Papel de las neuronas de dopamina en la recompensa y

aversión: una perspectiva de plasticidad sináptica1

El cerebro está conectado para predecir resultados futuros. Se cree que la plasticidad
dependiente de la experiencia en las sinapsis excitadoras dentro de las neuronas de
dopamina del área tegmental ventral, una región clave para una amplia gama de
comportamientos motivados, es un mecanismo celular fundamental que permite la
adaptación a un entorno dinámico. Por lo tanto, dependiendo de las circunstancias, las
neuronas de dopamina son capaces de procesar estrategias de aprendizaje de refuerzo
tanto positivas como negativas. En esta revisión, discutiremos cómo los cambios en la
plasticidad sináptica de las neuronas de dopamina pueden afectar la liberación de
dopamina, así como las adaptaciones conductuales a diferentes condiciones
ambientales que caen en los extremos opuestos de un espectro de prominencia que va
desde la recompensa hasta la aversión.
El área tegmental ventral (VTA) es una estructura heterogénea del mesencéfalo que
desempeña un papel importante en la regulación de diferentes funciones adaptativas
del cerebro relacionadas con el procesamiento de la recompensa y la motivación. Está
compuesto predominantemente por neuronas dopaminérgicas (55% –65%), mientras
que el resto son principalmente GABAérgicas (30%) y una pequeña porción son células
glutamatérgicas (5%) (Hnasko et al., 2012, Steffensen et al., 1998) Aquí, nos centraremos
en la principal población neuronal del VTA: las neuronas de dopamina.
La liberación de dopamina (DA) de las proyecciones eferentes de VTA tiene lugar en una
amplia gama de estructuras, como la corteza prefrontal (PFC), el núcleo accumbens
(NAc), la amígdala y el hipocampo (Barrot, 2014)
Una característica clave de esta vía dopaminérgica, conocida como el circuito meso-
cortico-límbico, es su capacidad para reforzar el comportamiento gratificante natural y
atribuir prominencia motivacional a estímulos ambientales neutrales (Berridge y
Robinson, 1998, Smith et al., 2011) Aquí, proponemos que dos formas de plasticidad
sináptica, conocidas como potenciación a largo plazo (LTP) y depresión a largo plazo
(LTD), que ocurren en las neuronas DA, representan un mecanismo fundamental clave
capaz de afectar los procesos de recompensa y aversión, así como cambios en la
relevancia motivacional logrados a través de los efectos sobre la liberación de VTA DA
ejercida en las áreas objetivo.
LTP y LTD son ampliamente reconocidos como sustratos celulares para el aprendizaje y
la memoria en el cerebro (Anggono y Huganir, 2012, Dicha y Collingridge, 1993,
Collingridge et al., 2010) Desde el descubrimiento de la plasticidad sináptica, estas
formas de memoria celular han sido objeto de una intensa investigación en varias
regiones del cerebro que apoyan procesos cognitivos, como el hipocampo y la corteza.

1
Traducido de Pignatelli, M.; Bonci A. (2015): Role of Dopamine Neurons in Reward and Aversion: A
Synaptic Plasticity Perspective. Neuron Review. 2015
La importancia funcional de la plasticidad sináptica en las estructuras mencionadas se
ha caracterizado ampliamente (Bliss et al., 2014) Por el contrario, los eventos celulares
que subyacen a la plasticidad sináptica en las neuronas DA del VTA, y el papel de LTP y
LTD en la configuración de los comportamientos dependientes de DA, todavía no se
conocen bien.
En esta revisión, nos centraremos en la importancia de LTP y LTD dentro de las neuronas
DA del VTA, con respecto al procesamiento neural y la codificación de estímulos tanto
gratificantes como aversivos. Primero, proporcionaremos una visión general del papel
de DA en los procesos de aprendizaje y memoria que ocurren cuando los organismos
adaptan su comportamiento en base a asociaciones con recompensa y aversión. A
continuación, presentaremos hallazgos recientes que arrojan luz sobre la conectividad
del circuito y la heterogeneidad funcional del VTA, destacando la complejidad y la
diversidad de una miríada de reguladores celulares de recompensa y aversión.
Finalmente, revisaremos las reglas generales que rigen la plasticidad sináptica de las
neuronas VTA DA y el impacto potencial de un estado sináptico definido en términos de
liberación de DA, o capacidad de co-liberación y flexibilidad de comportamiento.

Codificación y modulación del aprendizaje apetito y aversivo en

neuronas de dopamina VTA

Dopamina y comportamientos dirigidos a objetivos

DA está implicado en la ejecución de comportamientos dirigidos a objetivos y en la
regulación del vigor relacionado con la recompensa (Beierholm et al., 2013, Ranaldi,
2014) Estos conceptos han surgido principalmente de estudios de comportamiento que
muestran que los antagonistas de DA son capaces de atenuar la motivación para realizar
una acción, incluso antes de que ocurran respuestas motoras (Sabio, 2004)
Curiosamente, el aprendizaje condicionado precede y guía la realización de un acto
instrumental, además de ser dependiente de DA (Darvas et al., 2014) En particular, los
comportamientos fundamentales dirigidos a objetivos, como buscar comida o agua, no
son innatos, sino aprendidos (Changizi et al., 2002) Se cree ampliamente que los
estímulos proporcionados por el entorno circundante pueden reforzarse selectivamente
y, por lo tanto, guiar la ejecución adecuada de un comportamiento dirigido y motivado,
incluso para un organismo ingenuo (Hall y Mayer, 1975, Johanson y Hall, 1979) Una vez
que se forman las asociaciones de estímulo-recompensa, pueden durar mucho tiempo
después de que estén presentes los estados de motivación apropiados (Balleine y
Dickinson, 1992, Mendelson, 1966, Morgan, 1974) Sin embargo, los efectos
conductuales de las respuestas condicionadas son flexibles y están sujetos a extinción si
se combinan con ensayos no recompensados (Wise et al., 1978) o si la configuración
experimental se produce sin un estado de unidad de soporte (Mendelson, 1966,
Morgan, 1974) En términos generales, el consumo de recompensas (comida,
apareamiento y drogas de abuso) produce un estado hedónico que se cree que inicia
procesos de aprendizaje dedicados a consolidar metas o señales específicas que
predicen la disponibilidad de una recompensa o acciones que permitan su consumo
(Sabio y Kiyatkin, 2011) El concepto general es promover un estado motivador que
permita a un organismo seleccionar a propósito la mejor manera de lograr la adquisición
exitosa de sus necesidades esenciales. Basado en esta suposición, el cerebro parece
almacenar y estimar el valor de ciertas acciones basadas en la experiencia previa. En
otras palabras, un animal usa valores almacenados para predecir y planificar acciones,
basadas en eventos pasados que involucraron una amplia gama de variables, incluyendo
recompensa y aversión (Montague et al., 2004)

Actividad de la neurona de dopamina y error de predicción

El cerebro está conectado para predecir resultados futuros. Esta característica
extraordinaria fundamental ocurre en respuesta a una miríada de estímulos o
situaciones discretas, y se basa principalmente en la experiencia previa y patrones
específicos de respuesta. Sin embargo, cuando el resultado difiere de lo esperado, se
produce un "error de predicción". Tal error de predicción, apoyado principalmente por
la actividad dopaminérgica, generalmente es utilizado por el cerebro para refinar y
optimizar sus respuestas futuras, así como para aprender nuevas estrategias de
comportamiento para todas las necesidades que son esenciales para garantizar la
supervivencia (Cohen et al., 2012, Hollerman y Schultz, 1998, Schultz, 2006, Schultz et
al., 1993, Schultz et al., 1997, Schultz et al., 1998)
El lenguaje neural de las neuronas DA en estado de reposo exhibe un patrón tónico
consistente de disparo. Además de esta actividad tónica, puede aparecer una breve
ráfaga fásica de actividad de espiga y superponerse en función de la historia previa de
la experiencia de recompensa. Dependiendo de las circunstancias, estas neuronas son
capaces de codificar tres estados funcionales diferentes: una recompensa que es "como
se esperaba", "mejor de lo esperado" o "peor de lo esperado". La recompensa que cae
en la categoría de "como se esperaba" produce actividad tónica, la recompensa que es
"mejor de lo esperado" da como resultado una señal de ráfagas fásicas, y una pausa en
la recompensa de paralelos de disparo que es "peor de lo esperado". Curiosamente, una
explosión de potenciales de acción es capaz de liberar más DA en áreas de proyección
específicas que la misma cantidad de picos organizados en potenciales de acción
espaciados (Schultz, 1986). Estos fenotipos celulares recapitulan el concepto clásico de
que, en los mamíferos, se cree que los picos individuales que se disparan en las neuronas
DA desempeñan un papel permisivo en el inicio de los movimientos (Romo y Schultz,
1990), mientras que el disparo en ráfaga se correlaciona con estados de excitación y
motivación.
Más importante aún, imitar una señal de error de predicción de recompensa "mejor de
lo esperado" mediante la activación optogenética de las neuronas DA durante la entrega
de recompensa fue suficiente para establecer un aumento duradero en el
comportamiento de búsqueda de recompensa causado por asociaciones aprendidas de
recompensa de señal (Steinberg et al., 2013) Muchos estudios han demostrado que la
actividad de disparo de ruptura está altamente regulada por entradas aferentes
glutamatérgicas (Grace y Bunney, 1984a, Grace y Bunney, 1984b, Grace et al., 2007) No
es sorprendente que otra evidencia sustancial respalde el papel del glutamato en los
mecanismos de aprendizaje relacionados con los comportamientos adaptativos de
recompensa (Kauer, 2004, Lüscher y Malenka, 2011, Schultz, 2011) De hecho, los
aferentes glutamatérgicos que alcanzan el VTA son susceptibles a la plasticidad durante
la recompensa y el aprendizaje asociado a las drogas (Chen y otros, 2008, Stuber et al.,
2008, Ungless et al., 2001) Utilizando la sensibilización conductual, un fenómeno que se
basa en la intensificación de las respuestas conductuales a la exposición repetida a una
droga, se descubrió que los antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDAR)
administrados en el VTA impidieron el desarrollo de este fenómeno conductual.
Además, el bloqueo del receptor alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato
(AMPAR) puede afectar el mantenimiento de la sensibilización conductual (Jackson et
al., 2000, Lobo, 1998) Por lo tanto, los compuestos farmacológicos administrados dentro
del VTA que antagonizan la actividad de los AMPAR y los NMDAR perturban gravemente
el aprendizaje asociativo pavloviano clásico (Harris y Aston-Jones, 2003, Kelley et al.,
2003, Stuber et al., 2008)
La interpretación funcional de estos hallazgos abre varios escenarios celulares posibles,
incluida la interrupción de los procesos celulares relacionados con la plasticidad
sináptica, las propiedades intrínsecas o las modalidades de disparo de las neuronas DA.
De hecho, tanto el LTP como la capacidad de generar disparos de ráfaga dependen de la
integridad de la actividad NMDAR en las neuronas DA del VTA. Es tentador especular
que en estos entornos experimentales un antagonista glutamatérgico podría afectar
ambos procesos. Además, la activación por explosión de las neuronas DA en la sustancia
negra puede desempeñar un papel permisivo en la aparición adecuada de plasticidad
sináptica NMDA (Harnett et al., 2009) Presumiblemente, este fenómeno podría ocurrir
también para las neuronas DA del VTA, lo que implica el primer paso fundamental hacia
la expresión de la LTP mediada por AMPAR durante la exposición a la cocaína (Argilli et
al., 2008), o potencialmente durante la ocurrencia de una asociación natural relacionada
con la recompensa.

Aversión: la otra cara de la dopamina

Las neuronas DA son capaces de codificar tanto la recompensa como la aversión. Existe
evidencia sólida de que varios tipos de estímulos gratificantes, como la comida
(McCutcheon et al., 2012, Roitman et al., 2004), infusión intraoral de una solución a base
de sacarosa (Roitman et al., 2008), abuso de drogas (Aragona et al., 2009, Stuber et al.,
2005a, Stuber et al., 2005b) y señales que predicen su entrega (Daberkow et al., 2013,
Phillips et al., 2003), todos fuertemente, aunque de manera transitoria, aumentan la
probabilidad de eventos de liberación de DA. Dado que los animales están dispuestos a
realizar tareas que conducen al consumo de recompensas, pero generalmente son
reacios a lidiar con estímulos aversivos (Miller y Hunt, 1944), será crucial diferenciar
inequívocamente entre evaluaciones hedónicas opuestas, como la recompensa y la
aversión, como un efecto directo de la codificación selectiva que ocurre en las neuronas
DA.
Existen varios enfoques que pueden usarse para imitar situaciones aversivas en modelos
animales experimentales. Las metodologías involucran una variedad de afecciones que
van desde la exposición aguda o crónica a estímulos aversivos (golpes en los pies, prueba
de natación forzada, inyección de formalina en la pata trasera, estrés de derrota social,
condicionamiento por miedo) a respuestas estereotípicas orofaciales provocadas por
soluciones administradas por vía intraoral (Berridge, 2000, Chaudhury et al., 2013, Fadok
et al., 2009, Friedman et al., 2014, Lammel et al., 2012, Tye et al., 2013) De estos
estudios, emerge claramente un papel para las neuronas DA y DA, en la modulación y
codificación de experiencias de vida aversivas. Es importante destacar que las neuronas
DA son jugadores activos durante las experiencias relacionadas con el miedo (Fadok et
al., 2010), facilitando la estabilización temprana del rastro de memoria del aprendizaje
relacionado con el miedo. Además, las neuronas VTA DA se someten a mecanismos de
plasticidad dependientes de la actividad (Gore et al., 2014) y participar activamente en
la modulación de los potenciales de acción de la amígdala durante el condicionamiento
y el estrés del miedo pavloviano (Inglis y Moghaddam, 1999, Rosenkranz y Grace, 2002)
En este sentido, un modelo de ratón que lleva una inactivación genética de receptores
NMDA funcionales en neuronas DA muestra un condicionamiento desadaptativo a una
señal que predice un resultado aversivo, y al mismo tiempo, este deterioro en el estado
de alerta de contingencia se asocia con el desarrollo de un fenotipo generalizado similar
a la ansiedad (Zweifel et al., 2011) Consistente con una participación directa de las
neuronas DA en la codificación y modulación de la formación de la memoria emocional
y el comportamiento adaptativo, el control bidireccional (mediante inhibición o
excitación optogenética) de las neuronas DA del cerebro medio genéticamente
moduladas rápidamente modulan los síntomas prototípicos causados por el estrés
crónico (Chaudhury et al., 2013, Friedman et al., 2014, Tye et al., 2013) Los últimos
enfoques pueden evaluar directamente la participación del sistema DA en el control
conductual de la aversión. Sin embargo, las manipulaciones optogenéticas, como las
realizadas en los estudios anteriores, pueden rescatar las alteraciones fenotípicas en
animales que se sometieron a la manipulación conductual, como los fenotipos de tipo
depresivo, pero dicho rescate primero requiere la inducción de un comportamiento no
fisiológico (Friedman et al., 2014, Tye et al., 2013)
En resumen, para obtener un conocimiento completo sobre la fisiología exquisitamente
intrincada de las neuronas DA, será importante en el futuro comparar la recompensa y
las respuestas aversivas dentro de un sistema mesolímbico "intacto". Además, las
numerosas contribuciones innovadoras, discutidas brevemente en esta revisión, arrojan
luz hacia una mejor comprensión de cómo y dónde se lleva a cabo el procesamiento de
recompensas y aversiones dentro del SNC. Los científicos no están lejos de dar una
identidad y un papel precisos a las diversas subpoblaciones neuronales ubicadas dentro
del VTA, que se dedican a la codificación de la recompensa, la aversión o a facilitar la
conciencia de contingencia, con el objetivo final de identificar posibles objetivos para el
tratamiento intervención.
 Descifrando el Código de Dopamina con nuevos enfoques para
comprender la heterogeneidad neuronal
Las neuronas DA ubicadas dentro de la VTA se agrupan en nichos anatómicos específicos
y se proyectan a una única región objetivo, como el núcleo accumbens, la corteza
prefrontal, el hipotálamo, la amígdala basolateral, la habénula lateral, el pálido y el
núcleo de la estría terminal (Haber, 2014) El VTA es una región muy heterogénea en la
que se mezclan las neuronas dopaminérgicas, GABAérgicas y glutamatérgicas. Como se
mencionó anteriormente en la introducción, las neuronas dopaminérgicas son la
población más abundante (65%), seguidas de las neuronas GABA (30%), mientras que
las neuronas glutamatérgicas (5%) son la población con menos representación (Morales
y Root, 2014, Yamaguchi et al., 2007, Yamaguchi et al., 2011) Tal complejidad anatómica
es paralela a una promiscuidad funcional y, tal vez, vesicular, ya que las neuronas
dopaminérgicas pueden co-liberar glutamato o GABA.
Los enfoques más poderosos utilizados para desenredar las complejidades anatómicas
y fisiológicas del VTA se derivan de la combinación adecuada de tecnologías
transgénicas, optogenética, electrofisiología e inmunocitoquímica. Por ejemplo, el uso
del rastreo retrógrado permitió una identificación funcional detallada de las neuronas
DA que residen dentro del VTA y se proyectan a NAc, PFC y amígdala basolateral (BLA)
(Lammel et al., 2011, Margolis et al., 2008) Usando este enfoque, se ha demostrado que
las neuronas de VTA que se proyectan a la capa lateral de NAc residen dentro de la
porción lateral de VTA y exhiben grandes corrientes /h , una corriente catiónica activada
por hiperpolarización, que representa una característica electrofisiológica
tradicionalmente utilizada para identificar DA neuronas Además, un estudio reciente
encontró que las sinapsis glutamatérgicas muestran una baja relación AMPAR / NMDAR
en estado de reposo. Por el contrario, las neuronas DA que se proyectan hacia la
amígdala basolateral, PFC y el núcleo accumbens (NAc) se originan en la porción medial
de la VTA. Además, estas neuronas no muestran /h corrientes, y la configuración
sináptica glutamatérgica mostró una alta relación AMPAR / NMDAR en condiciones de
reposo. Curiosamente, los eventos apetitos destacados, como una exposición pasiva a
la cocaína, indujeron la potenciación sináptica principalmente dentro de las neuronas
DA que se proyectan hacia la cubierta lateral, mientras que un evento aversivo
(inyección de formalina en la pata trasera) fue capaz de inducir la potenciación sináptica,
principalmente dentro de las neuronas proyectivas de PFC (Lammel et al., 2011) (Figura
1).
Estos subconjuntos distintos de neuronas reciben diferentes sinapsis aferentes. Las
neuronas de proyección de cáscara del NAc reciben aferentes excitadores, tanto
entradas glutamatérgicas como colinérgicas, desde el tegmentum laterodorsal (LDTg) y
aferentes inhibitorios desde el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). En el caso de las
neuronas dopaminérgicas que se proyectan hacia el PFC, los aferentes excitadores son
proporcionados por la entrada glutamatérgica que emana de la habénula lateral. La
habénula lateral también envía sinapsis glutamatérgicas a las neuronas GABAérgicas de
la RMTg que se proyectan de nuevo a las neuronas que proyectan el shell del NAc. La
implicación conductual de este intrincado circuito se ha determinado in vivo mediante
el uso de estimulación optogenética de terminales presinápticas específicas, lo que
permite un examen de la importancia funcional de la especificidad de entrada, en
relación con el VTA. La estimulación óptica de los terminales que expresan
channelrhodopsin-2 en el VTA produjo una preferencia de lugar condicionada robusta
(CPP), una forma de condicionamiento pavloviano utilizado para medir los efectos
motivadores de las experiencias. Por otro lado, la estimulación de la luz de la habénula
lateral y los terminales RMTg en el VTA produjo aversión al lugar condicionado (Lammel
et al., 2012)
Figura 1 Plasticidad sináptica y actividad dopaminérgica en respuesta a procesos
gratificantes o aversivos

Las experiencias gratificantes como una exposición pasiva a la cocaína son capaces de producir
potenciación sináptica principalmente dentro de las neuronas VTA DA que se proyectan hacia la cubierta
lateral NAc (izquierda), mientras que los eventos adversos, la inyección de formalina en la pata trasera,
causan potenciación sináptica principalmente dentro de las neuronas proyectivas de PFC (derecha). Estos
subconjuntos distintos de neuronas DA reciben aferentes diferentes. Las neuronas de proyección de
cáscara de NAc reciben aferentes de LDTg y RMTg y modulan el procesamiento de recompensas, mientras
que las neuronas proyectivas de PFC reciben aferentes excitadores proporcionados por LHb y están
implicados en la aversión. La expresión mejorada observada de los receptores de AMPA que ocurren en
subconjuntos específicos de neuronas DA, respectivamente, que respaldan la recompensa y la aversión,
podría ser un mecanismo celular para la generación de estallido y la liberación simultánea de DA
aumentada.

Proporcionar un control adecuado de las tasas de activación de neuronas DA en VTA es

esencial para la expresión fisiológica del procesamiento de recompensas y la
prominencia motivacional. El equilibrio entre el impulso excitador e inhibitorio se ha
convertido en un mecanismo fundamental para el control de las tasas de disparo y los
patrones de actividad de las neuronas DA. La entrada glutamatérgica a través de los
receptores AMPA y NMDA expresados en las neuronas DA puede dar forma a los eventos
de liberación de DA. Las sinapsis GABAérgicas también son capaces de regular la
actividad de disparo a través de la activación de los receptores GABAA ubicados en las
neuronas DA, lo que reduce profundamente su velocidad de disparo. Curiosamente, hay
varias entradas glutamatérgicas y GABAérgicas, además de las ya mencionadas, que
orquestan la actividad de las neuronas dopaminérgicas de la VTA.
La activación de las neuronas piramidales del PFC in vivo puede inducir el estallido de
las neuronas VTA DA (Tong et al., 1996) Hipotálamo lateral (Kempadoo et al., 2013) y
BNST (Jennings et al., 2013) también puede proporcionar insumos glutamatérgicos. Las
neuronas GABA también se encuentran dentro del VTA. La actividad coordinada de estas
células GABA, a través de la estimulación optogenética selectiva, puede apoyar la
aversión al lugar condicionado e interrumpir el consumo de recompensas (Tan et al.,
2012, van Zessen et al., 2012) Sorprendentemente, esta población de células también
puede inervar NAc. Además, se ha demostrado recientemente que estas células hacen
sinapsis en interneuronas colinérgicas (CIN) accumbales. Más importante aún, la
manipulación optogenética de estos terminales puede inducir una pausa en el patrón
de disparo de las NIC en ratones que se comportan y una mayor discriminación del
estímulo previamente emparejado con un resultado aversivo (Brown et al., 2012) Por lo
tanto, estos datos respaldan la idea intrigante de que las neuronas GABA dentro de la
VTA pueden "enseñar" a NAc cómo responder y promover acciones, en relación con
eventos importantes.
Dada la importancia funcional de las neuronas GABAérgicas ubicadas dentro del VTA, es
importante tener en cuenta que reciben información inhibitoria de las neuronas
espinosas medias de la NAc (Bocklisch et al., 2013), BNST (Jennings et al., 2013) y pálido
ventral (Hjelmstad et al., 2013) Curiosamente, se ha descubierto que las sinapsis entre
las neuronas medianas espinosas que expresan el receptor DA tipo 1 del NAc que se
proyecta a las neuronas GABA del VTA pueden experimentar plasticidad sináptica, es
decir, potenciación, después de repetidas experiencias in vivo con cocaína. Esta
potenciación sináptica también es capaz de ocluir la aparición de potenciación
inhibitoria homosináptica a largo plazo (Bocklisch et al., 2013) A nivel de circuito, esta
adaptación plástica indujo una reducción en la actividad de las neuronas GABAérgicas,
causando así una desinhibición posterior de las neuronas DA. Los circuitos y la población
neuronal descritos anteriormente pertenecen a neuronas definidas anatómica y
molecularmente.
Es importante enfatizar que, además de la complejidad biológica conferida por la
liberación promiscua de neurotransmisores, la existencia de una población de neuronas
"híbridas" dentro del VTA emerge como una realidad muy prominente que determina
fuertemente la circuitería intrínseca de este sistema. Estas poblaciones de células
residen dentro del VTA y se proyectan hacia la habénula lateral, expresando los
marcadores prototípicos de las neuronas DA, pero no pueden liberar niveles detectables
de DA en la región objetivo. Sorprendentemente, pueden liberar GABA en la LH y, en
consecuencia, promover comportamientos de búsqueda de recompensas (Stamatakis
et al., 2013)
Es notable señalar que, durante los últimos años, los científicos han podido agregar
varios detalles anatómicos y funcionales fundamentales a una región ya complicada y
heterogénea. Ahora nos enfrentamos a una era fascinante en la que estamos
combinando todos estos elementos de información, con el objetivo de aclarar y
comprender las reglas que rigen los circuitos de recompensa en estados fisiológicos y
patológicos.

Reglas generales que rigen la plasticidad sináptica en las neuronas

DA
La electrofisiología de corte cerebral in vitro ha sido una herramienta invaluable para
abordar los cambios de nivel sináptico en la función de las sinapsis glutamatérgicas que
ocurren en el cerebro, siguiendo diferentes circunstancias. Varios estudios
electrofisiológicos han revelado que el aprendizaje induce cambios duraderos en la
fuerza sináptica de las sinapsis glutamatérgicas centrales. Como se discutió
anteriormente, esta modificación dependiente de la actividad de la eficacia de la
transmisión sináptica generalmente se denomina plasticidad sináptica. Es ampliamente
reconocido que este mecanismo de plasticidad es un candidato celular fundamental
para la adquisición y el mantenimiento de los rastros de aprendizaje y memoria en el
cerebro. En el cerebro de los mamíferos, dada la diversidad de las propiedades y
funciones de cada región, se han descrito varias formas diferentes de plasticidad
sináptica. En esta sección, Intentamos proporcionar una visión general de los
mecanismos de plasticidad sináptica que se han descrito en las sinapsis excitadoras en
el VTA. Las sinapsis glutamatérgicas que alcanzan el VTA son capaces de expresar
propiedades de plasticidad. De hecho, varios estudios han encontrado que tanto el LTP
como el LTD causados por las corrientes AMPAR evocadas pueden inducirse en el VTA
(Bonci y Malenka, 1999, Thomas et al., 2000) Los protocolos de inducción más antiguos,
adaptados de la literatura sobre el hipocampo, mantuvieron a las neuronas DA en un
potencial despolarizado durante un largo período de tiempo, mientras estimulaban
aferentes a frecuencias altas o bajas. A pesar de que los protocolos de inducción más
antiguos eran capaces de producir plasticidad, no podían recapitular patrones
biológicamente relevantes de actividad sináptica.
Hablando teóricamente, tal vez un protocolo de inducción más relevante
fisiológicamente esté representado por la plasticidad dependiente del tiempo de pico
(STDP). En STDP, la inducción de plasticidad se rige por reglas específicas que organizan
el orden y el intervalo temporal preciso entre los picos pre y post-sinápticos, que se
asemejan a la actividad fisiológica de la neurona (Feldman, 2012) Sobre la base de estos
supuestos, el uso de STDP ha surgido en el campo de la plasticidad VTA durante la última
década. Curiosamente, los protocolos de inducción clásicos y STDP son capaces de
producir LTP y, de manera similar a lo que se ha informado en otras regiones del cerebro
(es decir, hipocampo), se basan en la activación de NMDAR, así como en un aumento
posterior del calcio postsináptico. Por el contrario, LTD en el VTA es independiente de
NMDAR. De hecho, la aplicación de APV en el baño, el antagonista del receptor NMDA,
no puede prevenir el LTD inducido por estimulación de baja frecuencia (LFS-LTD).
Sorprendentemente, sin embargo, la señalización de Ca 2+ en el compartimento
postsináptico es esencial para la expresión adecuada de LFS-LTD; de hecho, tener el Ca
2+Quelante BAPTA en la pipeta de grabación impide LFS-LTD. Además, la aplicación en
baño de DA o el agonista del receptor D2 quinpirol bloquea LFS-LTD (Thomas et al., 2000)
Los mecanismos moleculares que subyacen a este proceso sináptico todavía son poco
conocidos. Ciertamente, el reclutamiento funcional de los canales dendríticos de potasio
por DA, o por quinpirol, es poco probable ya que estos experimentos se realizaron con
TEA y cesio en la pipeta de células enteras, ambos bloqueadores de los canales de
potasio.
Es muy interesante que la activación de mGlu1 (receptores metabotrópicos de
glutamato del Grupo I) también es capaz de producir LTD en el VTA y, lo que es más
importante, mGlu y LFS-LTD coexisten y no se obstruyen entre sí, lo que respalda la idea
de que son mecánicamente distinto (Bellone y Lüscher, 2005) El LTD mediado por mGlu1
también está respaldado por la elevación de los niveles intracelulares de Ca 2+ , ya que
tener BAPTA en la pipeta previene por completo el LTD (Bellone y Lüscher, 2005) El
mecanismo de expresión de mGlu1-LTD en el VTA es bastante peculiar. De hecho, en
lugar de depender de un número reducido de receptores AMPA postsinápticos, se basa
en un intercambio de receptores AMPA con una conductancia más baja, los que
contienen la subunidad GluA2 (Bellone y Lüscher, 2005) Discutiremos la importancia de
la composición AMPAR con más detalle a continuación. Finalmente, los jugadores
moleculares que regulan el aumento o la disminución de las fuerzas sinápticas
observadas en LTP y LTD, respectivamente, son los AMPAR. Esta clase de receptores
puede experimentar tráfico diferencial o un cambio en la composición de subunidades
en la superficie celular, dependiendo del tipo de plasticidad sináptica que ocurra. De
hecho, dependiendo del mecanismo sináptico utilizado para la potenciación o depresión
sináptica de la transmisión sináptica excitadora mediada por AMPAR, podríamos
imaginar los siguientes escenarios moleculares: un aumento o disminución de la
sensibilidad, número de receptores o cambios en la expresión de las subunidades de
AMPAR.
Los AMPAR son receptores transmembrana ionotrópicos fundamentales que median la
transmisión sináptica excitadora rápida en el SNC. El ensamblaje de estos receptores
requiere cuatro subunidades (GluA1 – GluA4), que pueden formar complejos hetero u
homoméricos (Gan et al., 2015) Se cree que los AMPAR existen como complejos
heteroméricos que contienen subunidades GluA2 / 3 y GluA1. En estado de reposo, la
gran mayoría de los AMPAR contienen la subunidad GluA2, formando receptores
heteroméricos con GluA1 o GluA3. Sin embargo, pueden formarse AMPAR que carecen
de GluA2, en los que los tetraméteres están compuestos de AMPAR GluA1 / 1 o GluA1 /
3, en otras palabras, "tipo GluA1". Los AMPAR tipo GluA1 son permeables al calcio, que
puede ser un evento de señalización permisiva para el establecimiento de la plasticidad,
mientras que los receptores que contienen GluA2 son impermeables al Ca 2+ (Isaac et
al., 2007) Nuestra comprensión de cómo se regula la composición de la subunidad
AMPAR ha sido ayudada tanto por técnicas bioquímicas (métodos de reticulación) como
electrofisiológicas. El uso de ensayos de reticulación permitió la resolución del tipo de
subunidad AMPAR presente en la superficie celular y también reveló el estado de
fosforilación de conjuntos específicos de subunidades AMPAR.
Es importante destacar que, dependiendo de su estado de fosforilación, los AMPAR
pueden aumentar o disminuir la conductancia del canal. Las técnicas electrofisiológicas
también han aprovechado una característica específica de los AMPAR que carecen de
GluA2: ese bloqueo funcional se produce cuando las poliaminas intracelulares se aplican
a un potencial positivo. Esta característica biofísica es paralela a una relación corriente-
voltaje rectificadora interna muy singular que se puede usar para determinar la
presencia o ausencia de AMPAR sin GluA2. Los enfoques bioquímicos y
electrofisiológicos se pueden usar en combinación, mediante el uso de antagonistas de
péptidos selectivos de subunidades específicas. La elegancia del uso de este último
enfoque reside en la posibilidad de diseccionar la contribución relativa de las
subunidades GluA1 y GluA2 AMPAR en condiciones experimentales in vitro e in vivo.
El campo de la drogadicción ha ofrecido un marco conductual potente y conveniente
para estudiar la plasticidad sináptica y el impacto electrofisiológico, en términos de
adaptación conductual. La evidencia de que las drogas de abuso son capaces de producir
plasticidad dentro de las neuronas DA del VTA se demostró con una sola inyección no
contingente de cocaína. Nuestro grupo descubrió un aumento de la relación AMPAR /
NMDAR, una medida "sustituta" de LTP, 24 horas después del tratamiento (Ungless et
al., 2001) Además, se demostró que las sinapsis excitadoras no se fortalecieron aún más,
lo que respalda la idea de que la potenciación y los fenómenos de oclusión posteriores
se debieron al hecho de que la LTP inducida por cocaína compartía el mismo mecanismo
que la LTP fisiológica. Esta neuroadaptación plástica se observó 24 h después de la
inyección y persiste hasta 5 días.
Curiosamente, varios otros eventos importantes como la comida y la sacarosa,
entregados después de los procedimientos de autoadministración, son capaces de
producir la misma neuroadaptación (Chen y otros, 2008) La diferencia fundamental se
revela por la duración de la potenciación sináptica. La plasticidad desencadenada por la
sacarosa, la comida o el aprendizaje pavloviano puro y los mecanismos de memoria es
un fenómeno muy transitorio que decae rápidamente con el tiempo. En el caso de la
cocaína, y particularmente en animales entrenados para autoadministrarse la droga,
este estado similar al LTP persiste durante varias semanas. Curiosamente, la
potenciación sináptica inducida por cocaína de los AMPAR está mediada por el
reclutamiento previo de receptores NMDA. De hecho, el tratamiento in vivo con MK-
801, el antagonista no competitivo de los NMDAR, evitó la aparición de plasticidad
sináptica. En particular, el aumento en la relación AMPAR / NMDAR es paralelo a una
mayor sensibilidad a las poliaminas, lo que es indicativo de la presencia de AMPAR sin
GluA2 (Argilli et al., 2008, Bellone y Luscher, 2006) Además, tanto la activación in vitro
como in vivo de mGlu1 son capaces de revertir los primeros efectos sinápticos
desencadenados por la exposición a la cocaína, a saber, los AMPAR que carecen de
GluA2, a través de la síntesis de novo y la incorporación sináptica de receptores que
contienen GluA2 (Bellone y Luscher, 2006, Mameli et al., 2007) (Figura 2).
Figura 2 La exposición a la cocaína "secuestra" las reglas de plasticidad sináptica de las neuronas de
dopamina VTA

La plasticidad sináptica implica varios cambios orquestados de eficacia sináptica que respaldan
modificaciones de la función cerebral que dependen de la experiencia. La mayor eficacia de las sinapsis
glutamatérgicas en las neuronas DA observadas después de la exposición a la cocaína está respaldada por
una redistribución de los receptores AMPA (sin GluR2) y NMDA (que contienen GluN2B y GluN3A). Los
cambios observados en la composición de la subunidad AMPA y NMDA conducen a cambios en Ca
2+permeabilidad capaz de afectar las reglas sinápticas que rigen la plasticidad dependiente de la
actividad. Como consecuencia, los protocolos de emparejamiento anti-Hebbian, que no son suficientes
para inducir LTP en condiciones ingenuas, pueden producir LTP después de la exposición a la cocaína.
Curiosamente, tanto la activación in vitro como in vivo de mGluR1 puede revertir la adaptación sináptica
inducida por cocaína mediante la incorporación sináptica de receptores AMPA que contienen GluR2. Aún
se desconoce si la activación de mGluR1 también es capaz de revertir la redistribución de los receptores
NMDA.

Otro nivel de complejidad ha sido revelado por el glutamato de fotoenvejecimiento en

sinapsis únicas de neuronas DA en animales que se sometieron a exposición a cocaína
in vivo. Los experimentos mostraron corrientes mediadas por NMDAR reducidas
(Mameli et al., 2011) La reducción en las corrientes mediadas por NMDAR puede
soportar y amplificar al mismo tiempo el aumento observado en la relación AMPA /
NMDA. Es importante señalar que los NMDAR son actores fundamentales en la fase de
inducción de LTP y en varios otros procesos celulares integradores. Por lo tanto, su
expresión o composición de subunidades puede ser un componente crucial para el
ajuste adecuado de la plasticidad sináptica. Las neuronas DA de animales expuestos a
cocaína muestran una mayor sensibilidad al inhibidor selectivo de GluN2B ifenprodil, en
comparación con el inhibidor selectivo de GluN2A zinc (Yuan et al., 2013) El último
descubrimiento lleva a la consideración de la proporción de receptores GluN2A / GluN2B
en las sinapsis. Es importante tener en cuenta que los interruptores en la composición
de la subunidad NMDAR pueden regular de forma potente la entrada de Ca2 + en el
compartimento postsináptico y, lo que es más importante, pueden afectar los umbrales
necesarios para inducir la plasticidad sináptica (Kopp et al., 2007) Yuan y col.
(2013)descubrió que el cambio observado en la composición de la subunidad era
estrictamente dependiente de la inserción de los receptores GluN3A, que se muestra a
través de una combinación de animales sin genes GluN3A y enfoques de ARN de
horquilla corta. La inserción sináptica de los receptores GluN3A conduce a una reducción
de la permeabilidad al Ca 2+ y la sensibilidad al magnesio y es necesaria para el
desarrollo de un aumento inducido por la cocaína en la relación AMPAR / NMDAR. Los
cambios observados en la composición de la subunidad AMPA y NMDA, en términos de
permeabilidad al Ca 2+ , pueden conciliar la observación de que después de la exposición
a la cocaína, los protocolos de emparejamiento anti-Hebbian, no suficientes para inducir
LTP en condiciones ingenuas, son capaces de inducir LTP (Mameli et al., 2011)
Gracias al advenimiento de la optogenética, el análisis a nivel de circuito se ha
convertido en una forma muy fructífera e importante de investigar cómo ocurren las
neuroadaptaciones causadas por eventos apetitivos, como la experiencia de la cocaína,
dentro de las neuronas DA. Las neuronas DA se pueden clasificar según sus diferentes
objetivos de proyección. Mientras que las neuronas VTA DA que se proyectan a la capa
media NAc muestran una relación AMPAR / NMDAR aumentada y robusta 24 horas
después de la inyección de cocaína, las neuronas VTA DA que se proyectan a una capa
lateral muestran solo un cambio sutil en la relación AMPA / NMDA. Sorprendentemente,
las neuronas VTA DA que se proyectan hacia la corteza prefrontal son insensibles a la
exposición a la cocaína y tienen una relación AMPAR / NMDAR sin cambios 24 h después
del tratamiento con cocaína. En cambio, responden vigorosamente a una experiencia
aversiva (inyección de formalina en la pata trasera) con un aumento notable en la
relación AMPAR / NMDAR (Lammel et al., 2011) La segregación funcional de las
neuronas DA basada en los objetivos de proyección también está respaldada por
manipulaciones optogenéticas conductuales. De hecho, la estimulación optogenética de
las neuronas DA que proyectan accumbens apoyan la preferencia de lugar condicionada,
mientras que la estimulación optogenética de las neuronas DA que proyectan la corteza
prefrontal respalda una aversión al lugar condicionada vigorosa (Lammel et al., 2012) Se
ha sugerido el establecimiento de un proceso desadaptativo de aprendizaje relacionado
con la recompensa como una característica central de la adicción a las drogas. Por lo
tanto, la capacidad de las drogas de abuso para forjar la plasticidad sináptica y
"secuestrar" el proceso de recompensa natural es una razón atractiva para el desarrollo
y, lo que es más importante, para la persistencia de respuestas conductuales asociadas
con las drogas de abuso.
Sin embargo, hasta la fecha, no hay evidencia clara de que los cambios iniciales
observados en la plasticidad sináptica provocados por las sustancias de abuso
representen un sello distintivo de adicción, sino más bien un paso inicial que
eventualmente conducirá a la inducción del trastorno más adelante. Además, se ha
demostrado que la persistencia de plasticidad sináptica que ocurre en el VTA es un
requisito para la expresión de una adaptación sináptica posterior que tiene lugar en el
NAc (Mameli et al., 2009) Potencialmente, la adaptación sináptica en el estriado ventral
podría representar una puerta para un establecimiento posterior de la formación del
hábito de estímulo-respuesta que ocurre en el estriado dorsal (Belin y Everitt, 2008)
En conjunto, estas observaciones plantean la cuestión de si esta potenciación duradera
inducida por la cocaína también puede reflejar una interrupción en la capacidad de las
neuronas DA para codificar la recompensa y la aversión durante la ocurrencia de un
comportamiento naturalista.

Plasticidad sináptica y actividad dopaminérgica: formando

eventos de lanzamiento de DA
La mayoría de la información relacionada con la función DA en el cerebro ha sido
proporcionada por una combinación de enfoques conductuales, farmacológicos,
genéticos y electrofisiológicos. Sorprendentemente, ninguno de los enfoques citados
puede proporcionar selectivamente información de resolución temporal de un segundo,
relacionada con la liberación de DA que ocurre dentro de las regiones terminales del
cerebro anterior "intactas". La introducción relativamente reciente de enfoques
voltamétricos, como la voltametría cíclica de exploración rápida (FSCV), ha cambiado
radicalmente la forma en que abordamos la liberación de DA en el cerebro,
especialmente en lo que respecta a las experiencias apetitivas y aversivas. El poder de
esta metodología está representado principalmente por la capacidad de cuantificar los
cambios fásicos en la concentración de DA, dentro de las regiones objetivo dadas, que
ocurren en una escala de tiempo fisiológica.
La detección de la concentración de DA utilizando FSCV dentro de la NAc de animales
que experimentan valencia hedónica opuesta reveló un patrón opuesto de liberación de
DA. Mientras que la solución oral apetitosa a base de sacarosa provocó un aumento
robusto en los transitorios de DA, la solución oral aversiva a base de quinina indujo una
reducción en la liberación de DA (Roitman et al., 2008) Curiosamente, la liberación de
DA no solo depende de los estados hedónicos o motivacionales involucrados por el
marco de comportamiento utilizado, sino que está altamente regulada por asociaciones
aprendidas (Roitman et al., 2004) Cuando los animales recibieron un extenso
entrenamiento de acondicionamiento pavloviano, donde un estímulo condicionado (CS
+) predice la entrega de un estímulo no reforzado (EE. UU.), Liberación de DA fásica
dentro de la NAc, que al principio del entrenamiento parece estar asociado
principalmente a la entrega de la recompensa , se mueve al inicio de la CS.
La idea de que las asociaciones aprendidas pueden afectar la aparición de DA dentro de
la NAc también se ha demostrado para experiencias aversivas. De hecho, los eventos de
liberación de DA fásica son suprimidos por estímulos que se han asociado con un
resultado aversivo. Por el contrario, los eventos de liberación de DA fásicos se
incrementan por estímulos que preceden la evitación exitosa de un evento aversivo
(Oleson et al., 2012) Las lecciones que hemos aprendido hasta ahora explican una
interacción activa entre los mecanismos de aprendizaje y memoria y la regulación de
patrones específicos de liberación de DA. La pregunta que queda es cómo los
mecanismos de aprendizaje y memoria están conectados con la aparición de DA.
Curiosamente, durante las asociaciones de recompensa aprendida, la liberación de DA
para recompensar las señales predictivas es paralela a una mayor fuerza sináptica en las
neuronas de DA (Stuber et al., 2008) Además, la potenciación sináptica observada se
desarrolla en el transcurso del aprendizaje de cue-recompensa.
Vale la pena mencionar que, en el aprendizaje apetitivo condicionado, donde las señales
ambientales están asociadas con la recepción de una recompensa, la restricción de
alimentos puede aumentar fuertemente la tasa de adquisición con la que los animales
aprenden a realizar la tarea.
En particular, la restricción de la ingesta de alimentos también es una estrategia bien
conocida para mejorar la eficacia de refuerzo de las drogas de abuso en modelos
animales experimentales (Carroll et al., 1979) La idea general es que la restricción de
alimentos puede mejorar los estados motivacionales o hedónicos que son importantes
para el aprendizaje y la adquisición de tareas conductuales. Sorprendentemente, los
animales bajo protocolos de restricción de alimentos muestran no solo un aumento en
las respuestas conductuales a las drogas de abuso, sino también una mejor activación
de las neuronas DA, una mayor relación AMPA / NMDA y una desensibilización mediada
por el autorreceptor D2 en las neuronas DA (Branch et al., 2013)
El momento en que ocurre la plasticidad sináptica, y el hecho de que la plasticidad
glutamatérgica pueda afectar los mecanismos celulares por los cuales las neuronas DA
producen la liberación de DA, es de gran interés para la comunidad científica. De hecho,
la mayor fuerza sináptica observada en las condiciones mencionadas anteriormente
podría ser el mecanismo celular que se encuentra en el centro de la transformación de
estímulos ambientales neutros en señales predictivas de recompensa sobresalientes y
potencialmente apoya el establecimiento de estados hedónicos y motivacionales
específicos que están involucrados en el proceso de aprendizaje.

El doble papel del aporte glutamatérgico en las neuronas de

dopamina
Los insumos glutamatérgicos no solo son necesarios para la inducción de la plasticidad
sináptica, sino que también son un jugador fundamental en la inducción de la explosión
de las neuronas DA. En particular, la activación de NMDAR induce la activación de la
explosión al regular los transitorios de calcio que inician y terminan las explosiones a
través de canales de potasio activados por Ca2 + (Paladini y Roeper, 2014) Las
alteraciones funcionales, en los mecanismos celulares citados anteriormente, pueden
afectar la forma en que las neuronas DA producen un estallido de activación durante
condiciones motivacionalmente relevantes. Los mecanismos de plasticidad que se
producen en respuesta a condiciones de aprendizaje aversivas, apetitivas y asociativas
se desarrollan a través de un reclutamiento selectivo de AMPAR sinápticos (Lammel et
al., 2011, Saal et al., 2003, Ungless et al., 2001) Por lo tanto, es probable que la expresión
mejorada de AMPAR en las neuronas DA represente un mecanismo celular adicional
para promover la generación de estallidos (Canavier y Landry, 2006, Komendantov et
al., 2004) Por lo tanto, es posible plantear la hipótesis de que un estado sináptico
potenciado en las neuronas DA puede permitir la generación de un potencial de
membrana más despolarizado en circunstancias específicas y, posteriormente, permitir
una cinética rápida de desunión de Mg 2+ de NMDAR, lo que aumenta la probabilidad
de apertura de canal y la generación de disparo por explosión. El último estado funcional
puede permitir que varias afecciones conductuales generen disparos estallidos no
controlados, lo que representa una ruta no controlada hacia efectores cerebrales
específicos capaces de soportar diferentes afecciones psiquiátricas. En apoyo de esta
predicción, está la demostración de que el disparo explosivo de las neuronas DA está
elevado en ratas despiertas que están experimentando una exposición pasiva a la
cocaína (Koulchitsky et al., 2012)
Inesperadamente, en un modelo de estrés de derrota social, una condición de
comportamiento con presumiblemente una valencia hedónica opuesta con respecto a
la exposición a la cocaína, los ratones susceptibles mostraron una hiperactividad robusta
de las neuronas VTA DA. Este fenotipo celular fue causado por la regulación al alza de
los canales de tipo 2 activados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización
(HCN2) ( /h ), una proteína que regula la excitabilidad intrínseca en las neuronas DA. Por
otro lado, los ratones que expresaron un fenotipo resistente mostraron una I h aún
mayor y también aumentaron las corrientes mediadas por canales de potasio (K +). El
tratamiento farmacológico con el I h El potenciador de la lamotrigina, o el aumento de
la actividad de las neuronas DA VTA a través de la manipulación optogenética en ratones
susceptibles, es capaz de revertir los rasgos relacionados con la depresión (Friedman et
al., 2014) Curiosamente, la estimulación optogenética que ocurre dentro de las
neuronas DA del VTA media el rescate conductual a través de un mecanismo de
plasticidad homeostática que ocurre entre las neuronas proyectivas VTA-NAc (Friedman
et al., 2014) Los estudios futuros probablemente resolverán la cuestión de cómo la
plasticidad sináptica y los mecanismos intrínsecos que regulan la excitabilidad celular
pueden afectar, de manera cooperativa, la liberación de DA fásica en una población de
neuronas que proyectan DA.
También se ha sugerido una regulación glutamatérgica de la liberación de DA a nivel de
terminales nerviosas para PFC y NAc (Floresco et al., 1998, Jones et al., 2010, Takahata
y Moghaddam, 1998) Por ejemplo, los terminales dopaminérgicos y excitatorios se
localizan en aposición cerrada tanto en el PFC como en el NAc. Los estudios anatómicos
identificaron que los aferentes glutamatérgicos del BLA terminan en aposición cercana
a los terminales DA en el NAc (Johnson et al., 1994) Por otro lado, los terminales DA y
los aferentes excitatorios de la formación del hipocampo se localizan en una aposición
cercana en el PFC (Carr y Sesack, 1996, Smiley y Goldman-Rakic, 1993) La liberación de
DA dentro de NAc y PFC es altamente sensible al bloqueo de AMPAR, lo que sugiere que
los AMPAR regulan la liberación de DA de forma tónica. Estos datos experimentales
aumentan la posibilidad de que los receptores AMPA no solo residan dentro de los
compartimentos somáticos o dendríticos de las neuronas VTA DA (Paquet et al., 1997),
pero también podría expresarse potencialmente en terminales DA, donde podrían
ejercer un control sobre la liberación de DA. Sin embargo, los estudios de microscopía
electrónica no fueron capaces de identificar receptores AMPA en terminales DA
estriatales (Bernard y Bolam, 1998, Bernard et al., 1997)
¿Cómo puede ser posible que los receptores AMPA sean capaces de modular la
liberación de DA en el cuerpo estriado a través de la acción en terminales
dopaminérgicos si no hay evidencia de expresión? Se ha sugerido que H 2 O 2 puede
actuar como un regulador clave de esta liberación local DA AMPAR mediada
(Avshalumov et al., 2000, Avshalumov et al., 2008, Avshalumov y Rice, 2003) En este
modelo, la actividad glutamatérgica que ocurre en AMPARs expresados en medianas
neuronas espinosas (MSN) podría dar lugar a la producción de H 2 O 2 , lo que podría
difundirse a los terminales DA adyacentes, abierto K ATP canales y regular la liberación
de DA. Si bien no existe evidencia clara de la existencia de AMPAR en terminales
dopaminérgicos en la NAc, existe evidencia sólida de la existencia de receptores mGlu
(mGluR) (Paquet y Smith, 2003) Los mGluR, ubicados principalmente en los sitios
perisinápticos, participan en la regulación de la liberación de DA en el cuerpo estriado,
donde se reclutan en el caso de la propagación de glutamato. Una vez reclutados
funcionalmente, podrían activar los canales K + activados por Ca 2+ y, por lo tanto,
afectar la liberación de DA (Zhang y Sulzer, 2003) Sin embargo, todos estos estudios solo
explican parcialmente una regulación glutamatérgica local de la liberación de DA en la
NAc, a nivel de terminales dopaminérgicos, en condiciones fisiológicas. De hecho, se
sabe poco sobre la presencia y la función de los AMPAR en terminales dopaminérgicos
después de la exposición a estímulos relacionados con recompensas, drogas de abuso o
estímulos aversivos. Además, no parece haber evidencia sobre la presencia de
receptores AMPA en los terminales DA ubicados en el PFC, aunque se sabe que el
bloqueo de los receptores AMPA en el PFC redujo significativamente la liberación de DA
cortical (Takahata y Moghaddam, 2000)
Es posible especular que los receptores AMPA pueden ser transportados activamente a
terminales axonales o incorporados allí, después de la síntesis in loco de novo del ARNm
preexistente, cuando el sistema dopaminérgico expresa procesos de plasticidad
sináptica desencadenados por condiciones sobresalientes (Figura 3) La expresión y el
reclutamiento sináptico de estos receptores AMPA estarían potencialmente regulados
dependiendo de la identidad biológica de cada neurona DA individual, objetivo de
proyección, aferente glutamatérgico específico o, lo que es más importante, por la
naturaleza emocional de la experiencia que enfrenta un animal. La conversación cruzada
entre AMPAR y mGluR en los terminales axonales puede dar forma a los eventos de
liberación de DA dentro de una región terminal dada de una manera multifacética,
agregando así otro nivel de complejidad a los eventos excitatorios que ocurren en el
nivel somático.
Figura 3 Plasticidad sináptica dentro de compartimentos celulares específicos de neuronas de
dopamina VTA: modelando y sintonizando la liberación de DA terminal dentro de regiones objetivo
específicas en respuesta a eventos gratificantes o adversos

La liberación de DA está regulada a nivel de terminales nerviosas por aferentes glutamatérgicos en el

núcleo accumbens (NAc) y en la corteza prefrontal medial (mPFC). Las aferentes glutamatérgicas que
surgen de la amígdala basolateral (BLA) terminan en aposición cercana a las terminales DA en el NAc,
mientras que las aferentes emanan por el hipocampo (Hipp) localizado en aposición cercana a las
terminales DA en el mPFC. La liberación de DA en ambas regiones terminales es sensible al bloqueo de los
receptores de AMPA, presumiblemente porque los receptores de AMPA están ejerciendo un control
tónico sobre la liberación de DA. Especulamos que los receptores AMPA pueden ser transportados
activamente a terminales axonales o incorporados allí después de la síntesis de novo del ARNm
preexistente cuando las neuronas DA experimentan procesos de plasticidad.

Además, las entradas neuronales que surgen de múltiples sitios del cerebro y convergen
en el nivel axonal, podrían impactar de manera diferencial la liberación de DA y
garantizar una respuesta conductual adecuada a la información proporcionada por un
entorno en constante cambio, tanto en estados fisiológicos como patológicos (Floresco
et al., 1998, Jones et al., 2010, Takahata y Moghaddam, 1998) Por lo tanto, las neuronas
DA mesocorticales pueden participar en el procesamiento cognitivo subyacente en la
memoria de trabajo o en el procesamiento de extinción, así como en la reacción de
estrés agudo que ocurre durante las experiencias aversivas y así modular el estado de
alerta (Abraham et al., 2014) Mientras tanto, las neuronas DA mesoacumulares pueden
participar en funciones de motivación como la orientación adecuada de los
comportamientos dirigidos a objetivos, en la valencia emocional y la atribución de
relevancia a la experiencia (Ungless, 2004)
Particularmente interesante para este asunto es la noción de que las neuronas
dopaminérgicas VTA no codifican, per se, los aspectos cognitivos de las asociaciones
aprendidas. De hecho, las neuronas DA no tienen aspectos detallados sobre la
naturaleza de los estímulos, sino que tienen la capacidad de agregar "color o sabor" a
los procesos dependientes de la experiencia implicados en la formación de la memoria,
en virtud de su control sobre " atribución a la prominencia "(Berridge y Robinson, 1998)
La forma en que las neuronas DA modulan la atribución de prominencia a las
experiencias conductuales es controlando, mediante la liberación de DA, la actividad
sináptica glutamatérgica dentro del cuerpo estriado ventral (O'Donnell y Grace, 1995,
O'Donnell et al., 1999) Los aportes glutamatérgicos que llegan al NAc (desde el
hipocampo ventral, la amígdala basolateral, el PFC y el tálamo) proporcionan
información sobre elementos contextuales, señales e incluso características descriptivas
sutiles que pertenecen a una condición ambiental específica (Britt et al., 2012, Sesack y
Grace, 2010) Lo que DA hace a estos aferentes es controlar la relación señal / ruido y el
rendimiento resultante del estriado ventral, manteniendo una sintonización adecuada
entre el accionamiento y las respuestas de comportamiento resultantes promovidas por
entradas límbicas o corticales, respectivamente (Goto y Grace, 2008)
Si bien se ha realizado mucho trabajo, resolver todas las preguntas biológicas discutidas
en esta sección proporcionará una comprensión mucho mejor de cómo la plasticidad
sináptica, la excitabilidad intrínseca y la liberación concurrente de DA, que ocurre en
circuitos específicos involucrados en condiciones apetitivas o aversivas, puede producir
conductas patológicas desadaptativas, como trastornos por uso de sustancias.

Conclusiones
En conclusión, hemos revisado los hallazgos recientes sobre los efectos de estímulos
apetitos y aversivos salientes en las neuronas DA del VTA. Durante la última década, el
uso de técnicas innovadoras como los enfoques transgénicos y la optogenética ha
cambiado radicalmente la visión del sistema DA del cerebro medio. La ciencia ha
recorrido un largo camino en la descripción del VTA que ahora está pasando por una
nueva reclasificación basada en subtipos de neuronas que muestran características
específicas a nivel molecular, anatómico y electrofisiológico (Barrot, 2014, Margolis et
al., 2008, Root et al., 2014, Tritsch et al., 2012) Estas innovadoras contribuciones
científicas están remodelando nuestro conocimiento sobre la conectividad sináptica y el
perfil molecular del VTA (Ekstrand et al., 2014)
En esta revisión, especulamos que, dependiendo del contenido emocional de las
experiencias, cada célula DA específica de proyección individual podría hacer una
contribución única para informar al cerebro cómo adaptarse a las respuestas
conductuales. Los cambios en la configuración sináptica y los patrones resultantes de la
actividad de las células DA pueden proporcionar un mecanismo por el cual las
adaptaciones neuronales sinápticas que se producen en el circuito de recompensa se
transfieren a los efectores del prosencéfalo. La liberación de DA, en su co-liberación
"convencional" o promiscua con otros neurotransmisores, puede promover o mejorar
la aparición de plasticidad dependiente del tiempo de espiga en sinapsis cortico-límbico-
estriatal activas (Shiflett y Balleine, 2011) La aparición de plasticidad sináptica dentro de
los circuitos cortico-límbico-estriatal puede afectar y dar forma a la función de cada
región individual que ahora puede tomar la iniciativa e imponer su propia función
específica para orquestar y guiar futuros comportamientos adaptativos. Además, la
plasticidad sináptica mediada por DA puede apoyar el mantenimiento y la consolidación
del aprendizaje, presumiblemente agregando un peso emocional específico,
dependiendo de la conectividad funcional de la red neuronal en la que residen las
neuronas.

Referencias
1. Abraham A.D.; Neve K.A.; Lattal K.M.: Dopamine and extinction: a convergence
of theory with fear and reward circuitry. Neurobiol. Learn. Mem. 2014; 108: 65-
77
2. Anggono V.; Huganir R.L.: Regulation of AMPA receptor trafficking and synaptic
plasticity.Curr. Opin. Neurobiol. 2012; 22: 461-469
3. Aragona B.J.; Day J.J.; Roitman M.F.; Cleaveland N.A.; Wightman R.M.; Carelli
R.M.: Regional specificity in the real-time development of phasic dopamine
transmission patterns during acquisition of a cue-cocaine association in rats. Eur.
J. Neurosci. 2009; 30: 1889-1899
4. Argilli E.; Sibley D.R.; Malenka R.C.; England P.M.; Bonci A.: Mechanism and time
course of cocaine-induced long-term potentiation in the ventral tegmental area.
J. Neurosci. 2008; 28: 9092-9100
5. Avshalumov M.V.; Rice M.E.: Activation of ATP-sensitive K+ (K(ATP)) channels by
H2O2 underlies glutamate-dependent inhibition of striatal dopamine release.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 11729-11734
6. Avshalumov M.V.; Chen B.T.; Rice M.E.: Mechanisms underlying H(2)O(2)-
mediated inhibition of synaptic transmission in rat hippocampal slices. Brain Res.
2000; 882: 86-94
7. Avshalumov M.V.; Patel J.C.; Rice M.E.: AMPA receptor-dependent H2O2
generation in striatal medium spiny neurons but not dopamine axons: one
source of a retrograde signal that can inhibit dopamine release. J. Neurophysiol.
2008; 100: 1590-1601
8. Balleine B.; Dickinson A.: Signalling and incentive processes in instrumental
reinforcer devaluation. Q. J. Exp. Psychol. B. 1992; 45: 285-301
9. Barrot M.: The ventral tegmentum and dopamine: a new wave of diversity.
Neuroscience. 2014; 282C: 243-247
10. Beierholm U.; Guitart-Masip M.; Economides M.; Chowdhury R.; Düzel E.; Dolan
R.; Dayan P.: Dopamine modulates reward-related vigor.
Neuropsychopharmacology. 2013; 38: 1495-1503
11. Belin D.; Everitt B.J.: Cocaine seeking habits depend upon dopamine-dependent
serial connectivity linking the ventral with the dorsal striatum. Neuron. 2008; 57:
432-441
12. Bellone C.; Lüscher C.: mGluRs induce a long-term depression in the ventral
tegmental area that involves a switch of the subunit composition of AMPA
receptors. Eur. J. Neurosci. 2005; 21: 1280-1288
13. Bellone C.; Luscher C.: Cocaine triggered AMPA receptor redistribution is
reversed in vivo by mG luR-dependent long-term depression. Nat. Neurosci.
2006; 9: 636-641
14. Bernard V.; Bolam J.P.: Subcellular and subsynaptic distribution of the NR1
subunit of the NMDA receptor in the neostriatum and globus pallidus of the rat:
co-localization at synapses with the GluR2/3 subunit of the AMPA receptor. Eur.
J. Neurosci. 1998; 10: 3721-3736
15. Bernard V.; Somogyi P.; Bolam J.P.: Cellular, subcellular, and subsynaptic
distribution of AMPA-type glutamate receptor subunits in the neostriatum of the
rat. J. Neurosci. 1997; 17: 819-833
16. Berridge K.C.: Measuring hedonic impact in animals and infants: microstructure
of affective taste reactivity patterns. Neurosci. Biobehav. Rev. 2000; 24: 173-198
17. Berridge K.C.; Robinson T.E.: What is the role of dopamine in reward: hedonic
impact, reward learning, or incentive salience?. Brain Res. Brain Res. Rev. 1998;
28: 309-369
18. Bliss T.V.; Collingridge G.L.: A synaptic model of memory: long-term potentiation
in the hippocampus. Nature. 1993; 361: 31-39
19. Bliss T.V.; Collingridge G.L.; Morris R.G.: Synaptic plasticity in health and disease:
introduction and overview. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2014; 369:
20130129
20. Bocklisch C.; Pascoli V.; Wong J.C.; House D.R.; Yvon C.; de Roo M.; Tan K.R.;
Lüscher C.: Cocaine disinhibits dopamine neurons by potentiation of GABA
transmission in the ventral tegmental area. Science. 2013; 341: 1521-1525
21. Bonci A.; Malenka R.C.: Properties and plasticity of excitatory synapses on
dopaminergic and GABAergic cells in the ventral tegmental area. J. Neurosci.
1999; 19: 3723-3730
22. Branch S.Y.; Goertz R.B.; Sharpe A.L.; Pierce J.; Roy S.; Ko D.; Paladini C.A.;
Beckstead M.J.: Food restriction increases glutamate receptor-mediated burst
firing of dopamine neurons. J. Neurosci. 2013; 33: 13861-13872
23. Britt J.P.; Benaliouad F.; McDevitt R.A.; Stuber G.D.; Wise R.A.; Bonci A.: Synaptic
and behavioral profile of multiple glutamatergic inputs to the nucleus
accumbens. Neuron. 2012; 76: 790-803
24. Brown M.T.; Tan K.R.; O’Connor E.C.; Nikonenko I.; Muller D.; Lüscher C.: Ventral
tegmental area GABA projections pause accumbal cholinergic interneurons to
enhance associative learning. Nature. 2012; 492: 452-456
25. Canavier C.C.; Landry R.S.: An increase in AMPA and a decrease in SK
conductance increase burst firing by different mechanisms in a model of a
dopamine neuron in vivo. J. Neurophysiol. 2006; 96: 2549-2563
26. Carr D.B.; Sesack S.R.: Hippocampal afferents to the rat prefrontal cortex:
synaptic targets and relation to dopamine terminals. J. Comp. Neurol. 1996; 369:
1-15
27. Carroll M.E.; France C.P.; Meisch R.A.: Food deprivation increases oral and
intravenous drug intake in rats. Science. 1979; 205: 319-321
28. Changizi M.A.; McGehee R.M.; Hall W.G.: Evidence that appetitive responses for
dehydration and food-deprivation are learned. Physiol. Behav. 2002; 75: 295-304
29. Chaudhury D.; Walsh J.J.; Friedman A.K.; Juarez B.; Ku S.M.; Koo J.W.; Ferguson
D.; Tsai H.C.; Pomeranz L.; Christoffel D.J. et al.: Rapid regulation of depression-
related behaviours by control of midbrain dopamine neurons. Nature. 2013; 493:
532-536
30. Chen B.T.; Bowers M.S.; Martin M.; Hopf F.W.; Guillory A.M.; Carelli R.M.; Chou
J.K.; Bonci A.: Cocaine but not natural reward self-administration nor passive
cocaine infusion produces persistent LTP in the VTA. Neuron. 2008; 59: 288-297
31. Cohen J.Y.; Haesler S.; Vong L.; Lowell B.B.; Uchida N.: Neuron-type-specific
signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. Nature. 2012;
482: 85-88
32. Collingridge G.L.; Peineau S.; Howland J.G.; Wang Y.T.: Long-term depression in
the CNS. Nat. Rev. Neurosci. 2010; 11: 459-473
33. Daberkow D.P.; Brown H.D.; Bunner K.D.; Kraniotis S.A.; Doellman M.A.;
Ragozzino M.E.; Garris P.A.; Roitman M.F.: Amphetamine paradoxically
augments exocytotic dopamine release and phasic dopamine signals. J. Neurosci.
2013; 33: 452-463
34. Darvas M.; Wunsch A.M.; Gibbs J.T.; Palmiter R.D.: Dopamine dependency for
acquisition and performance of Pavlovian conditioned response. Proc. Natl.
Acad. Sci. USA. 2014; 111: 2764-2769
35. Ekstrand M.I.; Nectow A.R.; Knight Z.A.; Latcha K.N.; Pomeranz L.E.; Friedman
J.M.: Molecular profiling of neurons based on connectivity. Cell. 2014; 157: 1230-
1242
36. Fadok J.P.; Dickerson T.M.; Palmiter R.D.: Dopamine is necessary for cue-
dependent fear conditioning. J. Neurosci. 2009; 29: 11089-11097
37. Fadok J.P.; Darvas M.; Dickerson T.M.; Palmiter R.D.: Long-term memory for
pavlovian fear conditioning requires dopamine in the nucleus accumbens and
basolateral amygdala. PLoS ONE. 2010; 5: e12751
38. Feldman D.E.: The spike-timing dependence of plasticity. Neuron. 2012; 75: 556-
571
39. Floresco S.B.; Yang C.R.; Phillips A.G.; Blaha C.D.: Basolateral amygdala
stimulation evokes glutamate receptor-dependent dopamine efflux in the
 nucleus accumbens of the anaesthetized rat. Eur. J. Neurosci. 1998; 10: 1241-
1251
40. Friedman A.K.; Walsh J.J.; Juarez B.; Ku S.M.; Chaudhury D.; Wang J.; Li X.; Dietz
D.M.; Pan N.; Vialou V.F. et al.: Enhancing depression mechanisms in midbrain
dopamine neurons achieves homeostatic resilience. Science. 2014; 344: 313-319
41. Gan Q.; Salussolia C.L.; Wollmuth L.P.: Assembly of AMPA receptors: mechanisms
and regulation. J. Physiol. 2015; 593: 39-48
42. Gore B.B.; Soden M.E.; Zweifel L.S.: Visualization of plasticity in fear-evoked
calcium signals in midbrain dopamine neurons. Learn. Mem. 2014; 21: 575-579
43. Goto Y.; Grace A.A.: Limbic and cortical information processing in the nucleus
accumbens. Trends Neurosci. 2008; 31: 552-558
44. Grace A.A.; Bunney B.S.: The control of firing pattern in nigral dopamine neurons:
burst firing. J. Neurosci. 1984; 4: 2877-2890
45. Grace A.A.; Bunney B.S.: The control of firing pattern in nigral dopamine neurons:
single spike firing. J. Neurosci. 1984; 4: 2866-2876
46. Grace A.A.; Floresco S.B.; Goto Y.; Lodge D.J.: Regulation of firing of dopaminergic
neurons and control of goal-directed behaviors. Trends Neurosci. 2007; 30: 220-
227
47. Haber S.N.: The place of dopamine in the cortico-basal ganglia circuit.
Neuroscience. 2014; 282C: 248-257
48. Hall M.E.; Mayer M.A.: Effects of alpha methyl-para-tyrosine on the recall of a
passive avoidance response. Pharmacol. Biochem. Behav. 1975; 3: 579-582
49. Harnett M.T.; Bernier B.E.; Ahn K.C.; Morikawa H.: Burst-timing-dependent
plasticity of NMDA receptor-mediated transmission in midbrain dopamine
neurons. Neuron. 2009; 62: 826-838
50. Harris G.C.; Aston-Jones G.: Altered motivation and learning following opiate
withdrawal: evidence for prolonged dysregulation of reward processing.
Neuropsychopharmacology. 2003; 28: 865-871
51. Hjelmstad G.O.; Xia Y.; Margolis E.B.; Fields H.L.: Opioid modulation of ventral
pallidal afferents to ventral tegmental area neurons. J. Neurosci. 2013; 33: 6454-
6459
52. Hnasko T.S.; Hjelmstad G.O.; Fields H.L.; Edwards R.H.: Ventral tegmental area
glutamate neurons: electrophysiological properties and projections. J. Neurosci.
2012; 32: 15076-15085
53. Hollerman J.R.; Schultz W.: Dopamine neurons report an error in the temporal
prediction of reward during learning. Nat. Neurosci. 1998; 1: 304-309
54. Inglis F.M.; Moghaddam B.: Dopaminergic innervation of the amygdala is highly
responsive to stress. J. Neurochem. 1999; 72: 1088-1094
55. Isaac J.T.; Ashby M.C.; McBain C.J.: The role of the GluR2 subunit in AMPA
receptor function and synaptic plasticity. Neuron. 2007; 54: 859-871
56. Jackson A.; Mead A.N.; Stephens D.N.: Behavioural effects of alpha-amino-3-
hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate-receptor antagonists and their
relevance to substance abuse. Pharmacol. Ther. 2000; 88: 59-76
57. Jennings J.H.; Sparta D.R.; Stamatakis A.M.; Ung R.L.; Pleil K.E.; Kash T.L.; Stuber
G.D.: Distinct extended amygdala circuits for divergent motivational states.
Nature. 2013; 496: 224-228
58. Johanson I.B.; Hall W.G.: Appetitive learning in 1-day-old rat pups. Science. 1979;
205: 419-421
59. Johnson L.R.; Aylward R.L.; Hussain Z.; Totterdell S.: Input from the amygdala to
the rat nucleus accumbens: its relationship with tyrosine hydroxylase
immunoreactivity and identified neurons. Neuroscience. 1994; 61: 851-865
60. Jones J.L.; Day J.J.; Aragona B.J.; Wheeler R.A.; Wightman R.M.; Carelli R.M.:
Basolateral amygdala modulates terminal dopamine release in the nucleus
accumbens and conditioned responding. Biol. Psychiatry. 2010; 67: 737-744
61. Kauer J.A.: Learning mechanisms in addiction: synaptic plasticity in the ventral
tegmental area as a result of exposure to drugs of abuse. Annu. Rev. Physiol.
2004; 66: 447-475
62. Kelley A.E.; Andrzejewski M.E.; Baldwin A.E.; Hernandez P.J.; Pratt W.E.:
Glutamate-mediated plasticity in corticostriatal networks: role in adaptive motor
learning. Ann. N Y Acad. Sci. 2003; 1003: 159-168
63. Kempadoo K.A.; Tourino C.; Cho S.L.; Magnani F.; Leinninger G.M.; Stuber G.D.;
Zhang F.; Myers M.G.; Deisseroth K.; de Lecea L.; Bonci A.: Hypothalamic
neurotensin projections promote reward by enhancing glutamate transmission
in the VTA. J. Neurosci. 2013; 33: 7618-7626
64. Komendantov A.O.; Komendantova O.G.; Johnson S.W.; Canavier C.C.: A
modeling study suggests complementary roles for GABAA and NMDA receptors
and the SK channel in regulating the firing pattern in midbrain dopamine
neurons. J. Neurophysiol. 2004; 91: 346-357
65. Kopp C.; Longordo F.; Lüthi A.: Experience-dependent changes in NMDA receptor
composition at mature central synapses. Neuropharmacology. 2007; 53: 1-9
66. Koulchitsky S.; De Backer B.; Quertemont E.; Charlier C.; Seutin V.: Differential
effects of cocaine on dopamine neuron firing in awake and anesthetized rats.
Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 1559-1571
67. Lammel S.; Ion D.I.; Roeper J.; Malenka R.C.: Projection-specific modulation of
dopamine neuron synapses by aversive and rewarding stimuli. Neuron. 2011; 70:
855-862
68. Lammel S.; Lim B.K.; Ran C.; Huang K.W.; Betley M.J.; Tye K.M.; Deisseroth K.;
Malenka R.C.: Input-specific control of reward and aversion in the ventral
tegmental area. Nature. 2012; 491: 212-217
69. Lüscher C.; Malenka R.C.: Drug-evoked synaptic plasticity in addiction: from
molecular changes to circuit remodeling. Neuron. 2011; 69: 650-663
70. Mameli M.; Balland B.; Luján R.; Lüscher C.: Rapid synthesis and synaptic
insertion of GluR2 for mGluR-LTD in the ventral tegmental area. Science. 2007;
317: 530-533
71. Mameli M.: Halbout B.; Creton C.; Engblom D.; Parkitna J.R.; Spanagel R.; Lüscher
C.: Cocaine-evoked synaptic plasticity: persistence in the VTA triggers
adaptations in the NAc. Nat. Neurosci. 2009; 12: 1036-1041
72. Mameli M.; Bellone C.; Brown M.T.; Lüscher C.: Cocaine inverts rules for synaptic
plasticity of glutamate transmission in the ventral tegmental area. Nat. Neurosci.
2011; 14: 414-416
73. Margolis E.B.; Mitchell J.M.; Ishikawa J.; Hjelmstad G.O.; Fields H.L.: Midbrain
dopamine neurons: projection target determines action potential duration and
dopamine D (2) receptor inhibition. J. Neurosci. 2008; 28: 8908-8913
74. McCutcheon J.E.; Beeler J.A.; Roitman M.F.: Sucrose-predictive cues evoke
greater phasic dopamine release than saccharin-predictive cues. Synapse. 2012;
66: 346-351
75. Mendelson J.: The role of hunger in the T-maze learning for food by rats. J. Comp.
Psychol. 1966; 62: 341-349
76. Miller N.E.; Hunt J.M.: Experimental Studies of Conflict. Personality and the
Behavior Disorders. Ronald Press, Oxford, England1944: 431-465
77. Montague P.R.; Hyman S.E.; Cohen J.D.: Computational roles for dopamine in
behavioural control. Nature. 2004; 431: 760-767
78. Morales M.; Root D.H.: Glutamate neurons within the midbrain dopamine
regions. Neuroscience. 2014; 282C: 60-68
79. Morgan M.J.: Resistance to satiation. Anim. Behav. 1974; 22: 449-466
80. O’Donnell P.; Grace A.A.: Synaptic interactions among excitatory afferents to
nucleus accumbens neurons: hippocampal gating of prefrontal cortical input. J.
Neurosci. 1995; 15: 3622-3639
81. O’Donnell P.; Greene J.; Pabello N.; Lewis B.L.; Grace A.A.: Modulation of cell
firing in the nucleus accumbens. Ann. N Y Acad. Sci. 1999; 877: 157-175
82. Oleson E.B.; Gentry R.N.; Chioma V.C.; Cheer J.F.: Subsecond dopamine release
in the nucleus accumbens predicts conditioned punishment and its successful
avoidance. J. Neurosci. 2012; 32: 14804-14808
83. Paladini C.A.; Roeper J.: Generating bursts (and pauses) in the dopamine
midbrain neurons. Neuroscience. 2014; 282C: 109-121
84. Paquet M.; Smith Y.: Group I metabotropic glutamate receptors in the monkey
striatum: subsynaptic association with glutamatergic and dopaminergic
afferents. J. Neurosci. 2003; 23: 7659-7669
85. Paquet M.; Tremblay M.; Soghomonian J.J.; Smith Y.: AMPA and NMDA
glutamate receptor subunits in midbrain dopaminergic neurons in the squirrel
monkey: an immunohistochemical and in situ hybridization study. J. Neurosci.
1997; 17: 1377-1396
 86. Phillips P.E.; Stuber G.D.; Heien M.L.; Wightman R.M.; Carelli R.M.: Subsecond
dopamine release promotes cocaine seeking. Nature. 2003; 422: 614-618
87. Ranaldi R.: Dopamine and reward seeking: the role of ventral tegmental area.
Rev. Neurosci. 2014; 25: 621-630
88. Roitman M.F.; Stuber G.D.; Phillips P.E.; Wightman R.M.; Carelli R.M.: Dopamine
operates as a subsecond modulator of food seeking. J. Neurosci. 2004; 24: 1265-
1271
89. Roitman M.F.; Wheeler R.A.; Wightman R.M.; Carelli R.M.: Real-time chemical
responses in the nucleus accumbens differentiate rewarding and aversive
stimuli. Nat. Neurosci. 2008; 11: 1376-1377
90. Romo R.; Schultz W.: Dopamine neurons of the monkey midbrain: contingencies
of responses to active touch during self-initiated arm movements. J.
Neurophysiol. 1990; 63: 592-606
91. Root D.H.; Mejias-Aponte C.A.; Zhang S.; Wang H.L.; Hoffman A.F.; Lupica C.R.;
Morales M.: Single rodent mesohabenular axons release glutamate and GABA.
Nat. Neurosci. 2014; 17: 1543-1551
92. Rosenkranz J.A.; Grace A.A.: Dopamine-mediated modulation of odour-evoked
amygdala potentials during pavlovian conditioning. Nature. 2002; 417: 282-287
93. Saal D.; Dong Y.; Bonci A.; Malenka R.C.: Drugs of abuse and stress trigger a
common synaptic adaptation in dopamine neurons. Neuron. 2003; 37: 577-582
94. Schultz W.: Responses of midbrain dopamine neurons to behavioral trigger
stimuli in the monkey. J. Neurophysiol. 1986; 56: 1439-1461
95. Schultz W.: Behavioral theories and the neurophysiology of reward. Annu. Rev.
Psychol. 2006; 57: 87-115
96. Schultz W.: Potential vulnerabilities of neuronal reward, risk, and decision
mechanisms to addictive drugs. Neuron. 2011; 69: 603-617
97. Schultz W.; Apicella P.; Ljungberg T.: Responses of monkey dopamine neurons to
reward and conditioned stimuli during successive steps of learning a delayed
response task. J. Neurosci. 1993; 13: 900-913
98. Schultz W.; Dayan P.; Montague P.R.: A neural substrate of prediction and
reward. Science. 1997; 275: 1593-1599
99. Schultz W.; Tremblay L.; Hollerman J.R.: Reward prediction in primate basal
ganglia and frontal cortex. Neuropharmacology. 1998; 37: 421-429
100. Sesack S.R.; Grace A.A.: Cortico-Basal Ganglia reward network: microcircuitry.
Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47
101. Shiflett M.W.; Balleine B.W.: Molecular substrates of action control in cortico-
striatal circuits. Prog. Neurobiol. 2011; 95: 1-13
102. Smiley J.F.; Goldman-Rakic P.S.: Heterogeneous targets of dopamine synapses in
monkey prefrontal cortex demonstrated by serial section electron microscopy: a
laminar analysis using the silver-enhanced diaminobenzidine sulfide (SEDS)
immunolabeling technique. Cereb. Cortex. 1993; 3: 223-238
103. Smith K.S.; Berridge K.C.; Aldridge J.W.: Disentangling pleasure from incentive
salience and learning signals in brain reward circuitry. Proc. Natl. Acad. Sci. USA.
2011; 108: E255-E264
104. Stamatakis A.M.; Jennings J.H.; Ung R.L.; Blair G.A.; Weinberg R.J.; Neve R.L.;
Boyce F.; Mattis J.; Ramakrishnan C.; Deisseroth K.; Stuber G.D.: A unique
population of ventral tegmental area neurons inhibits the lateral habenula to
promote reward. Neuron. 2013; 80: 1039-1053
105. Steffensen S.C.; Svingos A.L.; Pickel V.M.; Henriksen S.J.: Electrophysiological
characterization of GABAergic neurons in the ventral tegmental area. J. Neurosci.
1998; 18: 8003-8015
106. Steinberg E.E.; Keiflin R.; Boivin J.R.; Witten I.B.; Deisseroth K.; Janak P.H.: A
causal link between prediction errors, dopamine neurons and learning. Nat.
Neurosci. 2013; 16: 966-973
107. Stuber G.D.; Roitman M.F.; Phillips P.E.; Carelli R.M.; Wightman R.M.: Rapid
dopamine signaling in the nucleus accumbens during contingent and
noncontingent cocaine administration. Neuropsychopharmacology. 2005; 30:
853-863
108. Stuber G.D.; Wightman R.M.; Carelli R.M.: Extinction of cocaine self-
administration reveals functionally and temporally distinct dopaminergic signals
in the nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669
109. Stuber G.D.; Klanker M.; de Ridder B.; Bowers M.S.; Joosten R.N.; Feenstra M.G.;
Bonci A.: Reward-predictive cues enhance excitatory synaptic strength onto
midbrain dopamine neurons. Science. 2008; 321: 1690-1692
110. Takahata R.; Moghaddam B.: Glutamatergic regulation of basal and stimulus-
activated dopamine release in the prefrontal cortex. J. Neurochem. 1998; 71:
1443-1449
111. Takahata R.; Moghaddam B.: Target-specific glutamatergic regulation of
dopamine neurons in the ventral tegmental area. J. Neurochem. 2000; 75: 1775-
1778
112. Tan K.R.; Yvon C.; Turiault M.; Mirzabekov J.J.; Doehner J.; Labouèbe G.;
Deisseroth K.; Tye K.M.; Lüscher C.: GABA neurons of the VTA drive conditioned
place aversion. Neuron. 2012; 73: 1173-1183
113. Thomas M.J.; Malenka R.C.; Bonci A.: Modulation of long-term depression by
dopamine in the mesolimbic system. J. Neurosci. 2000; 20: 5581-5586
114. Tong Z.Y.; Overton P.G.; Clark D.: Antagonism of NMDA receptors but not
AMPA/kainate receptors blocks bursting in dopaminergic neurons induced by
electrical stimulation of the prefrontal cortex. J. Neural Transm. 1996; 103: 889-
904
115. Tritsch N.X.: Ding J.B.; Sabatini B.L.: Dopaminergic neurons inhibit striatal output
through non-canonical release of GABA. Nature. 2012; 490: 262-266
116. Tye K.M.; Mirzabekov J.J.; Warden M.R.; Ferenczi E.A.; Tsai H.C.; Finkelstein J.;
Kim S.Y.; Adhikari A.; Thompson K.R.; Andalman A.S. et al.: Dopamine neurons
 modulate neural encoding and expression of depression-related behaviour.
Nature. 2013; 493: 537-541
117. Ungless M.A.: Dopamine: the salient issue. Trends Neurosci. 2004; 27: 702-706
118. Ungless M.A.; Whistler J.L.; Malenka R.C.; Bonci A.: Single cocaine exposure in
vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature. 2001; 411:
583-587
119. van Zessen R.; Phillips J.L.; Budygin E.A.; Stuber G.D.: Activation of VTA GABA
neurons disrupts reward consumption. Neuron. 2012; 73: 1184-1194
120. Wise R.A.: Dopamine, learning and motivation. Nat. Rev. Neurosci. 2004; 5: 483-
494
121. Wise R.A.; Kiyatkin E.A.: Differentiating the rapid actions of cocaine. Nat. Rev.
Neurosci. 2011; 12: 479-484
122. Wise R.A.; Spindler J.; deWit H.; Gerberg G.J.: Neuroleptic-induced “anhedonia”
in rats: pimozide blocks reward quality of food. Science. 1978; 201: 262-264
123. Wolf M.E.: The role of excitatory amino acids in behavioral sensitization to
psychomotor stimulants. Prog. Neurobiol. 1998; 54: 679-720
124. Yamaguchi T.; Sheen W.; Morales M.: Glutamatergic neurons are present in the
rat ventral tegmental area. Eur. J. Neurosci. 2007; 25: 106-118
125. Yamaguchi T.; Wang H.L.; Li X.; Ng T.H.; Morales M.: Mesocorticolimbic
glutamatergic pathway. J. Neurosci. 2011; 31: 8476-8490
126. Yuan T.; Mameli M.; O’ Connor E.C.; Dey P.N.; Verpelli C.; Sala C.; Perez-Otano I.;
Lüscher C.; Bellone C.: Expression of cocaine-evoked synaptic plasticity by
GluN3A-containing NMDA receptors. Neuron. 2013; 80: 1025-1038
127. Zhang H.; Sulzer D.: Glutamate spillover in the striatum depresses dopaminergic
transmission by activating group I metabotropic glutamate receptors. J.
Neurosci. 2003; 23: 10585-10592
128. Zweifel L.S.; Fadok J.P.; Argilli E.; Garelick M.G.; Jones G.L.; Dickerson T.M.; Allen
J.M.; Mizumori S.J.; Bonci A.; Palmiter R.D.: Activation of dopamine neurons is
critical for aversive conditioning and prevention of generalized anxiety. Nat.
Neurosci. 2011; 14: 620-626