MANUAL Control Calidad Medicamentos

UNIVERSIDAD MICHOACANA DE SAN NICOLÁS DE HIDALGO
ESCUELA DE QUIMICOFARMACOBIOLOGÍA
MANUAL TEÓRICO-PRACTICO DE
CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS
PARA
NOVENO SEMESTRE DE LA ORIENTACIÓN FARMACIA
ACADEMIA DE FARMACIA
NOMBRE DEL ALUMNO____________________________________________
Matrícula No._______________________
M.C. LORENA CABRERA NAVARRO

M.C. GABINO ESTEVEZ DELGADO
M.C. EDUARDO MARSICAL CHAVEZ
Primera revisión marzo 2009
2
ÍNDICE
Objetivo 3
Alcance y Responsabilidades 3
Definiciones 4
Cronograma 17
Introducción 19
Validación 20
Práctica No. 1
Introducción a las buenas prácticas de laboratorio 26
Práctica No. 2
Especificaciones en el análisis de materias primas y producto 39
terminado
Práctica No. 3
Determinación de calidad de formas farmacéutica 57
sólidas de administración por vía oral.
Práctica No. 4
Formas farmacéuticas solidas y semisólidas de uso externo 65
Práctica No. 5
Formas farmacéuticas liquidas de administración por vía oral 72
(suspensiones y emulsiones)
Práctica No. 6
Control de calidad para formas farmacéuticas estériles 77
Práctica No. 7
Control de calidad en polvos 88
Práctica No. 8
Pruebas microbiológicas en medicamentos y materias primas en la 92
industria farmacéutica
Anexos 99
Bibliografía 117
Manual teórico-práctico de control de calidad de medicamentos

Elaboro: QFB. Lorena Cabrera Navarro.
2
M.C. Gabino Estevez Delgado
3
Objetivo general:
Aplicar los conceptos teórico-prácticos mediante secuencia lógica del
conocimiento de tal manera que gradualmente se asimilen en forma
práctica del control de calidad de los medicamentos, materias primas,
y materiales de acondicionamiento.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
1. Exponer el significado actual de control de calidad y la terminología

relacionada.
2. Introducir en el conocimiento sobre normas de fabricación y control

de calidad de medicamentos y aplicación de las mismas en los
laboratorios de especialidades farmacéuticas
3. Proporcionar información sobre métodos de análisis y sistemas de

muestreo que permita efectuar análisis de materias primas y material
de acondicionamiento, productos intermedios, a granel y terminados
ALCANCE
El presente manual de control de calidad de medicamentos esta al alcance de

todos los alumnos que cursan la materia de Control de Calidad de
Medicamentos en el noveno semestre de la Orientación Farmacia.
RESPONSABILIDAD
Será responsabilidad del profesor Titular de la materia de Control de Calidad

de Medicamentos QFB. Lorena Cabrera Navarro y del Técnico Académico
responsable, que las prácticas se efectúen en tiempo y forma siempre y
cuando exista equipo, material y reactivos para el desarrollo del curso
práctico.

3
4
DEFINICIONES:
Glosario de la Calidad ISO 8402 AHORA ISO 9000:2000 FUNDAMENTOS Y

VOCABULARIO
Definición de palabras y términos usuales en la temática de la Calidad
Acción Correctiva
Acción tomada para eliminar las causas de una no conformidad, defecto o cualquier
situación indeseable existente, para evitar su repetición. (ISO 8402).
Acción Preventiva
Acción tomada para eliminar las causas de una no conformidad, defecto o cualquier
situación indeseable potencial, con el fin de evitar que se produzca. (ISO 8402).
Acreditación
Certificación realizada por un organismo reconocido de la capacidad, objetividad,
competencia e integridad de una agencia, servicio, o individuo para certificar el
cumplimiento de la Norma ISO 9000.
Análisis de Varianza
Técnica estadística básica para analizar datos experimentales, permitiendo
discriminar la magnitud de la variabilidad que producen distintas causas.
Aseguramiento de la Calidad
Todas las actividades planificadas y sistemáticas implementadas dentro de un
Sistema de la Calidad que permitan demostrar confianza en que un producto o
servicio cumplirá con los requisitos de la Calidad.
Auditor de la Calidad
Persona calificada para efectuar auditorías de la calidad. (ISO 8402) .
Auditoría de la Calidad
Examen sistemático e independiente con el fin de determinar si las actividades y los
resultados relativos a la Calidad satisfacen las disposiciones preestablecidas, y si
estas disposiciones son aplicadas en forma efectiva y son apropiadas para alcanzar
los objetivos. (ISO 8402).
Calibración
La comparación de un instrumento o sistema de medición de exactitud no verificada
con un instrumento o sistema de exactitud conocida para detectar cualquier
desviación del comportamiento requerido.

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Calidad
La totalidad de las características de un producto o servicio que le confieren aptitud
para satisfacer necesidades establecidas e implícitas. (ISO 8402)
Capacidad de Proceso
Es la capacidad de un proceso para producir artículos que cumplen con los
requerimientos establecidos por una especificación. Se puede medir con la fórmula:
limite superior especifica do - limite inferior especifica do

cp 
6
Es necesario advertir que los Límites Especificados No son los Límites de Control
Estadístico, sino los Límites requeridos por una Especificación del producto o
servicio.
Causas Asignables de Variación

Son aquellas causas de variación de un proceso que no pertenecen al sistema
habitual de causas aleatorias y que es necesario descubrir (asignar) y eliminar para
restituir el proceso a su comportamiento normal.
Causas No Asignables de Variación

Son un conjunto muy grande de causas, cada una de las cuáles provoca una
pequeña variación en el proceso, y que aparecen en forma aleatoria. Forman un
Sistema Constante de Causas Aleatorias, cada una de las cuáles es responsable de
una pequeña porción de la variabilidad total.
Círculos de la Calidad
Grupos formados por un pequeño número de empleados (menos de 10) y su
Supervisor, que tienen como objetivo estudiar y reflexionar para mejorar la Calidad
de su trabajo.
Cliente
Destinatario de un producto provisto por el proveedor. (ISO 8402)
Cliente Externo
Persona u organización que recibe un producto o servicio y que no es parte de la
organización que lo provee.
Cliente Interno
Persona o departamento que recibe un producto, servicio o información (Output) que
sale de otra persona o departamento de la misma organización.
Conformidad
Cumplimiento de requisitos especificados. (ISO 8402)
Control de la Calidad

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Técnicas y actividades de carácter operativo, utilizadas para satisfacer los requisitos

de Calidad de un producto o servicio. (ISO 8402).
Comprador
Cliente en una situación contractual. (ISO 8402)
Contratista
Proveedor en una situación contractual. (ISO 8402)
Costo de la No Calidad
Costos asociados con la provisión de productos o servicios de baja calidad.
Defecto
No cumplimiento de un requisito o de una expectativa razonable, ligada a un uso
previsto, incluyendo los relativos a la seguridad. (ISO 8402)
Diagrama de Causa-Efecto
También se conoce como Diagrama de Espinas de Pescado. Herramienta para
analizar la fluctuación de un proceso, desarrollada por Kaoru Ishikawa. El diagrama
ilustra las causas y subcausas que afectan a un proceso determinado y que
producen un efecto (Síntoma). Es una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Diagrama de Dispersión
Representación gráfica que permite analizar la relación entre dos variables. Se
representan dos conjuntos de datos, en el eje X la variable independiente y en el eje
Y la variable que se supone depende de la anterior. El gráfico puede mostrar o no
posibles relaciones entre ambas variables. Es una de las Siete Herramientas de la
Calidad.
Diagrama de Flujo
Representación gráfica de los pasos de un proceso, que se realiza para entender
mejor al mismo. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Diagrama de Pareto
Herramienta gráfica en la cual se representa la frecuencia para un conjunto de
causas ordenadas desde la más significativa hasta la menos significativa (Orden de
frecuencia). Está vinculado con el Principio de Pareto, que sugiere que la mayor
parte de los problemas de calidad provienen de solamente algunas pocas causas. Es
una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Ensayo No Destructivo
Método de Ensayo que no daña o destruye el producto que se está ensayando.
Especificación
Documento que establece los requisitos que un producto o servicio debe cumplir.
(ISO 8402)
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Evidencia Objetiva
Información cuya veracidad puede demostrarse, basada en hechos y obtenida por
observación, medición, ensayo u otros medios. (ISO 8402)
Gestión de la Calidad
Actividades de la función empresaria que determinan la política de la calidad, los
objetivos y las responsabilidades, y que se implementan a través de la planificación
de la calidad, el control de la calidad, el aseguramiento de la calidad y el
mejoramiento de la calidad, en el marco del sistema de la calidad. (ISO 8402)
Gestión de la Calidad Total

Forma de gestión de un organismo centrada en la calidad, basada en la participación
de todos sus miembros, y que apunta al éxito a largo plazo a través de la satisfacción
del cliente y a proporcionar beneficios para todos los miembros del organismo y para
la sociedad. (ISO 8402)
Gráfico de Control
Gráfico con una línea límite superior y una línea límite inferior donde se representan
los valores de alguna medición estadística para una serie de muestras sucesivas. El
gráfico incluye también una línea central que corresponde al valor medio de las
observaciones. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Histograma
Representación gráfica de la distribución de un conjunto de observaciones en una
serie de intervalos que cubre el rango de los valores. Generalmente, el número de
observaciones en cada intervalo está representado por una columna de altura
proporcional. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Inspección
Actividades como medir, examinar, ensayar o comparar una o más características de
un producto o servicio, y comparar los resultados con los requisitos especificados,
con el fin de determinar la conformidad con respecto a cada una de esas
características. (ISO 8402)
ISO
International Organization for Standardization.
ISO 9000
Conjunto de 5 Normas Internacionales de Estandarización sobre Gestión de la
Calidad y Aseguramiento de la Calidad desarrollado para ayudar a las empresas a
documentar efectivamente los elementos a ser implementados para mantener un
eficiente Sistema de Calidad. Los estándares no son específicos para ninguna
industria, producto o servicio. Fueron desarrollados por la International Organization
for Standardization (ISO), una agencia internacional especializada en

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estandarización compuesta por las organizaciones nacionales de estandarización de

91 países.
Las Siete Herramientas de la Calidad

Herramientas de análisis que permiten estudiar los procesos con la finalidad de
mejorarlos. Las siete herramientas son: Diagrama de Causa-Efecto, Planilla de
Inspección, Gráfico de Control, Diagrama de Flujo, Histograma, Gráfico de Pareto y
Diagrama de Dispersión.
Lote
Una cantidad definida de producto acumulada bajo condiciones que son
consideradas uniformes para propósitos de muestreo.
Manual de la Calidad
Documento que enuncia la política de la calidad y que describe el sistema de la
calidad de un organismo. (ISO 8402)
Mejora Continua
Conducta por la cual se busca aumentar la calidad de productos, servicios o
procesos, a través de progresos sucesivos sin límite de tiempo.
Mejoramiento de la Calidad
Acciones emprendidas en todo el organismo con el fin de incrementar la efectividad y
la eficiencia de las actividades y de los procesos para brindar beneficios adicionales
al organismo y a sus clientes. (ISO 8402)
Muestreo Aleatorio
Técnica de muestreo utilizada comúnmente por la cual las unidades que componen
la muestra son seleccionadas de tal manera que todas las combinaciones de n
unidades tienen la misma chance de ser elegidas como muestra.
No Conformidad
No-satisfacción de un requisito especificado. (ISO 8402)
Organismo
Compañía, sociedad, firma, empresa o institución, o parte de éstas, pública o
privada, que posee su propia estructura funcional y administrativa. (ISO 8402)
Organización
Responsabilidades, autoridades y relaciones, ordenadas según una estructura
jerárquica, a través de la cual un organismo cumple sus funciones. (ISO 8402)
Plan de la Calidad

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Documento que enuncia las prácticas, los medios y la secuencia de las actividades
ligadas a la calidad, ya sean específicas de un producto, proyecto o contrato
particular. (ISO 8402)
Planillas de Inspección
Planilla diseñada por el usuario para registrar datos de un proceso y que permite
visualizar con facilidad la distribución de las observaciones, permitiendo interpretar
rápidamente los resultados. Es una de las Siete Herramientas de la Calidad.
Planificación de la Calidad
Actividades que establecen los objetivos y los requisitos para la calidad, así como los
requisitos para la aplicación de los elementos del sistema de la calidad. (ISO 8402)
Política de la Calidad
Orientaciones y objetivos generales de un organismo concerniente a la calidad,
expresado formalmente por el nivel más alto de dirección. (ISO 8402)
Prestación del Servicio

Aquellas actividades del proveedor que son necesarias para proveer el servicio. (ISO
8402)
Procedimiento
Manera especificada de realizar una actividad. (ISO 8402)
Proceso
Conjunto de recursos y actividades relacionadas entre sí que transforman elementos
entrantes (input) en elementos salientes (output). (ISO 8402)
Proceso Fuera de Control

Estado de un proceso en el cual la medición estadística que se está evaluando no
está bajo control estadístico, es decir, las variaciones entre los resultados de las
muestras están afectados por causas asignables.
Producto
Resultado de actividades o de procesos. (ISO 8402)
Proveedor
Organismo que provee un producto a un cliente. (ISO 8402)
Registro
Documento que provee evidencias objetivas de las actividades efectuadas o de los
resultados obtenidos. (ISO 8402)
Retrabajo
Acción tomada sobre un producto no conforme de modo que satisfaga los requisitos
especificados. (ISO 8402)
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Satisfacción del Cliente

Es el resultado de entregar un producto o servicio que cumple con los requerimientos
del cliente.
Servicio
Resultado generado por actividades en la interfaz entre el proveedor y el cliente, y
por actividades internas del proveedor, con el fin de responder a las necesidades del
cliente. (ISO 8402)
Sistema de la Calidad
Organización, procedimientos, procesos y recursos necesarios para implementar la
gestión de la calidad. (ISO 8402)
Subcontratista
Organismo que provee un producto al proveedor. (ISO 8402)
Trazabilidad
Aptitud de reconstruir la historia, la utilización o la localización de un producto por
medio de identificaciones registradas. (ISO 8402)
Validación
Confirmación por examen y aporte de evidencias objetivas de que los requisitos
particulares para un uso específico previsto han sido satisfechos. (ISO 8402)
Verificación
Confirmación por examen y aporte de evidencias objetivas que los requisitos
especificados han sido satisfechos. (ISO 8402)
PROY NOM 059 –SSAI-2004

Acabado sanitario, a la terminación que se le da a las superficies interiores de
las áreas con la finalidad de evitar la acumulación de partículas viables y no
viables y facilitar su limpieza.
Acondicionamiento, a las operaciones por las que un producto en su envase
primario tiene que pasar para transformarse en producto terminado.
Agua residual de la industria farmacéutica, al agua descargada resultante de
las actividades relacionadas con la fabricación de medicamentos.
Almacenamiento, a la conservación de materias primas, materiales de envase
primario, material de acondicionamiento, productos intermedios y fármacos en
áreas con condiciones controladas de orden y limpieza.
Análisis de riesgo, al método para evaluar y caracterizar los parámetros críticos
de la funcionalidad de un equipo o proceso.
Área, al cuarto o conjunto de cuartos y espacios diseñados y construidos bajo
especificaciones definidas.
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Área aséptica, al área diseñada, construida y mantenida con el objeto de tener

dentro de límites preestablecidos el número de partículas viables y no viables en
superficies y medio ambiente.
Aseguramiento de calidad, al conjunto de actividades planeadas y sistemáticas
que lleva a cabo una empresa, con el objeto de brindar la confianza, de que un
producto o servicio cumple con los requisitos de calidad especificados.
Biocarga, a la concentración de UFC presentes en un elemento determinado.
Biot erío, al área especializada en el mantenimiento, control y/o reproducción de
diversas especies de animales destinadas para la realización de pruebas de
laboratorio.
Buenas prácticas de fabricación, al conjunto de lineamientos y actividades
relacionadas entre sí, destinadas a garantizar que los productos farmacéuticos
elaborados tengan y mantengan la identidad, pureza, concentración, potencia e
inocuidad, requeridas para su uso.
Calibración, al conjunto de operaciones que determinan, bajo condiciones
especificadas, la relación entre los valores indicados por un instrumento o
sistema de medición, o los valores representados por una medición material y los
valores conocidos correspondientes a un patrón de referencia.
Calidad, al cumplimiento de especificaciones establecidas para garantizar la
aptitud de uso. La calidad de un medicamento está determinada por su identidad,
pureza, contenido o potencia y cualesquiera otras propiedades químicas, físicas,
biológicas o del proceso de fabricación que influyen en su aptitud para producir el
efecto para el cual se destina.
Calificación, a la evaluación de las características de los elementos del proceso.
Calificación de la ejecución o desempeño, a la verificación documentada de
que las instalaciones, sistemas y equipo, conectados juntos, pueden rendir
efectiva y reproduciblemente, basados en el método del proceso y la
especificación del producto aprobados.
Calificación de la instalación, a la verificación documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo, instalados o modificados, cumplen con el diseño
aprobado y con las recomendaciones del fabricante.
Calificación del diseño, a la verificación documentada de que el diseño
propuesto de las instalaciones, sistemas y equipo es conveniente para el
propósito proyectado.
Calificación operacional, a la verificación documentada de que las
instalaciones, sistemas y equipo, instalados o modificados, rinden como se
esperaba durante los rangos de operación anticipados.
Componente, a cualquier ingrediente utilizado en la fabricación de un
medicamento, incluyendo aquellos que no se encuentren presentes en el
producto final.
Concentración, a la cantidad del fármaco presente en el medicamento
expresada como peso/peso, peso/volumen o unidad de dosis/volumen.
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Condiciones dinámicas, a aquellas en donde la instalación se encuentra

funcionando en el modo operativo definido y con el número especificado de
personal.
Condiciones estáticas, a aquellas en donde la instalación se encuentra
operando con el equipo de producción completo pero sin personal presente.
Contaminación, a la presencia de entidades físicas, químicas o biológicas
indeseables.
Contaminación cruzada, a la presencia de entidades físicas, químicas o
biológicas indeseables, procedentes de otros procesos de fabricación.
Control de Cambios, a la evaluación y documentación de los cambios que
impactan la calidad y desempeño de la formulación.
Criterio de aceptación, a la especificación del producto y el criterio de aceptar o
rechazar con base en niveles de calidad de aceptación o rechazo, asociado a un
plan de muestreo. Elementos necesarios que forman parte de la liberación o
rechazo de un lote o de unidades fabricadas.
Desviación, al no cumplimiento de un requisito previamente establecido.
Dictamen, a la actividad de comparar las características de un producto respecto
a las especificaciones de calidad previamente establecidas con la finalidad de
tomar una decisión sobre la aprobación o rechazo de un lote.
Documento maestro, al documento autorizado que contiene la información para
controlar las operaciones, proceso y actividades relacionadas con la fabricación
de un producto.
Envase primario, a los elementos del sistema contenedor-cierre que están en
contacto directo con el fármaco o el medicamento.
Empaque primario, a la secuencia de operaciones por la cual una forma
farmacéutica es colocada en su envase primario.
Especificación, a la descripción de un material, sustancia o producto, que
incluye los parámetros de calidad, sus límites de aceptación y la referencia de los
métodos a utilizar para su determinación.
Expediente legal, al conjunto de documentos que demuestran que el
medicamento está registrado y cumple con las normas vigentes de la Secretaría
de Salud.
Expediente de lote. Conjunto de documentos que demuestran que un lote de
producto fue fabricado y controlado de acuerdo al Documento Maestro.
Fabricación, a las operaciones involucradas en la producción de un
medicamento desde la recepción de materiales hasta su liberación como
producto terminado.
Fármaco (Principio activo), a la sustancia natural o sintética que tenga alguna
actividad farmacológica y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas
o acciones biológicas, que no se presenten en forma farmacéutica y que reúna

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condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un

medicamento.
Fibra, a cualquier partícula contaminante con una longitud al menos tres veces
mayor que su grosor.
Identidad, a la presencia del ingrediente activo correcto en un producto
medicamentoso.
Inactivación, a la acción de transformar la actividad química/biológica de los
residuos medicamentosos inutilizándolos para su uso farmacéutico.
Inocuidad, a la característica de un medicamento de poder usarse sin mayores
posibilidades de causar efectos tóxicos injustificables.
Insumos, a todas aquellas materias primas, material de envase primario, material
de acondicionamiento y producto que se reciben en una planta.
Llenado aséptico simulado, a la utilización de medio de cultivo en lugar de
producto poniéndolo en contacto con las superficies del equipo, sistemas de
cierra, ambiente y operaciones del proceso para reproducir las condiciones de
operación.
Limpieza, a la eliminación de partículas no viables.
Lote, a la cantidad de un fármaco o medicamento, que se produce en un ciclo de
fabricación y cuya característica esencial es su homogeneidad.
Manual de Calidad, al documento que describe el Sistema de Gestión de la
Calidad de acuerdo con la política y los objetivos de la calidad establecidos.
Maquila, al proceso o etapa de un proceso involucrado en la fabricación de un
medicamento, realizado por un establecimiento diferente del titular del registro
sanitario; puede ser nacional, internacional, temporal o permanente.
Materia prima, a la sustancia de cualquier origen que se use para la fabricación
de medicamentos o fármacos.
Material de acondicionamiento, a los elementos que forman parte del empaque
en el cual se comercializa el fármaco o el medicamento y que no están en
contacto directo con él.
Material impreso (Etiqueta), a cualquier marbete, rótulo, marca o imagen gráfica
escrita, impresa, estarcida, marcada, marcada en relieve o en hueco grabado,
adherido o precintado en cualquier material susceptible a contener el
medicamento incluyendo el envase mismo, en caracteres legibles e indelebles.
Medicamento, a toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o
sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se
presente en forma farmacéutica y se identifique como tal por su actividad
farmacológica, características físicas, químicas y biológicas.
Muestra, a la parte o porción extraída de un conjunto por métodos que permiten
considerarla como representativa del mismo.
Muestra de retención, a la cantidad suficiente de materias primas o producto
para llevar a cabo dos análisis completos, excepto prueba de esterilidad.
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Número de lote, a la combinación numérica o alfanumérica que identifica

específicamente un lote.
Orden de producción, a la copia de la fórmula maestra de producción a la cual
se le asigna un número de lote y se utiliza como guía y registro de las
operaciones para la producción de un lote de medicamento.
Orden de acondicionamiento, a la copia de la fórmula maestra de
acondicionamiento a la cual se le asigna un número de lote y se utiliza como guía
y registro de las operaciones para el acondicionamiento de un lote de
medicamento.
Partículas viables, a cualquier partícula que bajo condiciones ambientales
apropiadas puede reproducirse.
Peor Caso, a la condición o conjunto de condiciones que abarcan límites y
circunstancias superiores e inferiores de procesamiento, dentro de
procedimientos de operación normalizados, que poseen la mayor oportunidad de
falla en el producto o en el proceso cuando se compara con condiciones ideales.
Tales condiciones no inducen necesariamente a fallas en el producto o proceso.
Plan Maestro de Validación, al documento que especifica la información para la
validación de la compañía, donde se definen detalles y escalas de tiempo para
cada trabajo de validación a realizar. Las responsabilidades relacionadas con
dicho plan deben ser establecidas.
Potencia, a la actividad terapéutica del producto farmacéutico tal como es
indicada por pruebas apropiadas de laboratorio o por datos clínicos controlados y
desarrollados en forma adecuada.
Procedimiento normalizado de operación, al documento que contiene las
instrucciones necesarias para llevar a cabo de manera reproducible una
operación.
Procedimiento de acondicionamiento, al documento que contiene las
instrucciones detalladas para transformar un producto en su envase primario en
producto terminado.
Procedimiento de producción, al documento que contiene las instrucciones
detalladas para transformar la materia prima en producto hasta su envase
primario.
Producción, a las operaciones involucradas en el procesamiento de materias
primas para transformarlas en producto hasta su empaque primario.
Producto a granel al producto sometido a etapas del proceso de fabricación y
que será sometido a etapas posteriores antes de convertirse en producto
terminado.
Producto devuelto, a cualquier producto distribuido que regresa a la planta de
fabricación.
Producto terminado, al medicamento en su presentación final.

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Programa de monitoreo ambiental, a la vigilancia del nivel de partículas viables

y no viables en el ambiente en general.
Pureza, al grado en el cual las materias primas, los productos intermedios y a
granel, están exentos de materiales extraños.
Rastreabilidad, a la capacidad de reconstruir la historia, localización de un
elemento o de una actividad, por medio de registros de identificación.
Reacondicionado, al cambio de empaque de cualquier medicamento.
Recuperación, a someter parte de un lote a una misma etapa del proceso de
empaque primario o secundario debido a fallas en las especificaciones
predeterminadas.
Rendimiento final, a la cantidad de producto terminado obtenido al final del
proceso de fabricación.
Rendimiento teórico, a la cantidad de producto que será obtenida a través de un
proceso.
Reproceso, a someter un lote total o parcial, a una etapa previa del proceso
validado de producción debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.
Retención temporal (Cuarentena), a los productos, materias primas o
materiales de envase primario y de acondicionamiento se retienen
temporalmente, con el fin de verificar si se encuentran dentro de las
especificaciones de calidad establecidas y la regulación correspondiente.
Retrabajo, a someter un lote total o parcial a una etapa adicional al proceso de
producción debido a fallas en las especificaciones predeterminadas.
Revalidación, a la repetición de la validación del proceso para proveer un
aseguramiento de que cambios en el proceso/equipo introducidos de acuerdo con
los procedimientos de control de cambios no afecten adversamente las
características del proceso y la calidad del producto.
Revisión anual de producto, al análisis histórico de la calidad de un producto, el
cual toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el
ámbito químico farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos
generalmente, así como los lineamientos internos de cada empresa.
Sanitización, a la eliminación de partículas viables por medio de agentes
especiales posterior a la actividad de limpieza.
Sistemas críticos, a aquellos que tienen impacto directo en los procesos y
productos.
Surtido, a la entrega de materias primas, producto intermedio, producto a granel
y materiales.
Validación, a la evidencia documentada que demuestra que a través de un
proceso específico se obtiene un producto que cumple consistentemente con las
especificaciones de calidad establecidas.
Validación de limpieza, a la evidencia documentada de que un procedimiento de
limpieza aprobado para las áreas y equipos usados en la fabricación de
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medicamentos reduce a un nivel aceptable los residuos (agente de limpieza y

producto procesado).
Validación del proceso, a la evidencia documentada de que el proceso, operado
dentro de parámetros establecidos, puede rendir efectiva y reproduciblemente
para producir un producto médico que satisfaga sus especificaciones
determinadas y atributos de calidad.
RELACION DE EQUIPO Y REACTIVOS NECESARIOS PARA

PRÁCTICAS DE LABORATORIO DE LA MATERIA DE CONTROL DE
CALIDAD DE MEDICAMENTOS.
CANTIDAD REACTIVOS EQUIPO

Metanol Picnómetro (5)
Rojo de metilo Balanza analítica (2)
Hidróxido de sodio Fragilizador
N- butanol Desintegrador
Ácido clorhídrico Disolutor
Ácido acético glacial Durómetro manual p/tabletas
Ácido sulfúrico Calibrador vernier (10 pzas)
Hidróxido de amonio Potenciómetro
Tolueno Refractómetro
Isopropanolol Karl-Fischer
Fenoftaleina Estufas (2)
Nitrato básico bismuto Moufla
Acetato de sodio Espectrofotómetro
Ferrocianuro de potasio Espectro IR
Acetato de plomo Cámara cromatográfica
Etanol Viscosímetro Saybolt
Yodo Reómetro
Yoduro de potasio Tamices malla
100,80,60,40,20
Tiosulfato de sodio OTROS
Cloruro de amonio Tiras pH
EDTA Papel filtro wattman No. 40
Negro de ericromo t Papel filtro poro mediano
Rojo de rutenio Agua bidestilada
Yoduro mercúrico rojo Etanol 96°
Pancreatina Algodón
Almidón grado reactivo Papel tipo kleenex
Fosfato monobásico de potasio Papel aluminio
Buffer ph 4.0 Etiquetas autoadheribles

Buffer ph 7.0 Tijeras
Kit para prueba de pirógenos LAL

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CRONOGRAMA DE PRÁCTICAS DE
LABORATORIO DE LA MATERIA DE CONTROL DE CALIDAD DE
MEDICAMENTOS.
FECHA DE INICIO: 24 y 25 de septiembre del 2010 /(2ª Y 1ª Sección OF)

FECHA DE TERMINACIÓN: 7 y 8 enero del 2010/(2ª Y 1ª Sección OF)
FECHA NOMBRE PRÁCTICA MEDICAMENTOS Y/ó

COSMETICO
24 y 25 de INTRODUCCIÓN A LAS BUENAS BITÁCORA PERSONAL libreta de
septiembre PRÁCTICAS DE LABORATORIO pasta dura sin espiral, y FOLIADA.
formación de equipos, revisión bitácoras, BATA.
etc. LAPICERO TINTA NEGRA
INSPECCION Y MUESTREO.
01 y 02 de ANÁLISIS DE MATERIAS PRIMAS ALMIDON DE MAIZ
octubre TRIETANOLAMINA
VASELINA SOLIDA. OXIDO DE ZINC
CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS TABLETAS DE TOLBUTAMIDA
08 y 09 FARMACEUTICAS SOLIDAS DE TABLETAS DE CLORHIDRATO DE
ADMÓN. VIA ORAL. Tabletas, cápsulas, AMBROXOL
octubre grageas.
9 y 10 CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS POMADA DE CLORURO DE SODIO.
octubre FARMACEUTICAS SOLIDAS Y SUPOSITORIOS DE BENZONATATO
SEMISÓLIDAS DE ADMÓN. VIA TOPICA DE SODIO
15 y 16 cremas, pomadas, ungüentos, geles, GELES
octubre supositorios, óvulos.
CONTROL DE CALIDAD DE DE FORMAS SUSPENSIÓN DE ACIDO
22 y 23 FARMACEUTICAS DE LIQUIDAS DE NALIDIXICO.
ADMÓN. VIA ORAL. Jarabes, EMULSION DE BENZOATO DE
octubre suspensiones, emulsiones. BENCILO.
29 y 30
octubre
5y6 CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS AGUA ESTERILPARA USO
noviembre FARMACEUTICAS PARENTERALES Y INYECTABLE,
SOLUCIONES ESTERILES inyectables, BICARBONATO
12 y 13 gotas oftálmicas. SODICO EN INYECTABLE
noviembre
19 y 20 CONTROL DE CALIDAD DE FORMAS POLVO BAÑO COLOIDE.
26 y 27 FARMACEUTICAS POLVOS Y POLVO DE PSYLLIUM .PLANTAGO.
GRANULADOS
Noviembre
3y4 PRUEBAS MICROBIOLOGICAS Y PBA. MEDIOS DE CULTIVO Y MATERIAL
diciembre DE HERMETICIDAD DE FORMAS DE MICROBIOLOGIA.
FARMACEUT. ALGUN MEDICAMENTO
10 y 11 SELECCIONADO
diciembre
La evaluación de calidad de los medicamentos se llevará a cabo en

muestras de tres laboratorios diferentes de preferencia el innovador, un
genérico intercambiable y un genérico.

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PARAMETROS A EVALUAR Y FORMA DE EVALUACIÓN:

 PUNTUALIDAD Y ASISTENCIA.
 ORDEN Y LIMPIEZA
 BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO.
 VALOR DE LABORATORIO 30%
 REPORTE DE RESULTADOS EN FORMATO DE CERTIFICADOS.
 SE REVISARA BITÁCORA PERSONAL Y BITÁCORAS DE REGISTRO DE
EQUIPOS, ASI COMO DE ENTRADA.
NOTA
Para la realización optima de la práctica se divide el grupo alternados cada semana,
esto se hace por la gran demanda que se ha tenido en los 3 últimos ciclos escolares
de alumnos que ingresan a la orientación farmacia, puesto que el laboratorio donde
se imparte laboratorio de Control de Calidad no esta diseñado para recibir grupos de
cerca de 50 alumnos en una sesión de prácticas, y mucho menos tiene condiciones
para impartir dicho laboratorio, ya que las instalaciones son para Desarrollo de
Alimentos, por no contar con un laboratorio específico para Control Y Desarrollo de
Medicamentos.
INTRODUCCIÓN
La evolución del concepto de calidad en la industria FARMACÈUTICA y en los

servicios nos muestra que pasamos de una etapa donde la calidad solamente se
refería al control final. Para separar los productos malos de los productos buenos, a
una etapa de Control de Calidad en el proceso, con el lema:
"La Calidad no se controla, se fabrica".
Finalmente llegamos a una Calidad de Diseño que significa no solo corregir o reducir
defectos sino prevenir que estos sucedan, como se postula en el enfoque de la
Calidad Total.
El camino hacia la Calidad Total además de requerir el establecimiento de una
filosofía de calidad, crear una nueva cultura, mantener un liderazgo, desarrollar al
personal y trabajar un equipo, desarrollar a los proveedores, tener un enfoque al
cliente y planificar la calidad.
Demanda vencer una serie de dificultades en el trabajo que se realiza día a día. Se
requiere resolver las variaciones que van surgiendo en los diferentes procesos de
producción, reducir los defectos y además mejorar los niveles estándares de
actuación.
Para resolver estos problemas o variaciones y mejorar la Calidad, es necesario
basarse en hechos y no dejarse guiar solamente por el sentido común, la experiencia
o la audacia. Basarse en estos tres elementos puede ocasionar que en caso de
fracasar nadie quiera asumir la responsabilidad.

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19
La preparación de medicamentos debe realizarse siguiendo procedimientos de

buenas prácticas de manufactura reconocidos, por personal debidamente capacitado
y bajo estricto control, empleando ingredientes con la calidad necesaria para que al
final de la fabricación y durante la vida útil la especialidad farmacéutica o preparado
farmacéutico cumpla con las pruebas de identidad, pureza, actividad o potencia y los
requisitos de acuerdo a la forma farmacéutica y vía de administración, que se definen
en la monografía del producto en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos o
disposiciones reglamentarias aplicables.
La elaboración de éste Manual de Calidad teórico-práctico cumple con las

expectativas propuestas por la profesora de la materia de Control de Calidad de
Medicamentos siendo una apoyo para el curso de la materia, conteniendo las
técnicas necesarias para el desarrollo de las prácticas aquí citadas, ya que
actualmente la infraestructura del laboratorio y biblioteca de la Escuela de
Quimicofarmacobiología es escasa contando con tan solo una farmacopea edición
2000, como la más reciente siendo que es un libro de consulta esencial para los
más de 80 alumnos que actualmente están inscritos en la orientación farmacia,
Finalmente agregamos un anexo con tablas de muestreo y aceptación y métodos
analíticos necesarios.
.
"Me lo contaron y lo olvidé, lo vi y lo entendí, lo hice y lo aprendí"
Confucio

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¿QUÉ ES LA VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS?
Validación es la confirmación mediante examen y aporte de evidencia objetiva de

que se cumplen los requisitos particulares para el uso específico previsto (ISO 8402,
ISO 17025). La validación debe ser tan exhaustiva como sea necesario para
responder a las necesidades de la aplicación en cuestión. La validación puede
incluir procedimientos para el muestreo, manejo y transporte de muestras. El
laboratorio deberá validar:
 Métodos no estandarizados.
 Métodos diseñados o desarrollados internamente.
 Métodos estandarizados usados fuera del alcance propuesto.
 Ampliaciones o modificaciones de métodos estandarizados.
 (Cuando se realizan algunos cambios en los métodos no estandarizados ya
validados, se debe documentar la influencia de tales cambios y, si es
necesario, se debe efectuar una nueva validación).
La validación incluye:
 La especificación de los requisitos.
 La determinación de las características de los métodos.
 Una verificación de que se pueden cumplir los requisitos al usar el método.
 Una declaración de su validez.
La técnica para determinar el funcionamiento de un método puede ser una de las
siguientes o su combinación:
 Calibración con el uso de normas o materiales de referencia.
 Comparación de resultados obtenidos por otro(s) método(s).
 Comparaciones entre laboratorios.
 Evaluación sistemática de los factores que influyen en los resultados.
 Evaluación de la incertidumbre de los resultados basados en el conocimiento
científico de los principios teóricos del método y la experiencia práctica.
El laboratorio deberá registrar:
 los resultados obtenidos
 el procedimiento usado para la validación, y
 una declaración acerca de que el método se ajusta al uso propuesto
Para las necesidades de los clientes deben ser relevantes el intervalo y la exactitud
de los valores que se pueden obtener de los métodos validados, como son:
 la incertidumbre de los resultados
 límite de detección

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 selectividad del método

 linealidad
 límite de repetibilidad y reproducibilidad
 robustez contra influencias externas
 sensibilidad cruzada contra interferencias de la matriz de la muestra
Conforme avance el desarrollo del método, se deben llevar a cabo revisiones
regulares para verificar que se siguen cumpliendo las necesidades del cliente.
Cualquier cambio en los requisitos que necesiten modificaciones en el plan de
desarrollo debe ser aprobado y autorizado.
Cómo validar los métodos analíticos
Para el cumplimiento de los requisitos de validación de los métodos analíticos del
laboratorio, se plantea a continuación el porqué validar los métodos normalizados y
se dan las pautas básicas para llevar a cabo la validación. Para información
adicional se puede consultar la bibliografía incluida acerca de la validación de
métodos (Crummett, 1980; Eurachem, 2000; Green, 1996; ICH, 1995; ICH, 1996;
ICH, 1995; ILAC, 1994; Huber, 1998; Ospina, 1994; Vessman, 1996)
Validación de métodos normalizados
Si bien la norma ISO/IEC 17025 no requiere la validación de los métodos
normalizados aplicados en un laboratorio específico, sí establece que se deberán
obtener datos sobre el rendimiento de su propio uso, es decir que siempre resulta
apropiado contar con algún grado de validación, incluso cuando se utilicen métodos
normalizados.
Con frecuencia se asume que los métodos normalizados se pueden aplicar
directamente y que se alcanzarán los niveles de rendimiento publicados por
quienquiera que utilice el método, pero este no es un supuesto seguro. Se debe al
menos practicar con el método a través de un proceso de capacitación para alcanzar
una competencia aceptable.
Para métodos normalizados debe verificarse si la información existente sobre su
validación es adecuada para el propósito requerido y si el laboratorio es capaz de
alcanzar el nivel de rendimiento que se reporta como posible. Ante los cambios de
analista es mas relevante controlar el rendimiento del analista respecto a lo que se
requiere y no según la información publicada en el método, aunque siempre es
posible al menos verificar dicha información.
De acuerdo con lo anterior, un método debe validarse cuando:
 Sea necesario verificar que los parámetros de rendimiento son adecuados
para usarlos en un problema analítico específico.
 Se incorporen mejoras en el método.
 Se amplíe el alcance del método para nuevas matrices.
 El control de calidad indique que el método está cambiando con el tiempo.

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22
 El método se use en un laboratorio diferente o con diferentes analistas o

instrumentos.
Grado de validación
Un laboratorio debe establecer el grado de validación requerido de acuerdo con las
necesidades del cliente, con las políticas de calidad, con la naturaleza de los
cambios realizados a un método previamente validado, o con las metas de calidad
que se haya trazado como parte de los procesos de mejoramiento continuo del
sistema de calidad.
El laboratorio debe decidir qué parámetros de rendimiento del método debe
caracterizar, teniendo en cuenta las limitaciones de tiempo y costos, además de los
requerimientos del cliente, la experiencia con el método y si el método será de
aplicación rutinaria o no. Por ejemplo, si un método se aplica solo en casos
esporádicos, puede ser mejor subcontratar ese análisis antes que incurrir en los
gastos que la validación representa.
No necesariamente todos los parámetros de validación que se describen más
adelante son aplicables para todos los métodos. Por ejemplo, para validar métodos
normalizados en las condiciones de un laboratorio en particular que no lo aplicará
para matrices complejas o poco comunes, pueden no ser de interés los aspectos de
selectividad y especificidad, por cuanto quienes han desarrollado y/o homologado el
método ya han hecho (en la mayoría de los casos) un trabajo exhaustivo acerca de
las interferencias y la manera de eliminarlas. Por otra parte, según el principio físico
o químico de la medición algunas variables no son susceptibles de ser obtenidas
porque no aplican o porque no es viable contar con un patrón de comparación
confiable.
Parámetros de validación de un método

A continuación se hace una breve descripción de los parámetros que permiten
evaluar el rendimiento de un método y se hace una indicación de qué se puede
analizar para evaluar cada parámetro.
Confirmación de identificación, selectividad y especificidad.
La identidad se establece cuando la señal producida en la etapa de medición puede
ser atribuida únicamente al analito y no a la presencia de algo similar o la
coincidencia. La selectividad y la especificidad evalúan la confiabilidad de las
mediciones ante la presencia de interferencias; la segunda se considera por lo
general como un 100% de selectividad. Las interferencias pueden disminuir o
aumentar la señal atribuida al analito.
Estos parámetros no requieren mayor validación cuando se utilizan procedimientos
normalizados para una matriz específica, puesto que el trabajo ya lo han adelantado
quienes desarrollaron y validaron el método. En estos casos se deben tener muy en
cuenta las especificaciones sobre posibles interferencias y la manera de suprimirlas,
si existen. Sin embargo, el laboratorio debe considerar el estudio de las
interferencias en la validación si las matrices de las muestras que analiza son muy
22
23
variadas y si en alguna de ellas los interferentes se encuentran en niveles muy altos

que pueden no ser suprimidos por los procesos recomendados. Este sería un caso
de ampliación del alcance del método para nuevas matrices.
La selectividad de un método se estudia adicionando de manera deliberada a una
muestra las interferencias que se crea tengan mayor probabilidad de estar presentes
en las muestras. Si no se conoce a ciencia cierta la existencia o no de interferencias,
se puede valorar la selectividad del método por comparación con la aplicación de
otro método. La selectividad también puede estar afectada por la existencia del
analito en una muestra en más de una forma, como libre o enlazado, o en diferentes
estados de oxidación.
Límite de detección
Se debe saber cuál es la mínima concentración del analito que se puede detectar
confiablemente cuando se aplica un método para el análisis de una muestra, aunque
no existe un acuerdo universal sobre la terminología y existen varios criterios para su
cuantificación. En algunos casos es suficiente brindar una indicación del nivel en el
que la detección se torna menos confiable (promedio de lectura de blancos del
método más tres veces su desviación estándar), pero resulta conveniente aplicar una
metodología más exacta; en cualquier caso se recomienda informar el mecanismo
seleccionado (IUPAC, 1978; IUPAC, 1983; Analytical Methods Committee, 1987)
Límite de cuantificación
El LC es la mínima concentración de analito que se puede determinar con un nivel
aceptable de precisión (repetibilidad) y exactitud. Varias convenciones lo definen
como la concentración de analito correspondiente al valor del blanco más 5, 6 ó 10
desviaciones estándar de la media de blancos.
Ninguno de los dos límites representan niveles en los que la cuantificación es
imposible; es simplemente una región en que la magnitud de las incertidumbres
asociadas es de valor semejante al resultado real. El límite de cuantificación no se
debe determinar por extrapolación por debajo del menor estándar analizado.
 Intervalo de trabajo e intervalo lineal
Se debe determinar el intervalo de concentraciones de analito dentro del cual se
puede aplicar el método; esto se refiere a las concentraciones efectivamente
medidas y no a las muestras originales. En el extremo inferior del intervalo de
concentraciones el factor limitante es el valor del límite de detección; en el extremo
superior el alcance depende de la respuesta del instrumento o de condiciones
analíticas establecidas como óptimas.
Dentro del intervalo de trabajo puede existir un rango de respuesta lineal (intervalo
lineal); los cálculos de regresión por si solos pueden ser insuficientes para establecer
la linealidad; se debe complementar con una inspección visual de la línea y los
residuos. En general los controles de linealidad requieren efectuarse con al menos
10 concentraciones o valores diferentes.
La evaluación del intervalo de trabajo y del intervalo lineal permiten definir qué grado
de calibración se requerirá al usar el método; en el intervalo lineal puede ser

23
24
suficiente un punto de calibración para establecer la pendiente de la línea de

calibración. En el resto del intervalo de trabajo será necesaria la calibración en
múltiples puntos, preferiblemente más de seis. La respuesta del instrumento a la
concentración no tiene que ser perfectamente lineal para que el método sea eficaz,
pero la curva debe ser repetible cotidianamente. El intervalo de trabajo y el intervalo
lineal pueden ser diferentes para matrices diferentes según el efecto de las
interferencias que aporte la matriz.
Exactitud (y sesgo)
La exactitud, que es la cercanía de un resultado al valor verdadero, se evalúa en la
validación por comparación con los valores de referencia de un material
caracterizado (material de referencia, MR), o con valores tomados de otro método
caracterizado. Los valores de referencia deberían ser trazables a las normas
internacionales; los materiales de referencia certificados (MRC) generalmente se
aceptan como trazables. Es ideal que el MR sea de matriz natural lo más similar
posible a las muestras de interés. En caso contrario los MR pueden ser:
 Preparados por adiciones de MRC puro u otros de pureza y estabilidad
adecuadas a muestras típicas, o
 Muestras típicas bien caracterizadas, controladas para verificar su estabilidad y
pasadas por un proceso interno de control de calidad.
Usualmente la aplicación de un método involucra un sesgo combinado: el sesgo del
método que surge de errores sistemáticos inherentes a él (sin importar el laboratorio
que aplica el método), y el sesgo del laboratorio que surge de errores sistemáticos
característicos del laboratorio. El sesgo obtenido en una validación debe
compararse con el sesgo reportado para el método y el obtenido por varios
laboratorios que utilicen el mismo método (ISO, Guía 32; ISO, Guía 33; ISO, Guía
43-1).
Precisión
Las dos medidas más comunes de la precisión, que generalmente se define en
términos de la desviación estándar o el coeficiente de variación (desviación estándar
relativa) son la repetibilidad y la reproducibilidad. La repetibilidad, que es la precisión
más pequeña esperada, da una idea de la variabilidad que se espera cuando un
método es aplicado por un solo analista en un equipo durante un periodo corto
(análisis por duplicado). En el otro extremo, la reproducibilidad, que representa la
variabilidad que se obtiene cuando una muestra es analizada por varios laboratorios
tiene un valor más amplio. La precisión intermedia y más útil en casos específicos
se obtiene cuando se evalúa la reproducibilidad entre analistas en un mismo
laboratorio.
La repetibilidad y la reproducibilidad generalmente dependen de la concentración del
analito y por lo tanto se deben determinar para diferentes concentraciones,
estableciendo, cuando sea relevante, la relación entre la concentración y el
coeficiente de variación.
A partir de las desviaciones estándar de repetibilidad (sr) y reproducibilidad (sR) se
pueden calcular los límites de repetibilidad, r, y de reproducibilidad, R, que permiten
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25
al analista saber si la diferencia entre análisis duplicados es significativa, en las

respectivas condiciones.
Incertidumbre de medición
La incertidumbre de medición es un parámetro simple que expresa el rango de
valores posibles sobre la base del resultado de la medición; su estimación por
procedimientos adecuados toma en cuenta todos los efectos reconocidos que
afectan el resultado. La estimación de la incertidumbre de un método debe tomar en
cuenta la precisión general de largo plazo, el sesgo, la incertidumbre del MR, la
incertidumbre de calibración, y cualquier otro efecto significativo, como pueden ser la
temperatura o tiempo de análisis, si aplican (Eurachem, 2000)
Sensibilidad
La sensibilidad es el gradiente de la curva de respuesta, o lo que es lo mismo, el
cambio en la señal correspondiente a un cambio de concentración de analito. Para
el intervalo lineal de un método, la sensibilidad corresponde a la pendiente de la
recta de calibración, y es un parámetro objeto de seguimiento cuando se efectúan
calibraciones rutinarias.
Robustez
Es una medida de qué tan bien responde un método analítico ante una
implementación no tan perfecta, ya que si ciertas etapas del método no se
implementan con el suficiente cuidado, tendrán un efecto severo sobre la efectividad
del método. Generalmente este parámetro aplica para métodos desarrollados por el
laboratorio, en los cuales se realizan variaciones deliberadas en el método y se
cuantifica el efecto en el rendimiento, antes de entrar en estudios de colaboración.
Por lo tanto es una variable que no necesariamente debe ser objeto de la validación
cuando se utilizan métodos normalizados.
Recuperación
Se debe evaluar la capacidad de un método de determinar todo el analito presente
en las muestras, según el alcance del método (algunos solo determinan algunas
especies del analito). La mejor manera de determinar la eficacia de extracción del
método es adicionar diferentes concentraciones del analito a las muestras y
procesarlas por el método completo. Aunque es la manera más común de cuantificar
la recuperación, el analito adicionado puede no enlazarse tan fuertemente a la matriz
como el presente de manera natural y dar como resultado la impresión de una
elevada eficacia de extracción. La alternativa es efectuar el proceso con MR en la
matriz deseada, si existen; si estos MR han sido generados mediante caracterización
de muestras naturales el estudio de recuperación representará con mayor precisión
la extracción de muestras reales.
Ver GLOSARIO en el Anexo.

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Práctica No. 1
INTRODUCCIÓN A LAS BUENAS PRÁCTICAS DE LABORATORIO
Objetivo
Implementar en el Laboratorio de control de calidad las Buenas prácticas de

laboratorio.
Definir e implementar la técnica del muestreo e inspección por variables y atributos
en la recepción de medicamentos y materias primas en la industria farmacéutica.
Normas de Seguridad
1. Dentro del laboratorio, como regla de seguridad no se permite trabajar a
menos de dos estudiantes.
2. El uso de bata es obligatorio dentro del laboratorio.
3. Todas las prácticas deberán realizarse con limpieza y, al terminar, toda el área
de trabajo deberá quedar ordenada y limpia.
4. Los desperdicios líquidos deberán tirarse por los resumideros, dejando correr
suficiente agua, pues muchos de ellos son corrosivos.
5. Todos los desperdicios sólidos y papeles deberán colocarse en los botes de
basura, el material de vidrio roto deberá descartarse en el recipiente especial
para ese efecto.
6. Al usar cualquier tipo de reactivos, asegúrese que es el deseado y lea su
etiqueta. Si es transferido de recipiente etiquételo de nuevo.
7. Usar guantes de hule para el manejo de reactivos corrosivos y/o altamente
tóxicos.
8. Todos los reactivos deberán manejarse con el equipo perfectamente limpio.
Todos los sólidos deberán manejarse con espátula. Al pipetear líquidos
transfiéralos a otro recipiente para su uso. Nunca pipetee directamente del
frasco.
9. No manejar reactivos sin haber registrado sus propiedades en el diario de
laboratorio, enterándose de los riesgos de su uso y tomando las precauciones
pertinentes.
10. No destilar éter con llama o en presencia de mecheros encendidos.
11. No pipetear con la boca ácidos, álcalis o cualquier producto corrosivo o tóxico,
use una pera o propipeta para extraer el líquido.
12. No manipular productos inflamables (benceno, tolueno, éter, etc.) en
presencia de mecheros encendidos.
13. Dilución de ácidos: añadir lentamente el ácido al agua contenida en un vaso,
agitando constantemente y enfriando el vaso receptor. Nunca añadir agua al
ácido.
14. Al agitar moderadamente un tubo de ensaye golpee con la punta del dedo la
base del tubo.

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15. Cuando requiera una agitación vigorosa por inversión del recipiente, tápelo
con un tapón de vidrio esmerilado o de hule. Nunca lo haga con la mano.
16. Al calentar soluciones y/o reactivos, hágalo en recipientes adecuados para
ese efecto (resistentes al calor PYREX)
17. Al calentar una solución en un tubo de ensayo, debe hacerse bajo el nivel del
líquido y constantemente agitando. No debe apuntarse con el tubo al
compañero o a sí mismo, pues puede proyectarse.
18. Cualquier material caliente debe colocarse sobre una placa de asbesto.
19. No debe llevarse a la boca ningún material; si algún reactivo es
accidentalmente ingerido, avise de inmediato al instructor.
20. No se debe oler ningún líquido poniendo directamente la nariz donde está
contenido, debe abanicarse con la mano los vapores hacia la nariz.
21. Todas las operaciones que desprendan gases tóxicos y/o irritantes deberán
efectuarse bajo una campana con extractor adecuado.
22. Al introducir un tubo de vidrio en una horadación de un tapón de hule y/o
corcho debe cumplirse lo siguiente:
a. Los diámetros del tubo y el orificio deben ser adecuados.
b. Debe protegerse las manos con un trapo grueso
c. Debe usarse un lubricante (Agua, vaselina, etc.)
d. El tubo debe introducirse dándole un movimiento de rotación y tomándolo con
el índice y el pulgar a corta distancia del tapón.
23. No calentar sistemas cerrados.
24. Nunca devuelva al recipiente original una sustancia que se haya sacado del
mismo, pues podría contaminarla.

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BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA EN LA

INDUSTRIA FARMACEUTICA.
Profesionales
El Farmacéutico debe ocuparse de la interpretación, verificación de dosis, posibles

incompatibilidades y pesada de los componentes, así como su identificación y
valoración de las materias primas.
Organización de las tareas
El farmacéutico organizará las tareas para cada etapa de la preparación y del

control, precisando las atribuciones del personal así como la supervisión de las
operaciones realizadas.
Higiene
Normas de higiene que el personal debe cumplir:
 La prohibición de comer, fumar, mascar chicle y otras prácticas antihigiénicas

en el local de preparación.
 La necesidad de utilizar armarios para guardar la ropa y objetos personales.
 El uso de ropa adecuada en función de los tipos de preparación (lentes,

gorros, calzado, guantes, bata, etc.)
 La limpieza y renovación de esta ropa en forma regular y siempre que sea

necesario.
 La separación temporal del trabajo de preparación de aquellas personas que

sufran cualquier enfermedad transmisible manifiesta
AREAS Y EQUIPOS DE TRABAJO.
El área y los equipos de trabajo cumplirán con los requisitos contemplados en la

legislación vigente.
Área
 El tamaño del área de preparación debe ser el adecuado a la naturaleza y

cantidad de productos que se manejan y preparen, de modo que se eviten
riesgos de confusión y contaminación.

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 Las operaciones de mantenimiento y limpieza deberán realizarse

cotidianamente.
 Los residuos de origen químico serán evacuados en forma regular, en

recipientes adecuados, y bajo las consideraciones legales correspondientes a
residuos patogénicos. Asimismo, es necesario extremar el orden para evitar
confusiones y permitir un elevado nivel de limpieza.
 Debe estar adecuadamente iluminado y ventilado, con humedad y

temperatura adecuada, con mallas metálicas en todas las aberturas de
ventilación existentes.
Características generales de recomendación del material.
Los útiles deben reunir las siguientes características generales:
 Adaptarse al uso a que se destina y si procede, estar convenientemente

calibrados. Antes de iniciar cualquier elaboración conviene evaluar los medios
de que se dispone y su adecuación al tipo de preparación que va a realizarse.
 Estar diseñado de forma que tenga superficies lisas de fácil limpieza,

fácilmente lavado, desinfectado e incluso esterilizado si fuere necesario.
Ninguna de las superficies que puedan entrar en contacto con el producto ha
de ser susceptible de afectar la calidad del medicamento o de sus
componentes.
 Estar fabricado de forma tal que ningún producto utilizado para el

mantenimiento o para el funcionamiento de los aparatos (lubricantes, tintas)
pueda contaminar los productos elaborados.
 A fin de evitar contaminaciones cruzadas, todos los elementos y útiles en

contacto con los productos deben ser limpiados de forma conveniente y
mantenerse en buen estado de funcionamiento. La limpieza se efectuará lo
más rápidamente posible después de su utilización.
 Los aparatos de medida han de asegurar la exactitud de los datos leídos o

registrados. Antes de iniciar cualquier operación, se recomienda efectuar una
verificación de los aparatos de medida que lo precisen, especialmente de las
balanzas. En el caso de pesadas de sustancias muy activas, se recomienda
efectuar las diluciones adecuadas para dar más exactitud a la pesada y
facilitar la posterior mezcla de las sustancias.
 Contar con una fuente de agua potable purificada, equipo que asegure la
calidad de agua corriente, liberándola de cloro, metales pesados, arrastres
arcillosos recogidos en las cañerías durante su circulación o recorrido,
sustancias orgánicas y otras impurezas que pueden estar presentes, además

29
30
de asegurar un buen control bacteriológico, que la haga apta para su

consumo.
 El equipo de ultra filtración de agua potable, deberá renovarse

periódicamente, el cual exhibirá en su parte exterior, la fecha de vencimiento.
 El almacenamiento de agua destilada deberá realizarse en bidones limpios y

destinados únicamente a tal fin y exhibir protocolo de calidad, de origen, con
fecha de obtención y vencimiento del proveedor.
 El laboratorio tendrá una zona para dejar los recipientes y utensilios sucios,
después de su uso, hasta su limpieza, convenientemente inmediata.
 Un soporte para colocar las balanzas, que deberá ser antivibratorio.
 Una mesa o escritorio para la lectura y redacción de documentos, donde

serán apuntados en un libro de preparación diaria, asentando
cuidadosamente los pasos seguidos en la elaboración de cada producto
magistral.
 Armarios o estanterías con capacidad suficiente para albergar el material

limpio, las materias primas, los artículos de acondicionamiento, etc., al abrigo
del polvo y en caso necesario, también de la luz.
 Refrigerador o heladera con termómetro para marcar la temperatura adecuada

de conservación para productos termolábiles.
 La manipulación de sustancias cáusticas e irritantes debe ser realizada bajo

campana de extracción.
Áreas auxiliares
Conviene vigilar el mantenimiento y limpieza regular de los vestuarios, sanitarios y

lavabos. Los baños, no deben tener acceso directo a la zona de preparación.
Residuos Patogénicos
Serán tratados los residuos químicos como tóxicos y en calidad de patogénicos;

serán eliminados convenientemente según la reglamentación vigente; dando
REPORTE DE LA PRÁCTICA:
1. ANALISIS y APLICACIÓN DE LAS NOM’s 059 SSA 1

EJERCICIO PRACTICO (LLENAR FORMATO DE AUDITORIA PARA LA
INDUSTRIA FARMACEUTICA QUE SE VISITA COMO ACTIVIDAD EXTRAMURO)

30
31
El alumno realizará un ejercicio de muestreo de medicamentos, aplicando las

tablas MILITAR STANDARD POR VARIABLES Y POR ATRIBUTOS. (Ver tablas
en el anexo). Nota este año han sido cambiadas.
PROCEDIMIENTO DE INSPECCION Y MUESTREO EN LAS TABLAS

( MLT STD 105D)
Tipos de inspección
Normal: Se usa para asegurar una alta probabilidad de aceptación cuando la
calidad del proceso es superior al NCA y no hay porque sospechar que el
proceso no tiene un nivel aceptable.
Rigurosa: Se usa cuando el criterio de aceptación es más estricto que en la
inspección normal. Se determina este, cuando la inspección de lotes anteriores
consecutivos indica que la calidad del proceso es inferior al NCA.
Reducida: Cuando existe evidencia de que la calidad de la producción es mejor
que el NCA en forma consistente se pueden utilizar un plan de muestreo cuyo
tamaño de muestra es de 2/5 partes del correspondiente a inspección normal. En
el momento de encontrar un lote rechazado se vuelve a la inspección normal.
Reglas de cambio de tipos de plan

Las reglas de cambio del tipo de plan deben utilizarse pues se sabe que cuando
se está usando muestreo por atributos y el proveedor está produciendo una
calidad más mala que el NCA, un plan de muestreo bien elegido debe rechazar
suficientes lotes para que se justifique el mejoramiento de la calidad sin demora
alguna. Además cuando la producción está bajo control se puede esperar una
calidad mejor que el NCA. Ahora bien, el establecer el NCA no garantiza que el
comprador no acepte lotes de baja calidad. Si la calidad de los lotes es
ligeramente peor que el NCA, algunos lotes de baja calidad serán aceptados
antes de cambiar a inspección rigurosa. Los cambios de tipo de plan se
implementan:
Normal a riguroso: cuando se rechazan 2 de 5 lotes, o menos de 5 lotes
consecutivos.
Riguroso a normal: cuando 5 lotes consecutivos son aceptados.
Normal a reducido: cuando se considera que la producción se encuentra
controlada (estado estacionario)
Reducido a normal: cuando se rechaza un lote.
Suspensión de la inspección: cuando se rechazan 5 lotes consecutivos bajo
inspección rigurosa
PROCEDIMIENTO DE UN MUESTREO POR ATRIBUTOS:
1. Determinar el tamaño de lote

2. Especificar el NCA o AQL.
3. Escoger el nivel de inspección (usualmente el nivel de tipo II, que puede ser
cambiado si la situación lo justifica)
4. En la tabla 14.5, y de acuerdo con el tamaño del lote y el nivel de inspección,
encontrar la letra código correspondiente para el tamaño de tal muestra.
5. Determinar el tipo de plan de muestreo a ser usado (simple, doble, o múltiple).
31
32
6. De acuerdo con la letra código y el NCA, en la tabla 14.6 buscar el plan simple
para inspección normal, en la tabla 14.7 el plan simple para la inspección
severa y en la 14.8 para la inspección reducida.
PROCEDIMIENTO DE INSPECCION Y MUESTREO POR VARIABLES DE

ACUERDO A LAS TABLAS (MLT STD 414)
1. Determinar el tamaño de lote.

2. Especificar el NCA (o AQL).
3. Escoger el nivel de inspección (usualmente el nivel IV, que puede cambiarse
si la situación lo justifica). A mayor tamaño del nivel de inspección mas
estricto es el plan (más rápido cae su curva CO).
4. En la tabla 14.14, y de acuerdo con el tamaño de lote y el nivel de inspección,
encontrar la letra código correspondiente para el tamaño de la muestra.
5. Seleccionar la sección del estándar a utilizar. Las secciones B y C contienen
planes para los casos en los que no se conoce la variabilidad, y se estiman
por la desviación estándar y el rango, respectivamente. La sección D
proporciona planes cuando se conoce .
6. En la tabla 14.15, y de acuerdo con la letra código y el NCA, se busca el plan
simple para inspección normal, que consiste de un tamaño de muestra, n, y
del porcentaje máximo de artículos defectuosos tolerando en el lote, M.
7. En la misma tabla 14.15, partiendo de los NCA que están en la parte inferior
de dicha tabla, se encuentra el plan que se emplearía bajo inspección severa,
con sus correspondientes valores para n y M.
8. Seleccionar aleatoriamente una muestra de tamaño n, y a cada pieza de la
muestra medirle la característica de calidad. Con los datos obtenidos calcular
la media y la desviación estándar muestral, S.
9. De los siguientes dos índices, y de acuerdo con el tipo de especificaciones
que tenga la característica de calidad, calcular a uno o a ambos.
__
ES  x para especificación superior (ES)
Z ES 
s
__
x  EL para especificación inferior (EI)
Z ES 
s
Nótese que ambos índices, ZEI y ZES, son la distancia entre la media de la
muestra, X, y la correspondiente especificación, expresada en unidades de la
desviación estándar de la muestra, S. El valor de estos índices es grande si X
está muy lejos de la respectiva especificación y en consecuencia el
correspondiente porcentaje de artículos defectuosos, p I o pS, del lote es más
pequeño (ver figura 14.13).
10. Precisamente con uno o ambos índices, según se tenga una característica
de calidad con una o con doble especificación, se estima la proporción
32
33
correspondiente de unidades defectuosas en el lote. Para ello, en la tabla

14.16, ubicar la intersección del renglón correspondiente a ZEI o ZES y al
tamaño de muestra del plan de inspección; el valor encontrado en tal
intersección corresponde a la estimación del porcentaje de artículos
defectuosos del lote de lado inferior, p I, o del lado superior, pS,
respectivamente.
11. Decisión de aceptación o rechazo:
 Para variables con sólo especificación inferior. Aceptar el lote si p I es menor

que o igual a M. En caso contrario rechazarlo.
 Para variable con sólo especificación superior. Aceptar el lote si p S es menor
que o igual a M. En caso contrario rechazarlo.
 Para variable con doble especificación. Aceptar el lote si la suma del
porcentaje inferior más el superior, p = pI + pS, es menor que o igual a M. En
caso contrario rechazarlo.
Diseño de un plan de muestreo
1. Entre más pequeña, mejor. Las variables o características de calidad que

están limitadas de un solo lado; en particular, no se debe exceder una cierta
especificación superior (ES). En este caso, entre más pequeño sea su valor,
mejor, por ejemplo, el porcentaje de colesterol en un alimento.
2. Entre más grande, mejor. Las variables o características de calidad que están
limitadas de un solo lado; en particular deben ser mayores que una cierta
especificación inferior (EI). En este caso, entre más grande sea el valor de la
variable, mejor, por ejemplo, la resistencia de una pieza de plástico inyectado.
3. El valor nominal es el mejor. Variables que deben tener un valor específico, y
que por lo tanto no deben ser menores que una especificación inferior (EI),
pero tampoco mayores que una especificación superior (ES). Ejemplos de
este tipo de características de calidad con doble especificación pueden ser el
diámetro de una tuerca y la longitud de una pieza para ensamble.
De acuerdo a las tablas de Inspección y muestreo de los planes de Dogde

Roming llevar a cabo un muestreo de un lote de medicamentos
 Procesos y control.
 Gráficos de control de variables.
 Gráfico de control por atributos.
 Planes de muestreo por atributos, de lotes.
 Utilización de tablas.
 Curvas características.
 Fiabilidad y calidad.

33
34
Muestreo de aceptación lote por lote para atributos.
 Problemas del muestreo de aceptación.

 Planes de muestreo simples por atributos.
 Muestreo doble, múltiple y secuencial.
 Plan de muestreo (PDTL) para lotes.
 Norma militar 105D (ANSI/ASQC Z1.4).
 Planes de muestreo de Dodge-Romig.
Muestreo de aceptación para variables.
 Diseño de un plan de muestreo para variables con una curva CO específica.

 Norma MIL STD 414 (ANSI/ASQC Z1.9).
 Otros procedimientos de muestreo por variables.
 Planes de muestreo de lotes salteados.
 Consideraciones del error de inspección.
Definiciones:
Universo: Es el conjunto total de las unidades de producto de un lote o porción de

lote, que presentan las siguientes condiciones sin faltar ninguna:
 Ser de la misma clave

 Ser de una sola remesa
 Pertenecer a un mismo lote de producto
 Pertenecer a un mismo proveedor
 Ser presentado el mismo día.
Cualquier premisa de las arriba establecidas que no se cumpla, implica la existencia

de dos o más universos.
Muestra estadística: Consiste del número total de unidades de producto tomadas

de un universo, por medio de los métodos establecidos en esta Norma.
Muestreo al azar. Es un sistema en el cual se garantiza que cada unidad de

producto constitutiva de un universo, recibe el mismo número de oportunidades para
ser tomada como muestra, que cualquier otra unidad contenida en este universo, sin
que para ello importen sus características de calidad ni ningún otro factor.
Defecto. Es cualquier discrepancia o inconformidad de la unidad de producto con

respecto a sus especificaciones establecidas.
Defecto crítico. Es aquel que puede poner en peligro la vida o la salud del usuario,
de alguna manera ocasionarle perjuicio grave, variar en forma drástica la efectividad

34
35
del medicamento, o que tiene graves probabilidades de impedir el desempeño

correcto de sus funciones inherentes.
Defecto mayor. Es aquel que, sin ser crítico, tiene grandes probabilidades de
provocar una falla o reducir, en forma drástica, la utilidad de la unidad del producto
para el fin al que se le destina.
Defecto menor. Es aquel que representa una desviación con respecto a las
especificaciones establecidas, pero que no tiene grandes probabilidades de reducir
en forma drástica la utilidad de la unidad del producto para el fin al que se le destina.
Ejercicio de clasificación de defectos por categoría:
Defectos en materiales de envase primario y secundario, materiales

de acondicionamiento y empaque colectivos
Cajas, etiquetas e impresiones en envases primarios y secundarios
Descripción Categoría
1. Leyendas:
a. Clave, nombre genérico y fórmula CRITICO
i. De un producto distinto
ii. Ausentes o ilegibles

b. Fecha de caducidad
i. Equivocada o ausente donde debe llevarla
ii. Ilegible
c. Número de lote de fabricación o razón social del proveedor
i. Ausente o ilegible
2. Etiquetas que se despegan o caen
3. Cajas y etiquetas rotas o rasgadas
4. Falta de leyenda del sector público
5. Candado sin cerrar: en cajas plegadizas que contienen
Productos pesados con frasco de vidrio

Menor
6. Caja o etiqueta mojada

7. Colores diferentes en el mismo lote
Instructivo
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36
1. Ausente cuando debe llevarlo o ilegible

2. Equivocado, correspondiente a otro producto
Frasco
1. Roto
2. Despostillado
Tubo depresible en medicamentos tópicos
1. Roto, rajado o con orificios

2. Doblez final que no hace cierre hermético
3. Sucios u oxidados
4. Colores diferentes en el mismo universo
Relleno de algodón de poliuretano y otros materiales
1. Ausencia donde debe llevarlo
Hoja de aluminio y empaque de burbuja de plástico (blister pack)
1. Roto
2. Sucio
3. Colores diferentes en el mismo lote
4. Despegado
5. abombado
Tapas y casquillos de seguridad para productos orales y tópicos
1. De diferente color
2. Falta de cierre hermético
3. Sucio
Casquillos de seguridad para inyectables

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37
1. De diferente color
2. Falta de cierre hermético
3. Sucio
Cucharilla de plástico
1. Ausente donde debe llevarla

2. Sucia o rota
3. Falta de calibración donde debe llevarla
Gotero en soluciones oftálmicas

2. Sucio o roto
Gotero en soluciones orales

2. Sucio o roto
3. Sin calibración donde debe llevar Menor
Cápsulas, tabletas, comprimidos y grageas
1. Forma farmacéutica equivocada

2. Faltantes
3. Manchas
4. Abiertas o fracturadas
5. Falta de uniformidad en tamaño o en color
Polvos para soluciones o suspensiones orales
1. Falta de uniformidad
a. En color
b. En contenido
Polvos para soluciones o suspensiones inyectables

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38
a. En contenido
b. En color
2. Partículas extrañas
c. De insectos
d. De otro tipo
3. Falta de diluente
Líquidos y suspensiones oftálmicas
a. En contenido
b. En color
2. Partículas extrañas
a. Fracciones de insectos
b. Metálicas, vidrio y astillas
c. De otro tipo
Líquidos inyectables
a. En contenido
b. En color o apariencia
2. Partículas visibles
a. De insectos
b. De otro tipo

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39
PRÁCTICA No. 2
ESPECIFICACIONES EN EL ANÁLISIS DE MATERIAS

PRIMAS Y PRODUCTO TERMINADO
FUNDAMENTOS DE LAS PRUEBAS
Determinación del índice de acidez.
Es la cantidad en miligramos de hidróxido de potasio necesarios para neutralizar los

ácidos grasos libres de un gramo de la muestra.
Determinación de agua por destilación azeotrópica con tolueno
Este método se basa en la destilación por arrastre del agua contenida en una
muestra de un producto dado bajo condiciones establecidas. El vapor que se usa
para el arrastre es de tolueno.
Ejemplo: para cremas, pomadas, ungüentos.
Determinación de agua por karl-fischer
Se basa en la reacción cuantitativa que se produce entre el agua y un reactivo

constituido por bióxido de azufre y yodo en piridina anhidra y metanol. Sirve para
determinar agua en excipientes y formas farmacéuticas, etc.
Potencia microbiológica de antibióticos
Para determinar la potencia de antibióticos se emplean dos métodos generales:

Difusión en agar del antibiótico con un MO. Específico y sensible frente a un
antibiótico estándar de actividad conocida y una muestra.
Turbidimétrico, se efectúa en un medio de cultivo líquido inoculado con el MO. De

prueba al que se le agregan concentraciones crecientes del antibiótico.
Valoración yodo métrica de antibióticos beta-lacta micos.

Se basa en la inactivación de las penicilinas por rompimiento hidrolítico del anillo
beta-lacta mico por la acción de un álcali.
El producto resultante es ácido peniciloico el cual consume yodo.
Se hace por titulación con tiosulfato de sodio.
Aspecto de la solución

39
40
Esta prueba se basa en la comparación visual del aspecto de la muestra en solución

contra patrones de referencia bajo condiciones establecidas.
Ejemplo: en soluciones como jarabes, inyectables, etc.
Determinación de azúcares reductores en jarabes invertidos.

El método se basa en la determinación cuantitativa de los azúcares reductores por el
método de Fehling.
Se utiliza par jarabes principalmente.
Límite de cloruros
Esta prueba se basa en la reacción de precipitación de los cloruros presentes en una
muestra dada con una solución de nitrato de plata, produciendo un precipitado de
color blanco de cloruro de plata, el cual se compara visualmente contra el precipitado
producido por la cantidad conocida de cloruros.
Color de la solución
La prueba se basa en la comparación visual del color de la muestra en solución,
contra patrones de referencia en un rango colorido específico, bajo condiciones
establecidas.
El color que presenta la muestra estará dentro del rango café-amarillo-rojo, de
acuerdo al método que indique la monografía individual.
Prueba de cristalinidad
Esta prueba se basa en la observación microscópica de las partículas de una
sustancia específica, para comprobar su forma cristalina, por la propiedad de
birrefringencia que presentan los cristales al hacerles incidir un rayo de luz.
Cromatografía es una técnica para separar e identificar sustancias.
Densidad relativa
Esta prueba se basa en la relación que existe entre el peso de un volumen de una
sustancia y el peso del mismo volumen de agua, a una temperatura dada.
Se hace con un picnómetro debidamente calibrado.
Efectividad de preservativos antimicrobianos

Los preservativos son agentes antimicrobianos no antibióticos que se adicionan
principalmente a los preparados farmacéuticos multidosis para protegerlos de la
contaminación microbiana.
La prueba tiene como objeto demostrar la efectividad del sistema preservativo del
preparado farmacéutico.
Espectrofotometría de absorción y emisión atómica.

Este método se basa en la medición de la cantidad de energía absorbida o emitida
por los átomos de un elemento metálico al tratarse en condiciones determinadas.
Se utiliza para determinar contenido de metales en excipientes, etc.
Espectrofotometría de fluorescencia
40
41
Se basa en la medición de la intensidad de la fluorescencia emitida por una muestra,

dada en relación a la emitida por una sustancia de referencia, bajo condiciones
establecidas.
Espectrofotometría infrarroja.
Se basa en la medición de la absorción de luz producida por la intersección de los
grupos funcionales con energía radiante en el rango infrarrojo en función de la
longitud de onda.
Espectrofotometría visible y ultravioleta

Consiste en la medida de absorción por las diferentes sustancias de una radiación
electromagnética de longitudes de onda situadas en una banda definida y estrecha,
esencialmente monocromática.
UV: 190-380 nm
VIS: 380.780 nm de longitud de onda.
Determinación del índice de éster

El valor de Ester es la cantidad en miligramos de hidróxido de potasio, necesarios
para saponificar los esteres de un gramo de muestra. La diferencia entre el índice de
saponificación y el índice de acidez, constituye el valor del índice de éster.
Prueba de esterilidad
Se basa en la detección de formas viables de mo. En medios de cultivo Caldo
tioglicolato y Caldo soya tripicaseína, para el crecimiento de bacteria, hongos y
levaduras que se encuentran en productos estériles.
Residuos de la evaporación
El residuo de la evaporación es la masa del residuo, después de evaporar y secar un
medicamento.
Temperatura de fusión
La temperatura de fusión es el intervalo de temperatura en el cual una sustancia
sólida se colapsa y se funde completamente.
Prueba de hermeticidad
Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en
los que están contenidas diferentes formas farmacéuticas.
Se hace con azul de metileno al 1% y existen 5 métodos (I; II; III; IV; y V)
Prueba de irritabilidad en piel

Esta prueba sirve para poner de manifiesto las reacciones inflamatorias locales que
se presentan después de la aplicación única de una sustancia, sobre piel intacta y
piel erosionada de conejos albinos previamente rasurados. Se hace sobre los
músculos paravertebrales en 6 conejos.
Prueba de irritabilidad ocular

41
42
Esta prueba tiene por objeto evaluar la respuesta a la instilación de una sustancia en
el ojo del conejo. Se aplica en preparados farmacéuticos oftálmicos y shampoos,
rimel etc.
Prueba de liberación prolongada

Este método se basa en la cuantificación del principio activo retenido o liberado por
un preparado farmacéutico dado, en etapas y condiciones artificiales. Se hace en
formas farmacéuticas como grageas, cápsulas, etc.
Prueba de licuefacción de un supositorio

Esta prueba se basa en la medición del tiempo que tarda un supositorio en fundirse
en al área rectal, empleando un aparato que simule las condiciones “In vivo”.
Prueba de límite de mercurio

Este método se basa en una reacción química entre el mercurio contenido como
impureza en un medicamento dado y una solución valorada de di tizona, formando
ditizonato de mercurio como producto de la reacción.
Determinación de materia insaponificable

Esta prueba está basada en la determinación gravimétrica de las sustancias
contenidas en un producto dado, que no presentan reacción de hidrólisis alcalina una
vez que el producto ha sido sometido bajo condiciones determinadas, ala acción de
una solución de hidróxido de sodio o potasio.
Prueba de metales pesados

Esta prueba sirve par determinar el contenido de impurezas metálicas que son
coloreadas por el ión sulfuro bajo las condiciones específicas de la prueba, no
excede el límite de metales pesados especificado en la monografía individual en
función del % por peso de plomo en la sustancia bajo ensayo. Por comparación
visual, a partir de una solución de Rfef. Estándar. Método I, II y III.
Prueba de límites microbianos

Son varias pruebas microbiológicas que tienen por objetivo evaluar la calidad
sanitaria farmacéutica, en materias primas, productos intermedios y productos
terminados, mediante el recuento de organismos mesófilos aerobios, hongos
filamentosos y levaduras; así como la investigación de mo. Objetables en dichos
productos.
Determinación de nitrógeno por el método Kjeldahl

Se basa en la cuantificación volumétrica del amoníaco destilado equivalente el
nitrógeno de los compuestos nitrogenados, que se forman al someterlos a digestión
con ácido sulfúrico y posterior neutralización con hidróxido de sodio en exceso, bajo
condiciones establecidas.
Partículas extrañas en ungüentos oftálmicos

42
43
Esta prueba se basa en un proceso de calentamiento para sedimentar las partículas

contenidas en un medicamento dado y en la cuenta de aquellas que contengan un
tamaño mayor de 50 micras.
Determinación microscópica de partículas en soluciones inyectables de gran

volumen.
Se basa en la separación, por filtración, de las partículas contenidas en soluciones
inyectables de gran volumen y en la medición y recuento de aquellas que tengan un
tamaño de 10 micras o mayor. Este método es aplicable a todas las soluciones
inyectables de dosis única, para infusión intravenosa, cuya etiqueta declare un
contenido mayor a 100mL.
Pérdida por ignición

Tiene como objetivo la determinación del porcentaje de la muestra en estudio que se
volatiliza bajo las condiciones especificadas.
Se hace con polvos.
Pérdida por secado

Es utilizado para determinar la cantidad de materia volátil de cualquier naturaleza en
una sustancia que se elimina bajo condiciones específicas.
Esta prueba no es aconsejable para sustancias que únicamente contienen agua
como constituyente volátil, se hace por Karl-Fischer.
Índice de peróxido
El índice de peróxido es el número que expresa en mili equivalentes de oxígeno
activo, la cantidad de peroxido contenido en 1000g de muestra.
Prueba de pirógenos
Se basa en el registro del aumento de temperatura en el conejo, como respuesta a la
presencia de agentes pirogénicos, principalmente endotoxinas, puesto que la
reacción fisiológica del conejo a estos últimos agentes, es similar a la del hombre.
Se puede hacer por medio de la prueba in vitro “LAL”
Evaluación de Especificaciones de Producto Terminado

1. ENSAYOS GENERALES
a) Descripción: Se debe hacer una completa descripción cualitativa de la

forma farmacéutica, que incluya aspecto, dimensiones, forma, color,
olor u otros. Las dimensiones del producto farmacéutico serán
excluidas de los comprimidos recubiertos y las grageas. En el caso de

43
44
las cápsulas y cápsulas blandas, bastará con declarar el número de la

cápsula o el molde.
b) Identificación: El ensayo de identificación debe establecer la identidad

del principio activo y debe ser capaz de discriminar entre sustancias de
estructuras moleculares parecidas, por ejemplo productos de
degradación, aminoácidos, grupos estructurales comunes. Para
identificar la sal del principio activo, debe utilizarse un método anexo.
c) Valoración: Debe ser específica y en lo posible indicadora de

estabilidad. En los casos donde exista una valoración no específica, por
ejemplo una titulación, debería utilizarse además un test satisfactorio
para impurezas. Lo mismo cuando exista evidencia de interferencia de
los excipientes.
d) Impurezas: Sustancias relacionadas o productos de degradación

también caben dentro de este ensayo. Los límites de aceptación deben
estar especificados en las monografías individuales. Pueden ser
declaradas como un porcentaje del principio activo, ser cuantificadas e
identificadas, según corresponda.
2. ENSAYOS ESPECÍFICOS
a) Disolución: Se exigirá este ensayo para todas las formas
farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos (convencionales,
recubiertos y de liberación modificada) y cápsulas (sólidas y blandas).
Para aquellas de liberación inmediata, basta la medición de un único
punto, mientras que para las formas farmacéuticas de liberación
modificada debe aplicarse un ensayo apropiado al tipo de liberación y
muestrear en distintos puntos o realizar el ensayo en dos o más etapas
o medios. No se aceptarán solventes orgánicos como medios de
disolución, salvo que se presenten antecedentes de correlación in vitro
– in vivo que así lo apruebe.
La disolución de suspensiones o emulsiones se exigirá siempre que la
monografía de algún texto oficial lo requiera y si el producto presenta
una formulación especial que la convierta en una forma farmacéutica
de liberación modificada.
El criterio de aceptación debe venir claramente informado en la
metodología analítica correspondiente. De no ser así, se dará por
entendido que el producto se ajusta a los criterios y tablas de
aceptación que aparecen en la Farmacopea de Estados Unidos (USP).
b) Dureza / friabilidad: Normalmente son considerados controles de

proceso y podrán ser marcados como tales en las Especificaciones de
Producto Terminado. Cuando estas características tengan un impacto

44
45
en la calidad final del producto, por ejemplo en los comprimidos

convencionales o masticables, deben ser incluidas.
c) Uniformidad de dosis unitaria: Este término incluye un control que

puede ser mediante el peso o la uniformidad de contenido,
dependiendo de los distintos criterios que aparecen en las
farmacopeas. Debe señalarse los límites de aceptación y la referencia
utilizada (farmacopea).
En el caso de los polvos para reconstituir, sólo se realiza si el producto

tiene presentaciones en dosis unitaria.
d) Contenido de agua: Debe ser incluido cuando las monografías

oficiales lo requieran y cuando los productos sean muy higroscópicos.
e) Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s).
f) Proteínas totales (sí procede.
g) Humedad (sí procede.
h) pH.
i) Esterilidad.
j) Endotoxinas bacterianas o pirógenas.
k) Ensayo de inocuidad seguridad o toxicidad anormal.
l) Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de

degradación (si procede.
ll) Tipo y material de envase.

DECLARACIÓN DE ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO
TERMINADO
A. ENSAYOS FÍSICOS
1. Caracteres 2. Dimensiones
organolépticos  Valor teórico (mm) (Diámetro,
 Forma farmacéutica espesor, largo, ancho)
 Apariencia  Límites (%)
 Grabados,
ranurados, impresiones
 Color, olor, sabor

45
46
3. Control de peso 4. Dureza

 Peso teórico (fórmula)  Valor teórico
(mg)  Límites (Kp, N, USC)
 Límites (%)
5. Friabilidad 6. Ensayo de desintegración
 Límite máximo (%)  Tiempo /Medio /Temperatura ( min.
medio/ ºC)
7. Control de volumen 8. Densidad
 Volumen declarado  Valor teórico
(mL)  Límites (g/mL)
 Límites (% ó mL)
9. Viscosidad 10. Material particulado
 Valor teórico  Límite máximo (%)
 Límites (cp, cs)  Tamaño (µm)
11. Partículas metálicas 12. Contenido de agua
 Límite máximo (%)  Límite máximo (%)
 Tamaño (µm)
13. Humedad 14. Punto de fusión
 Límite máximo (%)  Temperatura (ºC)
15. Ensayo de 16. Redispersión o suspendibilidad
disgregación  Cumple.
 Cumple
17. Número de dosis por 18. Ensayo de fuerza adhesiva
envase  Cumple
 Valor  Valor (Unidades de Fuerza u otro)
19. Velocidad de 20. Test de presión
liberación  Valor psi
 Valor g/ seg – g
 cantidad liberada
21. Test de fuga
 Valor mg/ año
B. ENSAYOS QUÍMICOS
1. Identidad de principio (s) activo (s)

 Positivo (método) (Para el/ los principio(s) activo(s)
2. Valoración de principio (s) activo (s)

 Valor teórico (método)
 Límites (% de lo declarado)
3. Sustancias relacionadas
 Límite máximo (% respecto a P.A.)
4. pH
46
47
 Valor teórico
 Límites.
5. Uniformidad de dosis unitaria

 Por Uniformidad de contenido
 Coef. de variación (% máximo aceptado)
 Por Variación de peso
6. Ensayo de disolución
 Aparato/velocidad (Aparato rpm)
 Medio/Volumen (Medio/mL)
 % disuelto/Tiempo (% disuelto/min)
7. Valoración de preservantes (si contiene)

 Valor teórico
8. Deposición de dosis emitida

 Límite inferior (% de la dosis declarada)
9. Contenido de proteínas totales

 Valor teórico
 Límites (mg, %)
10. Contenido de fenol o formaldehído

 Límite máximo (g/L)
11. Contenido de aluminio o calcio

 Límite máximo (mg)
C. ENSAYOS BIOLÓGICOS
1. Ensayo de esterilidad:
 Estéril (método)
2. Control microbiológico:
Recuento:
 Límite máximo de aerobios (ufc/mL ó g)
 Límite máximo hongos y levaduras (ufc/mL ó g)
 Ausencia de patógenos
3. Ensayo de pirógeno:
 Apirogénico
47
48
4. Ensayo de endotoxinas bacterianas:

 Límite superior (UE/mg ó UE/mL)
5. Ensayo de inocuidad ó toxicidad anormal:

 Cumple
6. Potencia o actividad:
 Valor teórico (modelo biológico)
 Límites preferible una técnica específica para agua.
D. CONTROL MICROBIOLÓGICO
El ensayo de límite microbiano se entiende tanto como un atributo de buenas

prácticas de manufactura, como de aseguramiento de calidad. Los criterios de
aceptación deben estar basados en la naturaleza del producto, el método de
manufactura y el uso. Todos los productos farmacéuticos naturales o de origen
vegetal, deben declarar este ensayo en sus especificaciones.
Los criterios de aceptación deben contar con un recuento total de microorganismos

aerobios, hongos y levaduras. También debe contemplarse la ausencia de
patógenos, al menos de Escherichia coli y Salmonella para productos de uso oral y
de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, si son para uso tópico.
E. CONTROL DE PESO
Debe indicarse el valor teórico y sus límites de aceptación. En el caso de polvos para
dosis múltiples, debe ir sólo el criterio de aceptación o los márgenes de tolerancia.
Para los polvos para reconstituir debe ir el ensayo de volumen disponible.
F. pH
Debe ser declarado para soluciones acuosas y expresarse en rango de pH aceptado.
G. CONTENIDO DE ALCOHOL
Cuando el contenido de alcohol sea declarado cuantitativamente en los rótulos, debe

ser especificado y valorado. Lo mismo para cualquier otro excipiente de la
formulación, por ejemplo preservantes, antioxidantes.
H. REDISPERSIÓN

48
49
Se especificará para suspensiones que producen sedimento durante su

almacenamiento. Debe declararse el tiempo necesario para la completa
resuspensión.
I. OSMOLARIDAD
Debe realizarse si el producto menciona su tonicidad en su rotulado gráfico.
J. MATERIAL PARTICULADO
Se realiza en todas las preparaciones inyectables de uso intravenoso y puede

cumplir con cualquier texto oficial o con la Circular Nº 007/85 del ISP.
K. Endotoxinas bacterianas o pirógenos
Debe ser incluida en las especificaciones de productos farmacéuticos inyectables.
ESPECIFICACIONES DE PRODUCTO TERMINADO SEGÚN

FORMA FARMACÉUTICA
1. FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS
1.1. Emulsiones, suspensiones, soluciones (orales y tópicas) y jarabes:
 Caracteres organolépticos (aspecto, color, olor, etc.)

 Redispersión o suspendibilidad (emulsiones y suspensiones)
 pH
 Viscosidad (emulsiones, suspensiones)
 Densidad o peso específico (Jarabes y soluciones)
 Uniformidad de dosis (si procede)
 Control de volumen (volumen disponible)
 Identidad del (o los) principio (s) activo (s)
 Valoración, potencia o actividad del (o los) principio (s) activo (s)
 Ensayo de sustancias relacionadas, impurezas o productos de
degradación (sí procede)
 Control microbiológico
 Tipo y material de envase
1.2. Soluciones y suspensiones oftálmicas:
 Caracteres organolépticos (aspecto, limpidez, color, olor, etc.)

 pH
 Viscosidad (suspensión)
 Densidad o peso específico (solución)
 Control de volumen
49
50

 Ensayo de esterilidad
2. FORMAS FARMACÉUTICAS INYECTABLES
2.1. Soluciones, emulsiones, suspensiones y polvos o liofilizados para

solución o suspensión:
 Caracteres organolépticos (aspectos, color, olor, etc.)

 Descripción de la solución o suspensión reconstituida.
 pH
 Control de volumen (líquidos)
 Control de peso (sólidos)
 Redispersión (suspensiones, emulsiones) o tiempo de reconstitución
(sólidos)
 Humedad (en sólidos, cuando corresponda) - Material particulado (I.V.)
 Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s).
degradación (si procede)
 Uniformidad de dosis (sólidos y suspensiones monodosis)
 Endotoxinas bacterianas o pirógenos
3. FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
3.1. Comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas y cápsulas

blandas, de liberación convencional o modificada:
 Descripción (aspecto, color, olor, forma, grabados, ranurados, etc.)

 Dimensiones
 Dureza
 Friabilidad
 Ensayo de desintegración
 Control de peso
 Uniformidad de dosis
 Identidad de (o los) principio (s) activo (s)
 Ensayo de disolución
50
51
3.2. Granulados y polvos orales, tópicos y para reconstituir:

 Descripción de la solución o suspensión reconstituida
 Humedad
 pH (del reconstituido, cuando proceda)
 Tiempo de reconstitución (sí procede)
 Control de peso o volumen cuando corresponda
 Valoración, potencia o actividad de (o los) principio (s) activo (s) 3.4. -
Liofilizado oral:
 Descripción (forma, color, olor, etc.)
 Ensayo de desintegración
 Identidad del (o los) principio(s) activo(s)
 Valoración, potencia o actividad del (o los) principio(s) activo(s)
 Humedad
3.3. Polvos para inhalación:

 Uniformidad de dosis unitaria
 Valoración, potencia o actividad por dosis
 Tamaño de partículas
 Humedad
4. FORMAS FARMACEUTICAS SEMISÓLIDAS
4.1. Supositorios, óvulos:
 Descripción (aspecto, color, olor, forma, etc.)

 Dimensiones
 Punto de fusión o test disgregación o de desintegración
 Control de peso.
 Valoración, potencia o actividad del o los principio (s) activo (s)
51
52
4.2. Ungüentos, cremas, geles y pastas de uso tópico:

 pH (cuando corresponda)
 Control de peso o volumen (según corresponda)
 Viscosidad (cuando corresponda)
 Identidad del (o los) principio (s) activos (s)
 Control microbiológico.
4.3. Ungüentos oftálmicos:

 Control de peso
 Partículas metálicas
5. AEROSOLES
5.1. Aerosoles de dosis medida:
 Descripción del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.)

 Número de dosis por envase
 Identidad de (o los) principio (s) activo (s)
 Valoración, potencia o actividad por dosis
 Distribución del tamaño de partículas (sí corresponde)
 Tamaño de partículas (sí corresponde)
 Uniformidad de dosis liberada
 Deposición de dosis emitida
5.2. Aerosoles de válvula continua (se incluyen pesticidas):

52
53
 Descripción del nebulizado (aspecto, color, olor, etc.)

 Valoración, potencia o actividad del principio activo.
 Control de peso o volumen (llenado mínimo)
 Velocidad de liberación y cantidad liberada
 Test de presión
 Test de fuga

6. SISTEMAS TERAPÉUTICOS
6.1. Sistemas terapéuticos transdérmicos:
 Descripción (aspecto, color, forma, etc.)

 Dimensiones
 Test de fuerza adhesiva
 Control microbiológico
6.2. Sistemas terapéuticos oftálmicos:
 Descripción (aspecto, color, forma, etc.)

 Dimensiones
 Ensayo de disolución (cuando corresponde)
 Uniformidad de dosis (para productos de dosis unitaria)

53
54
El alumno analizará materias primas como el almidón de maíz y la

trietanolamina de al menos 2 proveedores diferentes. En caso que no exista
dicha materia primas se podrá analizar lanolina y Vaselina sólida o algún otro
sugerido por el profesor.
A. ALMIDON DE MAIZ
Son los gránulos separados del grano maduro del maíz (Zea Mays Linné) Fam.
Gramínea.
DESCRIPCIÓN. Polvo fino de color blanco o ligeramente amarillento, sin olor ni

sabor.
SOLUBILIDAD. Insoluble en agua fría y etanol al 95 % v/v.
ENSAYOS DE IDENTIDAD.
Preparar Con 1.0 g de la muestra y 2.0 mL de agua fría una mezcla homogénea,
adicionar 15 mL de agua hirviendo, mezclar, calentar a ebullición suavemente 2
minutos y enfriar. Se obtiene una jalea blanquecina y translúcida.
A una porción de la suspensión anterior agregar SR de yodo, se colorea de azul
intenso.
Gránulos poligonales de 2 a 23 Mm; o gránulos redondos o esferoidales de 25 a 35
Mm de diámetro, generalmente con una hendidura central circular o poliradial.
LIMITES MICROBIANOS. Libre de patógenos.
pH. Entre 4.5 y 7.0. Depositar 20 g ± 100 mg de la muestra, en un recipiente

adecuado, no metálico, agregar 100mL de agua, agitar durante 5 minutos
continuamente a velocidad moderada y determinar de inmediato el pH
potenciometricamente.
PERDIDA POR SECADO. No más del 14 por ciento. Secar durante 4 horas a 120
°C.
RESIDUO DE LA IGNICIÓN. No más del 0.5 por ciento. Determinar en 2.0 g de la

muestra.
FIERRO. No más de 0.002 por ciento.

Disolver el residuo obtenido de la prueba para residuo de ignición en 4.0 mL de ácido
clorhídrico calentando, suavemente, llevar al aforo con agua a 50 mL y mezclar.
Diluir 25 mL de esta solución a 47 mL con agua: Esta solución da reacción positiva a
las pruebas de identidad para fiero.
SUSTANCIAS OXIDANTES. No más de 0.002 por ciento.

54
55
Pesar 4 g de la muestra y transferirla a un matraz Erlenmeyer con tapón de 125 mL y

agregar 50 mL de agua. Tapar y agitar durante 5 minutos. Decantar el contenido del
matraz en un tubo para centrífuga de 50 mL y centrifugar hasta clarificar. Pasar 30
mL del líquido claro sobrenadante dentro de otro matraz Erlenmeyer con tapón,
agregar 1 mL de ácido acético glacial y de 0.5 g a 1.0 g de yoduro de potasio, tapar,
agitar y enseguida dejar reposar en la oscuridad durante 25 a 30 minutos.
Agregar 1 mL de SI de almidón y titular con solución 0.002 N de tiosulfato de sodio
hasta que desaparezca el color azul. Efectuar una determinación en blanco y hacer
las correcciones necesarias. Cada mililitro de solución 0.002 N de tiosulfato de
sodio equivale a 34 microgramos de sustancias oxidantes, calculadas como peróxido
de hidrógeno.
DIÓXIDO DE AZUFRE. No más de 80 ppm. Mezclar 20 g de la muestra con 200 mL

de agua hasta obtener una suspensión uniforme y filtrar. Agregar a 100 mL del
filtrado claro, 3.0 mL de SR de almidón y titular con solución 0.010 N de yodo hasta
la primera coloración azul permanente. No se consumen más de 2.7
IMPUREZAS ORGANICAS VOLATILES. Método II. Cumple los requisitos
B) TRIETANOLAMINA
Es una mezcla de bases, que consiste en su mayor parte de tris (etanol) amina junto
con dietanolamina y pequeñas cantidades de monoetanolamina.
Contiene no menos de 99.0% y no más de 107.4 % de alcalonaminas calculado en
base anhidra como trietanolamina.
DESCRIPCIÓN. Líquido viscoso incoloro o amarillo pálido, muy giroscópico con

ligero olor amoniacal.
SOLUBILIDAD. Miscible con agua y alcohol, soluble en cloroformo.
ENSAYOS DE DENTIDAD.
Calentar lentamente 1 mL de la muestra en un tubo de ensayo, los vapores cambian
el color del papel tornasol rojo a azul.
Mezclar 1 mL de la muestra con 0.1 mL de SR de sulfato cúprico, se desarrolla un
color azul oscuro. Agregar 5 mL de solución 1N de hidróxido de sodio y calentar a
ebullición hasta que el volumen original se reduzca a una tercera parte. El color azul
debe permanecer.
Mezclar 1 mL de muestra con 0.3 mL de SR de cloruro de cobalto. Se produce un
color rojo carmín.
DENSIDAD RELATIVA. Entre 1.120 y 1.128.
INDICE DE REFRACCION. Entre 1.481 y 1.486 a 20 °C.
RESIDUO DE LA IGNICIÓN. No más de 0.05 %.

55
56
AGUA. No más de 0.5%. Emplear como solvente una mezcla de 5 mL de ácido

acético glacial y 20 mL de metanol.
VALORACIÓN. Mezclar 2 g de la muestra con 75 mL de agua y titular con solución

1N de ácido clorhídrico utilizando 2 gotas de SI de rojo de metilo como indicador.
Cada mililitro de solución 1N de ácido clorhídrico equivale a 149.2 mg de
trietanolamina, expresada como trietanolamina
CONSERVACIÓN. En envases herméticos, protegidos de la luz.

56
57
PRÁCTICA No. 3
DETERMINACIONES DE CALIDAD EN FORMAS

FARMACEUTICAS SOLIDAS DE ADMINISTRACIÓN POR
VIA ORAL.
CLORHIDRATO DE AMBROXOL
(TABLETAS)
Contienen no menos del 95.0% y no más del 105.0% de la cantidad de Clorhidrato

de ambroxol indicada en el marbete.
ASPECTO Y CARACTERES ORGANOLÉPTICOS.
 Apariencia visual (libre de partículas extrañas, grietas, moteadas estrías,

etc.)
 Olor
 Textura
 Sabor
 Humedad ( checar si no ésta humedecida)
FORMA Y TAMAÑO.
 Tomar al menos 10 unidades y determinar dimensiones con Vernier.

 Forma puede ser redonda, ovalada, cuadrada, etc. Con o sin ranura con
letras, logotipos, marca etc.
 Dimensiones (determinar en 10 unidades diámetro, corona o altura y
borde)
PESO PROMEDIO.
Pesar una a unas 20 tabletas en la balanza analítica y registrar el peso de cada una,
posteriormente sacar la media aritmética y ese es el valor del peso promedio.
VARIACIÓN DE PESO.
Pesar una a unas 20 unidades (tabletas) en la balanza analítica y registrar sus pesos
posteriormente identificar la de mayor peso y la de menor peso, hacer cálculos
tomando como 100% el valor obtenido de la media aritmética y determinar el
porcentaje de variación de la mayor respecto a la menor.

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58
CRITERIO DE ACEPTACIÓN
Peso promedio de las tabletas Diferencia de porcentaje tolerado %

130 mg ó menos 10%
130 mg a 324 mg 7.5%
Mayor de 324 mg 5%
FRAGILIDAD O FRIABILIDAD.-
Pesar 10 tabletas de clorhidrato de ambroxol juntas, registra el peso inicial y

colocarlas en el disco del fragilizador, tapar encender el equipo durante 4 minutos. Al
término de éste tiempo pesar nuevamente las tabletas, limpiarlas con un cepillo
suave, de manera que no tengan polvo en la superficie.
Cálculos:
peso final
% de friabilida d   100
peso inicial
Límite no mas del 0.8%
La USP26 exige que se tomen 10 tabletas si su peso es superior a 650 mg, éstas se
limpian y pesan exactamente, luego se someten a los efectos de abrasión y golpes
utilizando una cámara plástica de 6 pulgadas de radio que gira a 25rpm por 4 a
minutos (100 veces). Si al final de la prueba queda alguna tableta partida,
resquebrajada la prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una friabilidad
mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos veces más y el promedio de las tres
pruebas no debe exceder el 1.0. En general las tabletas que pierden entre 0.0 a
1.0% del peso se consideran aceptables
DUREZA.
Se hace con 5 tabletas, se mide la resistencia a la ruptura en el durómetro Stokes y

leer en kg/cm.
Se coloca una a una cada tableta en el yunque, se ajusta con el tornillo sin ejercer
presión, solamente que el comprimido quede sujeto y se procede a leer la escala que
marca el aparato como lectura inicial, ésta será tomada como la tara, luego se gira
el tornillo hasta la ruptura de la tableta y se registra nuevamente la lectura, se resta
la lectura final a la lectura inicial (tara) y se obtiene la resistencia en Kg. Stokes. Se
saca una media aritmética de las 5 lecturas y el valor deberá estar entre 3 y 8 Kg.
Stokes.

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59
DESINTEGRACIÓN.
El equipo de desintegración según la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3

pulgadas de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700µM)
o 8 (2000µM). En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un
beaker de 1L con agua, fluido gástrico o fluido intestinal simulado a 37± 2°C.
Durante el movimiento de vaivén (30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5
cm de la superficie y 2.5 cm del fondo del beaker.
La prueba se efectúa con 6 unidades (tabletas), monografía ya sea jugo gástrico,
jugo intestinal, saliva, agua, etc.
Al final (30 minutos) todas las partículas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas
se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran
completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18
tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la
prueba según el tipo de forma farmacéutica sólida (tabletas bucales, sublinguales, de
recubrimiento entérico, cápsulas de gelatina dura etc).
Especificaciones (a los 30 minutos):

-Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos.
-Tabletas recubrimiento entérico: No deben desintegrar a la hora en fluido gástrico
simulado. Luego se pasan al fluido intestinal simulado y deben desintegrar a las 2
horas más el tiempo estimulado en la monografía.
PROCEDIMIENTO:
Se colocan cada una de las 6 tabletas dentro de los tubos de la canastilla del
desintegrador, en el medio de desintegración indicado por la monografía
correspondiente en éste caso del clorhidrato de ambroxol se deberá hacer con agua
y se coloca el dado sobre de ellas para evitar que se salgan en él liquido de
inmersión, se ajusta el aparato en tiempo, y temperatura la cual debe ser de 37°C +/
0.2C. y el volumen que deberá ser de 1000 mL.
Se registra el tiempo en que se disgrega la primera y la última tableta.
A. Proceder como se indica en la valoración del principio activo. El espectro de

absorción en la región ultravioleta, obtenido con la preparación de la muestra, exhibe
máximos y mínimos a las longitudes de onda que el de la preparación de referencia.
B. Cloruros. Triturar hasta polvo fino 5 tabletas, mezclar con 50 mL de agua y filtrar.
Agregar unas gotas de SR. De nitrato de plata deberá formar un precipitado el cual
es insoluble en ácido nítrico, pero es ligeramente soluble en solución 6 N de
Hidróxido de amonio.
C. Capa delgada. Soporte gel de sílice 60 f 254 activada durante 10 minutos a 105
°C.

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60
Revelador. Pasar 100 mg nitrato básico de bismuto a un matraz volumétrico de 100

mL, agregar 2 g de yoduro de potasio, disolver en una mezcla de 30 volúmenes de
ácido acético glacial y 20 volúmenes de agua, llevar al aforo con agua y mezclar.
Conservar la solución en un frasco oscuro.
Fase móvil. Mezclar 80 volúmenes de tolueno, 20 volúmenes de isopropanol y 0.2 de
hidróxido de amonio.
Preparación de referencia I. Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol, de
pureza conocida, equivalente a 60 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un
embudo de separación que contenga 25 mL de agua, agregar 3 mL de solución 1 N
de hidróxido de sodio y agitar lentamente durante 5 minutos con una alícuota de 20
mL de cloroformo. Emplear la capa orgánica, que contiene 3 mg/mL de clorhidrato de
ambroxol.
Preparación de referencia II. Pasar una alícuota de 2 mL de la preparación de
referencia I a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con cloroformo y
mezclar. Esta solución contiene 60 g/mL de clorhidrato de ambroxol.
Preparación de la muestra. Pesar no menos de 10 tabletas, calculara su peso
promedio, triturar hasta polvo fino y pesar una cantidad de polvo equivalente a 60 mg
de clorhidrato de ambroxol, pasar a un embudo de separación, agregar 5 mL de
agua y 3 mL de solución 1 N de hidróxido de sodio y agitar lentamente durante 5
minutos con una alícuota de 20 mL de cloroformo. Emplear la fase orgánica.
Procedimiento. Aplicar a la cromatoplaca, en carriles separados y bajo atmósfera de
nitrógeno, 15 L de las preparaciones de referencia I y II, y 15 L de la preparación
de la muestra, desarrollar el cromatograma sin saturar la cámara, dejando correr la
fase móvil hasta 8 cm arriba de la línea de aplicación, en un tiempo aproximado de
15 minutos. Retirar la cromatoplaca de la cámara, marcar el frente de la fase móvil y
observar bajo luz ultravioleta. Rociar con la solución reveladora y observar. La
mancha principal obtenida en el cromatograma con la preparación de la muestra, con
un Rf de aproximadamente 0.5, debe corresponder en tamaño, color y Rf, con la
mancha obtenida en el cromatograma con la preparación de referencia I.
UNIFORMIDAD DE DOSIS.
Cumple los requisitos, se hace con 10 unidades con la misma técnica analítica para
valorar el principio activo.
Para la prueba la U.S.P26 exige que se pesen 10 tabletas no recubiertas y el %RSD
(desv. estándar/media) no debe exceder 6% y el contenido del fármaco debe estar
entre 85-115%. Si una unidad fuera del 85-115% pero no mayor del 75-125% y/o
RSD>6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de estas
ninguna podrá exceder el 75-125%, y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. El
muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado
DISOLUCIÓN (Q = 80%) Aparato No. 2

60
61
Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el fármaco,

se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas deben primero disolverse en el
Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción
de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las tabletas. Para los
fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI (los ácidos) deben de disolverse
rápidamente. El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad pero tiene
inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado,
poca precisión entre las medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se
deba realizar.
Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y
que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean
clínicamente efectivos.
El agua es el solvente preferido pero como a medida que se disuelve el fármaco

cambia también el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser similar al que tendrá
el fármaco en el sitio de absorción. Los medicamentos ácidos deben probarse en un
medio ácido para mejor absorción por lo tanto deben disolver en el estómago o en la
parte superior del TGI, aquí no convendría un pH superior a 7.4. Se pueden utilizar
enzimas como la pepsina y la pancreatina para preparar fluidos de simulación
gástrico o intestinal. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al
volumen de saturación o de utilizar mezclas hidroalcohólicas para fármacos poco
solubles debido a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, además los
solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con el fármaco a utilizar.
La temperatura en el equipo debe ser de 37± 0.5 C. Alcanzar esta temperatura

generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporación y formación
de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no
producirían resultados congruentes. El análisis puede hacerse continuamente o en
forma intermitente, en el último debe reponerse las alícuotas de volumen tomado. En
el primero el muestreador y la bomba no deben proporcionar vibración ni un mayor
volumen a la solución. En los aparatos de vasos múltiples no deben existir
diferencias significativas de un vaso a otro. Las alícuotas se deben filtrar antes de
hacer el análisis que debe ser selectivo para el fármaco.
Límites de aceptación para cada una de las unidades analizadas (tabletas no

recubiertas).
#
Etapa Criterio
tabletas
Ninguna tableta no debe ser menor de
S1 6
Q+5%
Promedio de 12 uds (S1 + S2) es
S2 6 igual o mayor que Q y ninguna unidad
es menor que Q-15%
S3 12 Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es

61
62
igual o mayor que Q , y no más de 2

uds son menores que Q-15%, y
ninguna unidad es menor que Q-25%.
Límite de aceptación para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas).
#
Etapa Criterio
tabletas
Cantidad promedio disuelto no menor
S1 6
que Q+10%
Cantidad promedio disuelto (S1+S2)
S2 6
es igual o mayor que Q + 5%.
Cantidad promedio disuelto
S3 12
(S1+S2+S3) es igual o mayor que Q
Preparación de referencia.
Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol, de pureza conocida, equivalente a

10 mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 25 mr. Disolver
y llevar al aforo con agua, mezclar. Pasar una alícuota de 4 mL de la solución
anterior a un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con agua y mezclar, esta
solución contiene 32 microgramos /mL de clorhidrato de ambroxol.
Procedimiento.
Colocar cada tableta en el aparato con 900 mL de agua como medio de disolución a
50 rpm durante 30 minutos. Filtrar inmediatamente una porción de la solución. En
caso necesario, diluir para tener una concentración similar a la de la preparación de
referencia. Determinar la absorbancia en la región ultravioleta, de la preparación de
referencia y de la preparación de la muestra a la longitud de onda de máxima
absorbancia de 308 NM aproximadamente en celdas de 1 cm, utilizando agua como
blanco de ajuste. Calcular el porcentaje de clorhidrato de ambroxol disuelto, por
medio de la siguiente fórmula;
(100CD/M) (Am/Aref)
donde:
C es la concentración por mililitro de clorhidrato de ambroxol en la preparación de
referencia.
D es el factor de dilución de la muestra
M es la cantidad de principio activo indicada en el marbete
Am y Aref son las absorbancias obtenidas con la preparación de la muestra y con la
preparación de referencia, respectivamente.
Efectuar los cálculos y reportarlos en la bitácora de trabajo.

62
63
VALORACIÓN.
Preparación de referencia.
Pesar una cantidad de clorhidrato de ambroxol de pureza conocida, equivalente a 35
mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 100 mL disolver,
llevar al aforo con solución 0.1 N m de ácido clorhídrico y mezclar. Pasar una
alícuota de 10 mL de la solución anterior a un matraz volumétrico de 50 mL llevar al
aforo con solución 0.1 N de ácido clorhídrico y mezclar. Esta solución contiene 70
microgramos /mL de clorhidrato de ambroxol.
Preparación de la muestra.
Triturar hasta polvo fino 20 tabletas, pesar una cantidad del polvo equivalente a 35
mg de clorhidrato de ambroxol, pasar a un matraz volumétrico de 100mL, agregar 60
mL de solución de 0.1 N de ácido clorhídrico, agitar durante 15 minutos, llevar al
aforo con solución 0.1N de ácido clorhídrico, mezclar y filtrar. Pasar una alícuotas de
10 mL del filtrado a un matraz volumétrico de 50 mL, llevar al aforo con solución 0.1
N de ácido clorhídrico y mezclar.
Procedimiento.
Determinar las absorbancias de la preparación de la muestra y de la preparación de
referencia, a la longitud de onda de máxima absorbancia de 307 nm
aproximadamente, utilizando celdas de 1 cm y solución 0.1 N de ácido clorhídrico
como blanco de ajuste. Calcular la cantidad de clorhidrato de ambroxol en la muestra
tomada, por medio de la siguiente fórmula:
DC (Am/Aref)
Donde:
D es el factor de dilución de la muestra.
C es la concentración por mililitro de clorhidrato de ambroxol en la preparación de
referencia.
Am y Aref son las absorbancias de la preparación de la muestra y de la preparación
de referencia respectivamente
ALGUNOS TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS:
Laminación y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyección desde el punzón

superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el
momento del tableteado u horas después.
Las causas son:
 - Gránulos frágiles y porosos que hacen que se entrape el aire durante la
compresión, y que no; haya una deformación plástica.
- El exceso de finos que se genera al aplicar la presión de compresión.
- Gránulos excesivamente secos o excesivamente húmedos.
- Gránulos con fuerzas de adhesión muy fuertes.
- Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresión.
- Matrices con superficies de expansión que hacen que la tableta se parta
cuando ascienda el; punzón inferior al no haber espacio para desalojar el aire.
 Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a
los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o
63
64
de los punzones, también pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusión,
punzones rayados y uso de una muy baja presión de compactación.
 -Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesión de
la masa de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzón
inferior. Esto ocurre en granulados muy húmedos, o muy poco lubricado o por
el uso de punzones desgastados
 Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamaño de los gránulos es muy irregular,
también por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente
presión de compactación
 Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y
humectabilidad del granulado, forma y tamaño irregular de este y excesiva
presión de compactación

64
65
PRÁCTICA No.4
FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS Y SEMISÓLIDAS DE

USO EXTERNO:
DETERMINACIÓN DE CALIDAD DE UN SUPOSITORIO

CONTROL DE CALIDAD EN SUPOSITORIOS
Organoléptico
Se verifica mediante el examen macroscópico de la superficie y de un corte

longitudinal. Esta prueba permite verificar la homogeneidad del color y la textura del
supositorio. Los principales defectos que se presentan son:
 Sedimentación de compuestos
 Grietas en la superficie
 Superficie basal no plana
 Cristalización de sustancias activas en la superficie
Estos defectos pueden atribuirse a la formulación, fabricación, temperatura de vacío,

tiempo y temperatura de enfriamiento.
Uniformidad de masa
Esta prueba se realiza con 20 supositorios. Los pesos individuales tiene que hallarse
entre los límites de +- 5% del peso promedio con a lo máximo dos supositorios que
pueden situarse entre 5 y 10%, pero ninguno superior al 10%
Prueba sencilla y no destructiva que permite la homogeneidad del reparto en los
moldes
Uniformidad de contenido
Se efectúa con una muestra de 10 supositorios y se determina por el mismo método

de la valoración del principio activo. Los límites son del 85-115% solo uno de los 10
supositorios puede desviarse de los límites y si no repetir la prueba con 20, ninguno
deberá sobrepasar los límites del 75% al 125%.
Resistencia al aplastamiento
Se emplean unos discos calibrados con un peso de hasta 3kg, hasta su

aplastamiento, el supositorio debe ser lo suficientemente duro a temperatura
ambiente para hacer fácil la manipulación.

65
66
Punto de fusión
Se basa en la determinación de la fusión del supositorio. La muestra se introduce en

un tubo sobre un baño Maria y se coloca un termómetro situado al mismo nivel que
la muestra y lo más cercano posible a ésta, aumentar progresivamente la
temperatura 1oC cada minuto y registrar la temperatura cuando la muestra empiece a
licuarse, repetir cuatro veces el procedimiento y calcular el resultado tomando el
promedio de las 5 lecturas. La temperatura de fusión no debe sobrepasar los 36 oC.
Desagregación (Dilución)
Se basa en la determinación de la capacidad del supositorio de reblandecerse o

desagregarse en medio líquido a temperatura determinada en un tiempo prescrito.
Se efectúa en un aparato que consta de un cilindro comprendido entre 2 placas
perforadas. Para una prueba se colocan 3 cilindros que contienen cada uno un
supositorio en un baño de agua mantenida con termostato entre 36 y 37 oC. Cada 10
min. los cilindros se hacen girar 180o. Se considera positiva en caso de dilución
completa, separación de los componentes o reblandecimiento sin núcleo duro.
Interpretación: el tiempo no debe exceder de 30 min. Para los supositorios con

excipiente graso y 60 minutos para excipientes hidrófilos. Informa de la primera etapa
para saber si se libera la sustancia activa.
A) BENZONATATO. SUPOSITORIOS.
Contiene no menos del 90.0 y no más del 110.0 por ciento de la cantidad de C H
NO (promedio), indicada en el marbete.
SUSTACIA DE REFENCIA. Benzonatato, conservar en frascos ámpula; después de

abrir, conservar en envases bien cerrados, protegidos contra la acción de la luz, no
secar.
ENSAYO DE IDENTIDAD.
A.
Obtener el espectro UV de la preparación de la muestra y de la preparación de
referencia, empleada en la valoración, usando celdas de 1 cm y etanol como blanco.
El espectro obtenido para la preparación de la muestra debe corresponder al de la
preparación de referencia.
B. Capa delgada.
Soporte. Gel de sílice 60 F
Fase móvil. Mezcla de n.butanol, etanol y amoniaco (70:15:25.

66
67
Preparación de referencia. Preparación una solución de la Pref. en etanol que

contenga 1 mg/mL de benzonatato.
Preparación de la muestra. Triturar, en pequeñas porciones, no menos de 10
supositorios, pesar el equivalente a 50 mg de benzonatato, colocar en un vaso de
precipitados, agregar 25 mL de etanol, calentar ligeramente en BM hasta disolución
completa, enfriar a temperatura ambiente, filtrar y recibir el filtrado en un matraz
volumétrico de 50 mL, lavar el filtro y llevar al aforo con etanol, mezclar.
Procedimiento. Aplicar, en carriles separados, 50 uL de la preparación de la muestra
y de 50 uL de la preparación de referencia. Secar con corriente de aire frió durante 5
minutos. Dejar saturar la cámara con la fase móvil con revestimiento de papel filtro
durante 30 minutos. Dejar correr la fase hasta 10 cm arriba de la línea de aplicación.
Secar con corriente de aire caliente durante 15 minutos y observar bajo luz
ultravioleta. La mancha principal obtenida en el cronograma con la preparación de la
muestra, debe corresponder en tamaño, color y Rf a la mancha obtenida en el
cronograma con la preparación de referencia.
LICUEFACCIÓN. No más de 15 minutos.
UNIFORMIDAD DE DOSIS Cumple los requisitos. Emplear el método de valoración

y analizar individualmente cada supositorio. Hacer las diluciones necesarias para
obtener la concentración final requerida.
LIMITES MICROBIANOS. La muestra no debe contener más de 100 UFC/g, de

mesófilos aerobios.
VALORACIÓN.
Preparación de referencia. Preparar una solución de la SRef, en etanol, que

contenga 10 ug/mL de benzonatato.
Preparación de la muestra. Pesar no menos de 20 supositorios y calcular el peso
promedio, triturar en pequeñas porciones y pesar el equivalente a 100 mg de
benzonatato. Pasar a un vaso de precipitados de 100 mL, agregar 50 mL de etanol,
calentar ligeramente en BM, hasta fusión completa, enfriar a temperatura ambiente,
pasar cuantitativamente a un matraz volumétrico de 100 mL, llevar al aforo con
etanol, mezclar y filtrar. Pasar una alícuota de 20 mL de filtrado a un matraz
volumétrico de 100 mL, agregar 80 mL de etanol, calentar ligeramente en BM, dejar
enfriar a temperatura ambiente, llevar al aforo con el mismo disolvente y mezclar.
Pasar u7na alícuota de 5 mL de esta solución a un matraz volumétrico de 100 mL,
llevar al aforo con etanol y mezclar.
Procedimiento. Determinar la absorbancia de la preparación de referencia y de la
preparación de la muestra, a las longitudes de onda de máxima absorbancia, e 308
nm y 340 nm aproximadamente. Calcular la cantidad de C H NO en la porción de
muestra tomada por medio de la formula siguiente:
CD (Am - Am)/ (Aref - Aref)
En donde,
C es la concentración por mililitro de la preparación de referencia;
D es el factor de dilución de la muestra
67
68
(Am - Am) y (Aref - Aref) son las diferentes de absorción a 308 nm menos la de
340 nm, para la preparación de la muestra y para la preparación de referencia,
respectivamente.
B) POMADAS, CREMAS, PASTAS Y GELES El término pomadas se utiliza para

denominar un grupo de preparados farmacéuticos muy heterogéneo, caracterizado
por su consistencia semisólida. Están destinadas a ser aplicadas sobre la piel o
sobre ciertas mucosas con el fin de ejercer una acción local o de dar lugar a la
penetración cutánea de los medicamentos que contienen.
Constan de un excipiente, sencillo o complejo, en cuyo seno se disuelven o se
dispersan los principios activos.
Estabilidad y ensayos de las pomadas
Los ensayos que deben practicarse dependen, en gran medida, del tipo de pomada
de pomada de que se trate y del uso a que se destine.
Aspectos que deben ser objeto de ensayo en pomadas:
 Estabilidad de activos
 Estabilidad de coadyuvantes
 Comportamiento reológico: consistencia, extensibilidad.
 Pérdida de agua y otros componentes volátiles
 Homogeneidad: separación de fases, formación de exudados
 Tamaño de partícula de la fase dispersa: distribución de tamaño
 PH aparente
 Contaminaciones: partículas extrañas, microorganismos.
Temperatura
No pueden utilizarse temperaturas elevadas en estudios cinéticos de estabilidad
acelerada, por las modificaciones físicas que sufren estos sistemas.
Organoléptico
La observación visual es importante, porque permite detectar indicadores cualitativos
de inestabilidad química.
Aparición de color amarillo o pardo: indica oxidación en el excipiente
Olor desagradable
Cambio de textura
pH
Descomposiciones químicas, generalmente hidrolíticas.
Para conocer el pH en este tipo de formulaciones se usa el método de Fiedler que
consiste en tomar 5 a 10 g de pomada, ponerlo en un vaso de precipitado a Baño
María. A la mezcla fundida se agregan 30 ml de agua bidestilada a pH 7 calentada a
70 ºC. Se mezcla bien hasta neta separación de las dos fases. Se filtra la fase
acuosa con papel y en el filtrado se determina el pH. El pH de la piel es 5.5.

68
69
Envases
Actualmente se usan envases de aluminio y para hacerlos más inerte se recubren
con resina epoxi en la parte interior, los envases de plástico presentan
incompatibilidades con esencias y los carbowax.
En las pomadas oftálmicas también se usa aluminio con epoxi. , se utiliza la vaselina
amarilla no la blanca. La amarilla por un proceso de purificación se transforma en
blanca. En ese proceso de purificación se utiliza carbón activado que decolora a la
vaselina y también álcali, si quedan trazas puede ser cáustico para mucosa ocular.
Comportamiento reológico
El comportamiento reológico da idea de su consistencia y su modificación indica
cambio físico o químico. Se utilizan los penetrómetros: caracterizan la viscosidad en
función de la penetración de un cono de peso conocido en el semisólido. Hoy en día
estos han quedado circunscripto a la actividad hospitalaria mientras que en la
industria se utilizan distintos tipos de viscosímetros para esta etapa de la
caracterización.
El reómetro de extrusión permite medir la fuerza necesaria para hacer pasar la
pomada a través de un orificio estrecho.
La homogeneidad puede verse modificada por dos fenómenos según el tipo de
pomada: separación de fases en emulsiones o formación de exudados en el que
aparecen gotas visibles sobre la superficie, como producto de la reorganización y
contracción de la estructura interna. Ambos procedimientos son irreversibles.
Tamaño de partícula
En las pomadas suspensión puede producirse modificaciones en el tamaño de
partícula y en la distribución de tamaños, por crecimiento de cristales o cambos hacia
polimorfos más estables. Para este control el método más seguro es el microscopio.
Se indica como límite máximo 50 um para el tamaño de partículas sólidas en
pomadas.
Pérdidas por evaporación

Pueden determinarse con medidas del peso (pérdida del peso)
Esterilidad
Cuando se van a aplicar sobre heridas abiertas o sobre piel dañada.
Permeabilidad
Se comprueba mediante técnicas específicas para cada pomada en particular.
Existen distintos métodos in vitro.
El método de la placa de agar es bastante sencillo. Se prepara una placa con agar y
con un sacabocados, se hacen orificios de 2 cm de diámetro en los que, a
continuación se deposita la pomada, enrasando a nivel de la superficie del gel. La
difusión de la sustancia medicinal en el gel es una indicación de la liberación de la
misma por parte del excipiente. Esta difusión se comprueba incorporando en el gel
una sustancia que reacciona formando un derivado coloreado, precipitado,

69
70
fluorescente. También sirve para procedimiento microbiológico cuando la sustancia

medicinal es un antiséptico o bactericida.
Número de agua de una pomada

Es la cantidad en gramos de agua que pueden retener 100 g de excipientes, que se
considera a la temperatura ordinaria oficial de 20 ºC.
Dureza
Con el penetrómetro de Mahler.
El cono, en su vértice tiene un ángulo de 90 º y pesa 45g.
Para los preparados más duros puede llevar pesas adicionales. La dureza se
expresa en grados Mahler y se obtiene de la penetración del cono en la pomada. La
medida se hace a los 3 minutos registrando la temperatura.
El penetrómetro dispone de un aparato vertical regulable y lleva un tallo con
graduaciones y se deja caer sobre la pomada.
El agua tiene valor 0, las cremas 20, los cold crema 50.
Poder adherente
El aparato es un sistema de poleas
En (A) se colocan las pesas. El aparato consta de dos láminas de vidrio entre las
cuales se coloca el excipiente o la pomada (B.
La lámina inferior está fija, y la superior móvil, sobre la lamina superior hay un
sistema de poleas y un recipiente donde se colocan pesas. Dado un peso se mide el
tiempo en segundos para separar las dos láminas
Fuerza de extrusión
Sobre el envase, se aplica todo un sistema que está aplicando peso. El peso se
transmite a través de todo este sistema. La fuerza de extrusión es la fuerza
necesaria para expulsar la pomada del tubo.
Se llama poder de extrusión al peso expresado en gramos que se aplica al tubo para
extraer en 10 segundos un cilindro de pomada de 0.5 cm de longitud.
Extensibilidad.
Se utiliza una plancha de vidrio de 6 a 10 cm donde hay círculos concéntricos
separados por 1 mm y se gradúa a partir del círculo central de 2 cm de diámetro.
Sobre el círculo central se coloca un anillo de 2 cm de diámetro por 6 mm de alto. En
el anillo se coloca la pomada o el excipiente y encima se coloca una placa y luego
distintas pesos 20 g, 50 g, etc. La pomada comienza a distribuirse en los círculos y
como el peso es uniforme la difusión es concéntrica. Se toman cuatro parámetros
que se promedian para determinar la superficie que se extendió el excipiente
expresada en mm2.
Sé grafica extensibilidad en función a los distintos pesos. La pomada boricada tendrá
mayor extensibilidad que la Pasta Lassar que es una pomada dura debido a su
mayor contenido de polvo.

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71
A) SODIO, CLORURO DE, POMADA OFTALMICA.
Pomada estéril de cloruro de sodio en una base adecuada. Contiene no menos de

90.0 por ciento y no más de 110.0 por ciento de la cantidad NaCl., Indicada en el
marbete.
ASPECTO. Vaciar por separado el contenido de 10 envases de la muestra, a cajas

de Petri limpias y secas. Observar bajo condiciones adecuadas de visibilidad. La
muestra debe ser una masa untuosa, homogénea, tersa y libre de partículas
extrañas.
FUGAS. Limpiar y secar completamente con una tela absorbente, la superficie de no

menos de 10 tubos. Colocar cada tubo en posición horizontal, sobre una hoja de
papel secante absorbente y mantener en una estufa a 60 C 3 C, durante 8
horas. No deben tomarse en cuenta trazas del medicamento que provengan de la
parte externa del doblez del tubo o de la rosca de la tapa. Si se observan fugas en
un tubo, repetir la prueba con 20 tubos más. La muestra satisface la prueba, si
solamente un tubo de los 30 probados presenta fugas.
UNIFORMIDAD DE DOSIS. Cumple con los requisitos.
ENSAYO DE IDENTIDAD.
A.
Pesar una cantidad de la muestra equivalente a 200 MG de cloruro de sodio, pasar a
un embudo de separación que contenga 25mL de éter di etílico y extraer con 5mL.
De agua. Utilizar el extracto de acuoso para las pruebas. La solución acuosa de
reacción positiva a las pruebas para sodio y para cloruro.
IRRITABILIDAD. Cumple los requisitos.
ESTERILIDAD. Cumple los requisitos.
VALORACION. Pesar una cantidad de la muestra equivalente a 100 MG de cloruro

de sodio, pasar cuantitativamente a un embudo de separación que contenga 50 al de
éter di etílico, extraer con 4 porciones de 20 al cada una de agua, reunir los extractos
acuosos en una cápsula de porcelana, agregar 140 al de agua y 1 al de SR
diclorofluoresceina, mezclar. Titular con solución 0.1 N de nitrato de plata, hasta que
el cloruro de plata flocule y la mezcla adquiera un color rosa tenue. Calcular los
miligramos de cloruro de sodio en la muestra tomada, considerando que cada
mililitro de la solución 0.1 N de nitrato de plata es equivalente a 5.844 MG de cloruro
de sodio.

71
72
PRÁCTICA NO. 5
FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS DE

ADMINISTRACION POR VIA ORAL (SUSPENSIONES Y
EMULSIONES)
SUSPENSIONES
ASPECTO
Se hace tomando la muestra agitando previamente y se vacía a probetas graduadas,
se observan que fluyan adecuadamente, sin partículas extrañas, homogénea,
viscosa, libre de grumos y después de 24 horas de reposo puede se puede presentar
ligera
Sedimentación que al agitarse nuevamente se debe resuspender.
TAMAÑO DE PARTICULA
Se hace aplicando 20 microlitrosde la muestra a una portaobjeto y tapar con un
cubre objeto, se observa en el microscopio o contador coulter.
Interpretación.
RESUSPENDIBILIDAD
Llenar una probeta graduada con 50 mal de la suspensión y dejar una hora en
reposo.
Resuspensibilidad, se invierte la probeta con tapa y checar si se formo sedimento,
repetir las veces que sea necesario hasta formar una suspensión homogénea y
contar el número de veces
Necesarias no deberán ser mayor de10 vueltas.
Recuerda que existen suspensiones floculadas y defloculadas y ver sedimento.
SEDIMENTACION
Llenar una probeta graduada con la muestra que puede ser 50 ó 100mL luego dejar
reposar 60 min. Observar si existe separación de fases a la altura del menisco y
tomar la lectura del volumen sobrenadante y multiplicar por 2 para expresar en % en
caso de ser probeta de 50 mL.
EFECTO TIXOTROPICO
Se hace en un equipo llamado REOMETRO en donde se registran lecturas del
régimen de flujo, las determinaciones inician con la velocidad de rotación más baja y
luego la velocidad más alta. Al término realizar un gráfico de esfuerzo de corte contra
la velocidad de deformación, y checar si se muestra histéresis.
VARIACION DE VOLUMEN
VER ANEXO

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73
A) NALIDÍXICO ÁCIDO. SUSPENSIÓN ORAL
La suspensión de ácido nalidíxico se prepara en un vehículo adecuado, que puede

ser coloreado. Puede contener agentes antimicrobianos. Contiene no menos del 95 y
no más del105% de la cantidad de C12H12N2O3, indicada en el marbete.
SUSTANCIA DE REFERENCIA Ácido naladíxico. Secar a105 grados centígrados,

durante 2 horas.
ASPECTO Vaciar el contenido en 10 envases, previamente agitados, a probetas

limpias y secas, provistas de tapón y observar bajo condiciones adecuadas de
visibilidad. El contenido debe vaciarse con fluidez, debe ser una suspensión
homogénea, viscosa, libre de grumos y partículas extrañas. Después de 24 horas de
reposo puede presenta ligera sedimentación que al agitarse debe resuspenderse.
VARIACIÓN DE VOLUMEN VER MGA X. Cumple los requisitos.
RESUSPENDIBILIDAD Y SEDIMENTACIÓN.
Procedimiento. Mezclar el contenido de 10 frascos, agitar hasta homogeneizar, llenar
una probeta graduada de 50 ml con la mezcla y dejar reposar durante 1 hora.
Transcurrido el tiempo evaluar la sedimentación y resuspendibilidad de la forma
siguiente. Para la sedimentación: verificar si es que ocurre una separación entre las
fases líquidas y sólidas a la altura del menisco. Si es el caso registrar la cantidad de
líquido sobrenadante y multiplicar por dos con el fin de expresarlo en por ciento. El
líquido sobrenadante no debe ser mayor del 10%. Para resuspendibilidad: invertir
completamente la probeta y verificar si hay un sedimento presente o no, repetir
nuevamente esta operación hasta que la suspensión se homogeneice y contar el
número de vueltas. La muestra pasa la prueba de resuspendibilidad si después de
10 vueltas ó menos, la muestra se homogeneiza.
ENSAYOS DE IDENTIDAD
A.- VER MGA X.

Preparación de referencia. Disolver 5 MG de la SRef en 5 mL de cloroformo grado
espectro y evaporar a sequedad con ayuda de corriente de nitrógeno o aire seco.
Secar a 105 grados centígrados durante 2 horas.
Preparación de la muestra. Pasar una alícuota de la muestra, previamente agitada,
equivalente a 100 mg de ácido nalidíxico, a un embudo de separación, extraer con
dos porciones de 25 mL de cloroformo grado espectro, reunir los extractos ye
vaporar a sequedad con ayuda de corriente de nitrógeno o aire seco. Secar a 105
grados durante 2 horas.
Procedimiento. Elaborar las pastillas correspondientes efectuando una dispersión de
la preparación de referencia y de la preparación de la muestra en bromuro de
potasio y obtener los espectros de absorción infrarroja de ambas preparaciones. El

73
74
espectro obtenido con la preparación de la muestra, debe corresponder al de la

preparación de referencia.
B. MGA 0361
Proceder como se indica en la Valoración. El espectro UV obtenido con la
preparación de la muestra, debe corresponder al obtenido con la preparación de
referencia. Emplear celdas de 1 cm y solución 0.01N Hidróxido de sodio como
blanco.
LIMITES MICROBIANOS. MGA 0571. La muestra debe estar ausente de

microorganismos patógenos y no debe contener más de 100 UFC/mL de mesófilos
aerobios, ni más de 10 UFC/mL de hongos y levaduras.
VALORACIÓN. MGA 0361.

Preparación de referencia. Pasar una alícuota de la muestra previamente agitada,
equivalente a 100 mg de ácido nalidíxico a un matraz volumétrico de 100 mL,
agregar 1 mL de solución 1N de hidróxido de sodio, mezclar durante 5 minutos, llevar
al aforo con agua, mezclar y filtrar. Pasar una alícuota de 2 mL del filtrado a un
matraz volumétrico de 250 mL, llevar al aforo con solución 0.01 N de hidróxido de
sodio y mezclar.
Procedimiento. Obtener la absorbancia de las dos preparaciones, a la longitud de
onda de máxima absorbancia, de 258 nm. Usar celdas de 1 cm y solución 0.01 N de
hidróxido de sodio como blanco. Calcular los mg/mL de C12H12N2O3 en la
muestra, por medio de la fórmula siguiente:
DCAm
V Aref 
En donde,
D es el factor de dilución de la muestra;
C es la cantidad por mililitro de la preparación de referencia;
V es el volumen en mal de muestra tomada y
Am y Aref son las absorbancias obtenidas para la preparación de la muestra y la
preparación de referencia respectivamente
B) EMULSION DERMICA DE BENZOATO DE BENCILO
La emulsión dérmica de benzoato de bencilo contiene no menos de 90.0% y no más

de 110.0 % de la cantidad de C14 H12 02, indicada en el marbete.
Aspecto. El contenido de los envases debe ser una emulsión libre de partículas
extrañas.
PH. Entre 8.5 y 9.2

74
75
Preparación de la muestra. Evaporar hasta un volumen aproximado de 25 ml, la

solución resultante de la valoración y filtrar.
Pasar a un tubo de ensayo, una alícuota de 5 mL de la preparación anterior, acidular
ligeramente la solución con 3N HCl y añadir unas gotas de SR. De cloruro férrico.
Se debe formar un precipitado color salmón.
De la solución obtenida en la preparación de la muestra pasar 5mL del filtrado a un
tubo de ensayo, añadir 2 mL de solución 3N de Ácido Clorhídrico, mezclar y colectar
el precipitado sobre un filtro. Lavar con 10 porciones de agua de 1 mL cada una y
secar a 60° C aplicando vacío. Determinar el punto de fusión del ácido benzoico
obtenido, el cual debe estar comprendido entre 121 y 123 °C.
LÍMITES MICROBIANOS. MGA0571. La muestra no debe contener más de 100

UFC/mL de mesófilos aerobios, ni más de 10 UFC/mL de hongos y levaduras y debe
estar libre de microorganismos patógenos.
VALORACIÓN.
Pasar a un matraz Erlenmeyer, una alícuota de la muestra equivalente a 1.5 g de
benzoato de bencilo, agregar 25 mL de etanol y 2 gotas de SI de fenoftaleína, enfriar
a 15 °C y neutralizar con solución 0.1 N de hidróxido de sodio, hasta obtener ligera
coloración rosa. Agregar una alícuota de 25 mL de solución valorada 0.5N de
hidróxido de potasio en etanol, conectar el matraz a un refrigerante de reflujo y hervir
suavemente durante una hora, enfriar, agregar SI de fenoltaleína y titular con
solución valorada de 0.5N de ácido clorhídrico. Correr un blanco de reactivos y hacer
las correcciones necesarias. Calcular los miligramos por mililitro de benzoato de
bencilo en el volumen de muestra tomada, considerando que cada mililitro de
solución valorada de 0.5N de hidróxido de sodio equivale a 106.1 mL de C 14H12O2.
DETERMINACION DEL TIPO DE EMULSION Consiste en verificar la emulsión si es

W/O ó O/W.
Con la prueba del enjuague se estudia el comportamiento de la emulsión mezclada
con agua o con aceite.Ej. Untar en las manos un poco emulsión y enjuagar con agua
fría y observar eliminación.
A. Con colorantes
Esta prueba utiliza el carácter lipófilo o hidrofilo de los colorantes. Ej. Eritrosina en
agua y el rojo Sudán 111 en aceites. En caso de una emulsión W/O una gota de
solución de eritrosina se disuelva en la fase continua acuosa lo que hace que se
adquiera una coloración homogénea. En caso contrario el rojo Sudán 111 se
disuelve en la fase dispersa aceitosa produciéndose color heterogéneo que no se
dispersa.
DETERMINACIÓN DE LA VISCOSIDAD
Método del tubo capilar que consiste en la medición del un tiempo de escurrimiento
de la emulsión entre dos marcas indicadas en el tubo.
Viscosímetro de Saybolt cp, Stokes.
Método de Engler que consiste en comparar el tiempo de escurrimiento de la
emulsión a través de un orificio con respecto al del agua.
75
76
Se hace en un viscosímetro Engler.
ESTABILIDAD DE LA EMULSION
Por el tamaño de los glóbulos se hace microscópicamente en una escala
micrométrica que permite determinar el diámetro promedio entre 0.5 y 1 micrómetro
en emulsiones finas y en emulsiones espesas son entre 5 y 10 micrómetros. Más allá
de los 50 micrómetros son emulsiones inestables
Estabilidad Macroscópica. Consiste en la observación de la fase dispersa;
1. -Formación de nata
2. -Sedimentación
3. -Coalescencia.
DETERMINACION DE AGUA YpH EN EMULSIONES

AGUA.-Se efectúa por medio de trampa de tolueno. En cremas que no tienen agua
en su formulación.
pH.- Se mide en potenciómetro haciendo una solución con 1g de muestra en 10 de
agua y se mide el pH o se hace directamente con tira o electrodos.

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PRÁCTICA No. 6
CONTROL DE CALIDAD PARA FORMAS FARMACEUTICAS

ESTERILES
INYECTABLES
PRUEBA DE SEGURIDAD
Esta prueba tiene la finalidad de detectar en un producto cualquier toxicidad

inspirada y no aceptable que pueda introducirse durante la fabricación o
desarrollarse durante el almacenamiento de esta.
PROCEDIMIENTO
Animales de prueba 5 ratones blancos.

Peso entre 17 y 23 gramos.
Que no hayan sido usados para otra prueba.
Con dieta balanceada y agua suficiente
Inyectar por vía IV 0.5 mal
Dejar un blanco solo inyectar solución salina estéril.
Observar después de 4, 24,48 hr. De la inyección
Los animales no deberán mostrar síntomas de toxicidad.
INTERPRETACIÓN
Si cualquiera de los animales muestra síntomas toxicidad severos o muere, la prueba

se repite con otros 10 animales que pesen 20 +/ 1 g cada uno, todos los animales
deben sobrevivir en un periodo de 48 horas.
PRUEBA DE PIROGENOS
PIRÓGENOS
Cuando la etiqueta sobre el envase indica que la preparación es apirogénica, o
cuando el volumen a ser administrado en una sola dosis de 15 ml o más, a menos
que la monografía individual indique otra cosa, la preparación debe satisfacer las
especificaciones de la prueba correspondiente ya mencionada en temas anteriores
(METODO LAL).
Los pirógenos son sustancias toxicas, productos del metabolismo de

microorganismos, que pueden estar presentes como contaminantes no deseados en

77
78
las preparaciones parenterales y que causan reacciones febriles al ser administrados

en humanos.
FUNDAMENTO
Las sustancias pirogénicas más potentes son producidas por bacterias Gram.
negativas, pero las Gram. positivas y los hongos también producen sustancias
pirogénicas.
Esta prueba se basa en la medida del aumento de temperatura de los conejos, como
respuesta a agentes pirogénicos en su organismo. Principalmente endotoxinas de
bacilos Gram negativos.
Esta prueba se aplica a todos los medicamentos inyectables y en materiales
dispositivos que se utilizan para aplicar medicamentos como son jeringas, equipos
de venoclisis, marcapasos, etc.
CONDICIONES
ANIMALES DE PRUEBA.
Conejos blancos de Nva. Zelanda o cepa similar, sanos, adultos, cuyo peso no sea
menor de 1.5kg; pueden usarse ambos sexos. La temperatura basal debe estar entre
38 y 39.8oC. Peso entre 1.7 y 1.8kg. Dieta uniforme y libre de antibióticos al menos
una semana antes de la realización de la prueba.
Los animales podrán ser usados después de la prueba deberán tener un periodo de
descanso de 48 horas. Si la respuesta fue positiva deberá ser 15 días el periodo y no
más de 3 a 5 días cuando la muestra sea materiales antigénicos o proteínaceos,
tales como; sueros, fracciones de globulina y antitoximas.
INTERPRETACIÓN
Al término de las mediciones de temperatura ningún conejo deberá tener un
incremento respecto a la temperatura basal mayor de 0.6 °C o más o si la suma de
los incrementos de temperatura no excede de 1.4 °C.
Si no cumple se repite la prueba con otros 5 conejos adicionales y no deba más de 3
conejos un incremento de 0.6 °C o la suma de más de 3.7 °C.
Procedimiento
Tomar temperatura basal 30 min. Antes del inicio de la prueba por el recto del conejo
con termopares, en jaulas especiales para la prueba.
Inyectar en la vena de la oreja de 3 conejos 10 mol de la soln. De prueba por kg de
peso no exceder de 10 min. En tiempo de inyección.
Registrar la temperatura 3 horas subsecuentes a la inyección con intervalos de una
hora.
Total de animales 3
En repetición serán con 5 dando un total de 8.
LISADO DE AMEBOCITOS DE LIMULUS

Prueba in vitro de lisado amebocitos de limulus es utilizado para la detección in vitro,
tanto cualitativa como cuantitativamente, de endotoxinas bacterianas.
78
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La coagulación intravenosa en el cangrejo cacerola (Limulus polyphemus) y su causa

es por endotoxinas.
METODO LAL PARA IDENTIFICAR PIROGENOS

La prueba se basa en reacción enzimática y se hace en tubos de ensayo los
resultados cualitativos y cuantitativos son interpretados como positivos o negativos
de acuerdo a la formación de un gel firme y capaz de mantener su integridad cuando
el tubo es invertido a 180°. Una prueba negativa se caracteriza por la ausencia total
del gel, o por la formación de una masa viscosa la cual no mantiene su integridad
cuando el tubo se invierte a 180°. El procedimiento se basa en efectuar diluciones de
la muestra se utiliza un control positivo y uno negativo para la realización de la
prueba.
PRUEBA DE ESTERILIDAD
Deben satisfacer las especificaciones correspondientes del método ya conocido.
VARIACIÓN DE VOLUMEN
A partir del método ya mencionado anteriormente las preparaciones inyectables
deben satisfacer las especificaciones correspondientes.
Ver anexos.
VARIACIÓN DE PESO EN LOS POLVOS PARA INYECTABLES

El ya mencionado anteriormente.
PARTICULAS EXTRAÑAS
No debe presentar ningún cuerpo extraño.
INTEGRIDAD Y COLOR DE LA SOLUCION

El sólido se debe disolver completamente, sin dejar residuos visibles como materia
insoluble. La solución preparada debe ser clara como un volumen igual del diluyente
o de agua purificada contenida en un recipiente similar y observado igualmente)
AGUA PARA INYECTABLE
El Agua Purificada Estéril es Agua Purificada esterilizada y envasada

apropiadamente y que no contiene agentes antimicrobianos.
Nota: no utilizar Agua Purificada Estéril en preparaciones farmacéuticas para uso
parenteral.
Cumple con todos los requisitos de Agua purificada a excepción de que si se hace la
prueba de amoniaco y sustancias oxidables, debe cumplir lo que a continuación se
describe.
ESTERILIDAD Cumple todos los requisitos.
AMONIACO
79
80
Para envases que contengan un volumen menor a 50 mL de Agua Purificada Estéril,

diluir 50 mL de esta con 50 mL de Agua de Alta Pureza y emplear esta dilución como
la preparación de la muestra. Cuando se trate de volúmenes de 50 mL o mayores,
emplear 100 mL de la muestra como la preparación de la muestra. Adicionar a 100
mL de la preparación de la muestra, 2 ml de SR de yoduro potásico mercúrico
alcalino, el color amarillo que se produce de inmediato no es más intenso que el de
una solución control que contenga 30 ug de amoniaco, adicionados al mismo
volumen de Agua de Alta Pureza (0.6 mg / L de agua purificada estéril envasada en
volúmenes hasta de 50 mL y 0.3 mg por litro para volúmenes mayores.)
SUSTANCIAS OXIDABLES.
A 100 mL de muestra adicionar 10 mL de solución 2 N de ácido sulfúrico y calentar
hasta ebullición. Para Agua Purificada Estéril envasada en volúmenes menores a 50
mL, agregar 0.4 mL de solución 0.1 N de permanganato de potasio y calentar a
ebullición.
El vehículo de mayor importancia para inyectables es indudablemente el agua, esta
deberá prepararse por destilación o por osmosis inversa, métodos que hasta la fecha
han mostrado máximo seguridad.
PREPARACIÓN: en general un método común es ya ampliamente conocido y
consiste en un recipiente que contenga el agua impura, una fuente de calor, para
evaporar el contenido del recipiente, un espacio arriba de este para condensación y
reflujo de las impurezas, un condensador posterior y un recipiente para recoger el
destilado líquido.
FACTORES A TOMARSE EN CUENTA
Calidad el agua de insumo, tamaño del evaporador, capacidad de las superficies de
condensación, redisolución de sustancias volátiles en el destilado, contaminación
con las partes metálicas de las superficies del condensador.
Existen otros métodos para obtención de agua con la calidad que requiere la USP:
VAPOR COMPRIMIDO
Consiste en un espacio para evaporar el agua prima, que tiene un separador de
vapor, este ultimo se conecta a una compresora que al ejercer su acción sobre el
vapor lo sobrecalienta (al comprimirlo) y lo hace pasar por un condensador que
enfría con la misma agua de insumo, se condensa y se recoge como destilado
líquido obtenido a temperaturas muy superiores a la evaporación del agua.
OSMOSIS INVERTIDA
Recientemente, éste método ha sido aceptado por la USP como adecuado para la
preparación de agua inyectable. Como sugiere su nombre el proceso natural de
permeación selectiva de moléculas a través de una membrana semipermeable que
separa dos soluciones acuosas ha sido invertido. Se usan presiones entre 200 y 400
psig. Para sustituir a la presión osmótica y así forzar al agua a pasar a través de una
membrana usualmente compuesta de ésteres de celulosa o poliamidas que proveen
una eficiente retención de moléculas contaminantes en el agua prima. Las moléculas
que no son posibles de separar son las pequeñas tales como cloruro de sodio y otros
iones que son posteriormente separados (incluso antes) por resinas de intercambio
iónico.
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81
ALMACENAMIENTO
El agua inyectable deberá usarse tan pronto como se produjo; en caso de necesidad
de almacenamiento para uso posterior, se deberán observar estrictamente normas
de control para evitar la recontaminación. Para evitar tal problema, deberán usarse
recipientes limpios, no afectados por el agua y sellables incluso con atmósfera a la
común.
Las condiciones básicas aceptadas por la USP destacan los siguientes puntos clave:
 Esterilidad absoluta y libre de pirógenos

 Máximo 10 ppm de sólidos totales
 Máximo 0.1 ppm de metales ionizables
 Máximo 0.1 ppm como NaCl de conductividad eléctrica
 No debe contener agentes bacteriostáticos,
Pruebas de control de calidad:
 Características  Variación de volumen

organolépticas  Valoración del principio
 Claridad y color de la activo
solución  Esterilidad
 Partículas extrañas  Pirogénos
 pH  Seguridad
 Densidad  Identidad
 Viscosidad  Etc...
 Uniformidad de contenido
El alumno analizará agua purificada, agua del grifo y agua para inyectable y
agua bidestilada.
AGUA PARA USO FARMACEUTICO

GENERALIDADES
El agua es la sustancia mas usada en la industria farmacéutica, ya sea como aditivo

para preparados farmacéuticos o en las operaciones de limpieza durante la
fabricación; en este capitulo se establecen, en las monografías correspondientes, los
atributos de calidad del Agua Purificada y del Agua para la Fabricación de
Inyectables que se utilizan para la fabricación de preparados farmacéuticos y para la
obtención de Agua Estéril Bacteriostática para la Preparación de inyectables, agua
estéril para irrigación, agua estéril para la preparación de inyectables y agua estéril
para inhalación se consideran como preparados farmacéuticos.

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La práctica usual es preparar el agua descrita en las monografías de la Farmacopea

a partir de Agua Potable debe cumplir con los requisitos de Norma Oficial Mexicana
NOM-127-SSA-1994.
Sin embargo, algunas veces será necesario darle un tratamiento previo para
satisfacer los requisitos de calidad del agua que especifique el equipo de purificación
y sobre todo, los requisitos microbiológicos que aseguren la ausencia de coniformes
o algunos otro microorganismos patógenos: Debe tenerse precaución durante el
manejo y almacenamiento del Agua Potable para evitar la contaminación y, en
particular, el crecimiento de la carga bacteriana. Es recomendable establecer un
sistema de control de calidad que asegure que esta mantiene la misma calidad con
la que se recibe y que es apropiada para asegurar los resultados de la purificación.
Puede usarse agua potable en las primeras etapas de la obtención de sustancias

activas, pero no debe usarse en la fabricación de preparados farmacéuticos,
reactivos o soluciones de prueba.
TIPOS DE AGUA
Existen diferentes tipos de agua para uso farmacéutico, cuyas características se

detallan en las monografías correspondientes.
Agua Purificada. Se usa como aditivo en los preparados farmacéuticos, en

operaciones de limpieza de equipos y la síntesis de fármacos, debe cumplir con los
requisitos establecidos en la monografía respectiva; los sistemas de purificación,
almacenamiento y distribución deben protegerse para la proliferación microbiana.
Agua Purificada Estéril. Es agua purificada envasada y suministrada estéril, se utiliza

para la preparación de preparados farmacéuticos no parenterales.
Agua para la Fabricación de Inyectables. Es un aditivo para la fabricación de

inyectables y también para la limpieza de equipos, cumple con todos los requisitos
de agua purificada mas la prueba de endotoxinas (MGA 0316); los sistemas de
purificación, almacenamiento y distribución, deben evitar la contaminación
bacteriana y la formación de endocrinas bacterianas.
Agua Estéril para la Preparación de Inyectables. Es agua para la fabricación de

inyectables envasada y suministrada estéril y se usa principalmente como diluente
de preparaciones parenterales.
Agua Bacteriostática Estéril para la Preparación de Inyectables. Es agua estéril para

la preparación de inyectables que contiene agentes antimicrobianos y se emplea
como diluente en la preparación de productos parenterales que así lo requieran.
Agua Estéril para Irrigación. Es agua para la fabricación de inyectables suministrada

estéril en envases de vaciamiento rápido y que no necesariamente cumple con los
requisitos de material partículado, se emplea para procesos de irrigación.
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Agua Estéril para Inhalación. Es agua para la fabricación de inyectables envasada y

suministrada estéril en inhaladores y en preparación de solución para inhalación.
CONTROL MICROBIOLOGICO DEL AGUA EMPLEADA COMO ADITIVO.
El Agua Purificada y el Agua para la Fabricación de Inyectables representan

materiales empleados como auditivos, mientras que las demás, representan
preparados farmacéuticos.
El control microbiológico de esta agua debe visualizarse no solamente como un

atributo de calidad en el producto final, mas bien como una característica de todo el
sistema desde su purificación, su almacenamiento, hasta su distribución;
generalmente es más fácil mantener en todo el sistema la pureza química, que
mantener consistentemente los criterios de calidad microbiológica.
Se ha omitido a propósito en las monografías individuales el agua Purificada y Agua

para la Fabricación de Inyectables las especificaciones de Límites Microbianos,
empleando las técnicas usuales, se requieren de al menos 48 horas, y para entonces
si el agua que se empleo para fabricar un preparado farmacéutico no cumple con la
calidad microbiana se tendría que rechazar el lote del preparado; por esta razón se
exige que los atributos de calidad microbiana sean asegurados en forma rutinaria en
todo el sistema de purificación almacenamiento del cumplimiento consistente de la
calidad microbiana, se debe validar todo el sistema de obtención de agua que
abarque desde la definición de los atributos de calidad del agua de alimentación
hasta la calidad del agua requerida, con base en estas definiciones se debe
establecer el tipo de equipo, los parámetros de operación para confirmar que todo el
proceso en reproducible.
Una vez que se tiene lo anterior, se debe establecer los diferentes programas de
monitoreo, sanitización y mantenimiento para establecer los límites de Alerta y
Acción los que son distintos a los parámetros de proceso y a las especificaciones
del producto; Estos niveles de Alerta indican que proceso empieza a salirse de sus
niveles normales de operaciones, lo que requiere una investigación y no
necesariamente una acción, y los niveles de Acción indican que el proceso se ha
salido de sus niveles normales de operación y que requieren acciones correctivas
para que el proceso vuelva a niveles normales de operación en donde se ha
asegurado la calidad microbiana del producto.
Por tal razón, se requiere la vigilancia de la calidad microbiana durante todo el

sistema de obtención del agua, los valores de los Límites Microbianos, dependen del
tipo de monitores y de la metodología usada, generalmente se considera que los
niveles de acción sean: para el Agua Potable no más de 500 UFC/mL, ausencia de
coniformes y otros patógenos; del Agua Purificada no más de 100 UFC/mL y
ausencia de patógenos; para el Agua par la Fabricación de Inyectables no más de 10
UFC/ 100mL y ausencia de patógenos.

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AGUA PURIFICADA
El Agua Purificada puede ser obtenida a partir de agua potable por un proceso de
destilación, osmosis inversa, tratamiento por intercambio iónico u otro método
apropiado, y no contiene sustancias adicionales. Se utiliza como aditivo en la
fabricación de preparados farmacéuticos pero no debe emplearse como aditivo para
la fabricación de inyectables.
El Agua Purificada puede ser controlada por las pruebas que a continuación se
describen, o bien, si el Laboratorio cuenta con los equipos necesarios, puede
sustituir las pruebas de cloruros, sulfatos, amoniacos, calcio, dióxido de carbono,
metales pesados, nitratos y sólidos totales, por las pruebas de conductividad y
carbono orgánico total o conductividad y sustancias oxidables.
Nota: el laboratorio debe establecer por escrito como llevara a cabo los controles y
una vez establecidos no podrá intercambiar con las otras pruebas de manera
arbitraria, es decir, deberá justificar apropiadamente los motivos que lo llevaron a
cambiar sus procedimientos de control.
pH. Entre 5.0 y 7.0. Adicionar o.3 mL de solución saturada de cloruro de potasio a
100 mL de muestra, medir el pH potenciometricamente.
CLORUROS. Colocar 20 ml de muestra en un tubo Nessler, adicionar 5 gotas de

ácido y 1 mL de SR de nitrato de plata, agitar suavemente. Cualquier turbidez
formada en u lapso de 10 minutos no debe ser mayor que la de un control tratado de
manera similar y preparado con 20 mL de Agua de Alta Pureza que contenga 10ug
de cloruros (0.5 miligramos por litro). La inspección de los tubos deberá hacerse
desde su parte superior, empleando un fondo oscuro y permitiendo que la luz
penetre lateralmente a los tubos.
SULFATOS. A 100 mL de muestra adicionar 1 mL de SR de cloruro de bario. No

debe producir turbidez.
AMONIACO. No más de 0.3 ppm. Adicionar 2.0 mL de SR de yoduro de potasio

mercurio alcalino a 100 mL de la muestra. El color amarillo que se produce de
inmediato, no debe sé más intenso que el producido por una solución control que
contenga 30 ug de amoniaco, adicionados a 100 mL de Agua de Alta Pureza.
CALCIO. A 100 mL de muestra adicionar 2 mL de SR de oxalato de amonio. No

debe producirse turbidez.
DIOXIDO DE CARBONO. A 25 mL de muestra adicionar 25 mL de SR de hidróxido

de calcio. La mezcla debe permanecer transparente.
METALES PESADOS. Ajustar 40 mL de muestra a pH entre 3.0 y 4.0 con solución 1

N de ácido acético (usar papel indicador de pH de intervalo corto) y pasar a un tubo
de Nessler de 50 mr. Por separado, obtener una Preparación de Referencia de
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plomo (20 ug de plomo) y una Preparación de Referencia de Control como se indica

en el MGA 0561. A cada una de las tres preparaciones agregar 1.2 mL de SR de
tiocetamida-glicerina recién preparada y 2 mL de solución reguladora de acetato pH
3.5, diluir con agua a 50 nL, mezclar y dejar reposar durante 5 minutos. Observar el
color desarrollado de la muestra contra el de las preparaciones desde la parte
superior sobre un fondo blanco. El color de la muestra no debe ser más oscuro que
el de la Preparación de referencia; y la intensidad del color de la Preparación del
Control debe ser igual o mayor que el color de la Preparación de Referencia.
NITRATOS. No más de o.2 pp. Sumergir en un baño de hielo un tubo de ensayo

conteniendo 5 mL de la muestra, adicionar 0.4 mL de solución al 10 por ciento m/v
de cloruro de potasio, 0.1 mL de solución al 0.1 por ciento m/v de difenilamina en
ácido sulfúrico y con agitación y por goteo 5 mL de ácido sulfúrico. Transferir el tubo
a un baño de agua a 50 c y dejarlo reposar durante 15 minutos. Cualquier color azul
que produzca en la solución no debe ser más intenso que el obtenido en una
solución preparada al mismo tiempo y de la misma manera, empleando una mezcla
de 4.5 mL de agua libre nitratos y 0.5 mL de solución estándar de nitratos (diluir un
volumen de solución al 0.163 por ciento m/v de nitrato de potasio a 10 volúmenes
con agua. Diluir un volumen de la solución anterior 5 volúmenes con agua.
SOLIDOS TOTALES. No más de 0.001 por ciento. Evaporar a sequedad 100 mL de

muestra en un BM y secar el residuo a 105 C durante una hora. El total de residuo no
deberá ser mayor a 1 mg.
CONDUCTIVIDAD. Cumple los requisitos.
Etapa 1. Determinar la conductividad de la muestra utilizando un conductimetro con

lecturas no compensadas por temperatura. LA medición puede llevarse a cabo en un
recipiente adecuado o como una medición en línea. Determinar también la
temperatura.
Localizar él límite de conductividad en la tabla 1, el valor correspondiente de

temperatura no debe ser mayor que el determinado experimentalmente. Si el valor
de conductividad determinado experimentalmente no es mayor que el valor de la
tabla, el agua cumple con los requisitos de conductividad. Si el valor de
conductividad determinado es mayor que el de la tabla, continuar con la etapa 2.
Etapa 2. Transferir una cantidad suficiente de la muestra (100 mL o mas) a un

recipiente adecuado y agitar. Mantener la temperatura del agua 25 C 1 C (ajustar
la temperatura si es necesario), agitar la muestra y observar periódicamente la
conductividad. Registrar la conductivita.
Si el valor de conductividad es mayor que 2.1 uS/cm, continuar con la etapa 4.
Etapa 3. Realizar la prueba antes de que transcurran 5 minutos de haber realizado la

determinación de la etapa anterior el pH, como se indica en el MGA 0701.
Localizar en la tabla 2 límites de conductividad correspondiente al valor de pH
determinado.
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Si el valor de conductividad medido en la etapa 2 no es mayor que él límite de

conductividad leído en la Tabla de requisitos de conductividad y pH, para el
correspondiente valor pH determinado, el agua cumple los requisitos de la prueba de
conductividad. Si el valor de conductividad medido es mayor que el encontrado en la
tabla o el valor de pH determinado experimentalmente es fuera del intervalo de 5.0 a
7.0, el agua no cumple los requisitos de la prueba de conductividad.
CARBON ORGANICO TOTAL (COT)

Cumple los requisitos. La prueba COT con límite de 500 ppb, es generalmente más
exigente que la prueba de Sustancias Odiables.
Condiciones del equipo. Antes de realizar la prueba, verificar el equipo de acuerdo a

las instrucciones del fabricante. Este método de prueba se puede llevar a cabo como
una prueba en línea o como una prueba en el laboratorio usando el buen
funcionamiento del sistema. Debe tener un límite de detección de 0.05 mg de
carbono por litro (0.05 ppm de carbono) o menor.
Sustancia de referencia. 1, 4 – Benzoquinona y Sacarosa.
Preparación de material de vidrio. Utilizar material de vidrio y recipientes para

muestreo que hayan sido escrupulosamente tratados para eliminar residuos
orgánicos (ver limpieza de material de vidrio en Generalidades). Utilizar agua de alta
pureza con nomás de 0.25 mg por litro de carbono orgánico total para el enjuague
final.
Preparación de referencia. Disolver en agua de alta pureza con no más de 0.25 mg

por litro de COT, una cantidad exactamente pesada de SRef de sacarosa,
previamente seca a 105 C durante 2 horas, para obtener una solución cuya
concentración sea de 1.19 mg de sacarosa por litro (0.50 mg de carbono por litro).
Preparación de la muestra. Cuando se obtengan muestras para análisis COT

hacerlo con mucho cuidado: Las muestras de agua pueden contaminarse fácilmente
durante el proceso de muestreo y transporte. Colectar la muestra en un recipiente
con cierre hermético procurando el mínimo espacio entre el nivel del agua y la tapa y
realizar la prueba a la brevedad para minimizar el impacto de una contaminación
orgánica proveniente del cierre y el envase.
Preparación para la adecuabilidad del sistema. Disolver en agua de alta pureza con
no mas de 0.25 mg por litro de COT una cantidad exactamente pesada de la SRef
de 1,4 –benzoquinona para obtener una solución que tenga una concentración de
0.75 por litro (0.50 mg de carbono por litro.)
Agua control. Usar agua de alta pureza con no más de 0.25 mg por litro de COT
obtenida al mismo tiempo que la utilizada en la preparación de referencia y la
preparación para la adecuabilidad del sistema.

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Adecuabilidad del sistema.

Analizar el agua control y registrar la respuesta (rc).
Repetir la prueba con la preparación de referencia y registrar su respuesta (rr).
Calcular la respuesta corregida de la preparación de referencia (rr-rc), la cual es igual
al límite teórico de 0.50 mg/L de carbono. Analizar la preparación para la
adecuabilidad del sistema y registrar la respuesta (ra). Calcular la respuesta de la
preparación para la adecuabilidad del sistema mediante la formula:
100 (ra-rc)/ (rr-rc)
El sistema se considera adecuado si la eficacia de la respuesta es no menor a 85
por ciento y no mayor a 115 por ciento de la respuesta teórica.
Procedimiento. Analizar la preparación de la muestra y registrar la respuesta rp. La

solución de prueba cumple con los requisitos si rp no es mayor que él limite de
respuesta rr-rc (límite teórico.
LIMITES MICROBIANO. No más de 100 UFC/mL de mesófilos aerobios y ausencia

de patógenos.
MARBETE. Debe indicar el método de presentación.
CONSERVACION. En envases herméticos que conserven sus propiedades de

pureza química y microbiológica. Dentro de la planta, con sistemas de distribución
que no alteren su pureza química y microbiológica.

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PRÁCTICA No. 7
CONTROL DE CALIDAD EN POLVOS
ASPECTO
Se realiza con 10 sobres se vacían en cajas de peri limpias y secas un sobre en
cada una para observar que el polvo tenga aspecto fino y libre de partículas
extrañas.
HERMETICIDAD
Tomar 10 sobres y sumergirlos en solución al 0.1% de azul de metileno, aplicar vacío
(5 psig) durante 3 minutos, romper el vacío, enjuagar, secar todos los sobres y
abrirlos para observar si existe alguna coloración que el sobre no debe presentar.
VARIACIÓN DE PESO
Método descrito para las formas farmacéuticas sólidas. Ver anexo.
pH
Esta prueba se basa en la determinación de la actividad de ionice hidrógeno,
empleando un potenciómetro, con sensibilidad para reproducir valores de pp. De
0.05 unidades usando un electrodo indicador al ión hidrógeno como electrodo de
vidrio y un electrodo de referencia apropiado, tal como el de calomel o el de cloruro
de plata-plata. Los valores para algunos polvos son de 5.5 y 6.0 utilizando una
solución de la muestra al 1% m / v en agua. El agua debe tener un pp. entre los
valores mencionados anteriormente.
ENSAYOS DE IDENTIDAD
Se efectúa con espectrofotometría de absorción en la región IR empleando
sustancias de referencia con longitudes de onda conocidas donde existe el máximo
valor de absorción. Otro ensayo es por ejemplo agregar a cierta cantidad de muestra
según la FEUM soluciones indicadoras para determinar la presencia de ciertos
colores característicos de la preparación farmacéutica.
TAMAÑO DE PARTICULA
Consiste en hacer pasar a través de una malla de apertura conocida la muestra
analizada. Los aparatos y malla deben estar calibrados, ser de acero inoxidable y
todo lo que establezca la NOM. En la determinación de tamaño de partícula de
polvos de medicamentos de origen animal y vegetal, no debe desecharse ninguna
porción del mismo al tamizarse.

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METODO
PARA POLVOS MUY GRUESOS, GRUESOS Y MODERADAMENTE GRUESOS

Se selecciona la malla según la monografía. Pesar exactamente 25 a 100 g del polvo
y transferirlos a la malla seleccionada. Ensamblar la tapa y agitar vigorosamente
sobre una superficie lisa y plana por 15 a 20 seg.
TABLA No. 1 NÚMERO DE MALLA

MALLA % MALLA % MALLA % MALLA %
MUY GRUESO A 100 D 20
GRUESO B 100 D 40 B C 60
SEMIGRUESO C 100 E 40 C D 60
FINO D 100 E’ 40 E
MUY FINO E 100 F
Tabla No. 2 LETRA GUIA Y APERTURA

LETRA GUIA NUMERO DE MALLA ABERTURA (mm)
2 9.520
4 4.760
A 8 2.380
A’ 10 2.000
B 20 0.840
B’ 30 0.590
C 40 0.420
C’ 50 0.297
A) BAÑO COLOIDE. POLVO
El polvo para baño coloide, contiene no menos del 40.0 por ciento y no más de 48.5
por ciento de proteínas y no menos de 17.0 mg/g y no mas de 23.0 mg/g de
polivinilpirrolidona.
ASPECTO. Vaciar la muestra a cajas de Petri, escrupulosamente limpias y secas, y

observar bajo condiciones adecuadas de visibilidad. La muestra debe ser un polvo
fino y libre de partículas extrañas.
UNIFORMIDAD DE DOSIS. Cumple con los requisitos.
pH. Entre 5.5 y 6.9. Utilizar una preparación de la muestra al 1 por ciento m/v en
agua.

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A. El aspecto de absorción en la región infrarroja, de la preparación de la muestra,

según se indica para la Valoración de polivinilpirrolidona, debe exhibir máximos a las
mismas longitudes de onda que la preparación de referencia, empleando celdas de
1mm de espesor y cloroformo en laceada de referencia.
B. Pasar 500mg de la muestra a un tubo de ensayo provisto de tapón, agregar 5 mL

de solución al 2 por ciento m/v de urea y 1 ml de SI de azul de bromotimol, mezclar,
tapar y calentar a 40 c durante 3 horas. El indicador debe virar a color azul.
TAMAÑO DE PARTICULA. Utilizar malla No. 100: No menos del 80.0 por ciento
debe pasar la malla.
LIMITES MICROBIANOS. La muestra debe contener no más de 100 UFC/g de

hongos y levaduras y debe estar libre de microorganismos patógenos.
IRRITABILIDAD. Cumple los requisitos.
B) PSYLLIUM PLANTAGO. POLVO
Contiene polvo de cáscara de la semilla Psyllium plantago mezclada con

dispersantes usualmente dextrosa anhidra. (1:1)
DESCRIPCIÓN. Polvo de color amarillo claro a café claro.
PESO NETO. Pesar individualmente 10 envases de la muestra, vaciar los envases

limpiarlos perfectamente y volverlos a pesar. Calcular el peso neto, por diferencia de
cada peso bruto menos el paso de envase. Ninguno de los envases contiene menos
de la cantidad indicada en el marbete.
HUMEDAD. MGA 0671. No más de 7 por ciento. Pesar 10 g de la muestra, secar

durante 5 horas a 105°C.
CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS.
Preparación de la SR de rojo de Rutenio. Pesar 10 g de acetato de plomo, pasar a

un matraz volumétrico de 100 mL, disolver y llenar al aforo con agua, agregar 80 mg
de rojo de rutenio. La solución es de color rojo vino. Si es necesario, agregar más
rojo de rutenio hasta obtener un color rojo vino.
Procedimiento. Observar al microscopio una pequeña cantidad de la muestra seca,
posteriormente en montaje acuoso y finalmente colorearla con la SR de rojo de
rutenio. En la muestra seca, la epidermis está compuesta de numerosas células con
paredes transparentes llenas de mucílago. En montaje acuoso las células se hinchan
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rápidamente y aparecen de forma poligonal ó ligeramente redondas, en una

superficie examinada, vista desde arriba. Cuando se examina desde abajo, las
células parecen elongadas o rectangulares; el hinchamiento tiene lugar
principalmente en la dirección radial. El mucílago de las células epidérmicas se tiñe
de rojo con la SR de rojo de rutenio. Los gránulos de almidón, están presentes muy
ocasionalmente en algunas de las células epidérmicas y pueden estar incrustadas en
el mucílago, son pequeñas y simples o combinadas con 4 o más componentes.
VOLUMEN DE HINCHAMIENTO.
En una probeta graduada de 500 mL, provista de tapón, depositar 250 mL de SR de
fluido intestinal simulado sin enzimas; agregar poco a poco y con agitación, una
cantidad de la muestra equivalente a 3.5 g de polvo de cáscara de la semilla de
Psyllium plantago, agitar hasta obtener una suspensión uniforme y fluida.
Diluir a 500 mL con la SR de fluido intestinal, agitar la probeta 1 minuto cada 30
minutos, por un lapso de 8 horas. Dejar reposar el gel durante 16 horas (tiempo total
24 horas). El volumen del gel es de no menos de 110 mr.
LÍMITES MICROBIANOS.
La muestra no debe contener más de 30000 UFC/g de mesófilos aerobios y no más

de 500 UFC/g de hongos y levaduras y cumple con los requisitos de las pruebas de
ausencia de microorganismos patógenos. (Ver técnica en el anexo)

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PRÁCTICA No. 8
PRUEBAS MICROBIOLOGICAS EN MEDICAMENTOS Y MATERIAS

PRIMAS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA.
Tomar la muestra de la materia prima o medicamento indicado por el profesor para

efectuar las determinaciones microbiológicas que se indica en la monografía
correspondiente de la FEUM.
Proceder a efectuar el análisis como a continuación se describe en la técnica.
 Límites microbianos
 Determinación de patógenos
 Determinación de Hongos y Levaduras
 Determinación de Mesofílos aerobios
Deben cumplir cada forma farmacéutica con lo establecido en la monografía

correspondiente de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos MGA 0571.
Límites microbianos.
Conjunto de pruebas cuyo objetivo es evaluar la calidad sanitaria de productos
farmacéuticos (materias primas, productos intermedios y terminados), mediante el
recuentro de organismos mesófilos aerobios, hongos filamentosos y levaduras; así
como, la investigación de microorganismos objetables en dichos productos.
Recomendaciones generales.
 Las muestras deben trabajarse bajo condiciones asépticas.

 El tiempo transcurrido desde la preparación de la primera dilución hasta su
incorporación con el medio de cultivo no debe exceder de una hora.
 Las muestras de prueba deben incubarse a 35 ± 2°C, de 24 a 48 horas, a
menos que se especifiquen otras condiciones.
Prueba preliminar.
La validez de este conjunto de pruebas, se basa en su capacidad para poner en

evidencia los microorganismos presentes en un producto farmacéutico.
Por esta razón, antes de establecer en forma rutinaria el análisis de un producto, es
necesario demostrar que bajo las condiciones de prueba, es posible recuperar a los
microorganismos control previamente inoculado en la muestra.
Microorganismos control.

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Staphylococcus aureus ATCC 6538P

Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619
Salmonella typhi ATCC 6539
Escherichia coli ATCC 10536
Preparación de los microorgamismos control

A partir de cultivos de 18 a 24 horas de incubación en Caldo Soya tripticaseína, de
cada uno de los microorganismos control, preparar diluciones decimales (por lo
menos hasta 10-3).
Inocular 1 mal de la suspensión anterior en la primera dilución del producto,

preparada como se indica en la sección de investigación de microorganismos
objetables y continuar con el procedimiento para cada uno de los microorganismos
control.
Si al finalizar el procedimiento alguno de los microorganismos control no se recupera

en los medios señalados para este propósito, modificarlo considerando las siguientes
posibilidades:
Aumentar el volumen de diluyente manteniendo constante la cantidad de producto.

Neutralizar la acción del agente inactivante
Combinación de los dos procedimientos anteriores.
Emplear el método de filtración (cuando proceda).
Tabla 22.
Preservativo Agente Inactivante

Alcoholes:
Clorobutanol Polisorbato 20 o 80 al 10%
Feniletil alcohol Polisorbato 20 o 80 al 10%
Ésteres:
Metil p-hidroxibenzoato al 0.18% Polisorbato 20 o 80 al 5%
Propil p-hidroxibenzoato al 0.02% Lecitina al 0.07% y polisorbato 80 al
0.5%
Mercuriales:
Nitrato o acetato fenil mercúrico al Lecitina al 0.5% y polisorbato 80 al 3%
0.002%
Sales cuaternarias de amonio:
Cloruro de benzalconio Lecitina al 0.5% y polisorbato 80 al 3%
Penicilina Penicilinasa
Sulfas Ácido para-amino benzoico (PABA)
Como se observa en la Tabla 22, la lecitina de soya y el polisorbato son sustancias

que inactivan a la mayoría de los preservativos empleados en la industria
farmacéutica, por lo tanto una posibilidad de eliminar la actividad antimicrobiana del
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producto de prueba, es emplear la actividad antimicrobiana del producto de prueba,

es emplear diluyentes y medios de cultivo adicionados de lecitina y polisorbato en las
proporciones recomendadas.
Para demostrar el efecto neutralizante de los preservativos contenidos en las

muestras por la lecitina de soya y el polisorbato, proceder como se indica en
investigación de microorganismos objetables, usando el medio I para preparar la
primera dilución del producto y como medio de enriquecimiento, para la investigación
de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus y para la investigación de
Escherichia coli y Salmonella typhi adicionar al medio IX las cantidades
recomendadas de lecitina y polisorbato.
Si la recuperación de los microorganismos control es satisfactoria, en los análisis

sucesivos del producto, emplear los medios antes indicados como diluyentes y como
medios de enriquecimiento para la investigación de microorganismos objetables.
Para el Recuentro de Organismos Mesófilos Aerobios emplear el medio I para el
método en tubo (NMP) o el medio IV para el método en placa.
Si a pesar de la incorporación de los agentes neutralizantes o el aumento de

volumen del diluyente, los microorganismos control no se recuperar la naturaleza del
producto no permite aplicar el método de filtración, se puede asumir que la actividad
bactericida del producto no permitirá el desarrollo de bacterias relacionadas con los
microorganismos control probados. Sin embargo, se debe obtener mayor información
que permita establecer el espectro de actividad antimicrobiana del producto.
Muestreo.
La muestra de producto para cada determinación no debe ser menor de 10g o 10mL.
Procedimiento.
Preparación de la muestra.
De acuerdo a las características físicas de la muestra, elegir el método adecuado
para obtener una solución, suspensión o emulsión sin alterar el número y clase de
microorganismo.
Los métodos de preparación de la muestra se describen a continuación y constituyen

la primera dilución del producto (10-1). Dilución que puede hacerse con solución
diluida de fosfatos de pH 7.2, caldo digerido de caseína-soya-lecitina-polisorbato,
caldo soya tripticaseína o caldo lactosado. Cuando se analizan líquidos no miscibles
en agua, ungüentos o ceras, es necesario utilizar diluyentes adicionando el
polisorbato 20 a concentraciones del 1 al 10%.
Sólidos y líquidos miscibles en agua.

Pesar o medir exactamente 10 g o 10 mal de muestra y transferirlo a 90 mal del
diluyente seleccionado.
94
95
Sólidos insolubles, tabletas y grageas.

Pulverizar la cantidad necesaria de muestrea para obtener 10g y transferir a 90 mal
del diluyente seleccionado.
Líquidos no miscibles en agua.

Medir exactamente 10 mal del producto, transferirlo a 90 mal del diluyente
seleccionado adicionado de polisorbato 20.
Ungüentos y ceras.
En un vaso de precipitados estéril, pesar 10 g de la muestra, agregar la cantidad
mínima necesaria de polisorbato 20 (de 1 a 10 mal) para que al agita con una barra
magnética estéril se forme una pasta, calentar en un baño de agua a una
temperatura que no exceda de 45°C y agregar gradualmente el volumen necesario
para completar 90 mal con el diluyente seleccionado.
Líquidos viscosos.
Para muestras viscosas que no puedan medirse con pipeta en la dilución 1:10,
efectuar diluciones 1:100 o 1:500.
Dilución de la muestra.
En función del grado de contaminación del producto efectuar las diluciones
decimales que se estimen convenientes. Cuando no se tienen antecedentes al
respecto, es conveniente efectuar hasta la dilución 10-3 y ampliar o reducir el
número de diluciones en base a la experiencia. Para obtener la segunda dilución del
producto transferir 1 mal de la primera dilución a un tubo conteniendo 9 mal de
solución diluida de fosfatos de pH 7.2. Proseguir de igual forma para obtener las
siguientes diluciones, utilizando una pipeta para cada dilución e inoculando
simultáneamente las placas o tubos con la dilución correspondiente.
Recuentro de organismos mesófilos aerobios.

Método en placa.
Efectuar la diluciones decimales necesarias para que L mal contenga entre 30 y 300
UFC/mal
Inocular por duplicado L mal de cada dilución del producto, en cajas de petri estériles
añadir a cada caja de 15 a 20 mal del medio Agar Soya Tripticaseína o Agar Soya
Tripticaseína – Lecitina de Soya – Polisorbato, previamente esterilizado y mantenido
en baño de agua a una temperatura aproximada de 45°C a 48°C. Con movimientos
suaves rotatorios, mezclar la alícuota de la muestra con el medio de cultivo, evitar
derramar el líquido. Permitir que el medio de cultivo solidifique e incubar las placas
en posición invertida a 35°C ± 2°C, durante 48-72 horas.
Después del período de incubación contar el número de UFC, auxiliándose de una
lupa. Determinar las ufc de la placa 1 (UFC1) y de la placa 2 (UFC2). Calcular el
promedio de las UFC (ufc) con la siguiente ecuación:

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96
Ufc = [ {UFC1 + 0.5}1/2 + {UFC2 + 0.5}1/2 ] /2 –0.5
Anotar el promedio de colonias por dilución, informar el número de UFC por g o mal
del producto, considerando el factor de dilución de la muestra.
Método en tubo (NMP).
Colocar 12 tubos conteniendo 9 mal del medio caldo soya tripticaseína, en 4 hileras
de tres tubos cada una. Inocular 1 mal de las diluciones 10-1, 10-2 y 10-3 en la
primera, segunda y tercera hilera de tubos respectivamente. Identificar cada hilera de
tubos con la dilución inoculada.
Marcar la cuarta hilera como testigo. Agitar los tubos e incubar a 35°C ± 2°C durante
48 horas. Después del período de incubación anotar el número de tubos de cada
dilución con turbiedad debida al crecimiento microbiano.
Informar el número más probable de organismos por g o mal del producto.
Repetir la prueba si cualquiera de los tubos testigos muestra desarrollo microbiano.
Recuento de hongos filamentosos y levaduras.

Proceder como se indica en el recuento de organismos mesófilos aerobios, excepto
que se utiliza el medio Agar Dextrosa Sabouraud o Agar Dextrosa Papa en lugar de
los medios II y IV, e incubar a 22.5°C ± 2.5°C de 5 a 7 días.
Investigación de microorganismos objetables.

En función de la vía de administración del producto, proceder a la investigación de
los microorganismos señalados a continuación:
Productos dérmicos, rectales y vaginales:

Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus.
Productos orales:
Escherichia coli y Salmonella sp. (cuando la monografía correspondiente lo indique).
Materias primas:
Dependiendo de la vía de administración del producto, investigar los
microorganismos señalados además de Pseudomonas sp.
Identificación de Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus.
Pesar o medir 10 g o mal de la muestra y adicionarlos a 90 mal del caldo soya

tripticaseína. Mezclar e incubar. Tomar una asada del cultivo anterior y sembrar por
estría cruzada en alguno de los siguientes medios: Agar Sal Manitol, Agar Baird-
Parker o Agar Vogel Jonson; para el aislamiento de Staphylococcus aureus y el
medio Agar Cetrimida para Pseudomonas sp.

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Incubar y observar la morfología colonial. Si la morfología colonial y características

bioquímicas no corresponden, se concluye que la muestra cumple los requisitos de
ausencia de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa. Si las
características son similares, realizar las siguientes pruebas:
Confirmación de Staphylococcus aureus.
Prueba de coagulasa.
Transferir una porción de la colonia sospechosa a caldo soya ripticaseína e incubar

24 horas. Colocar 0.1 mal del cultivo en un tubo conteniendo 0.5 mal de plasma
fresco de conejo o caballo. Incubar a 36°C ± 1°C y observar a las 3 horas y
subsecuentemente por un período no mayor de 24 horas. Si durante este intervalo
no se observa ningún grado de coagulación, la muestra cumple los requerimientos
de ausencia de Staphylococcus aureus.
Para efectuar la prueba de la coagulasa es necesario emplear control positivo y
negativo.
Control positivo Staphylococcus aureus ATCC 6538P
Control negativo Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
Confirmación de Pseudomonas aeruginosa
Producción de pigmentos.
Si el medio Agar Cetrimida se encuentran colonias sospechosas de Pseudomonas
aeruginosa sembrarlas en los medios XX y XXI incubar a 35°C ± 2 °C durante 3
días. Observar las colonias a simple vista y con luz ultravioleta y compararlas con la
morfología colonial. Si la morfología colonial corresponde con la obtenida en los
medios indicados efectuar la prueba de oxidasa.
Prueba de oxidasa.
Impregnar una tira de papel filtro con una solución al 1% de diclorohidrato de N-N
dimetil p-fenilendiamina y colocar sobre ella una pequeña porción de la colonia
sospechosa. La prueba es positiva si se desarrolla un color púrpura en 10 segundos.
Emplear como control positivo Pseudomonas aeruginosa ATCC 25619 y como
control negativo Escherichia coli ATCC 10536.
Si es necesario confirmar la presencia de Pseudomonas aeruginosa con pruebas
bioquímicas adicionales.
Identificación de Salmonella sp y Escherichia coli
Inocular 10 mal o 10 g de muestra en 90 mal de medio caldo lactosado e incubar.

Resembrar 1 mal de cultivo a los siguientes medios de enriquecimiento: 10 mal de
medio caldo selenito-cisteína, 10 mal de medio caldo tetrationato. Mezclar e incubar
de 18 a 24 horas.
Aislamiento de Salmonella sp.

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Tomar una asada de cada uno de los medios y resembrar por estría cruzada en los
medios: Agar Verde Brillante, Agar Xilosa-Lisina-Desoxicolato y Agar Sulfito de
Bismuto.
Observar la morfología microscópica y colonial. Si al microscopio se observan

bacilos Gram negativos y su morfología colonial corresponde con la de Salmonella
sp. Resembrar el medio agar Triple Azúcar Fierro por estría y picadura. Leer los
resultados. Conformar la presencia de Salmonella sp. Utilizando pruebas
bioquímicas adicionales.
Aislamiento de Escherichia coli.

A partir del medio caldo lactosado, aislar resembrado por estría cruzada el medio
Agar Levine Azul de Metileno o Agar McConkey. Observar el crecimiento, si la
morfología cononial no corresponde con la descrita, la muestra cumple el requisito de
ausencia de Escherichia coli. La presencia de E. coli debe confirmarse utilizando
pruebas bioquímicas adicionales.
Repruebas.
Para confirmar un resultado dudoso en cualquiera de los procedimientos anteriores,
utilizar 25 g o mal de muestra y realizar la prueba como se indica en el procedimiento
correspondiente.

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TABLAS Y ANEXOS
Define la relación del tamaño del lote y el tamaño de la muestra. Con mayores
tamaños de lote se establecen mayores tamaños de muestra aunque no en
proporción directa. El tamaño de la muestra se codifica por letras.
Existen tres niveles generales: I, II, III.
Se utliza el Nivel II a menos que se indique otro nivel. El Nivel I se usa cuando se
busca reducir desechos en la producción y el nivel III cuando se puede desechar una
mayor cantidad de producto. Hay además cuatro niveles especiales S1, S2, S3 y S4.
El objetivo de estos niveles es poder reducir el tamaño de muestra cuando esto es
necesario.
Tamaño del lote Niveles especiales Niveles generales

S1 S2 S3 S4 I II III
2–8 A A A A A A B
9 – 15 A A A A A B C
16 – 25 A A B B B C D
26 – 50 A B B C C D E
51 – 90 B B C C C E F
91 – 150 B B C D D F G
151 – 280 B C D E E G H
281 – 500 B C D E F H J
501 – 1200 C C E F G J K
1201 – 3200 C D E G H K L
3201 – 10000 C D F G J L M
10001 – 35000 C D F H K M N
35001 – 150000 D E G J L N P
150001 – D E G J M P Q
500000
≥ 500001 D E H K N Q R
TABLAS PARA EL MUESTREO POR ATRIBUTOS Y POR VARIABLES.

NOTA: Se entregara una copia de las tablas originales para que sean nítidas.

99
100
GLOSARIO DE VALIDACION
ESPECIFICIDAD: Habilidad de evaluar inequívocamente el analito en presencia de

componentes que se puede esperar que estén presentes. Típicamente éstos pueden
incluir impurezas, productos de degradación, la matriz, etc.
EXACTITUD: (VERACIDAD): Expresa la cercanía entre el valor que es aceptado,
sea como un valor convencional verdadero (material de referencia interno de la
firma), sea como un valor de referencia aceptado (material de referencia certificado o
estándar de una farmacopea) y el valor encontrado (valor promedio) obtenido al
aplicar el procedimiento de análisis un cierto número de veces.
INTERVALO DE LINEALIDAD: Ámbito entre la menor y la mayor concentración de
analito en la muestra (incluyendo éstas concentraciones) para las cuales se ha
demostrado que el procedimiento analítico tiene el nivel adecuado de precisión,
exactitud y linealidad.
LIMITE DE CUANTIFICACION: Cantidad más pequeña del analito en una muestra
que puede ser cuantitativamente determinada con exactitud aceptable. Es un
parámetro del análisis cuantitativo para niveles bajos de compuestos en matrices de
muestra y se usa particularmente para impurezas y productos de degradación. Se
expresa como concentración del analito.
LIMITE DE DETECCION: Cantidad más pequeña de analito en una muestra que
puede ser detectada por una única medición, con un nivel de confianza determinado,
pero no necesariamente cuantificada con un valor exacto.
Es comúnmente expresado como concentración del analito.
El límite de detección puede ser establecido de diferentes maneras dependiendo del

tipo
de método:
a).- Métodos no instrumentales
-Por comparación de blanco y blanco enriquecido a una sola concentración.
b).- Métodos instrumentales

-Por comparación de blanco y blanco enriquecido a una sola concentración.
-Blanco enriquecido a una sola concentración.
-Comparación del comportamiento de blanco con blanco enriquecido a
diferentes concentraciones.
LINEALIDAD: Habilidad (dentro de un ámbito dado) del procedimiento analítico de

obtener resultados de prueba que sean directamente proporcionales a la
concentración de analito en la muestra.
El comportamiento lineal de un método, debe ser demostrado dentro del intervalo en

el cual es probable que se trabaje. Este intervalo varía dependiendo del tipo de
determinación a realizar. Por esta razón se establece los intervalos dentro de los
cuales deben llevarse a cabo las pruebas para cada análisis:
100
101
Análisis Intervalo de trabajo
Ensayo del principio activo 80-120 % de la concentración de

trabajo
Determinación de impurezas 50-120% de la especificación
Ensayo de Uniformidad de contenido 70-130% de la concentración de
trabajo, o alguna modificación del
mismo, dependiendo de la naturaleza
de la forma dosificada
Prueba de disolución ± 20 % sobre la especificación, en el
caso de la liberación controlada, en
que existe una especificación mínima
al inicio de la prueba y una máxima al
finalizar, el intervalo debe ser menos
un 20% de la
especificación mínima y más 20% de
la especificación máxima.
Linealidad e intervalo del sistema:

Verificación
1.-Preparar en forma independiente soluciones de estándar al menos 5 niveles de
concentración, las cuales deben encontrarse dentro de los intervalos establecidos
para cada tipo de análisis.
2. Este procedimiento debe repetirse en forma independiente por lo menos 3 veces,
para evaluar estadísticamente la regresión lineal del sistema.
3. Con estos datos se grafica la respuesta de la medición, contra la concentración del
analito. Se verifican datos con comportamiento atípico mediante mediciones
adicionales.
4. Realizar un análisis de varianza de la regresión lineal
5. Calcular el coeficiente de regresión (calcular por lo menos tres curvas
independientes)
6. Calcular y graficar los residuos (valor real de la concentración – el cálculo por la
ecuación de regresión para cada valor de X)
Linealidad e intervalo del método

Verificación
1. Preparar soluciones de muestra o placebo enriquecidos a cinco niveles de
concentración, los cuales deben encontrarse dentro de los intervalos establecidos
por la
USP para cada tipo de análisis, y que fueron verificados previamente al llevar a cabo
la
determinación de la linealidad del sistema.
2. Este procedimiento debe repetirse en forma independiente por lo menos 3 veces,
para
evaluar estadísticamente la regresión lineal del método

101
102
3. Con estos datos se grafica la respuesta de la medición, contra la concentración del

analito. Se verifican datos con comportamiento atípico mediante mediciones
adicionales.
4. Realizar un análisis de varianza de la regresión lineal
5. Calcular el coeficiente de regresión con la totalidad de los datos (por los menos
tres curvas independientes)
6. Calcular y graficar los residuos (valor real de la concentración – el calculado por la
ecuación de regresión para cada valor de X)
Criterios de aceptación
Se confirma linealidad si se cumplen los siguientes criterios:
1. Homocedasticidad (la varianza es constante para todas las concentraciones)
2. El Análisis de varianza de la regresión lineal debe demostrar:
a).- paso del intercepto por cero, mediante un test de t o mediante el intervalo de
confianza con un a de 0.05.
b).- desviación no significativa con respecto a la regresión
3. Distribución aleatoria de los residuos (Tendencias sistemáticas son indicativas de
no linealidad
4. El coeficiente de correlación de la regresión lineal debe encontrarse entre 0.98 y
1.00, el coeficiente de correlación al cuadrado debe ser mayor de 0.995
MATERIAL DE REFERENCIA (PATRÓN TERCIARIO): Material o sustancia, en el

cual una o más de sus propiedades están suficientemente bien establecidas para
que sea usado en la calibración de un aparato, la estimación de un método de
medición o para asignar valores a los materiales.
MATERIAL DE REFERENCIA CERTIFICADO (PATRÓN SECUNDARIO): Material
en el que los valores de una o más de sus propiedades están certificados por un
procedimiento técnicamente validado, bien sea que este acompañado de, o pueda
obtenerse, un certificado u otra documentación emitida por un ente certificador.
MATERIAL ESTANDAR DE REFERENCIA (PATRÓN PRIMARIO): Material emitido
por la Oficina Nacional de Normas de Estados Unidos (U.S National Bureau of
Standars) cuyo nombre fue cambiado recientemente a Instituto Nacional para
Normas y Tecnología (National Institute for Standards and Technology, NIST.)
METODO ANALITICO: Adaptación específica de una técnica analítica para un

propósito de medición seleccionado.
PARAMETROS DE DESEMPEÑO ANALITICO: Características de validación que
necesitan ser evaluadas y que típicamente corresponden a la siguiente lista:
exactitud, precisión,
especificidad, límite de detección, límite de Cuantificación, linealidad, intervalo de
linealidad y robustez.
LIBROS OFIACIALES: Los aprobados mediante el decreto 28466-S y sus
modificaciones.
PRECISION: expresa la cercanía de coincidencia (grado de dispersión) entre una
serie de mediciones obtenidas de múltiples muestreos de una misma muestra
homogénea bajo
102
103
condiciones establecidas. Puede considerarse a tres niveles: repetibilidad, precisión

intermedia y reproducibilidad.
Debe determinarse utilizando muestras originales y homogéneas. Sin embargo, si no
es posible obtener una muestra homogénea puede ser determinada usando
muestras preparadas o una disolución de la muestra.
PRECISION INTERMEDIA: Precisión obtenida dentro del laboratorio por diferentes
analistas, diferentes equipos, días distintos con la misma muestra homogénea.
PROCEDIMIENTO ANALITICO: Forma en que se realiza el análisis. Debe describir
en detalle los pasos necesarios para realizar cada prueba analítica. Puede incluir,
pero no necesariamente los siguientes conocimientos: características de la muestra,
preparación de los estándares de referencia y reactivos, uso de los aparatos o
instrumentos, generación de la curva de calibración, uso de fórmulas para los
cálculos.
PROCEDIMIENTO ANALITICO OFICIAL: Procedimiento analítico estandarizado
contenido en una farmacopea oficial o libros oficiales. Se les supone validados y los
laboratorios que los utilizan no están obligados a validar la exactitud de los mismos,
solamente demostrar su aptitud para aplicarlos, validando la linealidad y precisión del
sistema.
REPETIBILIDAD (REPETITIVIDAD): Precisión obtenida bajo las mismas
condiciones de operación en un intervalo corto de tiempo (mismo día), por un mismo
analista, en la misma muestra homogénea y en el mismo equipo.
REPRODUCIBILIDAD: Expresa la precisión entre laboratorios como resultado de
estudios interlaboratoriales diseñados para estandarizar la metodología.
ROBUSTEZ: Medida de la capacidad de un procedimiento analítico de permanecer
inafectado por pequeñas pero deliberadas variaciones en los parámetros del método
y provee una indicación de su fiabilidad en condiciones de uso normales.
SELECTIVIDAD: Describe la habilidad de un procedimiento analítico para diferenciar
entre varias sustancias en la muestra y es aplicable a métodos en los que dos o más
componentes son separados y cuantificados en una matriz compleja.
SESGO: Se usa en el sentido de exactitud de un promedio a largo plazo (valor
esperado) de una serie de promedios. Es la diferencia en el valor esperado
(teóricamente igual al promedio de un número infinito de valores individuales
independientes) del valor verdadero, correcto o asumido.
SISTEMA ANALITICO: Está compuesto por: equipos, reactivos, materiales,
documentos, patrones, materiales de referencia, analistas y variables operativas, que
se utilizan en un método de análisis.
TECNICA ANALITICA: Principio científico que se ha encontrado útil para proveer
información sobre la composición de un determinado producto o material
VALIDACIÓN: Confirmación que se da por la recopilación y análisis de la evidencia
objetiva de que se cumplen los requisitos particulares para el uso específico
propuesto.
VALIDACIÓN DE UN PROCEDIMIENTO ANALITICO: Procedimiento para
establecer por medio de estudios laboratoriales una base de datos que demuestren
científicamente que un método analítico tiene las características de desempeño que
son adecuadas para cumplir los requerimientos de las aplicaciones analíticas
pretendidas

103
104
DENSIDAD RELATIVA
Esta prueba se basa en la relación que existe, entre el peso del volumen de una
sustancia y el peso del mismo volumen de agua, a una temperatura dada.
DESCRIPCIÓN, LIMPIEZA Y CALIBRACIÓN DEL PICNÓMETRO.
LIMPIEZA DEL PICNÓMETRO.
Para limpiar el picnómetro, llenar el interior del cuerpo con solución limpiadora de
ácido crómico y dejar reposar durante varias horas. Posteriormente vaciar el
picnómetro y enjuagar abundantemente con agua. Eliminar los residuos de agua,
enjuagando el picnómetro vacío con varias porciones de alcohol etílico y finalmente
con éter, dejar secar completamente, o bien enjuagar con acetona y secar por medio
de succión de aire. Usar el mismo tratamiento para limpiar el termómetro y la tapa.
Para manipular el picnómetro usar guantes o pinzas.
CALIBRACIÓN DEL PICNÓMETRO.
A menos que se indique otra cosa, efectuar esta calibración y todas las mediciones a
25 grados centígrados. Ensamblar y pesar el picnómetro vacío seco en una balanza
analítica, registrando el peso en gramos, hasta la cuarta cifra decimal. Retirar la tapa
del tubo capilar y el tapón esmerilado con el termómetro. Llenar el picnómetro con
agua destilada recientemente hervida y enfriada a 20 grados centígrados. Colocar el
tapón esmerilado con el termómetro adaptado cuidadosamente y dejar que el exceso
de agua salga por el tubo capilar. Verificar que no haya burbujas en el interior del
cuerpo capilar. Colocar el picnómetro lleno y ensamblado, pero sin tapa, en un baño
pero a 25 grados centígrados. El nivel del agua del baño, quedará arriba de la marca
de graduación del picnómetro. Al llevar a la temperatura exacta, ajustar el volumen
del tubo capilar, de tal manera que el menisco del tubo quede tangente al aforo.
Secar muy bien el exterior y boca del capilar. Colocar la tapa ajustándola bien. Sacar
el picnómetro y secarlo escrupulosamente por todo el exterior con papel absorbente,
hasta que no queden gotas ni rastro de humedad, tener especial cuidado con la base
del ramal y en la comisura de la junta del tapón esmerilado con el cuello del cuerpo.
registrar el peso hasta la cuarta cifra decimal. Calcular el peso del agua contenida en
el picnómetro como sigue: C=B-A; en donde: B es el peso del picnómetro lleno con
agua en gramos; A es el peso del picnómetro vacío en gramos; C es el peso del
agua en gramos.
PROCEDIMIENTO.
Proceder como se indica en el párrafo para calibración sustituyendo el agua por la

muestra. Calcular el peso de la muestra.
D
La densidad relativa de la muestra se calcula mediante la siguiente fórmula: DR 
C
en donde,

104
105
DR es la densidad relativa de la muestra;

D es el peso de la muestra en gramos;
C es el peso del agua en gramos, medidas a 25 grados centígrados.
La densidad específica de la muestra se calcula mediante la fórmula siguiente:
DR = (D / C);
en donde;
DR es la densidad relativa de la muestra;
D es el peso de la muestra en gramos;
C es el peso del agua en gramos, medidas a 25 grados centígrados.
ÍNDICE DE REFRACCIÓN
EL índice de refracción de una sustancia esta basado en la relación que existe entre
la velocidad de la luz en el aire y su velocidad en la sustancia que se analiza. Se
define también como la relación entre el seno del ángulo incidente formado por la
incidencia de un rayo de luz en una sustancia dada, entre el seno del ángulo de
refracción formado por el mismo rayo refractado dentro de esa sustancia.
El aparato debe estar calibrado adecuadamente. La temperatura a la que se realiza

la determinación se ajustará debidamente y se conservará durante el tiempo que
requiera la prueba ya que el índice de refracción varía significativamente con la
temperatura, los valores del índice de refracción en esta farmacopea son para la
línea D de sodio (uniforme a 589 nm y 589.6 nm). Y debe ser de 25 grados
centígrados a 0,2 grados centígrados. A menos que la monografía especifique otra
temperatura.
Para obtener el índice de refracción, se emplea un refractómetro que puede ser de

Abbe, u otros refractómetros de igual o mayor exactitud técnica de.0001, es
necesario verificar el instrumento con un patrón de referencia para verificar el control
de temperatura y la limpieza del mismo. La calibración se puede realizar con las
sustancias siguientes y de acuerdo al manual del aparato utilizado.
LÍQUIDO DE REFRACCIÓN nD20 Temperatura en °C
Agua destilada 1,333 20

Agua destilada 1,3325 25
Monobromonafteleno 1,658 20
PROCEDIMIENTO. Preparar la muestra como se indica en la monografía

correspondiente. Ajustar la temperatura del aparato y de la muestra según se
requiera, depositar una gota sobre la superficie del prisma de medición, evitar que se
formen burbujas cerrar y obtener un mínimo de 3 lecturas por muestra, calcular el
promedio.
El promedio obtenido dentro de los límites especificados en la monografía
correspondiente (la diferencia entre cada lectura no debe ser mayor de 0.0002).

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106
RESIDUO DE LA IGNICIÓN.
Esta prueba se basa en la relación que existe entre el peso inicial de una muestra
representativa, de un producto dado, y el residuo de las sales orgánicas finales
obtenidas, después de someter la muestra mencionada a un proceso de calcinación
bajo condiciones establecidas.
PROCEDIMIENTO.
Pesar exactamente de 1 a 2 gramos de muestra del producto en prueba, o la
cantidad que se indica en la monografía específica correspondiente, transferir a un
crisol previamente llevado a peso constante en la mufla. Con mechero de gas
calentar al crisol, al principio suavemente y luego cada vez con mayor intensidad,
hasta lograr la combustión total de la muestra, está operación debe efectuarse en
campana para gases. Enfriar, y a menos que se indique otra cosa en la monografía
específica del producto, humedecer el residuo con 1 mL de ácido sulfúrico
concentrado.
Calentar suavemente hasta lograr el desprendimiento de vapores blancos y luego
con más intensidad, cuidando que no haya proyecciones del material al exterior del
crisol; una vez que cese el desprendimiento de vapores blancos, calentar 5 minutos
más. Trasladar el crisol a la mufla y calcinar a 800ª 25 grados centígrados, a menos
que se especifique otra temperatura en la monografía correspondiente, calentar
hasta que el carbón sea consumido. Enfriar en un desecador, pesar y calcular el
porcentaje de residuo. Si la cantidad de residuo con 1 mL de ácido sulfúrico
concentrado, calentar con precaución e incinerar a 800 ó 25 grados centígrados.
Repetir está operación hasta peso constante (esto es que a la diferencia entre dos
pesadas sucesivas no exceda de 0.5 mg).
La prueba de cenizas sulfatadas descrita en las Farmacopeas Británica y Europea
son consideradas equivalentes a esta prueba, excepto cuando sea indicado.
Calcular el porcentaje del residuo de la ignición por medio de la fórmula siguiente:
%R= (Pr/Pi) 100; en donde, %R es el porcentaje del residuo de la ignición; Pr es el
peso del residuo de la ignición; Pr es el peso del residuo y Pi es el peso de la
muestra inicial.
DETERMINACIÓN DE AGUA POR KARL- FISCHER.

La determinación de agua por el método de Karl- Fischer se basa en la reacción
cuantitativa que se produce entre el agua y un reactivo constituido por bióxido de
azufre y yodo en piridina anhidrina y metanol, de acuerdo a las siguientes
ecuaciones:
SO2 + I2 + H2O + 3C5H5N  2C5H5N.HI + C5H5N.SO3

106
107
C5H5N.SO3 + CH3OH  C5H5N.HSO4CH3
Después de que el agua ha reaccionado con el todo libre en la solución produce un

cambio de color y además el punto final de la titulación se puede determinar
eléctricamente utilizando un micro amperímetro. Para llevar a cabo esta titulación es
indispensable tomar las precauciones adecuadas para evitar que los reactivos y el
recipiente en donde se efectúa la reacción, tengan contacto con la humedad
atmosférica. La estequiometria de la reacción no es exacta y la reproducibilidad de
una determinación depende de factores tales como las concentraciones relativas de
los ingredientes del reactivo, la naturaleza del solvente utilizado para disolver el
producto de prueba y la técnica utilizada en la determinación particular. Por esta
razón, es necesario estandarizar la técnica para alcanzar la precisión adecuada.
REACTIVO DE KARL- FISCHER.
Adicionar 125 g de yodo a una solución de 670 mL de metanol y 170 mL de piridina,

enfriar. Pasar bióxido de azufre seco a100 mL de piridina contenidos en una probeta
graduada de 250 mL, sumergida en un baño de hielo, hasta que el volumen llegue a
200 ml adicionar esta solución lentamente y agitando a la solución de la mezcla de
yodo enfriada. Agitar bien para disolver el yodo, transferir la solución al frasco del
aparato y dejar reposar durante la noche anterior a la valoración. 1 mL de esta
solución recién preparada equivale aproximadamente a 5 mg de agua pero se
descompone gradualmente, por lo tanto, debe valorarse 1 hora antes de usarse o
diariamente si está en uso continuo. Proteger la solución de la luz mientras está en
uso. Guardar el resto del reactivo en un recipiente de color ámbar con tapón de vidrio
protegido de la luz y bajo refrigeración. Pueden usarse también soluciones
comerciales estabilizadas del reactivo.
VARIACIÓN DE VOLUMEN (PARA TODAS LAS FORMAS

FARMACEUTICAS LIQUIDAS)
Esta determinación nos indica los límites de variación de volumen individual de las
unidades de dosificación expresada como la desviación permisible con respecto al
volumen promedio de la muestra.
Se define como él % de variación de volumen existente entre una unidad de
dosificación y el volumen promedio de la muestra ensayada. En todos los casos la
muestra procederá de un solo lote y se deberá tomar al asar.
MATERIAL
Debe estar calibrado
Las jeringas hipodérmicas utilizadas deben estar secas y su capacidad no deberá ser
mayor a tres volúmenes que se va a medir
Las agujas deben ser del numero 21 y de no menos de 2.5 cm de longitud
Las probetas deben estar calibradas a 25oC y tendrán una capacidad tal que el
volumen por medir ocupe por lo menos el 40% de su volumen total

107
108
En preparaciones parenterales oleosas, los envases deberán calentarse ligeramente

para vaciar y enfriar a 25oC, antes de medir su volumen.
METODO PARA PREPARACIONES PARENTERALES
Presentaciones de 0.5 a 2.0 ml
Método A. Agitar los envases y extraer totalmente el contenido de cada uno, usando
una jeringa para cada unidad, quitar la aguja, vaciar el contenido de la jeringa a una
probeta y medir el volumen total de las muestras.
Método B. Agitar los envases y extraer el contenido de cada uno, de igual manera
que en método anterior, solo que el contenido se recibirá en un vaso de precipitados
previamente tarado a peso constante y determinar el peso en gramos de las
muestras.
Determinar la densidad relativa de las muestras como se describe en el método

general correspondiente.
Calcular el volumen, por medio de la siguiente formula:
V (ml) = P (g) de la muestra / densidad relativa
El volumen de los envases tomados colectivamente no debe ser menor a la suma de

los volúmenes individuales indicados en el marbete.
Presentaciones de 2.5 a 10 ml
Agitar los envases y extraer el contenido de cada uno utilizando una jeringa para
cada unidad, quitar la aguja y vaciar el contenido de la jeringa a probetas
individuales y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al
especificado en el marbete y no mayor indicado en la tabla 1.
Presentaciones de más de 10 ml
Agitar los envases y vaciar el contenido a probetas individuales dejando escurrir

completamente y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al
especificado en el marbete y no mayor al indicado en la tabla 1.
Presentaciones de dosis múltiple
Extraer con un número de jeringas igual numero de dosis especificadas en el

marbete, el volumen indicado por dosis, y proceder como se indica en el método A o
B. El volumen no deberá ser menor al indicado por dosis.
Presentación de gran volumen

108
109
Vaciar el contenido de los envases a probetas individuales, dejando escurrir

completamente y medir el volumen. El volumen individual no debe ser menor al
indicado en el marbete y no mayor al especificado en la tabla 1.
METODO PARA SUSPENSIONES ORALES
Agitar el contenido de cada muestra y vaciar en probetas dejando drenar

completamente y medir el volumen. En el caso de suspensiones en forma de polvo
para reconstituir, agregar agua hasta la marca indicada en el marbete, agitar y
proceder de la misma manera. El volumen individual no debe ser menor al indicado
en la etiqueta y no mayor al especificado en la tabla 2.
Soluciones, elixires, jarabes, emulsiones, preparaciones oticas y oftálmicas. Vaciar el

contenido de cada envase a probetas, dejando escurrir completamente y medir el
volumen. El volumen individual no debe ser menor al especificado en la etiqueta y no
mayor al indicado en la tabla 2.
TABLA 1
VOLUMEN TOLERANCIA PARA TOLERANCIA PARA

INDICADO EN EL LIQUIDOS MÓVILES LIQUIDOS VISCOSOS
MARBETE (ml) (ml) (ml)
0.5 0.10 0.12
1.0 0.10 0.15
2.0 0.15 0.25
5.0 0.30 0.50
10.0 0.50 0.70
20.0 0.60 0.90
30.0 0.80 1.20
50.0 o más 2% 3%
TABLA 2
TOLERANCIA DE 2
VOLUMENES
CONTENIDO MINIMO MÁXIMO DE 20
MUESTRAS
HASTA 15 ml VOL. INDICADO 10% No más de 15%
EN MARBETE
DE 16 A 49 ml “ 5% No más de 10%
DE 50 A 99 ml “ 3% No más de 6%
DE 100 ml o más “ 2% No más de 4%

109
110
PRUEBA DE CONSISTENCIA
Principio. Medición de la penetración de un cono de dimensión y peso conocidos en
la pomada en condiciones determinadas.
Material y Método. El aparato que más se utiliza es el penetrómetro de MAHLER.

Consta de un cono metálico de dimensiones bien determinadas prolongado con una
varilla de acero y una cápsula de por lo menos 9 cm de diámetro.
Llenar la cápsula con pomada y aplanar la superficie. Untar muy ligeramente el cono
con vaselina y después aplicar talco. Ensartar la varilla del cono en las guías del
soporte y dejar que el cono baje lentamente en el centro de la cápsula hasta la
superficie de la pomada. Poner en acción el cronómetro. Después de 3 min., Sacar el
cono y medir con un compás el diámetro de la base de la huella sobre el cono.
Expresión de resultados.- la dureza d en grados Mahler se obtiene con la formula:
D =10 P-Vd / S
Donde: S = superficie del cono en cm2
V = volumen del cono sumergido en cm3
d = densidad de la preparación
P = masa del cono en g
Valores promedio. Según el tipo de preparaciones para aplicación dérmica, los

resultados son muy variables por ejemplo:
 Para una crema fluida: aproximadamente 20 grados Mahler

 Para una pomada de consistencia normal: de 50 a 100 grados Mahler
 Para una pomada espesa: de 300 a 400 grados Mahler
 Para las pastas: de 5000 a 10000 grados Mahler
IRRITABILIDAD EN PIEL
La irritabilidad producida por una sustancia se mide por una técnica de prueba de
parche sobre la piel escoriada e intacta del conejo albino rasurado en su parte
dorsal. Se utilizan por lo menos seis conejos tanto para las pruebas de piel intacta
como para la piel escoriada.
METODO. Introducir bajo un parche cuadrado de grasa quirúrgica que mide 2.5 x
2.5cm y con un grosor de dos monocapas, 0.5ml o 0.5g de la sustancia a probar,
disueltos en un disolvente apropiado. Los animales se inmovilizan con los parches
asegurados en su lugar con tela adhesiva. Todo el tronco del animal se envuelve con
un material impermeable, por un periodo de 24 hrs. después de la exposición, se
quitan los parches, y se evalúan las reacciones resultantes de acuerdo con la
siguiente tabla.

110
111
El valor registrado para cada lectura es el valor promedio de seis o más animales
REACCION CUTANEA VALOR sujetos a
Eritema y formación de escaras la prueba
No eritema 0 Hacer
Eritema muy ligero (apenas visible) 1 lecturas
nuevame
Eritema bien definido 2
nte a las
Eritema de moderado a severo 3
72 hrs.
Eritema severo (rojo betabel) a formación 4
Realizar
ligera de escaras (heridas en profundidad
un
Formación de edema
numero
No edema 0 de
Edema muy ligero 1 exposicio
Edema ligero 2 nes
Edema moderado 3 sobre
Edema severo 4 áreas de
la piel que han sido previamente escoriada. Evaluar las reacciones de la piel
escoriada a las 24 y 72 hrs. Como se describió anteriormente. Sumar los valores
para el eritema y la formación de escaras a los diferentes tiempos para la piel intacta
a los valores para la piel escoriada a los diferentes tiempos. De manera semejante
sumar los valores para la formación de edema a los diferentes tiempos para la piel
intacta y escoriada. El total de los ocho valores se divide entre cuatro para dar el
valor de irritabilidad primaria, por ejemplo:
REACCION CUTANEA TIEMPO DE VALOR DE
EXPOSICIÓN(HRS) EVALUACION
Eritema y formación de
escara
Piel intacta 24 2
Idem 72 1
Piel escoriada 24 3
Idem 72 2
Subtotal 8
Formación de edema
Piel intacta 24 0
Idem 72 1
Piel escoriada 24 1
Idem 72 2
Subtotal 4
Total 12
El grado de irritación primaria es 12 / 4 = 3
PRUEBA DE ESTERILIDAD

111
112
Fundamento.
Se basa en detectar formas vivas de microorganismo como son bacterias, hongos

y/o levaduras en medios de cultivo específicos en productos estériles, por
procedimientos físicos.
Condiciones de las pruebas.
El equipo y reactivos que se usan en las pruebas, deben cumplir con los siguientes
requisitos:
 Los aparatos empleados tienen que estar debidamente calibrados.

 Los disolventes y reactivos son grado reactivo, a menos que se
especifique otro grado.
 El material de vidrio es borosilicatado y estéril
 El agua empleada es destilada a menos que se indique otra pureza.
 Los envases de las muestras deben desinfectarse previamente a su
introducción al área de trabajo. A los productos envasados al vacío, se les
debe introducir aire filtrado a través de algodón estéril.
 Si el producto tiene su diluyente o algún aplicador anexo, también éstos
deben satisfacer la prueba de esterilidad.
 Se debe llevar a cabo una prueba en blanco, paralela a los análisis de las
muestras como control.
 La prueba se debe desarrollar en áreas asépticas, las cuales deben
monitorearse periódicamente para comprobar baja contaminación, tanto
del aire como de las superficies de trabajo.
 Debe evitarse durante el desarrollo de la prueba, la exposición a luz
ultravioleta y el tratamiento con aerosoles, en el área de trabajo.
 El personal debe usar ropa y equipo estéril.
 Para la preparación de las soluciones volumétricas y soluciones de prueba,
proceder como se indica en la Norma IMSS de Métodos Generales para
Análisis de Medicamentos correspondiente.
Equipo y reactivos.
 Autoclave
 Incubadoras a 303 – 305 °K (30 – 32°C) y 293 – 298 °K (20 – 25°C)
 Campana de flujo laminar
 Equipo de filtración por membrana
 Filtros de membrana de porosidad de 0.45 ± 0.02 micras; 47 mm de
diámetro y velocidad de flujo de 55 a 75 ml de agua destilada, a través de
1 cm2 de área filtrante por minuto, bajo presión diferencial de 70 cm de
mercurio a 298 °K (25°C)
 Miristato de isopropilo de pH igual a 5.5 o más
 Polisorbato 80
 Material usual de laboratorio

112
113
Microorganismos para control de los medios de cultivo.
Bacilus subtilis ATCC 6633, NCIB 8054

Micrococcus luteus ATCC 9341
Staphylococcus aureus NCTC 7447
Candida albicans ATCC 10231, NCTC 854
Bacteroides vulgatus ATCC 8482
Clostridium sporogenes ATCC 11437, NCTC 532
Preparación de la suspensión de los microorganismos.
Tomar una porción de cada una de las cepas y transferirla por separado a tubos que
contengan solución salina de prueba estéril y ajustarlas para contener menos de 100
microorganismos por mililitro, comprobando previamente la cantidad por medio de
cuenta viable en placa, como se indica en la Norma IMSS de Métodos Generales
para Análisis de Medicamentso de Cuenta Total Microbiana (Mesofílicos aerobios).
Soluciones.
Penicilinasa estéril
Esterilizar por el método de filtración por membrana. Cada unidad levy de penicilina
inactivada 59.3 unidades de penicilina G, en una hora a 298 °K (25°C), disueltos en
un regulador de fosfatos a pH 7.0
Peptona al 0.1%
Disolver 1 g de peptona en agua destilada y aforar a 1,000 ml con agua; clarificar por
filtración a través de membranas de porosidad de 0.8 micras y ajustar el pH, para
que después de esterilizar a 394 °K (121°C) por 20 minutos, sea de 7.1 ± 0.1.
Transferir aproximadamente 300 ml a cada matraz y esterilizar.
Peptona al 0.1% con polisorbato 80.
Preparar como se indica la peptona al 0.1%, agregando 5 ml de polisorbato 80 por

cada litro de solución de peptona y posteriormente esterilizar.
Peptona al 0.1% con tioglicolato de sodio.
Preparar como se indica la peptona al 0.1%, agregando 0.5 g de tioglicolato de sodio

por cada litro de solución, ajustar el pH con hidróxido de sodio 2N, de tal manera que
después de esterilizar sea de 6.6 ± 0.6.
Peptona al 0.1% con edetato disódico.

113
114
Preparar como se indica la peptona al 0.1%, añadiendo 20 g de edetato disódico por

cada litro de solución de peptona, ajustar el pH con hidróxido de sodio 2 N, de tal
manera que después de esterilizar el valor final sea de 7.1 ± 0.1.
Miristato de isopropilo
Usar miristato de isopropilo esterilizado por filtración a través de membrana y con pH

del extracto acuoso de 5.5 o más.
Determinar el pH del extracto acuoso como se indica a continuación:
Colocar 100 ml de miristato de isopropilo y 10 ml de agua destilada en un tubo de

centrífuga de aproximadamente 250 ml. Cerrar el tubo perfectamente y colocarlo en
un agitador, agitar a 240 ciclos por minuto, durante 1 hora. Centrifugar a 1,800 rpm,
durante 20 minutos. Con un sistema de vacío, eliminar la capa superior y tomar una
alícuota de 5 ml de la capa acuosa y determinarle el pH como se indica en la Norma
IMSS de Métodos Generales para Análisis de Medicamentos de Determinación de
pH. Si el pH del extracto acuoso es menor de 5.5, pasar el miristato de isopropilo a
través de una columna de vidrio con óxido de aluminio básico grado No. 1 y
determinar nuevamente el pH; repetir el procedimiento hasta que el pH sea de 5.5 o
más. Esterilizar el miristato de isopropilo por filtración a través de una membrana de
porosidad de 0.22 micras y transferir porciones de 100 ml a frascos estériles.
Métodos
A. Filtración a través de membrana
Este procedimiento se utiliza para preparaciones acuosas, alcohólicas u oleosas,
miscibles o solubles en agua, o solventes oleosos que no presentan actividad
antimicrobiana bajo las condiciones de la prueba. Seleccionar el número de envases
por analizar y la cantidad de muestra de cada envase.
Preparación del equipo.
El equipo de filtración está formado por un portafiltro, una membrana filtrante porosa
y un sistema de vacío; el portafiltro se esteriliza por calor húmedo a 394 °K (121°C)
por 30 minutos mínimo, las membranas filtrantes se esterilizan según las
indicaciones del fabricante. Las pinzas, tijeras y material de vidrio que se utilizan en
la prueba, se esterilizan por calor seco a 473 °K (200°C) por 2 horas.
Para preparaciones solubles en agua.
Transferir al equipo de filtración ensamblado y estéril, una pequeña cantidad de

peptona al 0.1% p/v estéril y filtrar con ayuda de vacío, agregar la cantidad de
muestra seleccionada para cada medio de cultivo, lavar con una porción de 100 ml
de solución estéril de peptona al 0.1% p/v y posteriormente con otras 2 porciones de

114
115
100 ml cada una, filtrar en cada ocasión con ayuda de vacío. Si el producto tiene
actividad antimicrobiana, agregar un inactivante, en la solución de peptona; si es
necesario, se pueden utilizar 2 equipos de filtración para cada prueba, en los casos
en que le producto contenga más de 100 ml por envase. Cortar en 2 porciones la o
las membranas utilizadas, colocar cada porción o porciones en los medios indicados
en la Norma específica del producto.
Para sólidos solubles
Disolver la cantidad de muestra indicada en solución estéril de peptona al 0.1% p/v y

proseguir como el anterior.
Para aceites y soluciones oleosas.
Transferir la cantidad de muestra al equipo de filtración ensamblado y estéril, filtrar a

través de la membrana seca.
Las muestras oleosas muy viscosas se disuelven en 100 ml de miristato de isopropilo
previamente esterilizado y se filtran a través de la membrana previamente
humedecida con el disolvente.
Posteriormente, lavar la membrana con 2 porciones de 100 ml cada uno de solución
de peptona al 0.1% con polisorbato 80, añadiendo un agente inactivante si es
necesario. Cortar la membrana en 2 porciones y colocar cada una en el medio de
cultivo correspondiente, indicado en la Norma específica del producto.
Para ungüentos y cremas.
Los ungüentos con bases grasosas las emulsiones de tipo oleoso en agua, se
disuelven hasta una concentración final de 1% en miristato de isopropilo estéril,
calentando a no más de 320 °K (47°C).
Filtrar y lavar rápidamente con 2 porciones, de 100 ml cada una, de solución de
peptona al 0.1% con polisorbato 80 y añadir un agente inactivante si es necesario y
proseguir como se indica para aceites y soluciones oleosas.
Condiciones de incubación.
Incubar los tubos que contengan digerido de caseína soya, tanto de la muestra como
del control, a 293 – 298°K (20 – 25°C) y los que contengan tioglicolato de sodio a
305 –308°K (30-35°C) durante 7 días mínimo, a menos que se indique otra cosa en
la Norma específica del producto.
B. Transferencia directa.
Se puede aplicar a los productos que no contienen actividad bactericida o

fungistática o si la tiene, se les puede inactivar “in situ”.
Para productos líquidos.

115
116
Transferir, con la ayuda de una pipeta estéril o de una jeringa y agujas estériles, el
volumen de un envase del producto indicado, a un tubo con medio de cultivo y
mezclar el líquido con el medio, sin agitar excesivamente.
Si la mezcla es turbia y se dificulta la detección del desarrollo microbiano, transferir
porciones adecuadas de la mezcla, después de un período de incubación de 3 a 7
días, a tubos del medio de cultivo correspondiente de preparación reciente.
Continuar la incubación de los tubos originales y de los transferidos, hasta completar
el periodo de incubación establecido.
Para aceites y ungüentos insolubles en miristato de isopropilo.
Seleccionar el número de muestras indicados, separarlas en 2 grupos, de cada

grupo tomar aproximadamente 1 g de muestra (100 mg por cada envase) y
transferirlos a un matraz que contenga 100 ml de solución de peptona al 0.1% con
polisorbato 80, mezclar vigorosamente hasta obtener una mezcla homogénea, tomar
10 ml de la muestra y transferir a cada tubo que contenga 80 ml del medio indicado
en la Norma específica del producto.
Si la mezcla enturbia el medio, proceder como se indica para productos líquidos.
Productos sólidos
Transferir la cantidad de muestra de cada envase a cada tubo con 40 ml de medio de

cultivo, indicado en la Norma específica del producto, si la muestra se enturbia el
medio, proceder como se indica para productos líquidos.
Interpretación.
Examinar los tubos con el medio de cultivo una vez transcurrido el período de
incubación, observar si hay evidencia de contaminación microbiana por la presencia
de turbiedad.
Si no hay desarrollo microbiano, las muestras satisfacen la prueba de esterilidad.
En caso contrario, repetir la prueba en las mismas condiciones.
Si hay evidencia de contaminación microbiana en la segunda prueba, aislar el o los
contaminantes e identificarlos.
Si el o los contaminantes de la primera y segunda prueba no son diferentes, las
muestras no satisfacen las pruebas de esterilidad.
Si el o los contaminantes son diferentes, analizar el doble de la cantidad de muestras
analizadas inicialmente, tomando el mismo peso o volumen de cada unidad.
La prueba de esterilidad es satisfactoria si no hay contaminación microbiana.

116
117
HERMETICIDAD.
Esta prueba está diseñada para la verificación del cierre o sellado de los envases en
los que están contenidas diferentes formas farmacéuticas.
Método I
Para productos estériles en envase con tapa de rosca.
Colocar 10 muestras en sus envases originales, boca abajo, dentro de un recipientes

en el que se pueda aplicar vacío y conteniendo suficiente solución al 1 por ciento
m/v de azul de metileno u otro colorante, de color diferente a la muestra, para
cubrirlos. Aplicar vacío hasta un diferencial de presión de 6.667 Kpa (50 mm de
mercurio) durante 1 minuto. Llevar a presión normal, esperar 10 minutos, sacar,
limpiar perfectamente los envases y comparar el contenido de la muestra
visualmente, en tubos de ensaye iguales, con otra muestra que no haya sido
procesada. Ninguna muestra debe exhibir o presentar indicios de coloración azul o
diferente al producto original.
Método II
Para productos estériles en envases cerrados al vacío con tapones de goma o
plástico flexible, fijados con casquillo de aluminio.
Colocar 10 muestras, en su envase original, en un vaso de precipitados conteniendo

agua a una temperatura de 5°C por arriba de la temperatura ambiente. Después de 5
minutos y manteniendo los envases sumergidos en el agua, insertar una aguja
calibre 23 en cada tapón y observar. En todos los envases debe penetrar el agua.
Nota: para producto cerrados a presión normal, esta prueba no procede.
Método III
Para productos estériles en envases sellados a la flama.
Sumergir 20 muestras en su envase original, boca abajo, dentro de un recipiente al

que se pueda aplicar vacío y que contenga una solución al 1 por ciento m/v de azul
de metileno u otro colorante que sea de diferente color al de la muestra. Aplicar vacío
hasta un diferencial de presión de 26.667 Kpa (200 mm de mercurio) por no menos
de 5 minutos y observar. El contenido no debe presentar ningún cambio de color.
Método IV
Prueba de sellado para productos farmacéuticos sólidos higroscópicos en
envases polilaminados.
Sumergir completamente los empaques correspondientes a por lo menos 50

unidades/dosis en solución al 0.1 por ciento m/v de azul de metileno u otro colorante
idóneo, contenida en un desecador de vacío. Colocar la placa de porcelana, tapar el
117
118
desecador y aplicar vacío a una velocidad aproximada de 1.3 Kpa (10 mm de

mercurio) por segundo y hasta un diferencial de presión de 40 Kpa (300 mm de
mercurio). Después de obtenido el vacío indicado, mantenerlo por 1 minuto, dejar
entrar lentamente el aire a la cámara hasta igualar la presión atmosférica, esperar 1
minuto, sacar los envases, enjuagar con agua, secar y revisar individualmente cada
unidad/dosis. La prueba se cumple si ninguna de las unidades/dosis resulta con
penetración de colorante en la burbuja o bolsa contenedora del producto. En caso de
que una unidad/dosis falle, realizar un segundo muestreo de 150 unidades/dosis
más. El resultado de fallas acumulado deberá ser igual o menor al 0.5 por ciento.
Método V
Para parenterales de gran volumen (de más de 100mL).
Sumergir completamente, en un recipiente adecuado que contenga solución al 1 por

ciento m/v de azul de metileno, a la que se ha agregado 0.1 por ciento m/v de
polisorbato 60, 10 muestras en su envase original (sin etiqueta). Aplicar vacío hasta
un diferencial mínimo de 6.7 Kpa (50 mm de mercurio) durante una hora, lavar los
envases con agua y observar. El contenido no debe presentar ningún cambio de
color, ni en el envase haber huellas de entrada de colorante.

118
119
BIBLIOGRAFIA
 Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, Tomo II, Octava Edición

2006.México.
 Humberto Gutiérrez Pulido, Calidad Total y Productividad, Mc Graw Hill,
México, Segunda Edición 2002.
 E.L. Grant y R.S. Leavenworth, Control Estadístico de Calidad, CECSA,
México 2000.
 Yves Cohen, Dominique Pradeau, Análisis Químicos Farmacéuticos de
Medicamentos, ED. UTEHA. MÉXICO 1998.
 NOM 059 SSA I 1993, Buenas Prácticas de Manufactura en la Industria
Farmacéutica.
 Norma ISO 9000:2000 Vocabulario.
 PROY NOM 059 SSA 1 Buenas Prácticas de Fabricación en la Ind.
Farmacéutica.
 Cursos varios de Control de Calidad en la Jefatura de Control de Calidad
del IMSS, en la ciudad de México, DF.
 Experiencia personal del la profesora QFB. Lorena Cabrera Navarro, en el
área de Control de Calidad en la Industria Farmacéutica.
 Taylor, John K. Validation of Analytical Methods. Analytical Chemistry, Vol.
55 N° 6 (05,1993).
 Guía de validación de métodos analíticos. CENAM. 2000

119

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CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS

NOMBRE DEL ALUMNO____________________________________________

M.C. LORENA CABRERA NAVARRO

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1. Exponer el significado actual de control de calidad y la terminología

2. Introducir en el conocimiento sobre normas de fabricación y control

3. Proporcionar información sobre métodos de análisis y sistemas de

El presente manual de control de calidad de medicamentos esta al alcance de

Será responsabilidad del profesor Titular de la materia de Control de Calidad

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