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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Anemia megaloblástica
Raquel de Paza, Miguel A. Canalesa y Fernando Hernández-Navarroa,b
a
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.
b
Universidad Autónoma de Madrid. Madrid. España.
Las anemias megaloblásticas constituyen un subgrupo de
anemias carenciales en las que la formación de hematíes
resulta perturbada por la deficiencia de uno o varios facto-
res madurativos como son la vitamina B12 o los folatos. Se
caracterizan por la presencia de macrocitosis en la serie
roja tanto en la médula ósea como en sangre periférica, ex-
presión de un trastorno madurativo de los precursores he-
matopoyéticos debido a una alteración en el metabolismo
de la vitamina B12 y del ácido fólico, ambos metabolitos
esenciales en la síntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz,
que constituye el mecanismo fisiopatológico principal de la
anemia, obedece al aborto medular de los precursores eri-
troides, que desaparecen antes de finalizar el proceso de
maduración. La hemólisis secundaria es consecuencia de la
destrucción periférica de los eritrocitos defectuosos que
lograron alcanzar la maduración megaloblástica. La defi-
ciencia de ambos nutrientes ocasiona, además del cuadro
hematológico clásico, retraso en el crecimiento y en el desa-
rrollo psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocis-
teinemia. Además, son de gran importancia las anemias
megaloblásticas secundarias a deficiencia de folatos, ya que
representan la causa más frecuente de anemia carencial en
nuestro medio después de la anemia ferropénica.
Fisiopatología de la anemia por déficit de cobalamina
y folatos
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto organome-
tálico complejo, en el que un átomo de cobalto se sitúa den-
tro de un anillo de tetrapirrol. La cobalamina actúa como
cofactor en diferentes y complejas reacciones enzimáticas,
mediante 2 formas metabólicamente activas:
1. Metilcobalamina, cofactor esencial en la síntesis de me-
tionina a partir de la homocisteína, acoplada a la transfor-
mación de metiltetrahidrofolato a tetrahidrofolato. En los ca-
sos de deficiencia de vitamina B12 se produce una
disminución del tetrahidrofolato intracelular, que explica la
alteración en la síntesis de ADN. La alteración en la trans-
formación de homocisteína a metionina es parcialmente
responsable de las complicaciones neurológicas.
2. Adenosilcobalamina, cuya deficiencia produce un au-
mento de metilmalonil coenzima A –y de su precursor, el
propionil coenzima A– y, como consecuencia, aumenta la
síntesis de «ácidos grasos no fisiológicos», que se incorpo-
ran a los lípidos neuronales y, por tanto, contribuyen igual-
mente a las complicaciones neurológicas1.
Los folatos representan un grupo de compuestos derivados
del ácido fólico, vitamina del complejo B. El folato plasmáti-
co se encuentra principalmente en forma de metiltetrahidro-
Correspondencia: Dra. R. de Paz.
Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz.
P.º de la Castellana, 261. 28046 Madrid. España.
Correo electrónico: depazraquel@terra.es
Recibido el 21-12-2005; aceptado para su publicación el 17-2-2006.
147.615
folato (THF). Penetra en las células por la unión del THF a
un receptor específico de membrana. Los folatos intracelu-
lares, que actúan como coenzimas, ceden o aceptan grupos
monocarbonados en diferentes reacciones del metabolismo
de los ácidos nucleicos y de la síntesis de aminoácidos,
esenciales para la síntesis de ADN.
En la síntesis de ADN existen 2 enzimas clave, importantes
en el desarrollo de megaloblastosis: la timidilato sintetasa y
la metionina sintetasa. En la formación de esta última inter-
vienen tanto la cobalamina como los folatos2. La metilcoba-
lamina interviene como cofactor de la metionina sintetasa
en la reacción de desmetilación que transforma la homocis-
teína en metionina. La deficiencia de ácido fólico causa
anemia megaloblástica inhibiendo la síntesis de timidilato, al
carecer de metilén-THF como coenzima. La cobalamina no
interviene directamente en ninguna reacción de síntesis de
ADN, pero participa de forma indirecta mediante la genera-
ción de metilén-THF. La homocisteína se sintetiza a partir
de la metionina3, por lo que en su metabolismo están impli-
cados los folatos y las vitaminas B6 y B12. La homocisteína
elevada es un factor de riesgo cardiovascular, causa compli-
caciones durante el embarazo o enfermedades como el Alz-
heimer4,5.
Etiopatogenia de las anemias megaloblásticas
Tanto la vitamina B12 como el ácido fólico son sintetizados
por bacterias saprófitas intestinales, pero la mayor parte se
elimina por las heces, por lo que es necesario su aporte a
través de una dieta adecuada. Los requerimientos diarios de
cobalamina son de 2,5 µg. Mediante una alimentación
equilibrada la ingesta diaria de cobalamina es de 7 a 30 µg.
Por tanto, teniendo en cuenta los depósitos corporales y los
requerimientos mínimos de cobalamina, se necesitan de 3 a
6 años para que se produzca deficiencia. La principal causa
es la malabsorción; sin embargo, es frecuente observarla en
aquellos individuos que siguen un régimen alimentario des-
provisto de carne, huevos o leche. Por ello, este tipo de ca-
rencia sólo se observa en vegetarianos estrictos, debido a
que la vitamina B12 está ausente en los productos vegetales,
o bien en individuos depauperados por desnutrición extre-
ma o gastrectomizados. Igualmente se observa en ancianos
mal nutridos en los que la carencia de cobalamina suele
asociarse a la deficiencia de folatos. En la tabla 1 se mues-
tran las principales causas de deficiencia de cobalamina.
La absorción de folatos tiene lugar en el intestino delgado.
En el caso de los folatos, los requerimientos diarios oscilan
entre 50 y 100 µg, si bien en determinadas circunstancias
como el embarazo pueden llegar a los 300-500 µg/día. Me-
diante una alimentación equilibrada, la ingesta diaria de fo-
latos es de 200 a 500 µg. Las reservas de ácido fólico osci-
lan entre 5 y 20 mg, la mitad de los cuales se almacena en
el hígado, en forma de pteroilglutamatos. Pero parte del fo-
lato también se acumula en el citoplasma de los eritroblas-
tos, debido a que la membrana eritrocitaria es impermeable
al folato. En el sistema nervioso central también es posible
encontrar grandes cantidades de folatos, debido a un siste-
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DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA

TABLA 1 en recién nacidos, especialmente en prematuros, o en si-

Causas de anemia megaloblástica por déficit de cobalamina tuaciones patológicas como el hipotiroidismo, síndromes he-
molíticos crónicos y en pacientes sometidos a hemodiálisis
Déficit dietético (raro) crónica, malabsorción intestinal de folatos, presencia de
Vegetarianismo estricto en los recién nacidos de madres con déficit
de cobalamina sustancias reductoras de las concentraciones de éstos o
Déficit de factor intrínseco
errores congénitos del metabolismo de los folatos. En la ta-
Anemia perniciosa bla 2 se resumen las principales causas de anemia megalo-
Gastrectomía (total o parcial) blástica por déficit de folatos.
Ingesta de productos cáusticos El consumo de folatos es mayor que el de cobalamina, por
Defecto funcional de factor intrínseco
Alteración de la susceptibilidad al medio ácido lo que ante una dieta carente de folatos las reservas no sue-
Pérdida de afinidad por el receptor intestinal len superar los 3 meses. Pero además es conocido que
Malabsorción intestinal concentraciones bajas de folatos se acompañan de hiperho-
Insuficiencia de la actividad proteásica pancreática mocistinemia, con lo cual se producen alteraciones en el
Pancreatitis crónica proceso de metilación que afectarían a circuitos neuronales8
Síndrome de Zollinger-Ellison
Competencia por la cobalamina y vasos, lo que favorece la disfunción cognitiva del anciano.
Infestación por Diphyllobothrium latum, Ankilostoma duodenale Por otro lado, si se tiene en cuenta que los requerimientos
Alteración de la mucosa ileal (receptores del factor intrínseco) de ácido fólico son mayores y que su ingesta diaria es prác-
Adquiridas ticamente equivalente a los requerimientos, así como la ter-
Resecciones quirúrgicas o derivaciones molabilidad del ácido fólico, la cocción prolongada destruye
Enfermedad de Crohn
Esprúe (tropical y no tropical) el 90% del contenido de folatos de los alimentos.
Tuberculosis
Linfoma
Inducida por medicamentos Clínica
Zidovudina, neomicina, colchicina, paraaminosalicílico, metotrexato,
azatioprina, fluorouracilo, difenilhidantoína Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica
Anticonceptivos orales pueden dividirse en 3 grupos: a) las derivadas del fracaso
Congénita hematopoyético; b) las anomalías epiteliales-mucosas, y c)
Síndrome de Immerslund-Grasbeck los trastornos neuropsiquiátricos. El dato más constante del
Hemodiálisis fracaso de la hematopoyesis es la anemia. La glositis atrófi-
Pérdidas urinarias (insuficiencia cardíaca congestiva) ca de Hunter es la alteración epitelial más frecuente. La len-
Aumento de las necesidades gua aparece lisa y depapilada, roja y dolorosa, con pérdida
Embarazo parcial del sentido del gusto y sensación de quemazón. La
Hipertiroidismo gastritis atrófica está directamente relacionada con la ane-
mia perniciosa. Otras alteraciones epiteliales pueden afectar
al aparato urinario, vagina y cérvix. Las alteraciones neuroló-
ma de transporte localizado en los plexos coroideos6,7. La gicas, secundarias a desmielinización de los cordones late-
principal causa de deficiencia de ácido fólico es la ingesta rales y posteriores de la médula espinal, son características
insuficiente, propia de ancianos mal alimentados, jóvenes de la deficiencia de cobalamina y no aparecen en la defi-
que siguen tratamientos de adelgazamiento, personas indi- ciencia de folatos. Los trastornos neurológicos pueden apa-
gentes y alcohólicos crónicos. No obstante, también se ob- recer sin acompañarse de anemia y el grado de afectación
serva deficiencia por aumento de la demanda en situacio- neurológica no se relaciona con la gravedad de la anemia;
nes fisiológicas como el embarazo y la lactancia, así como de hecho, en los pacientes con «menos» anemia la afecta-
ción neurológica es «mayor». El síntoma más frecuente y
TABLA 2 que inicialmente indica la afectación del sistema nervioso
Causas de anemia megaloblástica por déficit de folatos central es la aparición de parestesias, inicialmente localiza-
das en la punta de los dedos. Uno de los signos que apare-
Dieta insuficiente (causa más frecuente) cen más rápidamente es la disminución de la sensibilidad vi-
Etilismo crónico y cirrosis hepática bratoria y posicional. En estados más avanzados aparecen
Aumento de las necesidades marcha atáxica y, debido a la alteración de los cordones late-
Embarazo, prematuridad, lactancia rales, debilidad, marcha «en segador» o espasticidad, junto
Síndromes hemolíticos crónicos al signo de Babinski, hiperreflexia y clonus. Las manifesta-
Procesos inflamatorios crónicos y neoplasias
Hipertiroidismo ciones neuropsiquiátricas se describen cada vez con mayor
Psoriasis (tratamiento con metotrexato) frecuencia y en estos casos sí pueden aparecer en el contex-
Malaborsción intestinal to de la deficiencia de ácido fólico. Otros hallazgos clínicos
Congénita son la hiperpigmentación generalizada, reversible mediante
Por fármacos
Difenilhidantoína y barbitúricos
tratamiento específico, la esterilidad, más frecuente en la ca-
Anticonceptivos orales rencia de cobalamina que en la de folatos, alteraciones de la
Sulfasalacina, colestiramina, etc. actividad bactericida en la deficiencia de vitamina B12, con
Inducida por etanol alta incidencia de tuberculosis, y reducción de determinadas
Alteraciones de la mucosa intestinal
Esprúe tropical y no tropical subpoblaciones de linfocitos en la deficiencia de folatos.
Enfermedad de Crohn
Resección quirúrgica
Fármacos antagonistas del ácido fólico Diagnóstico
Metotrexato
Pirimetamina
La confirmación de una anemia megaloblástica sólo es posi-
Trimetoprim ble mediante el estudio de la médula ósea, que permite
Pentamidina descartar otras causas de macrocitosis. Éste revela una hi-
Triamterena percelularidad trilineal y alteraciones megaloblásticas más
Trastornos congénitos del metabolismo de los folatos evidentes en la serie eritroide9, pero que afectan, en mayor

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o menor grado, a los precursores de las 3 series. La hiper-
plasia eritroide reduce la relación mieloide/eritroide de 3:1 a
1:1. El rasgo esencial de la eritropoyesis megaloblástica es
la disociación núcleo y citoplasma, con aumento del tamaño
celular y nuclear en todos los estadios madurativos. En al-
gunos eritroblastos es posible observar la aparición de ras-
gos indicativos de diseritropoyesis, como la irregularidad del
núcleo, los cuerpos de Howell-Jolly o cariorrexis. En la serie
mieloide son patognomónicos los metamielocitos y los caya-
dos gigantes, pero en general mantienen su granulación ci-
toplásmica. Los megacariocitos pueden ser normales o estar
aumentados de número, y puede observarse seudohiperdi-
ploidía. La alteración morfológica más característica es la
macrocitosis, con cifras de volumen corpuscular medio
(VCM) que oscilan entre 115 y 130 fl, pudiendo preceder
en meses o años a la aparición de anemia. Sin embargo, el
VCM es normal en aproximadamente un 9% de los pacien-
tes con anemia megaloblástica, sobre todo en aquellas si-
tuaciones en que existe una deficiencia asociada de hierro,
anemia de trastornos crónicos, uremia o rasgo talasémico.
Cuando la anemia es grave, junto al aumento del VCM se
produce también un aumento de la adenosindeaminasa. En
los casos más graves de anemia megaloblástica aparecen
leucopenia y trombopenia. El estudio inicial que permite di-
ferenciar una macrocitosis secundaria a megaloblastosis es
la extensión de sangre periférica, donde se observará ma-
crocitosis acompañada de un grado variable de ovalocitosis.
La ovalocitosis no se observa en la macrocitosis asociada al
hipotiroidismo, anemia aplásica, hepatopatía o anemia he-
molítica. Otras alteraciones que pueden observarse en los
eritrocitos son las inclusiones intraeritrocitarias (punteado
basófilo, cuerpos de Howell-Jolly o anillos de Cabot) y los
eritroblastos circulantes. En los neutrófilos es característica la
hipersegmentación (pleocariocitos). Las alteraciones bioquí-
micas son expresión de la eritropoyesis ineficaz y se caracteri-
zan por el aumento de la bilirrubina indirecta, disminución
TABLA 3
Pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias
macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias
en folatos y/o vitamina B12
Anomalías frecuentes
Hipersegmentación de neutrófilos
Hemoblogina < 11,5 g/dl;
volumen corpuscular medio > 92 fl
Leucopenia y trombopenia de gravedad variable
Aumento de lactatodeshidrogenasa, bilirrubina indirecta
Incremento del índice de saturación de la transferrina
Aumento de las concentraciones de homocisteína
Médula ósea: hiperplasia eritroblástica con asincronismo madurativo,
eritroyesis ineficaz y precursores anormalmente grandes de las 3
series
Concentraciones de folatos
En suero < 3 ng/ml
Eritrocíticas > 150 ng/ml
Concentraciones de vitamina B12
En suero < 100 pg/ml
TABLA 4
Valores de vitamina B12, folatos, ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (Hcy)
Vitamina B12
(pg/ml)
Valores normales 200-750
Déficit de cobalamina < 100
Balance negativo de folatos Normal
Déficit de folato Normal o < 200
Déficit de vitamina B12 y folato < 100
DE PAZ R ET AL. ANEMIA MEGALOBLÁSTICA
de la haptoglobina y aumento de la lactatodeshidrogenasa.
Las pruebas para el diagnóstico biológico de las anemias
macrocíticas nutricionales debidas a deficiencias en folatos
y/o vitamina B12 se resumen en la tabla 3. Una vez confirma-
do el carácter megaloblástico de la anemia, el siguiente paso
es diferenciar si ésta es consecuencia de la deficiencia de
folatos y/o de cobalamina mediante la determinación de los
valores de vitamina B12 sérica y de folato sérico y eritrocitario
(tabla 4); en ocasiones puede ser necesaria la determinación
de los valores séricos de homocisteína y ácido metilmalóni-
co; sin embargo, no existe un método que evalúe o estime la
accesibilidad de los folatos de la dieta. Generalmente la cau-
sa de la deficiencia de folatos se sospecha por la historia clí-
nica, la exploración física y la determinación de los valores
séricos y eritrocitarios de folatos. Si la anemia megaloblástica
es secundaria a una deficiencia de cobalamina, se debe rea-
lizar un test de Schilling y la determinación de anticuerpos
antifactor intrínseco10,11. La presencia de estos últimos es
muy específica de anemia perniciosa12,13. El 50% de los pa-
cientes con deficiencia de folatos tiene valores bajos de vita-
mina B12. Un valor de folato sérico inferior a 3 ng/ml y de fo-
lato eritrocitario inferior a 100 ng/ml es diagnóstico de
deficiencia de folatos. Cuando cesa la ingesta de folatos, ini-
cialmente se produce un descenso del folato sérico (al cabo
de 3 semanas). La deficiencia tisular se desarrolla en 4 me-
ses aproximadamente y se manifiesta por la disminución del
folato eritrocitario, que se correlaciona bien con los depósitos
hepáticos y los cambios megaloblásticos14.
Tratamiento de las anemias megaloblásticas
Un aspecto muy importante es definir con exactitud el de-
fecto vitamínico causante de la anemia megaloblástica,
puesto que la administración de vitamina B12 a pacientes
con deficiencia de ácido fólico puede corregir parcialmente
las alteraciones megaloblásticas, y a la inversa, la adminis-
tración de ácido fólico a pacientes con deficiencia de coba-
lamina induce la mejoría hematológica, pero empeora el
cuadro neurológico15. La deficiencia de folatos es más fre-
cuente que la deficiencia de cobalamina.
Tratamiento con cianocobalamina (vitamina B12)
Además de la corrección de los desequilibrios de la dieta,
debe instaurarse el tratamiento específico mediante la ad-
ministración de cianocobalamina con 3 objetivos: a) corregir
la anemia y las posibles alteraciones epiteliales; b) reducir
los trastornos neurológicos, así como prevenir su aparición,
y c) normalizar los depósitos de vitamina B12. Los prepara-
dos comerciales disponibles son de cianocobalamina o hi-
droxicobalamina administrados por vía intramuscular hasta
replecionar los depósitos corporales, sin que exista toxicidad
para la vitamina. Se han descrito varias modalidades tera-
péuticas, aunque la más utilizada en nuestro medio es la de
1.000 µg/día de vitamina B12 por vía intramuscular durante
la primera semana y posteriormente semanal durante el pri-
Folato sérico Folato eritrocitario MMA Hcy
(ng/ml) (ng/ml) (µmol/l) (µmol/l)
6-20 140-960 0,1-0,4 5-15
Normal o > 30 Normal o < 150 50-100 –
– Normal Normal Normal
<3 < 100 Normal –
<3 < 150 – –
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TABLA 5 ciente. La médula ósea se hace normoblástica en 12-48 h,

Clasificación de los alimentos según su contenido y la eritropoyesis ineficaz se corrige en las primeras 24 h. El
en ácido fólico signo más temprano y más útil que indica respuesta hema-
tológica es el aumento de los reticulocitos, que se produce a
Alimentos Contenido (µg/100 g de alimento) partir de los 2 o 3 primeros días de tratamiento y alcanza su
Acelgas 70,88 máximo entre los 5 y 8 días. El VCM, después de un incre-
Aguacate 55,28 mento inicial, por el aumento de los reticulocitos, disminuye
Almendras 32,84
Champiñones 19,82 gradualmente. La hemoglobina comienza a subir hacia la
Chocolate 8,92 primera semana de tratamiento y se normaliza en hacia la
Chorizo 2,01 octava. Al final de la tercera semana el recuento de hematí-
Espinacas
Gambas
29,73
6,97
es debe ser aproximadamente de 3 × 109/l; en caso contra-
Garbanzos 1,99 rio se debe sospechar la existencia de una deficiencia de
Harina de trigo 14,07 hierro, hemoglobinopatía, anemia de los trastornos crónicos
Huevo (yema) 47,57 o hipotiroidismo. La hipersegmentación neutrófila desapare-
Leche entera 4,08
Manzana 2,03 ce progresivamente y por lo general no se observa después
Merluza 4,98 de 2 semanas. El recuento de plaquetas también se norma-
Naranja 29,85 liza en la primera semana y puede incluso aparecer una
Nueces 47,57
Pollo (hígado) 293,63 trombocitosis transitoria. La bilirrubina y los valores de lacta-
Pollo (muslo) 10,05 todeshidrogenasa se normalizan en 1-2 semanas.
Queso de Burgos 2,03
Ternera (hígado) 188,29

mer mes, para luego continuar con la administración men-
sual o cada 2 meses de por vida según la causa. Debe te-
nerse en cuenta que dosis altas de vitamina B12 pueden
producir una hipopotasemia grave, por lo que es recomen-
dable la suplementación oral de potasio.
Profilaxis y tratamiento de las anemias
por déficit de folatos
Se aconseja que toda mujer embarazada, los ancianos y los
pacientes con síndromes hemolíticos crónicos reciban trata-
miento con suplementos de ácido fólico o ácido folínico. La
profilaxis se recomienda, además, en todos los pacientes
sometidos a gastrectomía total o resección ileal, prematuros
de bajo peso, pacientes en hemodiálisis o con nutrición pa-
renteral total, cuando la administración de difenilhidantoína
sea necesaria de forma continuada, o en pacientes con ar-
tritis reumatoide o psoriasis en tratamiento con metotrexato.
El tratamiento de la anemia megaloblástica por déficit de fo-
latos debe ir acompañado de una corrección adecuada de
la dieta16,17. En la tabla 5 se detallan los principales alimen-
tos con contenido en folatos18,19. Recientemente se han ob-
tenido embutidos madurados convencionales y reducidos
en grasas, enriquecidos con ácido fólico en cantidad sufi-
ciente para que aporten las necesidades diarias, sin que se
vean modificadas sus propiedades organolépticas, por lo
que este nuevo producto podría incorporarse como un ali-
mento funcional20. El tratamiento con suplementos farmaco-
lógicos de ácido fólico por vía oral a dosis de 5 a 10 mg/día
y de 15 mg/día de ácido folínico se realizará hasta la norma-
lización hematológica y la comprobación de valores adecua-
dos. El ácido folínico es el preparado farmacológico de elec-
ción en el tratamiento de: a) la toxicidad causada por los
antagonistas del ácido fólico (como trimetoprim, pirimetami-
na)12; b) en tratamientos de rescate de quimioterapia con
metotrexato20; c) en protocolos de quimioterapia, junto al 5-
fluorouracilo; d) defectos de la dihidrofolato reductasa, y e)
anemia megaloblástica aguda21.
Respuesta al tratamiento
La respuesta al tratamiento se observa clínicamente a las
24-48 h, con una clara mejoría del estado general del pa-
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