ANTIPARKINSONIANOS

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la

destrucción progresiva y altamente selectiva de neuronas dopaminérgicas de la vía nigro-estriada.
La muerte selectiva de grupos neuronales induce a pensar que estas neuronas poseen
características biológicas particulares, que las hacen vulnerables a ciertas agresiones. Numerosas
evidencias clínicas y experimentales apoyan las siguientes hipótesis que explican la causa de dicha
susceptibilidad:

1. Injuria excitotóxica: según la cual el exceso de actividad de glutamato (neurotransmisor

excitador del SNC) desata una avalancha de ingreso de calcio al interior de la neurona y activa
procesos potencialmente letales.

2. Estrés oxidativo: en las neuronas dopaminérgicas del cuerpo estriado, la dopamina es oxidada
por la MA0-B con formación de radicales libres de oxigeno.

En condiciones normales las células disponen de sustancias capaces de neutralizar estas especies
fuertemente citotóxicas, pero si, cómo parece ocurrir en la enfermedad de Parkinson los
mecanismos encargados de controlar el estrés oxidativo funcionan en forma deficiente los
radicales libres causan degeneración neuronal. Los síntomas parkinsonianos aparecen tardíamente
en la enfermedad, Cuando se a agotado el 80% de la dopamina en las neuronas dopaminérgicas, lo
que limita no solo las probabilidades de intervención temprana, sino las opciones terapéuticas
sobre las escasas celulas funcionantes. Es interesante anotar que pese al alto grado de
degeneración neuronal, la enfermedad de Parkinson comienza en forma unilateral, a diferencia
del párkinson mismo o la reacción a sustancias antidopaminergicas.

Desde el punto de vista neurobioquimico es preciso anotar que de los cinco subtipos de
receptores dopaminérgicos que median las acciones de la dopamina en el cerebro, en el núcleo
estriado se encuentran los subtipos D, excitatorio y D, inhibitorio, aunque en la EP predomina la
actividad D, inhibitoria. Por otro lado, una importante subpoblación de interneuronas, que
conectan entre si las neuronas del cuerpo estriado, tienen como sus neurotransmisores a la
acetilcolina y neuropéptidos. Por último, la corteza motora excita al núcleo estriado vía receptores
NMDA del glutamato. En consecuencia, se acepta que los síntomas motores de la EP son causados
por un desequilibrio en los sistemas de neurotransmisores, que incluye el déficit de dopamina en
el cuerpo estriado, la sobre activación de vías glutamatérgicas y la excitación del sistema
colinérgico interneuronal del cuerpo estriado. Aunque este modelo neurobioquímico es todavía
incompleto, proporciona un buen sustento al enfoque farmacológico del manejo del
parkinsonismo con agonistas dopaminérgicos, antagonistas colinérgicos, o antagonistas del
receptor NMDA del glutamato.

El manejo clínico de la enfermedad de Parkinson deberá estar enfocado a tres alteraciones que
limitan la salud del paciente: el temblor característicamente de reposo "temblor cuenta-
monedas", la rigidez de las extremidades, que afecta la postura y la marcha, y el deterioro
cognitivo (demencia por cuerpos de Lewy).

Podemos clasificar entonces los medicamentos en la siguiente forma:

1. Estimulantes del sistema dopaminérgico central:

a) Por aumento de dopamina disponible para la neurotransmisión (levodopa, iMAO-B),.

b) Por estimulación del receptor de DA (pramipexol, ropinirol, rotigotina).

C) )Por inhibición de la enzima catecol-O.-metiltransferasa, COMT (entacapona, tolcapona).

2. Inhibidores del sistema colinérgico central: biperideno y trihexifenidilo.

3. Inhibidores de la actividad del glutamato en el cuerpo estriado: amantadina.

El manejo adecuado de la EP, basado en el tratamiento con fármacos, mejora la funcionalidad del
paciente, así como su calidad y expectativa de vida. Pero el abordaje integral no se debe limitar al
control de los trastornos motores, sino que debe hacerse extensivo al control de los componentes
no-motores (cognitivos y psiquiátricos) asociados con la enfermedad. .

LEVODOPA

Ya que la dopamina (DA) es rapidamente degradada por la MAO en la pared del tracto
gastrointestinal, se utilizo con éxito la estrategia de administrar dopa, precursor de la dopamina,
cuya absorción es a través del intestino delgado y su penetración al cerebro se llevan a cabo por
un mecanismo de transporte activo. Dentro y fuera del SNC L-dopa es convertida en dopamina, la
verdadera responsable de los efectos benéficos e indeseables.

En un principio se administro levodopa sola por vía oral, pero 1a enzima dopadescarboxilasa la
transforma rápidamente en dopamina en la periferia y por eso se necesitaban dosis muy altas para
que se alcanzaran concentraciones efectivas en el SNC, con el consecuente incremento de los
efectos adversos. Se sintetizaron entonces dos sustancias que inhiben la dopadescarboxilasa en la
periferia (no atraviesa la barra hematoencefálica):

Benserazida y carbidopa

Al administrarse conjuntamente levodopa con Benserazida o carbidopa se reduce la formación

periférica de dopamina, la cual queda en mayores cantidades disponible para actuar en el SNC. El
fármaco se absorbe bien en intestino delgado por un mecanismo activo de absorción de
aminoácidos; en de alimentos su absorción se hace lenta y las concentraciones picó en sangre se
disminuyen, por lo que se aconseja que la medicación sea suministrada con el estomago vacío.

Reacciones adversas

Al principio de su administración se consiguen con frecuencia excelentes resultados, con regresión

casi completa del temblor, la rigidez y la bradicinesia Lamentablemente, Con el uso continuado el
fármaco va perdiendo efectividad y el incremento de las dosis mejora el cuadro clínico. Pero
provoca discinesias y distonias, fenómeno de desgaste conocido como wearing off. Esta evolución
de la respuesta del fármaco podría ser el reflejo de la pérdida progresiva de las neuronas
dopaminérgicas, cuya integridad funcional es indispensable en la acción de la levodopa.
También suele presentarse el fenómeno ‘’on/off'’ donde el paciente oscila entre períodos de no al
fármaco y períodos de relativo beneficio pero con discinesias; la evidencia actual sugiere que este
fenómeno se debe a fluctuaciones en las concentraciones cerebrales de levodopa.

Por otro lado, es un medicamento difícil de manejar por su gran numero de precauciones,
contraindicaciones e interacciones. Los efectos indeseables aparecen en especial en SNG, aparato
cardiovascular y tracto gastrointestinal. Los primeros Se caracterizan por psicotoxicidad
(confusión, alucinaciones, depresión o hipomanía) y movimientos coreitormes, disquinesias,
bradiquinesias y fenomeno on-off. Los gastrointestinalesson anorexia y vomito. Entre los
cardiovasculares están la hipotension ortostatica y las arritmias.

Los cuadros psicoticos inducidos por levodopa deben ser tratados con antipsicóticos “atípicos”
para que no empeorar los trastornos extrapiramidales.

La levodopa produce hiperhomocisteinemia la cual se relaciona con bajos niveles de vitamina B y

folato. No se debe administrar con inhibidores no selectivos de la MAO. La suspensión brusca de
levodopa puede precipitar síndrome neuroléptico maligno, además se ha demostrado que el
paciente al reiniciar la medicación no vuelve al estado en que se encontraba cuando Suspendió el
fármaco.

Usos

Pese a todas las dificultades con su manejo y a las dudas respecto a la generación de radicales
libres por levodopa, este agente es el medicamento más efectivo para el tratamiento de la PE y se
utiliza como referente para comparar otras terapias.

Sus mayores limitaciones son las diskinesias y las fluctuaciones motoras que mejoran con la
adición de otros antipakisonianos.

Se tiene como norma general que en los pacientes mayores de 70 años se prefiere levodopa para
iniciar tratamiento porque es más efectiva y mejor tolerada. En pacientes menores de 60 años los
agonistas dopaminérgicos son una mejor elección porque, aunque son menos efectivos y con
mayores efectos adversos que la levodopa, ellos retardan la aparición de las Complicaciones
motoras.

La levodopa se indica también en el Parkinsonismo idiopático, el postencefálico y el parkinsonismo

sintomático posterior a intoxicaciones por monóxido de carbono, manganesio aterosclerosis. No
es útil en el parkinsonismo medicamentoso.

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA

El desarrollo de agonistas directos del recepto dopaminérgico en el cuerpo estriado ha sido

esperanzador no solo por la posibilidad de actividad selectivamente subtipos de receptores, sino
porque ya no se dependería de la integridad de la neurona presinaptica.
La bromocriptina actúa como agonista del receptor D3 de la dopamina y la pergolida y la
carbegolida son agonistas de los receptores D1 y D2 los resultados clínicos de estos agentes no
solo fueron frustrantes sino que los dos últimos se asocian con valvulopatias. Con el tiempo se ha
venido introduciendo en el mercado una nueva generación de agonistas dopaminergicos de tipo
no-ergot, taies como pramipexol, ropiniro y rotigotina, altamente selectivos de los receptores D2 y
D3, los cuales abren nuevas esperanzas por ser mejor tolerados (menos hipotensión), de acción
más rápida y duradera y con potenciales efectos neuroprotectores, al disminuir la producción
endogena de DA y por lo tanto el estrés oxidativo.

Pueden provocar hipotensión ortostatica y raramente, cuadros condicionales y alucinatorios.

Un efecto común a los agonistas dopaminérgicos son los ataques subitos y a veces incontrolables
de sueño; aunque este es un raro fenómeno, debe advertirse al paciente sobre la posibilidad que
se presente.

Usos:

Estos agentes se recomiendan como terapia inicial de la enfermedad de Parkinson en pacientes

menores de 60 años con una relación seguridad/eficacia muy aceptable y mejoría de sintomas
motores y no motores (ansiedad y depresión) también es muy efectivo en pacientes que han
desarrollado “on/off” con levodopa.

INHIBIDORES DE LA MAO

La MAOb a MAOa son las enzimas que catalizan la desaminación oxidativa de los
neurotranmisores dopamina, norepinetrina y serotonina en el SNC la MAOb que se localiza
principalmente en las células gliales, también participan en el metabolismo del MPTP (metil genial
tetrahidropiridina) para formar una sustancia neoutóxica productora de Parkinson, el MPP (metil
fenil piridium). Por otro lado, la degradación de la dopamina forma radicales libres de oxigeno
neurotóxicos. De modo que la MAO, esta estrechamente relacionada con la patogenesis de
algunas formas de Parkinson.

Los iMAOa, como selegilina y rasagilina son efectivos en la EP, no sólo por bloquear los
fenómenos mencionados, sino por sus potenciales propiedades neuroprotectoras, por un
mecanismo que tiene que ver con la inducción de factores anti-estresa y anti-apoptosis, y por
incremento en la producción de neurotrofinas.

En el metabolismo de la selegilina se produce con derivados anfetaminicos. Ambos fármacos se

excretan por riñón como compuestos originales metabolitos.

La tolerabilidad de estos fármacos es similar al placebo. Aunque son inhibidores de la MAOMAO

altamente selectivos, por prudencia se recomienda no consumir alimentos ricos en tiramina
(queso, cinos) ante el riesgo remoto de crisis hipertensiva. Los metabolitos de la selegilina pueden
provocar ansiedad e insomnio.

Usos
Los iMAOb tiene poca utilidad en la enfermedad avanzada, y como agentes únicos producen
beneficios pasajeros. Pero, por supuesto que inhiben la degradación intraneuronal de dopamina.
Potencian a otros antiparkinsonianos, como la levodopa. La asociación con levodopa sirve además
parao controlar las fluctuaciones motoras.

INHIBIDORES DE LA COMT

LA enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). Junto con MAO. participa en la degradación de la

levodopa y de la dopamina. produciendo los metabolitos inactivos metildopa y etoxitiramina.
Respectivamente. Un hecho desafortunado cuando se administra levodopa con carbidopa o
Benserazida es que se aumenta la proporción de levodopa que queda a merced de la COMT; el
papel de iCOMT. entacapona y tolcapona, consiste precisamente en bloquear esta ruta
degradatva de la levodopa, consiguiendo así que haya más levodopa tiempo disponible para
actuar en el SNC.

La tolcapona se ha asociado con hapatotoxicidad, razón por la cual queda la entacapona como el
iCOMT de elección de este novedoso grupo.

Usos

Estos fármacos reducen las manifestaciones del desgaste (fenómeno de werng ott ) cuando se
administra a pacientes tratados con levodopa más carbidopa o benzerlzida.

ANTICOLINERGICOS

Se han utilizado el trihexifenidiloy el biperideno, así como la difenhidramina y otros

antihistaminicos que tienen potentes efectos anticolinérgico el más prescrito entre nosotros es el
biperideno cuyas acciones son similares a las descrita para la atropina, pero sus efectos
bloqueantes colinérgicos son más pronunciados en los receptores muscarinicos del cuerpo
estriado, que en los receptores muscarinicos periféricos.

Sus reacciones adversas son las propias de los anticolinérgicos: Seroxtomia, visión borrosa
midriasis y fotofobia, retención urinaria, taquicardia, desorientación. Incoordinación e hipotensión
postural se pueden presentar con la administracion parenteral.

Usos

Produce modesta mejoría sintomática en los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson y

sinergiza a los medicamentos dopaminérgicos. Es de elección para el parkinsonismo inducido por
medicamentos como los antipsicóticos, antidepresivos y procineticos.

AMANTADINA

Medicamento caracterizado inicialmente como antiviral. Su mecanismo de acción

antiparkinsoniano no esta definido, pero todo indica que bloquea los receptores NMDA del
glutamato en el cuerpo estriado, donde dichos receptores tienen un papel estimulante y podrían
estar involucrados en el fenómeno de la excitotoxicidad, como se mencionó al principio.
Su eficacia es inferior a la levodopa. pero se considera útil asociada a ésta en el tratamiento de
diversas formas de parkinsonismo. También se emplea como terapia inicial de la forma leve de
enfermedad de Parkinson. E general es un agente bien tolerado, aunque puede producir vómito,
mareo y trastornos del sueño.