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Intensidad:
Leve
Moderado
Intenso
Muy intenso
Descontrolado
Tipos:
Agudo / crónico
Somático / visceral
Nocioceptivo / neuropático
o El dolor neuropático es refractario a la mayoría de los analgésicos convencionales.
A nivel periférico: estímulos de diversa índole (térmicos, mecánicos, químicos) excitan nociceptores.
Térmicos – receptor vainioide
Mecánicos
Químicos – por ejemplo, la bajada del pH que se da en una situación de inflamación
Estos receptores, a la larga, alteran el potencial de membrana por la apertura o cierre de canales de Na
o Ca. De modo que, a la larga, esto conduce a la generación de un potencial de membrana que se
transmite hasta la médula a través del canal de Na-VD.
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Farmacología – 3º Medicina
Rocío Polo Gay
Sensibilización de canales de sodio voltaje-dependientes:
Si por alguna circunstancia alteramos el nivel de despolarización en estas terminales, podemos hacer
que estas terminales sean más fácil o menos fácil excitables, es decir, se puede sensibilizar las
terminales. Si hacemos que los canales de Na-VD sean más fácilmente excitables, tendremos una mayor
sensación dolorosa. Esta sensibilización de las terminales puede hacerse a través de distintos agentes
sensibilizantes que lo que hacen es disminuir el potencial de membrana y por lo tanto hacer que estos
canales de Na-VD funcionen más. Entre estos agentes sensibilizantes encontramos a las
prostaglandinas, la bradiquinina o la histamina. Aquí reside el mecanismo de acción periférica de los
AINEs. Estos agentes llevan a la activación de la PKA o de la PKC:
PKA directamente puede fosforilar canales de Na haciéndolos más activos
PKC actúa sobre los receptores sobre los que actúan los estímulos químicos y termicos.
A nivel de médula espinal: activación de vías ascendentes hasta el SNC. También llegan vías
descendentes del SNC. Transmisión y/o modulación del dolor en el asta posterior de la médula. La
transmisión en las astas posteriores está sujeta a varias influencias moduladoras (infraespinales y
supraespinales) y constituye el mecanismo de “control de entrada”.
La liberación de glutamato requiere la movilización de vesículas que lo contienen, que a su vez depende
del Ca++. Los canales de calcio importantes (responsables de la liberación de neurotransmisores en
médula) a este nivel son los canales de calcio VD de tipo N. Existe un analgésico que actúa por bloqueo
de los canales de Na de tipo N Ziconotida, utilizado para el tratamiento de unas formas muy limitadas
de dolor, no es de utilización indiscriminada.
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A nivel central: mecanismos implicados en la percepción cerebral del dolor (vías ascendentes) y
mecanismos inhibidores de dicha sensación (vías descendentes).
De médula parten las vías ascendentes (tracto espino-
talámico, espino-reticular y espino-mesencefálico) que
hacen las distintas conexiones sinápticas y que activan a
su vez las vías descendentes. Estas vías descendentes
hacen parada en la sustancia gris periacueductal y en los
núcleos del rafe (neurotransmisor implicado: serotonina).
La serotonina y la noradrenalina participan en estas vías
inhibitorias, y por lo tanto en determinadas el aumentar el
tono serotonérgico y noradrenergico podría tener un efecto
analgésico (antidepresivos).
FÁRMACOS:
Analgésicos:
o Opiáceos – solo analgésicos
o AINEs – analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios
(AAA)
Anestésicos locales
Antidepresivos
o ACT
o ISRS
Anticonvulsivantes – su mecanismo de acción es el bloqueo
de receptores de glutamato o potenciación de receptores
GABAergicos o bloqueo de canales de Na-VD.
o Carbamazepina
o Pregabalina
o Gabapentina
Corticoides – antiinflamatorios
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1. Anestésicos locales:
Fármacos empleados para bloquear de forma reversible la transmisión nerviosa. Lo que interesa, en
cuanto al dolor, es bloquear neuronas que transmiten la sensación dolorosa.
El mecanismo de acción es el bloqueo de los canales de Na-VD desde el interior. Deben atravesar la
membrana celular, tener una buena parte lipofilica. Una vez en el interior celular, los anestésicos locales
suelen ser bases débiles que se protonizan en el interior siendo así capaces de bloquear el canal. Se
unen indistintamente a todas las conformaciones del canal. Las fibras no mielinizadas (C) son más
sensibles al bloqueo, además son las responsables de la transmisión del dolor junto con las A-delta, que
también son de las más sensibles al bloqueo por anestésicos locales.
Químicamente – tipos:
Éster
o Cocaína
o Procaína
o Tetracaína
o Benzocaína
Amida
o Lidocaína
o Mepivacaína
o Bupivacaína
o Etidocaína
o Prilocaína
o Ropivacaína
Los anestésicos locales comparten mecanismo de acción, reacciones adversas y utilidad terapéutica;
pero se diferencian fundamentalmente en la potencia (potencia baja / potencia alta) y sobre todo se
diferencian en sus propiedades farmacocinéticas respecto a comienzo de acción (rápido / lento) y
duración del efecto farmacológico (30’ vs 3-6h). La potencia viene determinada por la liposolubilidad,
a mayor liposolubilidad del anestésico, mayor será la potencia.
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Acciones:
Analgésicas
Cardiovasculares
o Antiarrítmicos – Lidocaína
Centrales (RAM)
o Euforizantes (cocaína)
Irritaciones de mucosa (tópica)
Reacciones de hipersensibilidad (tópica)
2. Analgésicos opiáceos:
Compuestos que se obtienen por aislamiento de los distintos alcaloides del opio.
Desde muy antiguo se conocen las propiedades analgésicas del jugo de amapola. En el S. XVIII era el
principal componente de todos los ungüentos y medicamentos empleados para el tratamiento del dolor
(Laudanum). Es en 1803 cuando un farmacéutico alemán aísla los componentes del opio que podían
tener elemento analgésico, de todos, el más abundante era la morfina. A partir de ahí se empieza a
utilizar por sus efectos analgésicos, euforizantes, sedantes… El sistema opioide endógeno no se
descubre hasta dos siglos después.
Receptores opioides:
Hoy en día sabemos que los opiáceos actúan por interacción con los receptores opioides. De estos
receptores opioides se conocen tres subtipos distintos:
Receptor opioide mu ()
Receptor opioide kappa ()
Receptor opioide delta ()
Desde el punto de vista farmacológico y analgésico, el importante es el receptor mu.
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El resultado final es que la neurona que expresa al receptor opioide al cual se une el agonista
correspondiente, va a ser más difícilmente excitable, va a estar más inhibida. Por lo tanto, a nivel de
médula, tanto a nivel presináptico como postsináptico se expresa el receptor mu:
A nivel presináptico receptor mu estimulado neurona inhibida no se libera
neurotransmisor no se transmite la señalización dolorosa.
A nivel postsináptico estimulo de receptor mu inhibición de la neurona inhibición de la
vía ascendente
A nivel del SNC, los receptores mu estimulan la vía descendente. Todo ello contribuye al efecto
analgésico.
Morfina:
Pentaciclo con estructura espacial en T. Muchos de los fármacos opiáceos derivan
de la estructura de la morfina por distintas sustituciones. Pequeñas sustituciones
en esta estructura básica de la morfina pueden llevar a cambios grades en cuanto
a potencia y actividad. Por ejemplo, la heroína, es la diacetil-morfina, un mínimo
cambio en la estructura de la morfina hace que la potencia aumente mucho. Este
aumento de potencia se debe a que el compuesto es muy liposoluble, atravesar
por lo tanto BHE y tener potentes acciones a nivel de SNC, al igual que del poder
adictivo. Cambios también pueden hacer que pase de ser agonistas a antagonistas.
Fármacos opiáceos: La clasificación viene determinada por la actividad sobre el receptor mu.
Agonistas puros
o Morfina
o (Heroína)
o Codeína
o Hidromorfona
o Meperidina o Petidina
o (Metadona)
o Fentanilo
o Dextrometorfano
o Tapentadol
o Oxicodona
o Loperamida
o Noscapina
Agonistas parciales
o Buprenorfina
Antagonistas
o Naloxona
o Naltrexona
o Metilnaltrexona
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Morfina – Acciones farmacológicas:
Analgesia (son los mejores opiáceos para cualquier tipo de dolor excepto los de tipo neuropatico)
Euforia y sedación
Depresión respiratoria (problema en pacientes con patología respiratoria de base)
Antitusígeno
Cardiovasculares (disminuyen el tono simpático hipotensión + alteraciones del ritmo cardiaco)
Miosis (pupilas puntiformes en intoxicación por opiáceos)
Náuseas y vómitos
Estreñimiento
Retención de orina (por liberación de la ADH)
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Adicción a opiáceos:
Tolerancia – necesidad de aumentar la dosis para conseguir el mismo efecto
o Causa en la mayor parte de los casos de muerte – el adicto necesita ir aumentando la
dosis para lograr los efectos, si el adicto pasa un tiempo sin utilizar la droga, cuando
recae la utiliza en la dosis que la dejó, pero el cuerpo ya se ha lavado de la tolerancia y
ahora son dosis letales.
Dependencia psíquica
Dependencia física
Síndrome de abstinencia:
Tratamiento sintomático:
o Benzodiacepinas de acción prolongada
o Neurolépticos
o Agonistas adrenérgicos alfa-2: clonidina
Tratamiento sustitutivo:
o Metadona – lo que se hace es cambiar la adicción a heroína por adicción a metadona.
Y luego se corrige la adicción a la metadona.
Los efectos de la metadona son menos marcados y duran más en el tiempo. Por
lo tanto, si de heroína pasmos a metadona, conseguimos que cuando vayamos
a quitar la metadona el síndrome de abstinencia sea menor.
La metadona se emplea por vía oral, lo que también ayuda a la desintoxicación
porque se eliminan todos los preliminares de la inyección de heroína.
La farmacocinética de la metadona es más favorable, la duración es de hasta
24h por lo que basta con una administración diaria.
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Otros antagonistas:
Codeína – antitusivo (analgésico menos potente que la morfina)
Dextrometorfano – solo empleado como antitusivo
Meperidina – analgésico
Fentanilo – muy potente (más que la morfina) pero con muy corta duración de acción (parches)
Tramadol
Oxicodona
Agonistas parciales:
Buprenorfina – anagésico
Antagonistas opiáceos:
Naloxona – en cualquier situación en la que se neceaste revertir las acciones de los opiáceos
Naltrexona – en cualquier situación en la que se neceaste revertir las acciones de los opiáceos
Metilnaltrexona – antagonista que no atraviesa BHE para evitar el estreñimiento en pacientes
en tratamiento con opiáceos (tratamiento combinado)
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2. MEDIADORES CELULARES – AUTACOIDES (Inflamación)
Los autacoides son moléculas endógenas sintetizadas en células nerviosas y no nerviosas que ejercen
su influencia, a través de sus correspondientes receptores, sobre un ambiente cercano y restringido al
lugar en que son sintetizadas y liberadas. (Autos = propio / Akos = Alivio)
Son moléculas muy heterogéneas tanto en estructura química como en efectos biológicos:
Mediadores amínicos
o Histamina
o Serotonina (5-hidroxitriptamina)
Mediadores peptídicos:
o Angiotensina
o Cininas y lifocinas
Mediadores lipídicos:
o Eicosanoides
o Factor activador de las plaquetas
Mediadores de naturaleza gaseosa:
o Óxido nítrico
Síntesis y metabolismo:
Metilación + desaminación la histidina sufre una
descarboxilación y pasa a histamina gracias a la enzima L-
histidina-descarboxilasa. Desde aquí puede sufrir un proceso
de metilación por la enzima N-metiltransferasa (NMT) o una
deasaminación por la enzima diamino-oxidasa (DAO).
Desde el punto de vista terapéutico esta ruta no tiene interés ya que no es una diana terapéutica.
Liberación:
El mastocito, el basófilo, la célula que almacena la histamina lo hace en vesículas. Diferentes cascadas
extraceulares, producirán una despolarización celular, con la entrada de calcio, esto estimula la salida
por exocitosis del mediador endógeno.
Efectos farmacológicos:
1. Aparato cardiovascular
Vasos sanguíneos (H1)
i. Vasodilatación – hipotensión
ii. Aumento de la permeabilidad vascular – extravasación de líquido y proteínas
plasmáticas – edema
Corazón (H2) – aumento de la frecuencia cardiaca y de la fuerza de contracción
Aplicación intradérmica – control positivo prueba de alergias
2. Músculo liso no vascular:
Bronquios (H1) – broncoconstricción
Fibra lisa intestinal – aumenta contracción
3. Glándulas
Mucosa gástrica (H2) – aumenta secreción ácida
4. Terminaciones nerviosas sensitivas
La histamina (H1) estimula las terminaciones sensoriales provocando picor y dolor
5. Sistema nervioso central – H1 (estimulatorio)
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Fármacos:
Agonistas histamínicos
o Agonista H1: 2-metilhistamina, beta-histina (NO MEDICAMENTO, para investigación)
o Agonistas H3 y H4: alfa-metilhistamínica, imetina (NO MEDICAMENTO, para investigación)
o Agonistas H2 – Pentagastrina – prueba diagnóstica para aclorhidria
Antagonistas histamínicos
o Antagonistas H1
Antagonizan el aumento de la permeabilidad capilar y el prurito
Antagonizan la broncoconstricción y la contracción intestinal
Acción sedante, hipnótica (los de primera generación)
Acción anticinetósica (los de primera generación)
Acción aintiinflamatoria anestésico local y actividad antitusígena moderada
Inhibición de la liberación de histamina
Ketotifeno
Cetrizina
Azatadina
Antagonistas H1:
Primera generación – atraviesan BHE + efectos anticolinérgicos
o Difenhidramina, dimenhidrinato
o Mepiramina
o Clorfeniramina
o Hidroxizina, clorciclizina, ciproheptadina (también antagonista serotonérgico)
o Prometazina
o Doxilamina
Segunda generación – no atraviesan BHE + fármacos de vida media larga (12-24h)
o Terfenadina
o Cetirizina
o Loratadina
o Ebastina
o Mizolastina
o Azatadina
Antagonistas H2:
Ranitidina, famotidina – fármacos inhibidores de la secreción ácida (bloqueo de receptores H2
de la mucosa gástrica)
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1. Vía de la lipooxigenasa:
Mecanismo de acción de los eicosanoides:
Receptores de leucotrienos
o BLT (BLT1, BLT2) – Receptor de LTB4
o Cys LT (Cys LT1, Cys LT2) – Receptor de citeinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4)
o Son receptores acoplados a proteína Gq
o Localizados en células inflamatorias
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2. Vía de la ciclooxigenasa – Prostanoides
Prostaciclinas
Prostaglandinas
Tromboxano
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Mecanismo de acción de los eicosanoides:
Receptores de prostanoides
o EP – receptor de PGE2 – subtipos: EP1, EP2, EP3, EP4
o DP – receptor de PGD2 – subtipos DP1, DP2
o FP – receptor de PGF2alfa
o IP – receptor de PGI2
o TP – receptor de TXA2
Son receptores acoplados a proteína G
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Oftalmología
o Latanoprost (PGF2alfa)
o Glaucoma
Los AINEs inhiben la formación de prostanoides a partir de ácido araquidónico al inhibir la encima
ciclooxigenasa (COX).
Acciones farmacológicas:
Efecto antiinflamatorio:
o Inflamación: Dolor, edema, rubor, calor, pérdida de función
o Estimulo Reacción vascular local Fenómenos celulares Fase de reparación
o Este proceso está regulado por mediadores celulares como la histamina, PAF y
prostaglandinas (PG). Éstas últimas están inhibidas por los AINEs.
Efecto analgésico:
o Eficaces frente al dolor leve o moderado
o Disminuyen la liberación de PG que sensibilizan a los nociceptores en la zona donde se
produce la agresión
o Dolores postoperatorios – asociados a opiáceos
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Efecto antipirético:
o Reducen la temperatura corporal cuando está aumentada por efecto endógeno
o Producen vasodilatación periférica y sudoración, favoreciendo la disipación del calor
o Este efecto se da gracias a la inhibición de las PG a nivel cerebral.
Acción antiagregante plaquetaria
Indicaciones terapéuticas:
1. Analgesia
o Dolores de baja o moderada intensidad
o Corto plazo – AAS, iuprofeno, paracetamol
o Mayor duración – Dolores crónicos
o Asociación con opioides
o Techo analgésico
2. Inflamación – Enfermedades musculo esqueléticas
3. Antitérmicos
Reacciones adversas:
Trastornos digestivos
o Efecto secundario más frecuente
o Debido a:
Efecto local agudo dependiente del pH
Inhibición de COX-1 – Por cualquier vía
o Efectos adversos más frecuentes: Molestias gástricas, dispepsia, diarrea, estreñimiento,
náuseas, vómitos, hemorragia, úlcera gástrica
o *Ulcera gástrica:
Reacción adversa más preocupante – Hasta en el 25% de los pacientes en
tratamiento crónico
Muchas veces asintomática, pero con riesgo elevado de perforación
Diferencias en la capacidad ulcerogénica
Los más agresivos: AAS (inhibidores de la COX-1 + daño local) e
indometacina
Los menos agresivos: Paracetamol e inhibidores de la COX-2
Lesiones independientes de la vía de administración
Alteraciones de la función renal
o En sujetos sanos es poco frecuente
o En sujetos susceptibles – Insuficiencia renal aguda que desaparece con la interrupción del
tratamiento
o Debido a la falta de PG que promueven la vasodilatación de la arteria renal
o Consumo crónico o abusivo de AINEs Nefropatía por analgésicos
Por lesión directa del tejido renal
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Retención de agua, sodio e hiperpotasemia
Reacciones hematológicas
o Hemorragia – Actividad antiagregante plaquetar
o Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia
Reacciones de hipersensibilidad – Evitar si hay historia previa de alergia
o Urticaria, asma, shock anafiláctico, angioedema
Efectos cardiovasculares – Por inhibición de COX-2
FÁRMACOS
1. Salicilatos
Fármacos:
o Ácido acetil salicílico
o Salicilamida
Farmacocinética
o Buena absorción por vía oral
o Metabolismo hepático a salicilato
o Eliminación por orina que depende del pH
Acciones farmacológicas
o Antiinflamatorio, analgésico, antipirético
o Antiagregante plaquetario – Duración mayor de 24 horas
Indicaciones terapéuticas
o Tratamiento de síndromes articulares – Artritis reumatoide y artrosis
o Dolor moderado
o Tratamiento de la fiebre
o Antiagregante plaquetario – Profilaxis de las trombosis, prevención IAM y accidentes
cerebrovasculares
Reacciones adversas
o Efectos adversos gastrointestinales
o Hipersensibilidad – Asma, erupciones dérmicas
o Síndrome de Reye
Intoxicación – Salicilismo
Interacciones
o Sustancias que acidifiquen o alcalinicen la orina
o Uso de anticoagulantes
o Tratamiento del ácido úrico
Riesgos
o Pacientes con predisposición hemorrágica
o Pacientes con úlcera
o Pacientes con antecedentes de alergia al AAS
o Evitar su uso 5-7 días antes de una intervención quirúrgica
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2. Paraaminofenoles
Fármacos
o Paracetamol
Farmacocinética
o Buena absorción por vía oral
o Metabolismo hepático
o Semivida de eliminación – 2 horas
o Atraviesan la BHE llegando al SNC
o Duración de efecto – 4 horas
Acciones farmacológicas
o Analgésico, antipirético
o NO antiinflamatorio y NO antiagregante plaquetario
Indicaciones terapéuticas
o Tratamiento del dolor y la fiebre
o Niños y pacientes gotosos
o No sirve como antirreumático
Reacciones adversas
o Muy bien tolerado
o No alteraciones digestivas ni sobre las plaquetas
o Aumento reversible de las enzimas hepáticas
Intoxicación
o Intoxicación aguda con necrosis hepática grave
o Dosis hepatotóxica 10-15 gramos
o Aparece 2-3 días después de la ingesta del fármaco
o Tratamiento – N-acetilcisteina
o También intoxicación crónica por dosis elevadas durante periodos prolongados 5-8
gramos/día durante semanas o 3-4 gramos/día durante un año.
3. Pirazolonas
Fármacos
o Metamizol
o Propifenazona
o Fenilbutazona
Farmacocinética
o Buena absorción por vía oral
o Metamizol produce metabolitos activos
Acciones farmacológicas
o Analgésicos
o Duración del efecto 6-8 horas
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Indicaciones terapéuticas
o Tratamiento del dolor y la fiebre
o Fenilbutazona se usa en tratamiento de lesiones articulares
Reacciones adversas
o Menos efectos nocivos sobre la mucosa gástrica y la agregación plaquetaria
o Agranulocitosis y anemia aplásica
Riesgos
o Vigilar función renal
o Vigilar aparición de agranulocitosis
6. Oxicam
Fármacos
o Piroxicam
o Meloxicam
o Tenoxicam
o Lornoxicam
Acciones farmacológicas
o Antiinflamatorio, analgésico, antipirético
o Antiagregante plaquetario
o Duración del efecto 24 horas
Indicaciones terapéuticas
o Comunes de grupo
o Vida media larga – Una única dosis diaria (excepto Lornoxicam)
o Utilización en procesos largos reumatológicos
Reacciones adversas – Comunes del grupo
7. Inhibidores de la COX-2
Fármacos
o Etoricoxib
o Celecoxib
o Parecoxib
Acciones farmacológicas
o Antiinflamatorio, analgésico, antipirético
o NO antiagregante plaquetario
Indicaciones terapéuticas
o Comunes del grupo
o Se emplean en pacientes con riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales y con
riesgo cardiovascular
Reacciones adversas
o Menos reacciones gastrointestinales, pero no inocuos
o Reacciones cardiovasculares
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Biosíntes:
Mecanismo de acción:
Los glucocorticoides y los mineralocorticoides se unen a dos tipos de receptor:
Receptores GR
o Glucocorticoides
o Amplia distribución por todo el organismo
Receptores MR
o Meneralocorticoides
o Distribución: riñón, corazón, glándulas salivales y algunas regiones del cerebro
Estos receptores son de tipo citosólico.
El receptor GR se encuentra inactivo secuestrado entre dos
chaperonas en el citoplasma. Con la llegada de un agonista
(endógeno o exógeno), se une a su receptor lo que provoca la
liberación de las chaperonas, quedando la forma activa del
receptor que migra al núcleo y funciona como un factor de
transcripción, activando e inhibiendo la transcripción génica.
Importante la inhibición génica de muchas citoquinas
antiinflamatorias (efecto antiinflamatorio – inmunosupresor)
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1. Corticoides sintéticos
Glucocorticoides
o Acción corta (8-12h)
Cortisona (se metaboliza a cortisol activo)
o Acción intermedia (18-36h)
Prednisona (se metaboliza a cortisol activo)
Prednisolona
Metilprednisolona
Triamcinolona
o Acción larga (6-54h)
Dexametasona
Betametasona
Deflazacort
Mineralocorticoides
o Fludrocortisona
Acciones farmacológicas:
Acciones metabólicas
o Acción hiperglucemiante (aumento de la síntesis hepática de glucógeno + inhibición de
la captación de glucosa por parte de los tejidos)
o Disminución de la captación de glucosa por los tejidos
o Acción lipolítica
o Redistribución de grasa corporal
o Aumento del catabolismo proteico
o Disminución de la síntesis de proteínas
Acciones sobre el sistema renal, CV y el equilibrio agua-electrolitos (sobre todo
mineralocorticoides)
o Aumenta la reabsorción de sodio y agua - alcalosis hipopotasémica
o Incrementa la excreción urinaria de potasio e hidrogeniones – alcalosis hipopotasémica
o Aumento del retorno venoso y gasto cardiaco: hipotensión arterial
Acciones sobre el sistema nervioso
o Ausencia o exceso de corticoides – cuadros psiconeurológios: depresión, psicosis…
o Administración de glucocorticoides: euforia, inquietud e insomnio, aumento de la
actividad motora
Acciones musculoesqueléticas
o Musculo
Disminución de la masa muscular y fatiga – miopatías
o En el hueso
Osteopenia – disminuye la formación de hueso
Inhibición de la reabsorción de calcio y aumento de escreción
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Catabolismo de proteínas óseas
Acciones sobre otras hormonas
o Bloquea la acción de HC
o Inhibe la secreción de TSH, Prl, Gn
o Reduce la formación de T3
o Aumenta la síntesis de adrenalina
Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
o Independiente de la causa (infecciosa, química, física, inmuno)
o Inhibición de las manifestaciones inmediatas (rubor, dolor…) y tardías (cicatrización,
proliferación celular)
o Son los antiinflamatorios más eficaces
o Tratamiento inmunodepresor post-trasplante de órganos
Reacciones adversas:
Sistema endocrino
o Síndrome de Cushing
Obesidad central
Cara de una llena
Cuello de búfalo
Hirsutismo
Acné
Hiperglucemia
Aumento de la PA
Aumento de lípidos sanguíneos
Estrías cutáneas
Osteoporosis
o Retraso en el crecimiento en niños (interacciona con GH)
Sistema musculo esquelético – osteoporosis
Sistema inmunitario – aumento del riesgo de infecciones fúngicas / víricas /bacterianas –
candidiasis oral
Sistema nervioso central – insomnio, ansiedad, inestabilidad emocional, irritabilidad, depresión
y alteraciones de memoria. Brotes psicóticos.
Aparato digestivo – ulcera gástrica y episodios hemorrágicos digestivos
Oftalmología – cataratas y glaucoma
Suspensión del tratamiento o síndrome de retirada de corticoides – insuficiencia suprarrenal
debido a que la síntesis de cortisol endógeno ha sido inhibida por la administración de corticoides
exógenos. Todo el eje H-P-A inhibido.
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Indicaciones terapéuticas:
1. Tratamiento de sustitución en insuficiencia suprarrenal (Enf. de Addison)
o Glucocorticoides + mineralocorticoides (Fludrocortisona)
2. Tratamiento antiinflamatorio/inmunosupresor (Glucocorticoides)
o Enfermedades reumáticas
o Enfermedades pulmonares
Asma: Fluticasona, Budesonida
EPOC
o Reacciones alérgicas
o Enfermedades de la piel – administración tópica
o Enfermedades oftalmológicas – administración tópica
Cuidado con el aumento de la presión ocular.
o Tratamiento de leucemias y linfomas – corticoides sistémicos
o Enfermedades gastrointestinales – colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn
o Trasplante de órganos – antes y después del trasplante junto con otros
inmunosupresores
2. Fármacos anticorticoideos
Inhibidores de la síntesis:
Metirapona: para el estudio de la función hipofisaria
Mitotano: citotóxico para células de la corteza suprarrenal – carcinoma adenocortical inoperable
Pasireótido: inhibidor de la síntesis de ACTH – tratamiento del Síndrome. de Cushing
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6. INMUNOMODULACIÓN
Inmunoestimuladores
o Frente a agentes extraños Infecciones
o Frente a agentes endógenos Cáncer
Inmunosupresores – Trasplantes y enfermedades autoinmunes
Clasificación:
Inhibición del trasplante de las señales de activación
o Inhibidores de la calcineurina
Ciclosporina y Tacrolimus
o Corticoesteroides
Metilprednisolona y Prednisona
Inhibición de las señales de proliferación
o Inhibición de mTOR
Sirolimus y Everolimus
o Inhibidor de JAK3
Tofacitinib
Inhibición de la síntesis de nucleótidos
o Azatioprina, Micofenolato de mofetilo, Ácido micofenólico, Leflunomida y
Metotrexato
Inhibición de migración de linfocitos
o Fingolimod
Inhibición de la activación de linfocitos a nivel de receptores de membrana
o Proteínas de fusión
Belatacept y Abatacept
o Anticuerpos monoclonales
Alemtuzuman, Basiliximab y Daclizumab
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1. Inhibidores de la transmisión de las señales de activación
1.1 Inhibidores de la calcineurina
Cliclosporina
Tacrólimus
Mecanismo de acción – La Ciclosporina A se una a la ciclofilina y el
Tacrólimus se une a FKB2. Esta unión inhibe la calcineurina
inhibiendo así toda la cascada y en consecuencia inhibiendo la
activación de linfocitos T y la síntesis de IL2. El Tacrólimus es 10-
100 veces más potente
Farmacocinética
Administración iv y oral – Baja disponibilidad
Metabolismo hepático
Ojo interacciones (¡!)
RAM
Dosis dependiente
Nefrotoxicicad
Heptatotoxicidad, hipertensión, náuseas, calambres, fatiga, hirsutismo, hipertrofia gingival
Aumento de infecciones y mayor incidencia de neoplasias
Indicaciones
Prevención del trasplante de órganos
Profilaxis en EICH en el trasplante de médula ósea
Enfermedades autoinmunes – Uveítis, psoriasis grave, artritis reumatoide, dermatitis atópica grave,
enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa
En la terapia inmunosupresora se suele dar en combinación con otros inmunosupresores que
permita minimizar la dosis y evitar sus efectos a largo plazo.
1.2 Glucocorticoides
Mecanismo de acción
Reducen la transcripción del gen de IL2 y otras citoquinas (TNF-
alfa, IL1, IL6…), restringiendo la proliferación clonal de linfocitos
T.
Indicaciones
Prevención y tratamiento de trasplante de órganos
Tratamiento en enfermedades autoinmunes
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RAM – No se suelen emplear a largo plazo
Efectos metabólicos – Hiperglucemia, hipercolesterolemia
Aumenta riesgo de úlceras
Hematomas frecuentes y mala cicatrización de heridas
Alteraciones del estado de humor
Efectos
Bloquea proliferación de LT
Inhibe la producción de anticuerpos en los linfocitos B
En células no inmunológicas inhiben la producción de factores de crecimiento
Efecto sinérgico con los inhibidores de la calcineurina
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3. Inhibidores del ciclo celular – Síntesis de nucleótidos
Azatioprina
Mecanismo de acción – Se metaboliza a 6-mercaptopurina
(Análogo de la purina) Inhibición competitiva de la síntesis de
ADN Acción citotóxica sobre las células en división
Indicaciones
Control de las enfermedades autoinmunitarias – Artritis
reumatoide
Profilaxis del rechazo del injerto en trasplante de órganos
RAM – Mielodepresión
Micofenolato de mofetilo
Mecanismo de acción
Debe metabolizarse a Ácido micofenólico para ser activo.
Inhibe la inosina-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) fundamental para la biosíntesis de novo
de purinas en linfocitos T y B Limita la proliferación de linfocitos T y B
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5. Anticuerpos contra moléculas de superficie de los linfocitos t y receptores solubles
Anticuerpos humanos o quiméricos (parte animal + parte humana) dirigidos frente a proteínas
específicas cuya inactivación reduce la respuesta inmunitaria.
Proteína fusión o receptores solubles son formas truncadas de receptores de membrana
desprovistos del fragmento transmembrana. Compiten con el receptor legítimo de membrana por
el ligando y al ser solubles se anticipan a este. Así, secuestrando el ligando excitan la señal de
activación de este sobre el receptor nativo.
Terminología
Proteínas de fusión Terminan por -cept
Anticuerpos monoclonales:
o Murino – Momab (100% ratón)
o Quimérico – Ximab (fracción variable de ratón)
o Humanizado – Zumab (dejar los mínimos puntos de reconocimiento antigénico murinos)
o Origen humano – Mumab (100% humano)
Riesgo de rechazo disminuye cuanto más humano es.
Mecanismo de acción:
Las IgG completas se fijan al receptor específico que es reconocido como antígeno
produciéndose dos consecuencias:
La proteína fijada pierde su función
Se produce una respuesta inmune específica que influye, citotoxicidad asociada a
complemento, citotoxicidad asociada a células y apoptosis.
En caso de que la proteína fijada sea imprescindible en el crecimiento celular de un tipo de tumor
se reducirá el crecimiento tumoral.
Farmacocinética
Administración parenteral (iv, sc)
Larga semivida de eliminación permite intervalos de administración largos
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RAM
Reacciones en el lugar de la administración
Reacción alérgica
Anticuerpos neutralizantes
Aumenta incidencia de procesos infecciosos
Ventajas
Conjugación con agentes tóxicos (inmunotoxinas) Permite llevar a estas toxinas a la célula
diana de forma especifica
Conjugación del Ac a enzimas activadores de determinadas toxinas o fármacos
Conjugación a polietilenglicol (PE-Gilación) aumentando su capacidad de penetración en los
tejidos y en los tumores
Administración del fragmento de la Ig que reconoce al antígeno (nanobodies) reduciendo la
inmuniogenicidad del producto y sus costes de producción respecto Ac completos.
Esclerosis múltiple
Alemtuzumab AntiCD-52
recurrente
7. FÁRMACOS ANTIREUMÁTICOS
1. AINEs
2. Fármacos antireumáticos
o Primera línea de tratamiento (FAME clásicos)
Metotrexato – Primera elección en enfermedad moderada o grave. Inhibe la
síntesis de nucleótidos impidiendo la proliferación linfocitaria. Muy importante en
la actividad antineoplásica.
Leflunomida – Inhibe la síntesis de nucleótidos (inmunosupresor).
Sulfasalazina – Tratamiento inicial en enfermedad leve o moderada
Hidroxicloroquina – Cuadros leves de la enfermedad o asociada
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o Segunda línea de tratamiento (FAME biológicos)
Anti TNF-alfa
Etanercept, infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol
Neutralizan diferentes procesos de inflamación
Inhibición de estimulación de células T (anti-CD80) – Abatacept
Anti-receptor de IL6 – Tocilizumab
Anti-receptor de IL1 – Anakinra
AntiCD20 – Rituximab
3. Glucocorticoides
7. ANTINEOPLÁSICOS
Neoplasias: conjunto de enfermedades con etiología, evolución natural, pronóstico y tratamiento
específicos que presentan como característica común el crecimiento celular indiscriminado, autónomo
de los mecanismos de control celular del organismo y con capacidad de metastatización.
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Fármacos antineoplásicos:
A. Fármacos citotóxicos
Alquilantes y compuestos relacionados
Antimetabolitos
Antibióticos citotóxicos
Derivados de las plantas
B. Tratamientos hormonales
C. Anticuerpos monoclonales
D. Inhibidores de las proteínas cinasas
A. Fármacos citotóxicos
Son fármacos con diferentes mecanismos de actuación que tienen en común la capacidad de
ocasionar una alteración del ciclo celular, que provoca la muerte celular por disminuir la
capacidad de proliferación.
Su efecto no es selectivo sobre la célula tumoral
Toxicidad sobre tejidos del organismo en rápido crecimiento:
o Piel y anejos (alopecia y alteraciones cutáneas, uñas)
o Mucosas (úlceras bucales, estomatitis, diarreas)
o Médula ósea (leucopenia, trombocitopenia, anemia)
o Células germinales (esterilidad transitoria /permanente)
Náuseas y vómitos – profilaxis antieméticas
o Antagonitsas 5-HT3 (ondansertrón)
o Antagonistas dopaminérgicos (metoclopramida)
Resistencias:
Potenciación de capacidad reparadora del DNA
Conjugación con glutatión–inactivación
Formación de metabolitos no activos
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Fármacos:
1) Mostazas nitrogenadas
Ciclofosfamida
Ifosfamida
Mecloretamina
Ifosfalán
2) Compuestos derivados del platino
Cisplatino
Carbopltino
Oxalipaltino
3) Nitrosoureas
Lomustina
Carmustina
4) Otros
Decarbazina
Procarbazina
Busulfano
Temozolamida
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1.3 Nitrosoureas
Lomustina, Carmustina
Moléculas muy liposolubles que atraviesan BHE tumores cerebrales y de meninges
Reacciones adversas: efecto mielodepresor acumulativo (RAM-d)
2. Antimetabolitos:
Son fármacos de estructura similar a la de los componentes del metabolismo intermediario celular –
producen alteraciones en la síntesis de ácidos nucleicos. Son especialmente eficaces frente a tumores
de crecimiento rápido.
3. Antibióticos citotóxicos
Sutancias naturales producidas fundamentalmente por hongos capaces de alterar el crecimiento
de células vivas
Actúan de forma directa sobre el DNA
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Fármacos:
1. Antraciclinas – Doxorrubicina (adriamicina)
Mecanismo de acción:
o Se une al DNA inhibiendo la síntesis de ADN y RNA
o Inhibición de la topoisomerasa-II rotura de DNA
o Produce radicales libres intracelulares
Toxicidad limitante: cardiotoxicidad (es dosis dependiente pero irreversible)
2. Dactinomicina
Mecanismo de acción:
o Se intercala entre pares de bases guanosisna-citosina
o Interfiere en la replicación y en la transcripción
Tratamiento de tumores pediátricos (sarcoma de partes blandas, rabdomiosarcoma,
tumor de Ewing)
3. Belomicina
Mecanismo de acción:
o Antibióticos glucopeptídicos quelantes de metales (hierro)
o Produce radicales libres que degradan el DNA preformado
Reacciones adversas
o Fibrosis pulmonar (en 10% de pacientes tratados)
o No es mielosupresor
4. Mitomicina
Mecanismo de acción:
o Actúa como agente alquilante (principalmente de guanina)
o Crea enlaces cruzados en el DNA
o Degradación del ADN mediante generación de radicales libres
Fármaco muy tóxico: provoca marcada mielodepresión, lesión renal y fibrosis pulmonar
B. Tratamiento hormonal
Los tumores derivados de tejidos sensibles a hormonas pueden ser dependientes de hormonas
(presencia de receptores de hormonas en las células malignas)
Su crecimiento puede inhibirse
o Hormonas que tienen acciones opuestas
o Antagonistas hormonales
o Fármacos que inhiben la síntesis de forma aislada, pero reducen los síntomas
No suelen conseguir la curación de forma aislada, pero reducen los síntomas
Tienen un papel importante en el tratamiento de ciertos tumores dependientes de hormonas
sexuales – mama, ovario, próstata.
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C. Anticuerpos monoclonales
Anticuerpos monoclonales: inmunoglobulinas que reaccionan con proteínas que se expresan de
manera específica en células cancerosas.
Rituximab
o Lisa los linfocitos B (unión a proteína CD20 y activación del complemento)
o Sensibiliza a las células resistentes a otros quimioterápicos
o Tratamiento de linfomas
Trastuzumab
o Se une a una proteína HER-2 (receptor con actividad tirosina cinasa)
o Cáncer de mama (HER2+) combinado con docetaxel (también en cáncer gástrico)
Cetuximab, Panitumuab
o Se une a receptores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
o Cáncer colorrectal metastásico
Bevacizumab
o Neutraliza VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) evita angiogénesis
o Se emplea para el cáncer colorrectal, mama, pulmón, riñón, glioblastoma, ovario.
Aflibercept
o Proteína de fusión – dominio extracelular del receptor VEGF humano (factor de
crecimiento endotelial vascular)
o Intraocular (edema macular) – IV (carcinoma colorrectal)
Farmacocinética:
Absorción: vía oral
Eliminación: a través del metabolismo CYP
Dianas:
Cinasas citoplasmáticas oncogénicas (Bcr/Abl)
o Imatinib
o Desatinib
o Nilotinib
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o Leucemia mieloide crónica
Tirosinicinasas del EGFR (receptor del factor de crecimiento de células epidérmicas)
o Lapantinib – cáncer de mama HER2+
o Erlotinib – cáncer de pulmón
o Gefitinib – cáncer de pulmón
o L (cáncer de mama HER2+) E y G cáncer de pulmón
Cinasas del receptor de VEGF (antiangiogénicos orales)
o Sorafenib
o Sunitinib
o Pazopanib
o Cáncer de riñón
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