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ACTUALIZACIÓN
PUNTOS CLAVE
TABLA 1
Nomenclatura de los factores de coagulación Coagulopatías congénitas
sistema clásico de la coagulación sanguínea. La designación Hipofibrinogenemia Autosómica recesiva/dominante < 0,5
Disfibrinogenemia Autosómica dominante Aproximadamente 1
de los factores de coagulación por un número romano indi- en raros casos recesiva
ca el orden de descubrimiento de la proteína, no debiéndolo Protrombina (FII) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
confundir con su cronología de participación en la secuencia Proacelerina (FV) Autosómica recesiva incompleta < 0,5
de la reacción enzimática. El factor III corresponde al factor FVII Autosómica intermedia < 0,5
tisular (FT), el factor IV se identifica con los iones de calcio, FVIII Recesivo ligado al sexo 60-100
imprescindibles para que tenga lugar la secuencia del sistema FIX Recesivo ligado al sexo 10-20
de coagulación y cuya presencia en el organismo es obligada. FX Autosómica recesiva incompleta < 0,5
Como factor VI se definió una proteína cuya existencia no FXI Autosómica Aproximadamente 1
recesiva incompleta
pudo confirmarse posteriormente. Cuando queremos repre-
FXII Autosómica recesiva ?
sentar la forma activada de un factor, a la derecha del núme-
FXIII Autosómica recesiva < 0,5
ro romano se coloca una “a”, por ejemplo el factor Xa. La /recesiva incompleta
mayor parte de los factores de coagulación han sido descu- Factor de von Willebrand Autosómica dominante/recesiva 10.000-30.000
biertos al caracterizar el elemento responsable de una diáte- Precalicreína Autosómica dominante/recesiva ?
sis hemorrágica congénita (tabla 1). Quininógenos de alto Autosómica recesiva ?
y bajo peso molecular
Deficiencias combinadas
de factores
Sistema de la coagulación sanguínea FV+FVIII Autosómica recesiva < 0,5
FII+FVII+FIX+FX Autosómica recesiva < 0,5
Edad de las primeras manifestaciones hemorrágicas ciones clínicas específicas. Las hepatopatías, la insuficiencia
Es importante para investigar el origen congénito o adquiri- renal, el hipotiroidismo, las enfermedades del tejido conecti-
do de la anomalía. Los enfermos con trombopatías o coagu- vo, la circulación extracorpórea, los síndromes mieloprolife-
lopatías graves de carácter congénito presentan sus primeras rativos y los mielodisplásicos, entre otros, condicionan por
manifestaciones hemorrágicas en los primeros meses después mecanismos diferentes y complejos una tendencia hemorrá-
del nacimiento, manteniéndose generalmente durante toda gica. La tabla 2 muestra diferentes situaciones clínicas que se
la vida. Las deficiencias leves o incluso moderadas pueden pueden acompañar de alteraciones funcionales de las plaque-
pasar desapercibidas durante la infancia, hasta que existe una tas. Ante la aparición de manifestaciones hemorrágicas en en-
situación traumática como puede ser una intervención qui- fermos sin antecedentes personales y familiares, y donde ade-
rúrgica o extracciones dentarias. En esas situaciones debe más existe una relación con alguno de los cuadros referidos,
plantearse si el defecto es congénito o adquirido, para ello es debemos ser cautos antes de solicitar estudios analíticos inne-
de ayuda conocer con detalle los antecedentes hemorrágicos cesarios y caros.
de los familiares del enfermo. El tipo de herencia de las dis-
tintas coagulopatías congénitas se refleja en la tabla 1. Hay Fármacos y tóxicos
que tener presente que la existencia de antecedentes hemo- La anamnesis debe incluir una referencia detallada del uso de
rrágicos en diferentes miembros de una familia es un dato de fármacos o la posible exposición a agentes tóxicos. Existe una
gran valor para establecer el diagnóstico de una anomalía larga lista de medicamentos cuya administración se asocia
congénita. Por el contrario, una historia sin antecedentes fa- con trombopatía y púrpura. El ácido acetilsalicílico y otros
miliares de hemorragias no excluye la posibilidad de un tras- antiagregantes plaquetarios, la mayor parte de los antiinfla-
torno congénito, especialmente si el número de miembros matorios no esteroideos (AINE) y una larga lista de diferen-
familiares de los que se consigue información es reducido. tes fármacos alteran por diferente mecanismo y con intensi-
dad variable el funcionalismo plaquetario. En otras ocasiones
Enfermedades de base puede aparecer una vasculitis medicamentosa, como sucede
En la valoración de los procesos hemorrágicos es importante en determinados casos con la administración de alopurinol,
tener en cuenta la presencia de enfermedades de base o situa- sulfamidas y altas dosis de arabinósido de citosina. La sobre-
dosis de anticoagulantes orales ocasiona complicaciones ca- sexo, hecho que justifica que solamente padezcan la enfer-
racterísticas de una coagulopatía grave: hematuria, hemato- medad los varones, mientras que las mujeres son portadoras
mas, hemorragias musculares o en el sistema nervioso cen- de la deficiencia. El resto de las coagulopatías congénitas se
tral. heredan de forma bien dominante, bien recesiva, residiendo
En bastantes países, desde hace muchos años, se realizan el error genético en un autosoma, pudiendo por tanto pade-
de forma rutinaria estudios analíticos preoperatorios que cer el defecto tanto varones como mujeres.
aseguren la integridad del sistema hemostático. Se acepta A excepción de las deficiencias congénitas de la mayoría
que la frecuencia de anomalías de hemostasia que pasan de- de las proteínas implicadas en la fase de contacto (factor
sapercibidas en el interrogatorio y que son descubiertas por XII, precalicreína y quininógenos de alto y bajo peso mole-
la evaluación biológica es inferior al 0,5 %. Por el contrario, cular) y un buen número de alteraciones del fibrinógeno
si se puede atribuir algún inconveniente a una anamnesis ri- (hipo y disfibrinogenemias) que cursan sin manifestaciones
gurosa es la de que puede constituir una “prueba” excesiva- clínicas, el rasgo que define las coagulopatías congénitas es
mente sensible para la detección de riesgo hemorrágico. Te- el de la hemorragia. La primera sintomatología puede apa-
niendo en cuenta todos estos hechos, la historia clínica es el recer en los primeros meses de vida coincidiendo con algún
mejor elemento discriminatorio para predecir el riesgo he- pequeño trauma, existiendo una respuesta hemorrágica,
morrágico ante una intervención quirúrgica. principalmente en forma de hematoma, exagerada a la cau-
sa responsable. La localización de la hemorragia es general-
mente muscular o articular, y en ocasiones en el sistema
Síndromes hemorrágicos congénitos nervioso central. Generalmente, la frecuencia e intensidad
del cuadro hemorrágico se relaciona con los niveles funcio-
Las diátesis hemorrágicas congénitas tienen una prevalencia nales circulantes de la proteína deficitaria. En las hemofilias
baja en la población (tabla 1). Las coagulopatías reflejan, en A y B se ha realizado una clasificación según sea la actividad
la mayoría de los casos, la anomalía cuantitativa o cualitativa plasmática de factor VIII o IX. Si los niveles de estos facto-
de una proteína implicada en el sistema hemostático. Excep- res son indetectables, inferiores al 1%, se clasifica como he-
cionalmente, la manifestación hemorrágica que acompaña a mofilia grave, niveles detectables inferiores al 5% definen la
las coagulopatías congénitas puede ser la expresión de un de- forma moderada y cifras entre el 5 y el 50% corresponden
fecto múltiple de factores de coagulación (tabla 1). Las trom- a la forma leve. En las coagulopatías congénitas, los miem-
bopatías son la expresión de una alteración del funcionalismo bros de una misma familia con el defecto plasmático suelen
plaquetario en uno de los siguientes niveles: adhesión al su- tener niveles semejantes del factor de coagulación. El diag-
bendotelio, activación, secreción y/o agregación plaquetaria nóstico y tipificación de una coagulopatía congénita exige la
o por defecto de interacción con proteínas de coagulación. realización de diferentes pruebas de hemostasia, así como la
Un capítulo de la monografía aborda este aspecto. determinación específica de la actividad funcional de los
En la década de los años ochenta se ha ido desvelando la factores de coagulación y la caracterización de la anomalía
estructura y función de gran parte de las proteínas implica- genética.
das en el sistema hemostático, así como el papel de los re-
ceptores adhesivos plaquetarios y sus mecanismos de inte-
racción con el subendotelio vascular. Este avance está siendo Trombopatías
mucho más espectacular con el conocimiento de los genes
codificadores de las diferentes proteínas, lo que está permi- De las trombopatías congénitas, el síndrome de Bernard-
tiendo establecer una base molecular que defina las enferme- Soulier y la tromboastenia de Glanzmann son las más re-
dades hereditarias que afectan al sistema hemostático, las presentativas por su florida sintomatología hemorrágica. El
trombopatías y las coagulopatías congénitas por una parte, y síndrome de Bernard-Soulier es la expresión de una anoma-
los estados de trombofilia hereditaria. lía cuantitativa o cualitativa del mayor receptor adhesivo
plaquetario, como es el complejo glucoproteico Ib/IX/V,
mientras que la tromboastenia de Glanzmann manifiesta
Coagulopatías congénitas una deficiencia del principal receptor implicado en el meca-
nismo de la agregación plaquetaria, la glucoproteína
De todas las coagulopatías de carácter hereditario, las más IIb/IIIa. A diferencia de las coagulopatías congénitas, en es-
frecuentes y posiblemente mejor caracterizadas son las que tas trombopatías hereditarias es muy rara la existencia de
tradicionalmente se han conocido como hemofilias, A y B, hemorragias de localización muscular o articular, y general-
así como la enfermedad de von Willebrand. La hemofilia A mente se manifiestan con episodios hemorrágicos intensos
es expresión de una anomalía congénita del factor VIII de la en las mucosas como epistaxis, gingivorragias, hemorragias
coagulación sanguínea. La hemofilia B corresponde a un dé- del tracto gastrointestinal, menorragia e incluso hemorragia
ficit del factor IX. La enfermedad de von Willebrand mani- cerebral. En muchas ocasiones la menarquía constituye el
fiesta una alteración cuantitativa o cualitativa de una proteí- arranque de una situación permanente de importantes com-
na que tiene un papel preponderante en el mecanismo de plicaciones hemorrágicas. El resto de las trombopatías con-
adhesión plaquetaria al subendotelio vascular, conocida génitas, aunque pueden presentar una tendencia hemorrági-
como FvW. Las hemofilias A y B presentan un patrón here- ca, muestran una expresividad clínica moderada/leve o
ditario correspondiente al de un trastorno recesivo ligado al incluso inexistente.
Diagnóstico biológico de las diátesis tes agonistas. La ausencia de agregación plaquetaria a distin-
tos inductores como el adenosindifosfato (ADP), adrenalina
hemorrágicas y colágeno es el rasgo que define a la tromboastenia de
Glanzmann; mientras que el síndrome de Bernard-Soulier se
La información que se obtiene en la historia clínica es la de
caracteriza por la falta de aglutinación a la ristocetina con ni-
mayor valor para orientar el diagnóstico de una diátesis he-
veles plasmáticos normales de FvW. En la enfermedad de
morrágica, debiendo intentar establecer si el defecto es loca-
von Willebrand también existe una aglutinación anormal a
lizado o generalizado, congénito o adquirido, expresión de
ristocetina, pero a diferencia del síndrome de Bernard-Sou-
un trastorno del compartimento celular, plasmático o mixto,
lier hay una alteración adicional del FvW del plasma. Hace
así como intentar precisar la naturaleza y grado de la ano-
algunos años se ha incorporado una nueva metodología en
malía. La confirmación diagnóstica quedará definida con la
un intento de facilitar el diagnóstico de esos cuadros, como
realización de las pruebas de hemostasia.
es la prueba de adhesión plaquetaria a filtros específicos re-
cubiertos de proteínas con capacidad adhesiva (PFA-100).
Sin embargo, los resultados no han ratificado las expectativas
Trombopatías generadas, y el PFA-100 solamente ha manifestado su mayor
utilidad en el diagnóstico de la enfermedad de von Wille-
El recuento plaquetario, el análisis del frotis de sangre periférica y brand.
el tiempo de hemorragia deben ser consideradas las primeras prue- Los estudios de agregación plaquetaria serán también
bas a realizar de forma rutinaria ante la sospecha de una anoma- útiles en la caracterización de otras trombopatías, como la
lía plaquetaria. El rango normal de plaquetas oscila entre 150- enfermedad de almacenamiento plaquetario (storage pool dise-
400 x 109/l. Plaquetas por encima de 50 x 109/l no suelen dar ase [SPD]) donde la ausencia de segunda onda de agregación
manifestaciones hemorrágicas importantes. Por debajo de plaquetaria utilizando como agonistas el ADP y la adrenali-
esta cifra el riesgo se incrementa, si bien es verdad que no na es característica de esa situación, hecho que también se
existe una correlación entre el número de plaquetas circulan- observa en ciertas trombopatías adquiridas como son las que
tes y las manifestaciones hemorrágicas. La detección de una se presentan en todas las personas que están en tratamiento
trombopenia exige repetir el recuento con otro anticoagulan- con ácido acetilsalicílico.
te, como el citrato trisódico o la heparina, y examinar el fro- En los últimos años se han incorporado las técnicas que
tis de sangre periférica. De esta forma se descartará la pseu- identifican antígenos de superficie celular utilizando la cito-
dotrombocitopenia debida al ácido etilendiaminotetracético metría de flujo como herramientas diagnósticas rápidas, se-
(EDTA), anticoagulante que puede ocasionar aglutinación guras y sencillas en la identificación de pacientes con ano-
plaquetaria in vitro. Esta circunstancia es responsable hasta malías de receptores plaquetarios, como es el caso de la
del 2% de las trombopenias observadas en enfermos hospita- tromboastenia de Glanzmann y del síndrome de Bernard-
lizados. El análisis del frotis facilitará la identificación de los Soulier. Adicionalmente, las técnicas de citometría pueden
agregados plaquetarios y también aquellos casos de plaquetas identificar enfermedades de almacenamiento plaquetario
que tienen un volumen aumentado, como se da invariable- usando la mepacrina como marcador de gránulos celulares.
mente en el síndrome de Bernard-Soulier y en un número En estos casos, la microscopía electrónica es fundamental
amplio y poco caracterizado conocido como megatromboci- para establecer el diagnóstico definitivo. En un capítulo de
topenias. esta monografía se abordan con más detalle los diferentes as-
El tiempo de hemorragia, también conocido como tiem- pectos clínico-biológicos de las trombopatías.
po de sangría, es una técnica que exige estandarización y en-
trenamiento de la persona responsable de su realización.
Debe llevarse a cabo de forma escrupulosa, siguiendo los cri- Coagulopatías
terios estrictos de los diferentes métodos aceptados; si no es
así, no tiene ningún valor diagnóstico. En este sentido, bajo Las pruebas rutinarias de coagulación están diseñadas para
ningún motivo deben elegirse procedimientos ya desterrados detectar alguna anormalidad de uno o más factores procoa-
de la práctica habitual en la realización del tiempo de hemo- gulantes que participan en las vías enzimáticas de la coagula-
rragia como son la punción del lóbulo de la oreja o en el pul- ción sanguínea. Como pruebas rutinarias se incluyen los tiempos
pejo del dedo. Pese a todas las recomendaciones indicadas, el de tromboplastina parcial activado (TTPA), protrombina y trom-
tiempo de sangría es un método de difícil estandarización. bina (tabla 2). Una correcta realización e interpretación de
Suele ser normal en las distintas coagulopatías; sin embargo, las pruebas de coagulación exige una cuidadosa extracción
es una prueba que puede ser útil en el diagnóstico de altera- sanguínea y la mezcla inmediata de la sangre con anticoagu-
ciones cualitativas plaquetarias y en la enfermedad de von lante citrato en su correcta proporción.
Willebrand. Durante años también se ha utilizado la prueba
del torniquete para explorar la fragilidad vascular. Esta prue- Tiempo de tromboplastina parcial activado
ba debe considerarse en desuso, pues está muy limitada por Se realiza añadiendo al plasma un activador de la fase de con-
su falta de especificidad y sensibilidad. tacto que inicie la reacción de la vía intrínseca, como el cao-
La caracterización de las trombopatías congénitas exige lín, en presencia de fosfolípidos y calcio. Esta prueba explo-
la aplicación de un procedimiento específico de diagnóstico, rará toda la vía intrínseca y la vía final común. Su valor
como es el estudio de la agregación plaquetaria con diferen- normal no excluye una deficiencia de los factores VII y XIII.
lizando tromboplastina de distinta procedencia es de utilidad ✔• Sramek A, Eikenboom JC, Briet E, Vandenbroucke JP, Rosenda-
al FR. Usefulness of patient interview in bleeding disorders. Arch
en la detección y caracterización de variantes moleculares del Int Med. 1995;155:1409-15.