Canapa indiana Derivati della Cannabis

Cannabis sativa var. indica Marijuana: foglie ed infiorescenze essiccate e

Circa 70 principi attivi sminuzzate (2-5% THC)
 foglie e infiorescenze
femminili Hashish: resina essiccata (6-10% THC)
• marijuana
 resina Olio di hashish: estratto dalle infiorescenze
• hashish (15-60% THC).
 olio
• infiorescenze Attraverso i più moderni metodi di ibridazione sono state prodotte
varietà di Cannabis che arrivano a contenere il 20% di THC (sul
peso secco).

Derivati della Cannabis Cannabinoidi

Esistono poi prodotti alimentari (prodotti da forno) e prodotti

cosmetici (es. shampoo) contenenti cannabinoidi
∆9-tetraidrocannabinolo

∆8-tetraidrocannabinolo
Varietà coltivate per la produzione di fibra (hemp) o mangimi per Agonisti della proteina G
uccelli che contengono tipicamente meno dello 0,5% di THC. CB1

cannabinolo

cannabidiolo

Cannabinoidi
Attraverso il fumo la biodisponibilità varia dal 15 al 50%, a seconda
della tecnica utilizzata dal fumatore e dell’esperienza.

Il fumo di una sigaretta contenente 15 mg di THC (una sigaretta

contiene mediamente da 5 a 20 mg) determina una
concentrazione plasmatica media di picco di ca. 80 ng/ml (50-130
ng/ml) entro 15 min dall’inalazione.

L’ingestione è sostanzialmente inefficace sotto il profilo

stupefacente (scarsa biodisponibilità, 6%, lento assorbimento,
inattivazione epatica).

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 Cannabinoidi
I cannabinoidi possiedono recettori specifici nel SNC, similmente
agli oppiacei e alle benzodiazepine.
I recettori dei cannabinoidi (CB1) sono localizzati in specifiche
regioni del SNC: l’ippocampo, le aree corticali coinvolte nella
memoria e nell’apprendimento, i gangli basali ed il cervelletto
(controllo della
coordinazione e del bilanciamento).
Esistono poi recettori periferici, denominati CB2, che sembra
giochino un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria e
dell’infiammazione.
Cannabinoidi
I cannabinoidi producono una gamma di effetti comportamentali e
fisiologici piuttosto ampia che può essere riassunta come uno
sensazione di piacevolezza e di sogno con effetti sulla funzione
cognitiva e psicomotoria.
Il THC produce un incremento misurabile della frequenza cardiaca,
della pressione arteriosa e della temperatura corporea (effetti
dose-dipendenti).
L’incremento della frequenza cardiaca può raggiungere il 50% in
più rispetto al basale entro 30 min per tornare a valori basali dopo
2 ore.
Cannabinoidi
Cannabinoidi
L’assenza di recettori dei cannabinoidi nel tronco cerebrale (sede
dei centri del respiro e di altre funzioni vitali) spiega la ridotta
tossicità acuta dei cannabinoidi.
Poco si sa sulla funzione fisiologica di tali recettori. Sono state
isolate sostanze endogene (anandamide e 2-arachidonil glicerolo,
entrambi derivati dell’acido arachidonico, precursore delle
prostaglandine) che sono in grado di mimare in parte l’azione dei
cannabinoidi.
Cannabinoidi
La Cannabis determina inoltre una riduzione della pressione
endooculare (effetto probabilmente dovuto ad un cannabinoide
diverso dal THC ) e della lacrimazione, l’arrossamento della
congiuntiva, modesta midriasi, e diminuita reazione alla luce (con
conseguente fotofobia).
Tali effetti fisiologici sono associati a modificazioni del
comportamento che sono tuttavia in scarsa relazione con i livelli
plasmatici di THC:
Cannabinoidi
Gli effetti psicotropi dei cannabinoidi, più protratti rispetto a quelli
fisiologici, includono uno stato euforico associato a modificazioni
dello stato emozionale e cognitivo. Tale stato è definito come
“high”. In alcuni soggetti, soprattutto quelli inesperti, si può
manifestare invece disforia (ansia, paranoia, panico, sensazioni
spiacevoli).
Alcuni utilizzatori descrivono “flashback”, come nel caso dell’LSD.
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 Agonisti endogeni Biosintesi anandamide

Arachidoniletanolamide (anandamide)

2-Arachidonilglicerolo
 rilascio da fosfolipidi di membrana
 minore affinità recettoriale rispetto a THC

presenti in latte, cacao

Biosintesi 2-arachidonilglicerolo Inattivazione endocannabinoidi

Ricaptazione neuronale
 Diffusione facilitata

Rapida degradazione
idrolitica ad opera
fatty acid amide
hydrolase FAAH
• Inibita da FANS
 COX-2
• Ruolo minore
• FANS ↑ anandamide

Paracetamolo

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 Farmacocinetica THC

estrema liposolubilità

vie di somministrazione
 orale, inalatoria
 inizio d’azione dopo poche inalazioni
 durata 3-8 ore

metabolizzazione
 CYP2D6
 11-idrossi-THC più attivo
• analgesia
 11-norcarbossi-THC, inattivo
• urine e plasma 2-3 giorni successivi
 cannabidiolo, inattivo, modifica metabolismo

lenta escrezione
 accumulo in tessuto adiposo
 emivita 1-3 giorni

Meccanismo d’azione Recettori cannabinoidi

CB2 CB1 CB2
 sistema emo-linfatico

CB1 SNC Sistema immunitario
 SNC Ridotta locomozione e Azione Immunomodulatrice
temperatura corporea,
 Inibizione presinaptica
catalessi, alterazione della
• ↓ adenilil-ciclasi
memoria, sedazione, euforia
• ↓ canali Ca2+
• ↑ canali K+ SNP SNP
 modulazione proteine Analgesia, riduzione della Analgesia periferica e azione anti-
chinasi tosse, inibizione del transito infiammatoria
• ↑ MAP chinasi, ERK intestinale
• ↓ PKA

VR1
 capsaicina

Meccanismi post-recettoriali Meccanismi post-recettoriali

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 Meccanismi indiretti Siti di legame nel SNC

fluidificazione membrana
 modulazione allosterica
Neocortex
• nicotinici
Gangli della base
• oppioidi, NMDA, 5-HT
 striato

attivazione fosfolipasi  a. tegmentale
 liberazione acido ventrale
arachidonico  n. accumbens
 aumento produzione
eicosanoidi

Ippocampo
• acido THC-11-oic
Cervelletto
 ↓ ciclossigenasi

Effetto euforizzante Inibizione presinaptica

Euforia, dipendenza
 GABA
 Glutammato

Alterazioni cognitive
 Glutammato
 Acetilcolina

Altri effetti SNC

alterazioni psicomotorie Tossicità cronica SNC
 rilassamento
 distorsioni percettive, allucinazioni, stati d’ansia

effetti non dose dipendenti
 disturbi memoria, coordinazione motoria (guida)
• persistenti nei 2 giorni successivi
deficit memoria

analgesia  apoptosi neuroni ippocampo
 recettore CB1 • accumulo ceramide
• attivazione vie discendenti noradrenergiche
 graduale ripresa dopo astinenza
 stimolazione oppioidi endogeni
• dinorfina → recettori κ
sindrome amotivazionale
 possibile interazione recettore vanilloide VR1
schizofrenia
• capsaicina → sensibilità termodolorifica

attività anticonvulsivante
 inibizione presinaptica neuroni glutammergici

aumento dell’appetito

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 Altre tossicità Cannabinoidi

cardiovascolare
 vasodilatazione, tachicardia
• cautela in cardiopatici
• iperemia congiuntivale Il THC influenza negativamente ed in modo significativo le abilità

sistema immunitario cognitive quali la capacità di richiamare alla memoria numeri o
 inibizione linfociti T e B fatti, l’esecuzione di calcoli semplici, e quelle legate alla vigilanza.

sistema endocrino
 ridotta produzione testosterone Tali effetti sono in genere più brevi rispetto agli effetti
 ridotta spermatogenesi, fertilizzazione comportamentali e seguono l’andamento di quelli fisiologici.

fumo
 apparato respiratorio
 tumori benzo(a)pirene, catrame, CO

gravidanza e allattamento
 basso peso alla nascita
 alterato sviluppo psicomotorio

Cannabinoidi Tolleranza e dipendenza

Tolleranza
Secondo la definizione classica di dipendenza (che include lo  internalizzazione recettori
sviluppo di tolleranza e della sindrome di astinenza) i cannabinoidi  alterazioni proteine G
non producono dipendenza se non ad alte dosi (circa 10%).

Crisi da astinenza poco rilevante
Forse la dipendenza è legata al tabacco.
 lunga emivita cannabinoidi
• sperimentalmente indotta da antagonisti CB1
La sindrome da astinenza è caratterizzata da ansietà, irritabilità,
• ↑ cAMP
piloerezione, anoressia, insonnia, sudorazione, tremori, fotofobia
 irritabilità, insonnia, nausea, crampi, vampate di calore
(simile alla sindrome da astinenza da tranquillanti minori, quali le
• dopo uso cronico
BDZ).
Difficilmente sono causa o concausa di morte.
Dipendenza
 polimorfismi FAAH
• più frequente nei lenti metabolizzatori

Potenziali usi terapeutici

analoghi non-psicotropi
 dronabinolo, nabilone, levonantradolo

antiemetico

analgesico
 dati contrastanti

oressizzante
 antagonisti → anoressizzanti (rimonabant)

antiblastico

miorilassante
 sclerosi multipla (dronabinolo)

anticonvulsivante
 cannabidiolo attivo
 dexanabinolo blocca recettori NMDA

antiglaucomatoso