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Canapa indiana Derivati della Cannabis

 Cannabis sativa var. indica Marijuana: foglie ed infiorescenze essiccate e


Circa 70 principi attivi sminuzzate (2-5% THC)
 foglie e infiorescenze
femminili Hashish: resina essiccata (6-10% THC)
• marijuana
 resina Olio di hashish: estratto dalle infiorescenze
• hashish (15-60% THC).
 olio
• infiorescenze Attraverso i più moderni metodi di ibridazione sono state prodotte
varietà di Cannabis che arrivano a contenere il 20% di THC (sul
peso secco).

Derivati della Cannabis Cannabinoidi

Esistono poi prodotti alimentari (prodotti da forno) e prodotti


cosmetici (es. shampoo) contenenti cannabinoidi  ∆9-tetraidrocannabinolo
 ∆8-tetraidrocannabinolo
Varietà coltivate per la produzione di fibra (hemp) o mangimi per Agonisti della proteina G
uccelli che contengono tipicamente meno dello 0,5% di THC. CB1

 cannabinolo
 cannabidiolo

Cannabinoidi
Attraverso il fumo la biodisponibilità varia dal 15 al 50%, a seconda
della tecnica utilizzata dal fumatore e dell’esperienza.

Il fumo di una sigaretta contenente 15 mg di THC (una sigaretta


contiene mediamente da 5 a 20 mg) determina una
concentrazione plasmatica media di picco di ca. 80 ng/ml (50-130
ng/ml) entro 15 min dall’inalazione.

L’ingestione è sostanzialmente inefficace sotto il profilo


stupefacente (scarsa biodisponibilità, 6%, lento assorbimento,
inattivazione epatica).

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Cannabinoidi Cannabinoidi
I cannabinoidi possiedono recettori specifici nel SNC, similmente
agli oppiacei e alle benzodiazepine. L’assenza di recettori dei cannabinoidi nel tronco cerebrale (sede
dei centri del respiro e di altre funzioni vitali) spiega la ridotta
I recettori dei cannabinoidi (CB1) sono localizzati in specifiche tossicità acuta dei cannabinoidi.
regioni del SNC: l’ippocampo, le aree corticali coinvolte nella
memoria e nell’apprendimento, i gangli basali ed il cervelletto Poco si sa sulla funzione fisiologica di tali recettori. Sono state
(controllo della isolate sostanze endogene (anandamide e 2-arachidonil glicerolo,
coordinazione e del bilanciamento). entrambi derivati dell’acido arachidonico, precursore delle
prostaglandine) che sono in grado di mimare in parte l’azione dei
Esistono poi recettori periferici, denominati CB2, che sembra cannabinoidi.
giochino un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria e
dell’infiammazione.

Cannabinoidi Cannabinoidi
I cannabinoidi producono una gamma di effetti comportamentali e
La Cannabis determina inoltre una riduzione della pressione
fisiologici piuttosto ampia che può essere riassunta come uno
endooculare (effetto probabilmente dovuto ad un cannabinoide
sensazione di piacevolezza e di sogno con effetti sulla funzione
diverso dal THC ) e della lacrimazione, l’arrossamento della
cognitiva e psicomotoria.
congiuntiva, modesta midriasi, e diminuita reazione alla luce (con
conseguente fotofobia).
Il THC produce un incremento misurabile della frequenza cardiaca,
della pressione arteriosa e della temperatura corporea (effetti
Tali effetti fisiologici sono associati a modificazioni del
dose-dipendenti).
comportamento che sono tuttavia in scarsa relazione con i livelli
plasmatici di THC:
L’incremento della frequenza cardiaca può raggiungere il 50% in
più rispetto al basale entro 30 min per tornare a valori basali dopo
2 ore.

Cannabinoidi Cannabinoidi

Gli effetti psicotropi dei cannabinoidi, più protratti rispetto a quelli


fisiologici, includono uno stato euforico associato a modificazioni
dello stato emozionale e cognitivo. Tale stato è definito come
“high”. In alcuni soggetti, soprattutto quelli inesperti, si può
manifestare invece disforia (ansia, paranoia, panico, sensazioni
spiacevoli).

Alcuni utilizzatori descrivono “flashback”, come nel caso dell’LSD.

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Agonisti endogeni Biosintesi anandamide

 Arachidoniletanolamide (anandamide)
 2-Arachidonilglicerolo
 rilascio da fosfolipidi di membrana
 minore affinità recettoriale rispetto a THC
 presenti in latte, cacao

Biosintesi 2-arachidonilglicerolo Inattivazione endocannabinoidi


 Ricaptazione neuronale
 Diffusione facilitata

 Rapida degradazione
idrolitica ad opera
fatty acid amide
hydrolase FAAH
• Inibita da FANS
 COX-2
• Ruolo minore
• FANS ↑ anandamide

Paracetamolo

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Farmacocinetica THC
 estrema liposolubilità
 vie di somministrazione
 orale, inalatoria
 inizio d’azione dopo poche inalazioni
 durata 3-8 ore
 metabolizzazione
 CYP2D6
 11-idrossi-THC più attivo
• analgesia
 11-norcarbossi-THC, inattivo
• urine e plasma 2-3 giorni successivi
 cannabidiolo, inattivo, modifica metabolismo
 lenta escrezione
 accumulo in tessuto adiposo
 emivita 1-3 giorni

Meccanismo d’azione Recettori cannabinoidi


 CB2 CB1 CB2
 sistema emo-linfatico
 CB1 SNC Sistema immunitario
 SNC Ridotta locomozione e Azione Immunomodulatrice
temperatura corporea,
 Inibizione presinaptica
catalessi, alterazione della
• ↓ adenilil-ciclasi
memoria, sedazione, euforia
• ↓ canali Ca2+
• ↑ canali K+ SNP SNP
 modulazione proteine Analgesia, riduzione della Analgesia periferica e azione anti-
chinasi tosse, inibizione del transito infiammatoria
• ↑ MAP chinasi, ERK intestinale
• ↓ PKA
 VR1
 capsaicina

Meccanismi post-recettoriali Meccanismi post-recettoriali

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Meccanismi indiretti Siti di legame nel SNC
 fluidificazione membrana
 modulazione allosterica  Neocortex
• nicotinici  Gangli della base
• oppioidi, NMDA, 5-HT
 striato
 attivazione fosfolipasi  a. tegmentale
 liberazione acido ventrale
arachidonico  n. accumbens
 aumento produzione
eicosanoidi
 Ippocampo
• acido THC-11-oic  Cervelletto
 ↓ ciclossigenasi

Effetto euforizzante Inibizione presinaptica

 Euforia, dipendenza
 GABA
 Glutammato
 Alterazioni cognitive
 Glutammato
 Acetilcolina

Altri effetti SNC


 alterazioni psicomotorie Tossicità cronica SNC
 rilassamento
 distorsioni percettive, allucinazioni, stati d’ansia
 effetti non dose dipendenti
 disturbi memoria, coordinazione motoria (guida)
• persistenti nei 2 giorni successivi  deficit memoria
 analgesia  apoptosi neuroni ippocampo
 recettore CB1 • accumulo ceramide
• attivazione vie discendenti noradrenergiche
 graduale ripresa dopo astinenza
 stimolazione oppioidi endogeni
• dinorfina → recettori κ  sindrome amotivazionale
 possibile interazione recettore vanilloide VR1  schizofrenia
• capsaicina → sensibilità termodolorifica
 attività anticonvulsivante
 inibizione presinaptica neuroni glutammergici
 aumento dell’appetito

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Altre tossicità Cannabinoidi
 cardiovascolare
 vasodilatazione, tachicardia
• cautela in cardiopatici
• iperemia congiuntivale Il THC influenza negativamente ed in modo significativo le abilità
 sistema immunitario cognitive quali la capacità di richiamare alla memoria numeri o
 inibizione linfociti T e B fatti, l’esecuzione di calcoli semplici, e quelle legate alla vigilanza.
 sistema endocrino
 ridotta produzione testosterone Tali effetti sono in genere più brevi rispetto agli effetti
 ridotta spermatogenesi, fertilizzazione comportamentali e seguono l’andamento di quelli fisiologici.
 fumo
 apparato respiratorio
 tumori benzo(a)pirene, catrame, CO
 gravidanza e allattamento
 basso peso alla nascita
 alterato sviluppo psicomotorio

Cannabinoidi Tolleranza e dipendenza


 Tolleranza
Secondo la definizione classica di dipendenza (che include lo  internalizzazione recettori
sviluppo di tolleranza e della sindrome di astinenza) i cannabinoidi  alterazioni proteine G
non producono dipendenza se non ad alte dosi (circa 10%).
 Crisi da astinenza poco rilevante
Forse la dipendenza è legata al tabacco.
 lunga emivita cannabinoidi
• sperimentalmente indotta da antagonisti CB1
La sindrome da astinenza è caratterizzata da ansietà, irritabilità,
• ↑ cAMP
piloerezione, anoressia, insonnia, sudorazione, tremori, fotofobia
 irritabilità, insonnia, nausea, crampi, vampate di calore
(simile alla sindrome da astinenza da tranquillanti minori, quali le
• dopo uso cronico
BDZ).
Difficilmente sono causa o concausa di morte.  Dipendenza
 polimorfismi FAAH
• più frequente nei lenti metabolizzatori

Potenziali usi terapeutici


 analoghi non-psicotropi
 dronabinolo, nabilone, levonantradolo
 antiemetico
 analgesico
 dati contrastanti
 oressizzante
 antagonisti → anoressizzanti (rimonabant)
 antiblastico
 miorilassante
 sclerosi multipla (dronabinolo)
 anticonvulsivante
 cannabidiolo attivo
 dexanabinolo blocca recettori NMDA
 antiglaucomatoso