’ambito della condivisione del piano
di cura essenziale per il raggiungimento degli obiettivi terapeutici. Tale approccio, inoltre, rende più agevole
realizzare una prescrizione personalizzata sulle esigenze di ciascun paziente.
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L’approccio diagnostico-terapeutico
al dolore neuropatico
Il dolore neuropatico: la terapia farmacologica multimodale
Il ruolo dei farmaci adiuvanti
Il trattamento delle riacutizzazioni
Il trattamento del dolore neuropatico periferico
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Il dolore neuropatico: la terapia farmacologica multimodale


Se durante la fase diagnostica si riscontra un coinvolgimento delle fibre nervose in base alla presenza di
segni negativi - conseguenti di un danno al sistema somatosensioriale -, con o senza segni di sensibilizza-
zione periferica e/o centrale, il dolore è neuropatico e pertanto, come suggerisce il Manuale del Ministero
della Salute, il paziente va inviato alla consulenza specialistica.
L’attuale approccio farmacologico alla terapia del dolore neuropatico è di tipo multimodale, ossia basato
sull’impiego contemporaneo di più farmaci ad azione sinergica, in modo tale da agire sui molteplici siti e/o
meccanismi coinvolti nella patogenesi e nel mantenimento del dolore neuropatico (fibra nervosa, sinapsi)
(Tabella 17). Un ulteriore e importante vantaggio di tale approccio è quello di poter utilizzare dosi più basse
di ciascun farmaco, riducendo così gli effetti indesiderati.

Antidepressivi Triciclici (amitriptilina, clomipramina, desipramina, imipramina, nortriptilina)


Tabella 17
SNRI (duloxetina, venlafaxina)
Farmaci
indicati Anticonvulsivanti Gabapentin, pregabalin, acido valproico, fenitoina, carbamazepina,
nella terapia fenobarbital, lamotrigina, benzodiazepine (clonazepam)
multimodale
Analgesici Oppiacei deboli (tramadolo) e forti* (fentanyl, metadone, morfina,
del dolore
ossicodone) e paracetamolo
neuropatico
Associazione fissa (paracetamolo + tramadolo)

Antiossidanti/neurotrofici Acido alfa-lipoico (ALA), superossidodismutasi (SOD), catalasi, vitamina E,


acetil-L-carnitina (LAC), acido gamma-linolenico (GLA), honokiolo, vitamine
del gruppo B

Anestetici locali Lidocaina, capsaicina

*indicati nel dolore neuropatico solo a dosaggi alti


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La terapia multimodale prevede l’impiego di farmaci che possiedono meccanismi d’azione differenti e sono
attivi a diversi livelli sui centri del dolore: inibendo selettivamente la COX3 (paracetamolo) cerebrale, agen-
do sulle sinapsi sia cerebrali sia spinali (tramadolo, duloxetina, morfina, gabapentin, pregabalin) oppure
direttamente sulle fibre nervose (amitriptilina, carbamazepina) (Figura 3).

Figura 3
Meccanismo e
sito d’azione
dei farmaci
della terapia
cronica
di fondo
del dolore
neuropatico
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Il ruolo dei farmaci adiuvanti


Secondo l’approccio multimodale l’impostazione della terapia cronica di fondo contempla l’impiego, in ag-
giunta agli analgesici modulatori come gli oppiacei, dei cosiddetti farmaci adiuvanti - che non hanno come
prima indicazione il trattamento del dolore, ma che si possono comportare come analgesici veri e propri.
Nel nostro Paese amitriptilina e carbamazepina sono ampiamente utilizzati nel trattamento delle neuropato-
logie, con estensione dell’indicazione al dolore neuropatico (estensione AIFA 9 dicembre 2008).
Anche la scelta del farmaco adiuvante dipende dal meccanismo patogenetico del dolore neuropatico e in
base al loro meccanismo d’azione si distinguono adiuvanti:
„„ attivi a livello della fibra nervosa (carbamazepina, oxacarbazepina, antidepressivi triciclici, lidocaina)
„„ attivi a livello della sinapsi tra il primo e il secondo neurone nel midollo spinale (clonazepam, gabapentin).

Il trattamento delle riacutizzazioni


Oltre alla terapia di fondo cronica del dolore neuropatico, a base di anticonvulsivanti, antidepressivi, anal-
gesici e di farmaci adiuvanti, in presenza di riacutizzazioni del dolore neuropatico è indicato un trattamento
sintomatico. Nel 2010 l’International Association for the Study of Pain (IASP) ha pubblicato le raccoman-
dazioni evidence-based per la gestione farmacologica del dolore neuropatico. Nel documento tramadolo
- soprattutto in associazione a paracetamolo - rappresenta la prima scelta terapeutica nella riacutizzazione
del dolore nei pazienti affetti da neuropatia diabetica.
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Il trattamento del dolore neuropatico periferico


Il dolore neuropatico periferico è associato a numerose neuropatologie a differente eziologia, tra cui le neu-
ropatie periferiche compressive provocate da traumi fisici o da intrappolamento di un nervo da parte delle
strutture circostanti (Tabella 18).

Mononeuropatie compressive: sindrome del tunnel carpale, traumatiche e post-chirurgiche


Tabella 18
Principali Mononeuropatie dolorose diabetiche
neuropatie
Radicolopatie: cervicobrachialgia, lombosciatalgia
periferiche
Nevralgia post-erpetica o trigeminale

Polineuropatie dolorose: diabetica, alcolica, da chemioterapia, da HIV

Attualmente la ricerca di un trattamento efficace e ben tollerato del dolore neuropatico periferico rappre-
senta una priorità, interessando l’8% della popolazione di età ≥55 anni. A tal proposito in questi anni è
emerso il ruolo di integratori quali L-acetilcarnitina (LAC) e acido alfa-lipoico (ALA) nell’ambito della terapia
delle neuropatie periferiche dolorose. Le linee guida pubblicate nel 2015 negli Stati Uniti dalla Mayo Clinic
hanno pertanto inserito sia LAC sia ALA tra i trattamenti raccomandati in prima linea (livello 1), insieme ad
anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici e inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)
e farmaci topici.
Per quanto riguarda ALA, una metanalasi di quattro studi randomizzati e controllalti con placebo ha dimo-
strato che in pazienti affetti da polineuropatia diabetica il trattamento con ALA 600 mg/die per 3 settimane è
sicuro e migliora significativamente sia i sintomi sia i deficit neuropatici in assenza di eventi avversi (Figura 4).
LAC è una molecola utilizzata nel trattamento del dolore neuropatico perché presenta diversi vantaggi in
termini di efficacia e tollerabilità, dimostrati in varie forme di neuropatie. Il razionale alla base dell’efficacia
di LAC nella gestione del dolore neuropatico dipende dal suo duplice meccanismo d’azione: la molecola
infatti agisce non solo come antidolorifico ma anche come neurotrofico, proteggendo e rigenerando le fibre
APPROCCIO RAGIONATO Il percorso diagnostico Il dolore nocicettivo L’identificazione del dolore L’approccio La gestione
AL DOLORE NON ONCOLOGICO: differenziale infiammatorio: dall’inquadramento meccanico-strutturale diagnostico-terapeutico clinica del dolore
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

a favore di ALA; p<0,05 a favore di ALA


Figura 4
Efficacia Metanalisi Metanalisi
di ALA
in pazienti NATHAN II
NATHAN II
affetti da SYDNEY
polineuropatia SYDNEY
diabetica: ALADIN III
risultati di una ALADIN I ALADIN III
metanalisi
∆% -40 -20 0 20 40 60 80 ∆% -20 -10 0 10 20 30 40
Differenze relative nel total symptom score (TTS) tra ALA Differenze relative nel neuropathy impairments score degli
e placebo a 3 settimane vs baseline riguardanti i dati poo- arti inferiori (NIS-LL) tra ALA e placebo a 3 settimane vs
led e i quattro singoli studi. Sono indicate le stime puntuali baseline riguardanti i dati pooled e i tre singoli studi. Sono
per Δ%= (1- rapporto delle medie geometriche) x 100 con indicate le stime puntuali per Δ%= (1- rapporto delle medie
IC95%; IC> 0 a favore di ALA. geometriche) x 100 con IC95%; IC> 0 a favore di ALA.
N pazienti ALA/placebo: ALADIN I, n=77/81; ALADIN III,
n=338/165; SYDNEY, n=60/60; NATHAN II, N=241/236; me-
tanalisi, n=726/542

nervose. L’efficacia di LAC nel trattamento del dolore neuropatico è stata ampiamente documentata sia in
modelli animali sia in studi clinici in pazienti affetti da mono o polineuropatie e sul dolore cervicale e lom-
bosacrale.
Per quanto riguarda l’azione neurotrofica, è stato dimostrato che LAC stimola un processo di rigenerazione
neuronale sia dell’assone sia della guaina mielinica, con conseguente miglioramento del quadro sintoma-
tologico.
Recentemente sono emerse nuove evidenze che confermano l’efficacia e la sicurezza di LAC nel tratta-
mento delle neuropatie periferiche quale trattamento neurotrofico e antidolorifico. In particolare, Reality,
un’esperienza clinica italiana in un setting real life, ha dimostrato che già dopo la prima settimana di terapia
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AL DOLORE NON ONCOLOGICO: differenziale infiammatorio: dall’inquadramento meccanico-strutturale diagnostico-terapeutico clinica del dolore
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

LAC riduce significativamente la sensazione dolorosa (Figura 5A) e migliora in maniera significativa la salute
fisica e mentale dei pazienti con diverse tipologie di dolore neuropatico (Figura 5B).
In particolare la terapia con LAC migliora significativamente la salute fisica e mentale nel sottogruppo di pa-
zienti che alla prima visita lamentavano la presenza di «formicolio» e «intorpidimento» nel questionario DN4.

Figura 5
Efficacia
A B
del trattamento 10 80
con LAC
sul dolore (A)
8
e sulla qualità

Punteggio PCS-12/MCS-12
60
di vita (B) *
Punteggio VAS

6 MCS-12

PCS 12 38,4%
MCS 12 28,4%
59%
40
4 *
* PCS-12
20
2

0 0
I visita I settimana VIII settimana I visita I settimana VIII settimana
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Una metanalisi pubblicata nel 2016 ha confermato l’efficacia analgesica di LAC in quattro studi clinici ran-
domizzati condotti in varie neuropatie periferiche (compressive, diabetiche, da antiretrovirali). LAC ha infatti
ridotto significativamente rispetto al placebo il punteggio della scala analgesica VAS del dolore neuropatico
(p<0,00001) (Tabella 19).
Inoltre dall’analisi non è emersa alcuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza complessiva di
eventi avversi tra il gruppo LAC e placebo, sottolineando la buona tollerabilità della molecola.

Tabella 19 LAC Controllo Differenza media Differenza media


Studio o sottogruppo Media DS Totale Media DS Totale Peso IV, Random, IC95% IV, Random, IC95%
Metanalisi
De Grandis, 2002 -1,93 2,09 95 -0,35 1,1 104 44,5% -1,58 (-2,05; -1,11)
dei punteggi Sima, UC, 2005 -2,53 2,875 70 -0,972 3,112 48 13,9% -1,56 (-2,67; -0,45)
VAS Onofrj, 1995 -2,85 10,11 32 -1,56 11,58 31 0,7% -1,29 (-6,66; 4,08)
complessivi Sima, UCE, 2005 -2,175 3,458 58 -1,451 2,749 61 13,6% -0,72 (-1,85; 0,40)
Youle, 2007 -1,32 1,84 43 -0,61 1,55 44 27,3% -0,71 (-1,43; 0,01)

Totale (IC95%) 298 288 100,0% -1,22 (-1,67; -0,77)


Eterogeneità: Tau =0,06; Chi =5,18 df (p=0,27); p=23%
2 2
-4 -2 0 2 4
Test per effetto totale: Z=5,30 (p<0,00001)
A favore di LAC A favoure del controllo

I pazienti trattati con LAC hanno mostrato una riduzione maggiore dei punteggi VAS rispetto a quelli che hanno ricevuto pla-
cebo. I valori presentatisi si riferiscono alla variazione dei punteggi VAS vs baseline.
VAS: scala analogica visiva; LAC: L-acetilcarnitina; UCE: studio USA-Canada-Europa; UC: studio USA-Canada; DS: deviazio-
ne standard; IC: intervallo di confidenza
APPROCCIO RAGIONATO
AL DOLORE NON ONCOLOGICO:
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE
Il percorso diagnostico
differenziale
di vari tipi di dolore
Il dolore nocicettivo
infiammatorio: dall’inquadramento
alla terapia

La gestione clinica del dolore muscolare


L’identificazione del dolore
meccanico-strutturale
e le opzioni di trattamento
5
L’approccio
diagnostico-terapeutico
al dolore neuropatico
La gestione
clinica del dolore
muscolare

Indicazioni terapeutiche e linee guida


Principali miorilassanti e loro meccanismo d’azione
Appropriatezza prescrittiva dei miorilassanti e dei FANS/analgesici
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Indicazioni terapeutiche e linee guida


I miorilassanti sono un gruppo eterogeneo di farmaci comunemente utilizzati nel dolore muscolare che ori-
gina da contratture secondarie a patologie osteoarticolari, da ipertonia muscolare (spasticità), da traumi an-
che lievi, da infezioni o da altre mialgie. Questa classe di farmaci è classicamente distinta in miorilassanti ad
azione periferica (curari periferici) e centrale, con meccanismo d’azione spinale (midollo) e/o sovraspinale
(encefalo). Essi attenuano significativamente la sintomatologia delle malattie muscolo-scheletriche (dolore,
rigidità, affaticamento) nelle quali la contrattura muscolare svolge un ruolo fondamentale nel mantenere lo
stato di infiammazione. A esclusione di baclofene, indicato esclusivamente nell’ipertonia muscolare spa-
stica, i miorilassanti disponibili in Italia sono impiegati sia nella spasticità sia nelle condizioni dolorose
da contrattura muscolare. Le linee guida nazionali e internazionali prevedono l’uso dei miorilassanti nelle
algie muscolo-scheletriche acute e croniche (Figura 6 A, B).

Figura 6 A Lombalgia acuta LGE LGI LGA LGING LGNZ LGC Sintesi
Raccomanda- Antidolorifici
zioni per il
trattamento Miorilassanti
del dolore Antidepressivi, oppiacei,
muscolare noradrenergici o serotoninergici
acuto (A)
e cronico (B) Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento
consigliato sconsigliato controverso non preso in considerazione

LGE: linee guida europee 2006 del COST 13 Working Group; LGI: Percorsi Diagnostico Terapeutici per l'Assistenza ai pazien-
ti con mal di schiena (linee guida italiane 2006); LGA: linea guida 2007 dell’American College of Physician e dell'American
Pain Society; LGING: linee guida inglesi 2009 del National Health System; LGNZ: linee guida neozelandesi 2004; LGC: linee
guida canadesi (TOP) 2009
Tabella tratta dalle linee guida SIOT, GIOT, 2011
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Figura 6 B Lombalgia cronica LGE LGI LGA LGING LGNZ LGC Sintesi
Raccomanda-
Antidolorifici
zioni per il
trattamento Miorilassanti
del dolore Antidepressivi, oppiacei,
muscolare noradrenergici o serotoninergici
acuto (A)
e cronico (B) Trattamento Trattamento Trattamento Trattamento
consigliato sconsigliato controverso non preso in considerazione

Principali miorilassanti e loro meccanismo d’azione


La quasi totalità dei miorilassanti disponibili in commercio in Italia è ad azione centrale. I miorilassanti
benzodiazepinici, come baclofene e diazepam, agiscono a livello encefalico con un’azione prevalentemente
GABAergica. I miorilassanti non benzodiazepinici presentano meccanismi d’azione in parte comuni e diretti
principalmente all’inibizione del motoneurone alfa, agendo a vari livelli. A esclusione di baclofene, indicato
solo per l’ipertonia muscolare spastica, i miorilassanti disponibili in Italia sono indicati sia nella spasticità
sia nelle condizioni dolorose da contrattura muscolare.

„„ Baclofene
Stimola i recettori GABAergici a livello spinale inibendo il rilascio degli aminoacidi eccitatori glutammato e
aspartato. Pur essendo efficace, agisce molto lentamente e altrettanto lentamente deve essere sospeso (4
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

settimane) per limitare il rischio di allucinazioni o di convulsioni. Il suo impiego è limitato alla spasticità e
non è indicato nel dolore lombare semplice.

„„ Ciclobenzaprina cloridrato
È un farmaco ad azione spasmolitica di tipo centrale, basata sulla modulazione dei meccanismi discendenti
di controllo dei riflessi spinali. È indicato nel trattamento di condizioni muscolo-scheletriche acute (spasmo
muscolare secondario a traumi, strappi muscolari, radicolopatia cervicale) e della fibromialgia.

„„ Diazepam
Agisce sui riflessi mono e polisinaptici attraverso la sensibilizzazione del recettore GABAergico, riducedo
le contratture muscolari e la resistenza del muscolo allo stiramento. Ha un’efficacia simile a quella di ba-
clofene nella spasticità, ma il suo uso è limitato soprattutto dall’induzione di sedazione e di tolleranza e
dipendenza in caso di trattamento prolungato.

„„ Eperisone cloridrato
Esercita la sua attività farmacologica attraverso tre meccanismi d’azione differenti: un’azione decontrat-
turante e antispastica sulla muscolatura scheletrica; un’azione emodinamica, con aumento del flusso ema-
tico nelle aree muscolari ipertoniche e un’azione analgesica mediata dall’antagonismo nei confronti della
sostanza P a livello spinale.
È indicato nelle contratture provocate da disturbi osteoarticolari acuti e cronici (lombalgia, cervicalgia e
spondilosi) e nella paralisi spastica di diversa eziologia.

„„ Tiocolchicoside
Agisce a livello sovraspinale, attraverso un meccanismo di regolazione complesso, che comprende un’atti-
vità agonista dei recettori GABAergici e glicinergici. È attivo sia nelle contratture di origine centrale sia in
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

quelle di tipo riflesso, reumatiche e traumatiche. È in grado di far precipitare le crisi epilettiche, pertanto
deve essere evitato nei pazienti predisposti, con disturbi neurologici o con alterazioni della barriera emato-
encefalica. Il trattamento deve essere limitato a 7 giorni per via orale e a 5 giorni per via intramuscolare,
secondo le indicazioni dell’Agenzia Europea del Farmaco (EMA).

„„ Tizanidina
Inibisce la trasmissione sinaptica noradrenergica a livello spinale, con conseguente riduzione degli stimoli ecci-
tatori. È indicato nella spasticità associata a patologie neurologiche e nelle contratture muscolari dolorose. La
sua efficacia è risultata simile a quella di diazepam e baclofene. Può dare sedazione.

Appropriatezza prescrittiva dei miorilassanti e dei FANS/analgesici


La prescrizione dei miorilassanti per il dolore muscolo-scheletrico, in monoterapia, o in politerapia asso-
ciati a FANS/analgesici, segue criteri spesso empirici e variabili.
Secondo l’American Academy of Family Physicians l’elemento chiave per la scelta del miorilassante otti-
male è rappresentato dal profilo di tollerabilità, in particolare nei trattamenti prolungati. Il profilo di sicu-
rezza dei miorilassanti varia da molecola a molecola ed è in grado di influire sulla risposta clinica attesa.
Alcuni miorilassanti, pur essendo efficaci, hanno importanti effetti indesiderati centrali e devono essere
usati con cautela. Considerata la pari efficacia rispetto a diazepam, tizanidina, baclofene e tiocolchicoside,
l’impiego di eperisone risulta appropriato essendo meglio tollerato, con effetti collaterali minori (general-
mente transitori) a carico del SNC (sonnolenza) e di altri distretti, come quello gastrointestinale.
I FANS e gli analgesici sono largamente utilizzati nelle patologie dolorose osteoarticolari, in quanto alle-
viano segni e sintomi come il gonfiore o il dolore, tipiche evidenze del processo infiammatorio, o le mialgie
di natura neuropatica pur non risolvendo lo spasmo muscolare. Per un periodo di tempo limitato è pertanto
appropriato associare questi farmaci a un miorilassante nel tentativo di ottenere una remissione più rapida
del dolore. Gli schemi terapeutici variano a seconda della tipologia e della severità del disturbo (Tabella 20).
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AL DOLORE NON ONCOLOGICO: differenziale infiammatorio: dall’inquadramento meccanico-strutturale diagnostico-terapeutico clinica del dolore
TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

Dolore acuto a componente Fase di attacco


Tabella 20
infiammatoria Miorilassante ad azione centrale (meglio se con attività antalgica,
Impiego dei (per esempio lombalgia per esempio eperisone)
miorilassanti o contusione muscolare)
e dei FANS/ FANS a dosaggio terapeutico, preferibilmente a lento rilascio per
risolvere la fase infiammatoria
analgesici
in base Dopo 3-4 giorni
alla severità e Proseguimento con miorilassante in monoterapia
alla tipologia
Analgesico/antipiretico/associazioni in commercio al bisogno
di dolore
Dolore cronico da sovraccarico Miorilassante (per esempio ciclobenzaprina, eperisone, tizanidina)
articolare o muscolo tensivo, Analgesico ad azione centrale (per esempio tramadolo) in
a componente neuropatica monoterapia o in combinazione con paracetamolo
(per esempio fibromialgia)
Non sono indicati i FANS o i corticosteroidi

Dolore cronico da contrattura, Primi 10 giorni


a componente infiammatoria Miorilassante (a dosaggio pieno come trattamento di fondo)
(per esempio lombalgia)
FANS/oppiaceo (se presente una componente neuropatica)

Successivamente
Miorilassante in monoterapia (a dosaggio ridotto)
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TIPO E INTENSITÀ DEL DOLORE di vari tipi di dolore alla terapia e le opzioni di trattamento al dolore neuropatico muscolare

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