GEN ErBB-2

ESTUDIANTE:

NATALIA DURÁN JIMÉNEZ

DOCENTE:

FABIAN ANDRES ESPITIA ALMEIDA

UNIVERSIDAD SIMÓN BOLIVAR

PROGRAMA DE MEDICINA

BIOLOGÍA MOLECULAR

III SEMESTRE

BARRANQUILLA – ATLANTICO

2019 – 2
 RESUMEN

El HER2/neu, conocido también como ErbB2, es un protooncogén localizado en el brazo

grande del cromosoma 17, específicamente en la región 17q21.1. Codifica una glicoproteína

de 185 kDa con actividad tirosina quinasa en su dominio intracitosólico. Se trata de un

receptor para el factor de crecimiento de tipo epidérmico humano.

Es clave para el desarrollo y la división normal de las células, por lo que su expresión anormal

está afín con procesos cancerosos. Se ha convertido en un importante marcador y diana de

tratamiento oncogénico, especialmente del cáncer de mama.

En este ensayo, encontraremos un concepto más ampliado del gen, como estructuras

proteicas, mutadas y no mutadas, sobreexpresión en cáncer y estrategias dirigidas.

Palabras clave: ERBB2 (HER2), gen, cáncer de mama, sobreexpresión, isoforma, tumores.
 INTRODUCCIÓN

Esta última década ha sido testigo de los notables avances en la comprensión del papel

del gen erb B2 en los cánceres y el sorprendente progreso en el desarrollo de terapias

dirigidas para los cánceres que sobreexpresan ERBB2.El progreso en la comprensión de la

biología molecular de ErbB2 y en el tratamiento molecular de los tumores que sobreexpresan

ErbB2 traerá grandes beneficios a los pacientes con cáncer.

La activación de las vías de señalización del receptor ErbB2 puede mejorar varias

propiedades asociadas a metástasis que conducen a un aumento de la metástasis de

cáncer. Además, la sobreexpresión de ErbB2 confiere resistencia terapéutica a través de

señales antiapoptóticas mediadas por receptores. Para limitar estos efectos desastrosos del

ErbB2 sobreexpresado, se han desarrollado varias estrategias de bloqueo de ErbB2 en los

laboratorios y varias han sido probadas en ensayos clínicos o aprobadas como terapias para

los cánceres de sobreexpresión de ErbB2. En el presente trabajo investigativo se discutirán

los efectos perjudiciales de lagen erb B2 en cánceres, con especial atención al cáncer de

mama. También relataremos las estrategias dirigidas a ErbB2 como posibles terapias para los

cánceres que sobreexpresan ErbB2.

 MARCO INVESTIGATIVO

Este gen codifica un miembro de la familia de receptores de tirosina quinasas del factor de

crecimiento epidérmico (EGF), se encuentra ubicado en 17q12. Esta proteína no tiene

dominio de unión a ligando propio y, por lo tanto, no puede unirse a factores de

crecimiento. Sin embargo, se une estrechamente a otros miembros de la familia de receptores

de EGF unidos al ligando para formar un heterodímero, estabilizando la unión del ligando y

mejorando la activación mediada por la quinasa de las vías de señalización aguas abajo, como

las que involucran la proteína quinasa activada por mitógeno y la fosfatidilinositol-3

quinasa. Se han informado variaciones alélicas en las posiciones de aminoácidos 654 y 655

de la isoforma a (posiciones 624 y 625 de la isoforma , con el alelo más común, Ile654 /

Ile655, que se muestra aquí. Se ha informado sobre la amplificación y / o sobreexpresión de

este gen en numerosos cánceres, incluidos los tumores de mama y de ovario. El empalme

alternativo da como resultado varias variantes de transcripción adicionales, algunas codifican

diferentes isoformas y otras que no se han caracterizado completamente.

El gen erb B2 (también conocido como HER2, neu y NGL) es una de las moléculas más

estudiadas en el campo del cáncer. El gen erb B2 codifica una glicoproteína transmembrana

de 185 kDa (p185 ErbB2 ), (Akiyama T, 1986)que pertenece a la familia del receptor del factor

de crecimiento epidérmico (EGFR). En particular, el receptor ErbB2 puede mediar las

transducciones de señal de todos los miembros de la familia de receptores ErbB (EGFR,

ErbB3, ErbB4) cuando se unen a sus ligandos afines (Carraway KL, 1994). Por lo tanto, el

receptor ErbB2 puede mediar la transducción de la señal lateral de todos los receptores ErbB.

Además, el receptor ErbB2 puede participar en la regulación de una variedad de funciones

vitales controladas por cualquiera de los miembros de la familia del receptor ErbB, como el

crecimiento celular, la diferenciación y la apoptosis.

Mutaciones proteicas del gen ERBB2

Estructura cristalina de los dominios ErbB2 1-3

2A91

Clasificación: Proteína de señalización proteína de membrana de transferasa

Organismo (s): Homo sapiens

Gráfica tomada de: Protein Data Bank

ErbB2 no se une al ligando, sin embargo, parece ser el principal socio de señalización para

otros receptores ErbB al formar complejos heteroméricos con ErbB1, ErbB3 o ErbB4. La

estructura cristalina de los residuos 1-509 de ErbB2 a una resolución de 2.5 A revela una

conformación activada similar a la del EGFR cuando se compleja con el ligando y muy

diferente de la observada en las formas inactivadas de ErbB3 o EGFR. La estructura explica

la incapacidad de ErbB2 para unir ligandos conocidos y sugiere por qué ErbB2 no puede

formar homodímeros. Juntos, los datos sugieren un modelo en el que ErbB2 ya está en la

conformación activada y listo para interactuar con otros receptores ErbB activados por

ligando (Garrett, 2005) (Hall, 2003)

Molécula Cadenas Longitud Organismo Detalles

de
secuencia

Receptor UNA 517 Homo Mutaciones :

tirosina- sapiens 0 Nombres de
proteína genes : ERBB2
quinasa (HER2, MLN19,
erbB-2 NEU,
NGL) EC : 2.7.10.1

Tabla tomada de: Protein Data Bank

Contenido de macromolécula

 Peso total de la estructura: 57878.29

 Recuento de átomos: 3908

 Conteo de residuos: 517

 Cadenas proteicas únicas: 1

Estructura cristalina del dominio quinasa de HER2 humano (erbB2).

3PP0

Clasificación: Transferase / Inhibidor de transferase

Organismo (s): Homo sapiens

Mutaciones: 3

Gráfica tomada de: Protein Data Bank

La señalización aberrante de los miembros de la familia ErbB del factor de crecimiento

epidérmico humano 2 (HER2) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
 está implicada en muchos cánceres humanos, y la expresión de HER2 es predictiva de la

recurrencia y el pronóstico de la enfermedad humana. Los inhibidores de la quinasa de

molécula pequeña de EGFR y de HER2 y EGFR han recibido aprobación para el tratamiento

del cáncer. Presentamos la primera estructura cristalina de alta resolución del dominio

quinasa de HER2 en complejo con un inhibidor selectivo para comprender la activación,

inhibición y función de proteínas a nivel molecular. El dominio de la quinasa HER2 cristaliza

como un dímero y sugiere evidencia de un mecanismo de activación alostérico comparable

con los mecanismos de activación previamente reportados para EGFR y HER4 (Skene, 2011)

Molécula Cadenas Longitud Organismo Detalles

de
secuencia

Receptor A, B 338 Homo Mutaciones : 3 Nombres de genes : ERBB2 (HER2, MLN19,

tirosina- sapiens NEU, NGL) EC : 2.7.10.1
proteína
quinasa
erbB-2

Tabla tomada de: Protein Data Bank

Contenido de macromolécula

 Peso total de la estructura: 77445.76

 Conteo de átomos: 4734

 Conteo de residuos: 676

 Cadenas proteicas únicas: 1

Sobreexpresión de ErbB2 en cáncer y estrategias dirigidas a ErbB2
El gen erb B2 juega un papel importante en los tumores malignos humanos. Se amplifica y /

o sobreexpresa en aproximadamente el 30% de los carcinomas de mama humanos (Slamon

DJ C. G., 1987) y en muchos otros tipos de tumores malignos humanos. Los estudios de

individuos con tumores que sobreexpresan ErbB2 han demostrado que tienen un resultado

clínico significativamente pobre en comparación con los pacientes cuyos tumores no

sobreexpresaron ErbB2 (MC, 1995). Los mecanismos biológicos moleculares y celulares que

subyacen a los malos resultados clínicos mediados por la sobreexpresión de ErbB2 en

pacientes con cáncer han llegado a implicar al menos dos percances importantes. Una es que

la sobreexpresión de ErbB2 mejora las propiedades relacionadas con la metástasis (invasión,

angiogénesis, aumento de la supervivencia) de las células cancerosas que conducirán a un

aumento de las metástasis cancerosas. La otra es que la sobreexpresión de ErbB2 confiere a

las células cancerosas una mayor resistencia a varias terapias contra el cáncer (algunos

agentes quimioterapéuticos, hormonas, radiación γ, algunas citocinas) que darán como

resultado una respuesta deficiente al tratamiento contra el cáncer.

Los datos clínicos y de laboratorio indicaron que la sobreexpresión de ErbB2 contribuye al

aumento del potencial metastásico de las células cancerosas. Los estudios en pacientes con

cáncer de mama con ganglios positivos revelaron una correlación entre el número de

metástasis en los ganglios linfáticos y la sobreexpresión de ErbB2 (Slamon DJ C. G., 1987).

la sobreexpresión de ErbB2 puede aumentar las actividades de proteasa MMP-9 y MMP-2

y aumentar la invasividad de las células de cáncer de mama (Tan M, 1997). La

sobreexpresión de ErbB2 puede aumentar la expresión de VEGF en las células de cáncer de

mama, lo que, junto con una mayor actividad de MMP-9, puede conducir a una respuesta

angiogénica más fuerte (Petit AM, 1997). La sobreexpresión de ErbB2 puede conferir

resistencia a la apoptosis (ventaja de supervivencia) en las células de cáncer de mama. Juntos,

la regulación positiva de las MMP y la angiogénesis, así como la resistencia a la apoptosis,

pueden contribuir a aumentar el potencial metastásico (Yu D J. T., 1998).

El gen erb B2 afecta la sensibilidad de las células cancerosas a diversos tratamientos, como

la quimioterapia, la terapia hormonal, la radioterapia y el tratamiento con citocinas.

Los estudios han demostrado más directamente que la sobreexpresión de ErbB2 puede hacer

que las células de cáncer de mama sean resistentes a ciertos agentes

quimioterapéuticos. Usando un panel de líneas celulares de cáncer de mama establecido a

partir de diferentes pacientes que expresan diferentes niveles de ErbB2 (Yu D L. B., 1998).

Se cree que las células cancerosas que sobreexpresan ErbB2 contienen factores de

transcripción que activan fuertemente el promotor erbB2 y se han desarrollado terapias de

activación de profármacos genéticos que explotan este perfil transcripcional de las células

cancerosas que sobreexpresan ErbB2.

La sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2),

generalmente debido a la amplificación de su gen ERBB2 , ocurre en 20% de las pacientes

con cáncer de mama. Antes del desarrollo de agentes específicos dirigidos a HER2 como

trastuzumab y lapatinib, y más tarde pertuzumab y T-DM1 (Montemurro F, 2014), los

pacientes con cáncer de mama "HER2-positivo" ( ERBB2 -amplificado; en adelante HER2-

amplificado) un pronóstico extremadamente pobre (Slamon DJ C. G., 1987) (Slamon DJ G.

W., 1989)Gracias a estas opciones terapéuticas, el cáncer de mama HER2 positivo ahora se
considera una enfermedad altamente curable cuando se diagnostica antes de la diseminación

metastásica. Por el contrario, los pacientes con enfermedad avanzada son frecuentemente

refractarios a la terapia o, en pacientes inicialmente sensibles a estos agentes, la resistencia

adquirida emerge inevitablemente con el tiempo.

Además, se han desarrollado inmunotoxinas y agentes citotóxicos de unión a

ligando que usan el dominio extracelular de ErbB2 para terapias dirigidas contra

el cáncer (NJ., 2000)Tomados en conjunto, estos esfuerzos combinados en el

desarrollo de estrategias dirigidas a ErbB2 para terapias contra el cáncer traerán

una revolución en las terapias para pacientes con tumores de mama que

sobreexpresan ErbB2.

En resumen, reconocer que la sobreexpresión del receptor ErbB2 tiene papeles

perjudiciales que conducen a un aumento de la metástasis del cáncer y la pobre

respuesta de los pacientes a las terapias contra el cáncer, y la esperanza de vida de

los pacientes con cáncer con tumores que sobreexpresan ErbB2 es limitada, El

desarrollo de nuevas terapias dirigidas a ErbB2 puede proporcionar remedios para

pacientes con cáncer con tumores que sobreexpresan ErbB2.

 CONCLUSIÓN

El ERBB2 es un gen que puede influir en el desarrollo del cáncer de mama.

El protooncogen erbB2 se ha relacionado con el cáncer de mama, ovario,

estómago. Las pacientes con cáncer de mama que presentan amplificación de

ERBB2 presentan generalmente una forma más agresiva de cáncer, además de

una mayor resistencia a tratamientos convencionales. Esta familia de proteínas

juega un papel notable en el control de la proliferación, migración y

diferenciación celular. Entre un 20 y un 30% de los tumores malignos de mama

presentan una amplificación del oncogén, que conlleva una sobreexpresión de

la proteína HER-2/neu.
Bibliografía

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