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Células Madre Int . 2016; 2016: 4209891.

Publicado en línea el 13 de octubre de 2016. Doi: 10.1155 / 2016/4209891


PMCID: PMC5081960
PMID: 27818690

Células madre de origen dental: tendencias actuales de


investigación e hitos clave hacia la aplicación clínica
Athina Bakopoulou 1, * y Imad sobre 2

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Resumen
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1. Introducción
En la última década, se identificó una variedad dispar de células madre adultas (ASC, por
sus siglas en inglés) multipotentes dentro de la cavidad bucal, lo que plantea la posibilidad
intrigante de varias terapias alternativas en el campo creciente de la odontología
regenerativa. Las ASC orales se pueden clasificar en células madre dentales, que abarcan
las células madre de pulpa dental (DPSCs) [ 1 ], las células madre de dientes deciduos
exfoliados humanos (SHED) [ 2 ] y las células madre de papila apical (SCAP) [ 3 , 4 ] , así
como SC orales no dentales, incluidas las células madre del folículo dental (DFSC) [ 5 ],
células madre del ligamento periodontal (PDLSCs) [ 6 ], células madre mesenquimáticas
gingivales (GMSCs) [ 7], Células madre de la mucosa oral (OMSC) encontradas en la
lámina propia de la encía humana adulta [ 8 ], Células madre mesenquimales de médula
ósea (BMMSC) de huesos orofaciales [ 9 ], Células madre derivadas de periostio (PSC)
[ 10 ], y Células madre derivadas de glándulas salivales (SGSC) [ 11 ]. Todas estas células
se consideran como residentes en "nichos de células madre" de los tejidos orales
mesenquimales respectivos y se conocen como células madre mesenquimales o células
estromales mesenquimatosas multipotentes (MSC) [ 12 ]. Además de las células derivadas
de tejidos sanos, las MSC también pueden aislarse de tejidos orales dañados, como pulpa
inflamada [ 13 , 14 ] o quistes periapicales [ 15 ].
Existe evidencia sustancial que sugiere que las MSC dentales residen en un estado de
reposo lento en los nichos perivasculares de pulpa humana o papila apical [ 16 ]. También
se ha demostrado mediante el rastreo de linaje genético en incisivos de roedores que las
MSC que residen en la pulpa dental pueden ser de origen dual, que consiste no solo en
células pericitos NG2 +, cuya presencia es muy dependiente de la vascularidad tisular, sino
también en MSC de origen no pericítico. , contribuyendo al crecimiento y reparación de
tejidos [ 17 ]. Se cree que las MSC dentales se originan en la cresta neural craneal y
expresan los marcadores MSC y neuroectodérmico SC. Estas células cumplen con los
criterios mínimos estipulados por la Sociedad Internacional de Terapia Celular (ISCT) en
2006 [ 18], que incluye (1) la capacidad de adherirse rápidamente a las superficies de
cultivo de plástico, (2) la posibilidad de diferenciación del trineo hacia fenotipos
osteogénicos, adipogénicos y condrogénicos en las condiciones inductivas apropiadas, y (3)
la expresión de marcadores MSC comunes, como CD105, CD73 y CD90, junto con la falta
de expresión de CD45, CD34, CD14, CD11b, CD79a, CD19 y HLA-DR. Además, las
MSC dentales se caracterizan por una importante heterogeneidad de la población [ 19], muy
probablemente conectadas a diferentes etapas de compromiso de desarrollo, reforzadas por
modificaciones epigenéticas que ocurren durante su expansión ex vivo [ 20 , 21]]. Es
importante destacar que estudios recientes han demostrado el papel fundamental no solo de
las células madre / progenitoras sino también de las células de soporte no progenitoras,
como los fibroblastos lesionados que se producen a través de la secreción de múltiples
factores de crecimiento y los fragmentos bioactivos del complemento en los procesos de
regeneración de la dentina / pulpa, revelando la importancia de todos Componentes
celulares de la población heterogénea [ 22 - 25 ].
Entre las ventajas importantes de las MSC dentales en comparación con otras fuentes de
SC, como la médula ósea y los tejidos adiposos, se encuentra su mayor capacidad
proliferativa, que facilita laexpansión ex vivo en un número suficiente de células
[ 26 , 27 ]; fácil aislamiento mediante procedimientos clínicos de rutina no invasivos (p. ej.,
extracción de terceros molares o premolares impactados por razones ortodónticas); y la
ausencia, como se informó hasta ahora, de reacciones adversas importantes, relacionadas,
por ejemplo, con la formación de teratoma después de la aplicación in vivo [ 28].]. Estudios
anteriores han demostrado que las DPSC tienen la capacidad de producir Unidades de
Formación de Colonias (CFU) derivadas de células individuales, sobrevivir durante
períodos más prolongados sin sufrir senescencia y exhibir tasas de proliferación más altas
(80–100 veces) que las BMMSC [ 1 ].
La gran mayoría de los estudios publicados proporciona evidencia sobre el potencial de
diferenciación multilinaje in vitro de las MSC dentales hacia linajes osteo / odontogénicos,
adipogénicos, condrogénicos, neurogénicos, angiogénicos y miogénicos cuando se cultivan
en condiciones de cultivo definidas [ 19 , 28 ]. Los estudios in vivo , en su mayoría en
ectópicos pero con menos frecuencia en modelos animales ortotópicos, han respaldado su
potencial para reconstituir complejos funcionales de dentina / pulpa cuando se mezclan con
sustratos cerámicos (como, hidroxiapatita o fosfato tricálcico) [ 29 , 30 ], así como otros.
tejidos, como el hueso [ 31 ], el cemento [ 32 ], los vasos sanguíneos [ 33 -35], y tejidos
neurales [ 36 , 37 ]. Más recientemente, la atención se ha centrado en las propiedades
biológicas de la gran cantidad de citoquinas tróficas e inmunomoduladoras solubles
producidas por las MSC dentales (secretoma MSC) debido a sus propiedades angiogénicas,
neurogénicas y de reparación de tejidos [ 38 ]. Además, un número creciente de estudios
preclínicos y pocos "de prueba de concepto" clínicos que se han iniciado proporcionan
pruebas sustanciales de que las MSC dentales y / o su secretoma pueden utilizarse con éxito
para aplicaciones biomédicas dentales [ 39 , 40 ] y no dentales [ 41 ].
Teniendo en cuenta todo lo anterior, este artículo de revisión tiene como objetivo
proporcionar una visión general concisa de las principales propiedades biológicas de los
MSC dentales para adultos (incluidos los DPSC, SHED y SCAP) que son fundamentales
para las aplicaciones de Ingeniería de tejidos (TE); Entre estas propiedades que son de gran
interés para la comunidad dental está su potencial inherente para regenerar tejidos dentales
blandos y duros altamente vascularizados (angiogénesis) e inervados (neurogénesis)
(complejo de dentina / pulpa, hueso alveolar). También se destacarán las tendencias de
investigación actuales y los logros clave que ejemplifican su utilidad clínica en la
odontología regenerativa.
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2. Localización y caracterización inmunofenotípica de MSC dentales.


Las MSC dentales expresan abundantemente (> 95% de la población celular) marcadores
MSC, tales como, CD90, CD73 y varias Moléculas de Adhesión Celular (CAM),
principalmente integrinas pero también cadherinas [ 42 ], siendo la primera responsable de
mediar la adhesión SC a las proteínas de la matriz extracelular (ECM) y esta última para
interacciones célula-célula [ 43 ]. Entre estas, la integrina CD29 / b1, CD49 (subunidades b
/ a 2- integrina, d / a 4- integrina, e / a 5- integrina y f / a 6- integrina), CD51 / a v -integrina,
CD61 / b 3-integrin, y CD166 / ALCAM se han expresado de forma variable en diferentes
tipos de MSC dentales, incluyendo DPSCs, SHED y SCAP, lo que indica la heterogeneidad
de estas poblaciones de células [ 19 , 28 , 42 ]. Otros marcadores de MSC, como CD146,
CD105, CD106 y STRO-1, pueden mostrar una expresión variable, que depende del tipo y
la madurez de la población de MSC dental y de las variaciones interindividuales entre
varios donantes de células [ 44 ]. En particular, STRO-1, un marcador que reconoce un
epítopo insensible a la tripsina en células perivasculares [ 45 ], se ha utilizado para aislar
poblaciones de MSC de pulpa dental humana [ 46 ] y papila apical [ 47]] con propiedades
de "potencia" mejoradas y potencial de diferenciación osteo / odontogénica. Los estudios
de inmunolocalización han demostrado, además, que una subpoblación de SC que
coexpresan STRO-1, el marcador perivascular CD146 [ 48 ] y el antígeno pericyte 3G5,
residen en este nicho dentro de la pulpa adulta [ 16 ]. Las células que expresan otro grupo
de marcadores (STRO-1, CD90, CD105 y CD146) también se identificaron junto con las
fibras vasculares y nerviosas del tejido pulpar [ 13 ]. Más recientemente, [ 49 ] se demostró
que las células ALDH1, CD90 y STRO-1 positivas se encuentran en las áreas
perivasculares y en las fibras nerviosas de las pulpas dentales, lo que indica la posibilidad
de la existencia de más de un nicho de SC. Finalmente, un informe reciente [ 50]
identificaron una subpoblación rara (1.5% por citometría de flujo) de SCAP, que
coexpresaba NOTCH-3, STRO-1 y CD146, que, según la inmunotinción in situ , estaban
asociadas con los vasos sanguíneos.
Todos los tipos de MSC dentales también expresan abundantemente nestina (células madre
neurales), mientras que la presencia positiva de otros marcadores SC de la cresta neural
(musashi-1, p75, caracol-1, -2, babosa, Sox-9, etc.) ha sido También informaron y
vincularon a su origen embrionario [ 51 , 52 ]. Sakai et al. [ 53 ] también han demostrado
que la mayoría de las DPSC y SHED expresaron varios marcadores de linaje neural,
incluyendo nestina, Doublecortin (DCX; células progenitoras neuronales), β III-tubulina
(células neuronales tempranas), NeuN (neuronas maduras), GFAP (neural) células madre y
astrocitos), S-100 (células de Schwann), A2B5 y CNPasa (células progenitoras de
oligodendrocitos). Otros marcadores, que se encuentran con menos frecuencia, como
CD44, CD9, CD10, CD13, CD59 y MSCA-1, también se han reportado como expresados
en DPSCs [54 ], mientras que CD44 y CD13 también se expresan en SHED [ 55 ]. Las
MSC dentales, que incluyen DPSCs [ 56 ], SHED [ 57 ] y SCAP [ 58 ], también muestran
una expresión variable pero aumentada de marcadores SC embrionarios, como Nanog, Oct3
/ 4, SSEA (-1, -3, -4, y -5), y en menor medida TRA-1-60 y TRA-1-81 [ 56 ], en
comparación con otros tipos de MSC [ 19 ], como BMMSCs. Otros marcadores de
pluripotencia, como SOX-2 y MYC, que normalmente no se encuentran en otras ASC, se
han informado en MSC derivadas de germen dental [ 59 ]. Finalmente, las MSC dentales
carecen de la expresión de CD45, CD31, HLA-DR y, en la mayoría de los estudios, CD14,
mientras que la mayoría, pero no todas, [ 60 - 62] estudios han informado la ausencia de
expresión de CD117 (c-kit) y CD34. Aunque los criterios mínimos de ISCT sugieren que la
ausencia de expresión de CD34 es un requisito previo para la definición de MSC, estudios
más recientes indican que CD34 puede expresarse en células madre estromales
pluripotentes primitivas, pero se elimina progresivamente durante el cultivo celular
[ 63 ]. Se ha demostrado anteriormente que la coexpresión de CD34 / c-Kit y STRO-1
confirma un nicho DPSC derivado de la cresta neural [ 56 ], mientras que, en estudios más
recientes [ 61 ], dos diferentes (STRO-1 + / c-Kit + / CD34 - y STRO-1 + / c-Kit + / CD34
+) se han caracterizado subpoblaciones DPSC con diferencias notables en sus
características de células madre.
Finalmente, en un estudio reciente [ 64 ], la importancia de CD271 / NGFR en la definición
de una subpoblación de DPSC con un potencial de diferenciación odontogénico mejorado,
en comparación con otras subpoblaciones (CD51 / CD140a y STRO-1 / CD146) que
también muestran una capacidad de diferenciación odontogénica, ha sido enfatizado Esto
está de acuerdo con los estudios en BMMSC que muestran que CD271 / NGFR define un
subconjunto poco frecuente pero muy primitivo (<1%) de la población celular que muestra
características mejoradas de células madre [ 65 ].
Las características inmunofenotípicas de las MSC dentales se resumen en la Tabla 1 .
tabla 1
Expresión de marcador en MSC dentales (SHED, DPSCs y SCAP) y factores identificados
en sus secretomas.

MSC Marcadores Marcadores Factores en el Factores en el secretoma


dentales positivos negativos secretoma implicados implicados en la
en la angiogénesis. neurogénesis.

Células CD90, CD73, CD11b VEGF-A, VEGF-C, BDNF, GDNF, MCP-1,


madre de los CD105, CD146, CD45 EG-VEGF (PK-1), ED-Siglec-9, IL-6,
dientes STRO-1, CD44, CD34 HGF, IGF-1, FGF-2, NRCAM, GDF-15,
humanos CD13 CD14 SDF-1, SCF, EGF, NCAM-1, TACE,
MSC Marcadores Marcadores Factores en el Factores en el secretoma
dentales positivos negativos secretoma implicados implicados en la
en la angiogénesis. neurogénesis.

exfoliados y Nestina, DCX, β - CD19 TIMP-1, -2, MMP-2, - Nidogen-1 NRG-1, TIMP-
deciduos tubulina, NeuN, CD43 3, - 9, MCP-1, ANG, 1, -2, HGF, SCF, MMP 2,
(SHED) GFAP, S-100, TGF-b -3, -9, decorina, IL-22,
A2B5, CNPase IL28A, IL-29,
Nanog, Oct3 / 4, osteopontina, SCF, ANG,
SSEA (-3, -4) VEGF-A, EG-VEGF,
VEGF-C, hormona del
crecimiento, insulina,
PIGF, TGF-b

Células CD90, CD73, CD45 VEGF, uPA, IL-8, NGF, BDNF, NT-3,
madre de CD105, CD146, CD34 TSP-1, IGFBP-3, CNTF, GDNF, MCP-1,
pulpa dental STRO-1, CD106, CD14, TIMP-1, -4, MMP-9, VEGF, FGF-2, PDGF-AA
(DPSC) CD29, CD49, CD19 CD31, PAI-1 (serpina E1), y PDGF-AB / BB, MMP-
CD51, CD61, CD117, endostatina, ANGPT- 9, ANG, TIMP-1, -4
CD166, ALDH1, CD133 1, ANG, DPPIV,
3G5, CD44, CD9, HLA-DR EDN-1, PTX -3, PEDF
CD10 CD13, CD59, (serpin F1), PDGF-AA
MSCA-1, CD81, y PDGF-AB / BB,
CD24 MCP-1
CD271 / NGFR,
Nestin, DCX, β -
tubulina, NeuN,
GFAP, S-100,
MSC Marcadores Marcadores Factores en el Factores en el secretoma
dentales positivos negativos secretoma implicados implicados en la
en la angiogénesis. neurogénesis.

A2B5, CNPasa,
musashi-1, p75,
caracol-1, -2,
babosa, Sox-9
Nanog, Oct3 / 4,
SSEAs (-1, -3 , -4, -
5), Notch-1, -2, -3

Células CD90, CD73, CD14 ANGPT-1, ANG, MDK, NEGF-1 (PTN),


madre de CD105, CD146, CD18 DPPIV, EDN-1, PTX- NEGF-2, CXCR4, MANF,
papila apical STRO-1, CD106, CD34 3, PEDF (serpina F1), AHNAK, NRP2, ANG,
(SCAP) CD29, CD49, CD45 IGFBP-1, -2, -3, TIMP-1, -4, CXCL-16,
CD51, CD61, CD117 TIMP-1, -4, TSP-1, NRG1-b1, MCP-1
CD166, ALDH1, CD150 VEGF, uPA, Activina
3G5, CD44, CD9, A, HGF, FGF-7, PIGF
CD10 CD13, CD59, (serpina E1), TGFb,
MSCA-1, CD34, CXCL-16, persefina,
CD81, CD24, c-Kit NRG1-b1, MCP-1
CD271 / NGFR,
Nestin, NSE,
CNPase, musashi-1,
p75, snail-1, -2,
babosa, Sox-9
Nanog, Oct3 / 4,
MSC Marcadores Marcadores Factores en el Factores en el secretoma
dentales positivos negativos secretoma implicados implicados en la
en la angiogénesis. neurogénesis.

SSEAs (-1, -3, -4, -


5), TRA -1-60-,
TRA-1-81, Notch -
2, -3

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3. Potencial de diferenciación y actividad paracrina de MSC dentales in


vitro e in vivo

3.1. Potencial de diferenciación osteo / odontogénico de MSC dentales y


regeneración de tejidos tipo dentina / pulpa y hueso
Una de las características más destacadas de las MSC dentales con respecto a las
aplicaciones de TE dental reside en su potencial de diferenciación odontogénica. Estudios
anteriores han demostrado que las MSC dentales, incluyendo DPSCs, SHED y SCAP,
tienen la capacidad de diferenciarse en linajes odontoblásticos in vitro y de regeneración de
complejos de dentina / pulpa o tejidos similares a huesos y alrededor de los dientes e
implantes [ 29 , 31 , 66 ] (la literatura resumida en la Tabla 2 ).
Tabla 2
Referencias clave sobre el potencial de diferenciación osteo / odontogénica, angiogénica y
neurogénica de las MSC dentales in vitro e in vivo.
 M Diferenciación osteo / odontogénica.  Diferenciación  Diferenciacion
SC angiogénica neurogenica
den
tale
s In vitro In vitro y / o in In vitro In In vitro In vitro y /
vivo (hueso o vitro y / o in vivo
dentina / pulpa) o in
vivo

Cél [ 26 , 98 ] [ 2 , 53 , 55 , 60, 67 , [ 67 ] [ 119 , 1 [ 57 , 67 , [ 36 , 53 ,148 ,


ulas 82 , 85 ,89 , 90 , 93 - 20] 142, 143 ] 150 ]
ma 95]
dre
de
die
ntes
deci
duo
s
exf
olia
dos
hu
ma
nos
(SH
ED)
 M Diferenciación osteo / odontogénica.  Diferenciación  Diferenciacion
SC angiogénica neurogenica
den
tale
s In vitro In vitro y / o in In vitro In In vitro In vitro y /
vivo (hueso o vitro y / o in vivo
dentina / pulpa) o in
vivo

Cél [ 14 , 21 , 26 , 49, 51 , [ 1 , 13 , 53 , 55, 56 , [ 51 ,59 , [ 62 , 11 [ 51 , 54 , [ 53 , 56 ,116 ,


ulas 54 , 59 , 61, 88 , 97 , 1 62 , 67 ,69 - 81 , 84 , 67 ,115 , 6- 59 ,61 , 67 140 ,141 , 15
ma 23 ] 113 , 114 ] 123 ] 118 , 12 , 135 - 1 ,152 ]
dre 1 ,122 , 139 , 143 ,
de 126 - 144, 147 ]
pul 128 ]
pa
den
tal
(DP
SC)

Cél [ 4 , 44 , 47 , 50 ,97 , 9 [ 52 , 76 , 99 - [ 58 ,124 [ 121 ] [ 47 , 52 , [ 145 , 146]


ulas 8 , 102 ,104 - 106 , 108 101 , 103 , 106, 109 ] ,125 ] 144]
ma ,110 - 112 ]
dre
de
pap
 M Diferenciación osteo / odontogénica.  Diferenciación  Diferenciacion
SC angiogénica neurogenica
den
tale
s In vitro In vitro y / o in In vitro In In vitro In vitro y /
vivo (hueso o vitro y / o in vivo
dentina / pulpa) o in
vivo

ila
apic
al
(SC
AP)

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Específicamente, las DPSC han demostrado la capacidad de diferenciarse en células de tipo
odontoblástico con una polaridad celular característica [ 67 ]. Cuando se siembran en
dentina, las DPSC pueden convertirse en células similares a odontoblastos con cuerpos
celulares polarizados y procesos celulares que se extienden hacia los túbulos dentinales
[ 68 ]. Además, en un trabajo recientemente publicado que utiliza el análisis de
transcriptomas de odontoblastos en diferentes etapas de madurez, la señalización p38 /
MAPK ha sido identificada como la vía crucial para controlar la actividad secretora de
odontoblasto y, por lo tanto, un objetivo molecular clave para la aplicación terapéutica de
DPSCs [ 40 ] .
Los primeros informes mostraron que las DPSC mezcladas con hidroxiapatita / fosfato
tricálcico (HA / TCP) condujeron a la formación de complejos de tejido ectópico pulpa-
dentina en ratones inmunocomprometidos [ 1 , 6 , 69 ]. Iohara et al. [ 70 ] combinaron
sedimentos celulares tridimensionales y proteína morfogenética ósea 2 (BMP-2) para
inducir la formación de dentina reparadora en un modelo de pulpa de perro amputada. El
mismo grupo también detalló la posibilidad de usar una subfracción de células CD31- /
CD146- y CD105 + para la regeneración de la pulpa [ 71 , 72 ] y en estudios posteriores
describió los efectos del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y la edad
del huésped en Regeneración de la pulpa [ 73 , 74]. En otro estudio, las DPSC sembradas
en andamios de colágeno en presencia de Dentin Matrix Protein 1 (DMP-1) indujeron la
formación de un tejido similar a la pulpa [ 75 ]. De manera similar, cuando se implantaron
en canales radiculares agrandados de ratones inmunocomprometidos, las DPSC mostraron
la capacidad de sintetizar la dentina recién formada y el tejido tipo pulpa vascularizada
[ 76 ], lo que brinda posibilidades de utilización del trasplante de DPSC para la
regeneración de la pulpa dentina.
Otros estudios in vivo han demostrado la capacidad de las DPSC en la regeneración ósea en
una variedad de modelos animales, incluida la reparación de defectos calvariales de tamaño
crítico [ 77 - 79] y defectos alveolares segmentarios en un modelo de conejo de Nueva
Zelanda [ 80 ], así como la capacidad de mejora de la osteointegración del implante en
sitios de defectos óseos mandibulares caninos experimentales [ 81 ]. Las células madre de
pulpa dental de los cerdos sembradas en andamios TCP también fueron capaces de
regenerar defectos de los huesos mandibulares en las regiones sinfisarias de un modelo de
minipig [ 82 ].
En particular, se han seleccionado varios materiales de andamiaje con diferentes
características químicas, físicas y mecánicas para su uso en protocolos de regeneración de
pulpa / dentina y hueso utilizando MSC dentales, incluidas biocerámicas porosas de larga
duración (por ejemplo, HA, β- TCP, o vidrios bioactivos) , moléculas naturales de duración
media (por ejemplo, colágeno, quitosán, hidrogeles a base de ácido hialurónico y fibroína
de seda) y polímeros de vida corta, como el ácido poliglicólico (PGA), ácido poliláctico
(PLA) o sus combinaciones [ 39 , 83 ]. Además, los hidrogeles inyectables (incluidos los
péptidos multidominio automontables [ 84 ] y una mezcla comercial Puramatrix ™) [ 85] se
han sugerido para la regeneración de la pulpa a la luz de su capacidad para formar matrices
nanofibrosas en condiciones fisiológicas. Estudios recientes también han propuesto
matrices de dentina (TDM) desmineralizadas / tratadas químicamente [ 86 ] o matrices de
dentina tratadas criopreservadas (CTDM) [ 87 ], como andamios biológicos ideales, debido
a su combinación de propiedades mecánicas favorables y capacidad de actuar como
reservorio de Crecimiento relacionado con la dentinogénesis / factores morfogenéticos
[ 88 ]; Esto también está validado por estudios in vivo [ 89 , 90 ]. Finalmente, las estrategias
para mejorar las interfaces de células madre / andamios también incluyen la incorporación
de varias moléculas bioactivas [ 29]], como tercer componente de la tríada TE (células /
andamios / factores de crecimiento). La aplicación de tales factores de crecimiento sin
células madre, en una estrategia de traspaso celular frente a trasplante celular, también se ha
sugerido como un enfoque más traslacional clínicamente para la regeneración de la pulpa
dentina. Basado en este concepto, la regeneración ectópica de tejidos similares a la pulpa
dental utilizando el Factor de crecimiento de fibroblastos básico (b-FGF), el Factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el Factor de crecimiento derivado de las
plaquetas (PDGF) con un conjunto basal de Factor de crecimiento nervioso ( NGF) y la
proteína morfogenética ósea 7 (BMP-7) han sido reportadas [ 91 ], mientras que otras
investigaciones lograron la regeneración completa de la pulpa en dientes de perro maduros
pulpectomizados al utilizar una seda cargada con factor-1a- (SDF-1a-) derivada de células
estromales Andamio de fibroína sin trasplante DPSC [ 92].
Similitudes significativas, pero también diferencias en el potencial de diferenciación osteo /
odontogénica, se han reportado para SHED . Estudios fundamentales de Miura et al. [ 2 ]
demostraron que las SHED se caracterizan por su capacidad osteoinductiva in vivo , pero
solo una cuarta parte de los clones mostró potencial para generar tejido ectópico similar a la
dentina. SHED también fue capaz de formar una plantilla osteoinductiva en ratones
inmunocomprometidos, lo que indujo el reclutamiento de células osteogénicas murinas del
huésped para reparar defectos calvariales de tamaño crítico [ 93 ]. Recientemente, se
demostró que tanto las DPSCs como las SHED combinadas con plasma rico en plaquetas
(PRP) podían regenerar el tejido óseo vascularizado alrededor de los implantes dentales en
modelos de perros y cachorros, respectivamente [ 55]. Informes recientes también han
demostrado que los SHED crioconservados de 5 años todavía podían proliferar y sufrir
osteogénesis sin reacción inmunitaria en un defecto mandibular de 9 mm en perros [ 94 ] y
mejorar la distracción de la osteogénesis en un modelo de conejo [ 95 ].
A pesar de los estudios que muestran el potencial de diferenciación osteogénico versus
odontogénico preferencial de SHED, otros estudios también informan que los SHED son
capaces de diferenciarse en odontoblastos funcionales in vitro [ 2 ] y de regenerar un tejido
con arquitectura y celularidad similar a la pulpa dental fisiológica cuando se siembra en
biodegradable. Andamios preparados dentro de cortes de dientes humanos y transplantados
en ratones inmunodeficientes [ 89 ]. Recientemente se ha demostrado que SHED puede
generar pulpa dental funcional cuando se inyecta con andamios (Puramatrix o rhCollagen)
en conductos radiculares de longitud completa [ 85 ].
Un estudio muy reciente e interesante que mapea las posibles diferencias moleculares entre
SHED y DPSCs identificó varios genes regulados diferencialmente [ 96 ]. Entre estos
proteína AT-hook 2 (HMGA-2) del grupo de alta movilidad, un marcador asociado con
células madre, junto con varios genes relacionados con la proliferación mostraron una
expresión robusta en SHED, mientras que los genes ECM, como el colágeno I, la
fibronectina y las moléculas de señalización, como VEGF, el Receptor del Factor de
Crecimiento de Fibroblastos 1 (FGFR-1) y el Receptor del Factor de Crecimiento de la
Insulina 1 (IGFR-1) estaban reguladas al alza en las DPSC, lo que sugiere que los SHED
son más competentes en la auto-renovación y proliferación y en las DPSCs en la
señalización y síntesis de matrices.
Finalmente, el SCAP aparece como una población celular similar a DPSC, pero
significativamente diferente [ 97 ]. Aunque la papila apical es el tejido precursor de la pulpa
radicular [ 18 ], es un área anatómicamente distinta separada por una zona rica en
células. Se ha informado que SCAP muestra una mayor tasa de proliferación, número de
duplicaciones de la población, capacidad de regeneración del tejido dental y expresión de
STRO-1 en comparación con las DPSC [ 68 ]. Además, SCAP ha mostrado una mayor
expresión de survivina y telomerasa, dos proteínas críticas para la proliferación celular
[ 4]. En contraste, se ha demostrado que SCAP expresa niveles más bajos de marcadores,
como la sialoproteína de dentina (DSP), la fosfoglicoproteína extracelular de matriz
(MEPE), el receptor II del factor de crecimiento transformante (TGFbRII) y el receptor I
del factor de crecimiento endotelial vascular comparado con DPSCs [ 19 ]. Un estudio
reciente demostró variaciones significativas en la composición mineral de los tejidos
mineralizados producidos in vitro por varios tipos de MSC dentales [ 98 ]. SCAP y SHED
produjeron una matriz más altamente mineralizada en comparación con las DPSC pero con
menor cristalinidad y sustitución de carbonato.
Los estudios han indicado que el SCAP es capaz de diferenciarse en células de tipo
odontoblástico [ 97] y en células osteogénicas [ 99 ] in vitro y en complejos de dentina /
pulpa vascularizados, después del trasplante en ratones inmunodeficientes, en un sustrato
portador apropiado [ 4 , 68 ]. Además, el trasplante de SCAP dentro de un bloque HA /
TCP con forma de raíz recubierto con PDLSC en el zócalo de extracción de un incisivo
minipig inferior demostró la regeneración exitosa de la estructura radicular / periodontal
sobre la cual se colocó una corona de porcelana [ 100]. Además, el SCAP podría generar
cemento / tejido similar a hueso tejido con cementocitos incrustados / células similares a
hueso; sin embargo, no se identificó la naturaleza precisa del tejido mineralizado producido
[ 101 ].
Aunque el SCAP no se ha investigado tan detalladamente como los DPSC, varios informes
posteriores proporcionan una visión significativa de los mecanismos moleculares
particulares responsables de las respuestas biológicas del SCAP a varios microambientes, y
proporcionan datos útiles para el diseño de futuras estrategias regenerativas para el TE
dental dirigido. Entre los factores inductivos clave que se demostró que exhiben un papel
importante en la diferenciación osteo / odontogénica de SCAP se encuentran BMP-2
[ 102 ], BMP-9 [ 103 ] y la conjunción de BMP-2 y VEGF [ 104 ]. Otros estudios han
resaltado la importancia del factor nuclear Nuclear (NFIC) que se sabe que está involucrado
en la regulación del desarrollo de la raíz [ 105 ] y su interacción reguladora con el factor de
crecimiento transformante - β1 (TGF- β 1) para inducir la transformación odontogénica de
SCAP [ 106 ]. En un estudio reciente, el inhibidor del activador de plasminógeno 1 (PAI-
1), se ha sugerido como factor fundamental para inducir la diferenciación odontogénica de
SCAP [ 107 ]. Finalmente, varios estudios también han estudiado de cerca las vías de
señalización que regulan la diferenciación odontogénica de SCAP; entre estos, activación
diferencial de ALK5 / Smad2 y MEK / ERK [ 108 ], Wnt canónico sinérgico con BMP-9
[ 109 ], Notch [ 110 ], NF- κ B canónico [ 111], y se ha indicado que las vías de
señalización ERK y JNK en combinación con un estímulo de esfuerzo mecánico tienen un
papel primordial en la diferenciación comprometida de SCAP [ 112 ].
Cabe señalar que un problema importante relacionado con los estudios in vivo que apuntan
a la regeneración de complejos dentina-pulpa funcionales o hueso alrededor de los dientes e
implantes es el hecho de que la mayoría se ha realizado en modelos de implantes ectópicos,
principalmente subcutáneamente en ratones inmunocomprometidos [ 13 , 29 , 67 , 76 ], y
en menor medida en cápsulas renales de ratas [ 113 ]. En contraste, solo un pequeño grupo
de investigación ha realizado pocos intentos en modelos ortotrópicos de animales grandes
(perros o mini cerdos) [ 70 - 73], probablemente en vista de los considerables costos
económicos asociados con las cuestiones éticas asociadas con el bienestar animal. Más
recientemente, se diseñó un modelo de implante de raíz en minipigs que involucra las
secciones medias de las raíces de incisivos de cerdos recién extraídos llenos de andamios
que contienen DPSC y luego se implantan en los zócalos de extracción posterior
nuevos. Esto proporcionó un valioso modelo animal (aunque no realmente ortotópico) que
simula situaciones clínicas [ 114 ].
Los protocolos actuales de regeneración pulpar también han sido revisados
sistemáticamente recientemente por Fawzy El-Sayed et al. [ 30 ]. Desde 1364 artículos
seleccionados, los autores seleccionaron cinco estudios para el análisis cuantitativo que
cumplían con los criterios específicos de inclusión / exclusión. Revelaron que el trasplante
de células madre se relacionó con una pulpa y dentina regeneradas significativamente
mayores por área del canal radicular en comparación con los controles. Un estudio solitario
informó capilares / nervios por unidad de área de superficie y encontró que la densidad de
ambos nervios y capilares era notablemente mayor en pulpas trasplantadas de células
progenitoras / progenitoras en comparación con los controles [ 72]. Los autores enfatizaron
la escasez de evaluaciones cuantitativas de la cantidad de tejido regenerado y la falta de
consenso acerca de la definición de los resultados primarios de los procedimientos
regenerativos, incluida la regeneración de tejido / dentina neural, vascular, blanda o dura
como la limitación principal de la mayoría de en vivoestudios. También se mencionó que se
extrajeron conclusiones sobre la base de evaluaciones histológicas sin inervación funcional
adicional y pruebas de vascularización para proporcionar una evaluación más completa de
la regeneración de pulpa / dentina funcional. Curiosamente, la mayoría de los estudios
mostraron un alto riesgo de sesgo de selección, rendimiento, detección y notificación. Las
principales causas de este sesgo se atribuyeron al hecho de que ninguno de los estudios
había realizado cálculos del tamaño de la muestra para mejorar el poder estadístico,
mientras que la falta de estandarización de los modelos animales y el tipo de defectos
experimentales fue una causa de heterogeneidad significativa. Además, no se aplicaron
diseños de boca dividida, mientras que la agrupación de unidades estadísticas dentro del
mismo animal era una práctica común. Finalmente,

3.2. Propiedades angiogénicas de las MSC dentales

3.2.1. Potencial de transdiferenciación endotelial de las MSC dentales


Alentados por la excepcional "plasticidad" de las MSC dentales, un número limitado de
estudios han intentado investigar el potencial de transdiferenciación endotelial de las DPSC
[ 51 , 62 , 115 - 118 ], SHED [ 119 , 120 ] y SCAP [ 58 , 121 ] en presencia de medios
especializados inductivos para la angiogénesis (resumidos en la Tabla 2). El cambio
endotelial de las MSC en estos estudios está principalmente indicado por la regulación
positiva de los marcadores típicos de células endoteliales (EC), como PECAM-1, VEGFR-
2, vWF y VE-cadherina, y se evidencia aún más mediante ensayos funcionales, como la
capacidad de forme estructuras similares a capilares en Matrigel u otras matrices o
mediante la captación de lipasa lipoproteína de baja densidad acetilada (Ac-LPL), pero
también mediante diversos ensayos in vivo , incluidos los ensayos de Matrigel de ratón y
los ensayos de membrana corioalantoíta de pollo (CAM) [ 33 , 34 , 122 ].
Según los estudios in vitro , el cocultivo de DPSCs [ 123 ] o SCAP [ 124 ] con EC mejoró
significativamente el potencial angiogénico de las EC, especialmente en condiciones
hipóxicas [ 124 , 125 ]. La diferenciación de SHED en células de tipo EC positivas para
VEGFR-2 / CD31 se ha demostrado a través de una vía de señalización VEGF / MEK-1 /
ERK [ 120 ]. Además, una función dependiente de VEGFR-2 de las DPSC murinas como
células similares a pericitos ha sido comprobada, ya que la eliminación de shRNA de
VEGFR-2 produjo una expresión disminuida de VEGFA, receptores de VEGF y Ephrin B-
2 y una densidad vascular reducida de Matrigel enchufes en vivo [ 118]. Finalmente, se ha
demostrado que la exposición a corto plazo de SCAP al suero, la glucosa y las condiciones
de privación de oxígeno (SGOD) es potente para provocar un programa de
proangiogénesis, como lo demuestra la activación de VEGF / VEGFR y Angiopoietins /
Tie [ 58 ]. Estos resultados confirman que las MSC dentales pueden mostrar una capacidad
de adaptación considerable a condiciones microambientales adversas severas, al sufrir un
rápido cambio endotelial en lugar de activar la apoptosis.
A pesar de los datos alentadores, la mayoría de los estudios mencionados en realidad
indican, pero no prueban, una diferenciación in vitro funcional y homogénea de las MSC en
EC, lo que sugiere que podría ser inexacto designar a las MSC con cambio de EC como EC
maduras, pero más bien como intermedias Una población similar a la CE, que apoya
principalmente las funciones típicas de las CE maduras o que actúa principalmente de
forma paracrina (como se analiza a continuación). Por lo tanto, la identificación de señales
microambientales adicionales, así como una comprensión más detallada de los mecanismos
moleculares responsables de sesgar las MSC dentales en EC maduras, podría constituir un
paso crítico para utilizarlas como fuentes de neoangiogénesis en TE.
Además de los datos in vitro , la evidencia adicional de los estudios in vivo podría mostrar
que los SHED se diferencian en EC cuando se siembran en andamios biodegradables y se
trasplantan a ratones inmunodeficientes [ 89 ]. DPSCs solos o principalmente en cocultivo
con células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) cuando se encapsularon en
matrices tridimensionales de hidrogel peptídico (PuraMatrix) fueron capaces de respaldar la
supervivencia celular, la migración y la formación de redes capilares y regenerar tejido tipo
pulpa vascularizada después del trasplante en ratones [ 126 ]. Iohara et al. [ 127] fueron
capaces de aislar y caracterizar una subfracción altamente vasculogénica de la población
lateral (SP) de MSC dentales derivadas de germen de diente porcino CD31- / CD146,
mientras que en un estudio posterior, la fracción de pulpa CD31 se utilizó con éxito para
reconstituir el flujo sanguíneo y la densidad capilar en un modelo de isquemia de
extremidades posteriores de ratón, para inducir la neurogénesis en un modelo de isquemia
cerebral, y finalmente para restablecer una pulpa vascularizada en un modelo de trasplante
de raíz ectópica [ 116 ]. Se informaron resultados similares para las DPSC humanas, que
mostraron capacidad para inducir la angiogénesis y reducir el tamaño del infarto en un
modelo de rata con infarto de miocardio [ 128 ].

3.2.2. Propiedades angiogénicas del secretoma dental MSC


A pesar de los datos alentadores sobre el potencial de transdiferenciación endotelial de las
MSC dentales, las líneas de evidencia significativas indican que la tasa de injerto de MSC
después del suministro local o sistémico in vivo sigue siendo problemáticamente baja en
<10% [ 129 ]. Esto contrasta con varias otras líneas de evidencia que sugieren que los
efectos angiogénicos de las MSC se derivan principalmente de la secreción de varios
factores solubles, como factores de crecimiento, citoquinas, quimiocinas, proteínas de la
matriz extracelular y proteasas, o incluso material genético [ 130 ] como respuesta a varias
señales microambientales (resumidas en la Tabla 1), en lugar de su transdiferenciación
endotelial. Existe un interés creciente en la investigación del "secretoma" de MSC con el
reconocimiento creciente del papel paracrino / autocrino de las MSC para muchas
funciones biológicas, incluida la proliferación celular, la diferenciación, la señalización, la
apoptosis, la angiogénesis y la neurogénesis. Además, el uso de enfoques sin células ofrece
varias ventajas con respecto a las preocupaciones relacionadas con la inmunogenicidad, la
tumorigenicidad y la transmisión de infecciones, que, aunque en la actualidad se consideran
muy bajas para las terapias autólogas con MSC para adultos, todavía están bajo
investigación en "prueba de -concepto 'estudios clínicos en curso en varios campos de la
medicina y la odontología.
Estudios recientes han demostrado que las MSC dentales (DPSC y SCAP) secretan, bajo
diversas condiciones de estrés, varios factores pro y antiangiogenéticos capaces de
estimular la motilidad y la función endoteliales [ 58 , 121 ]. En particular, se ha demostrado
que las DPSC secretan varios factores proangiogénicos (VEGF, Monocyte Chemotactic
Protein 1- (MCP-1), IL-8, Protein 3 de unión al factor de crecimiento de tipo insulínico
(IGFBP-3), y Activador de Plasminogen de Urokinase ( uPA)) y factores antiangiogénicos
(inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 (TIMP-1), inhibidor del activador de
plasminógeno-1 (PAI-1), endostatina y trombospondina-1 (TSP-1)), bajo condiciones de
privación de suero [ 117], mientras que en un estudio posterior realizado por el mismo
grupo se observó una expresión de secretoma angiogénico diferencial entre varios tipos de
MSC dentales, incluidos DPSC, SCAP y DFSCs [ 121 ]. Curiosamente, DPSCs y SCAP
provocaron un efecto proangiogénico predominante in vitro e in vivoen comparación con
los DFSC, lo que los convierte en una fuente de células atractiva para aplicaciones de
angiogénesis. Posteriormente, se ha demostrado que, en condiciones de suero, glucosa y
privación de oxígeno (SGOD), SCAP libera números y cantidades mayores de factores
proangiogénicos (angiogenina, IGFBP-3 y VEGF) y menores cantidades de factores
antiangiogénicos (Serpin-E1). , TIMP-1 y TSP-1) en comparación con SOD o SD solo,
brindando información sobre las estrategias de preacondicionamiento óptimas para el
tratamiento basado en SC de tejidos dañados / isquémicos [ 58 ]. Más recientemente, el
secretoma de SCAP ha sido ampliamente perfilado [ 131]; Se encontró que se liberan un
total de 2.046 proteínas, incluidas las quimiocinas, los factores angiogénicos,
inmunomoduladores, antiapoptóticos y neuroprotectores, y las proteínas de la MEC. La
SCAP secretó cantidades significativamente mayores de quimiocinas y neurotrofinas que
las BMMSC, mientras que las BMMSC secretaron más proteínas ECM y factores
proangiogénicos.
Es importante señalar que la secreción de diversos factores solubles por MSCs puede
ocurrir a través de la exocitosis o la liberación de vesículas extracelulares (EV). Estos
incluyen exosomas (de 30 a 100 nm de tamaño, que se originan a partir de microvesículas
intracelulares) o microvesículas (de 100 a 1000 nm de tamaño, que se originan en las
membranas plasmáticas) [ 132 ]. Un estudio reciente mostró que los exosomas derivados de
DPSC suprimen la inflamación aguda inducida por carragenina en ratones [ 133 ]. Esto se
debió, entre otras razones, al hecho de que los exosomas SHED contienen anexina A1 que
actúa como mediador de los efectos antimigratorios de los glucocorticoides, lo que suprime
la formación de edemas.

3.3. Propiedades neurogénicas de las MSC dentales

3.3.1. Potencial de transdiferenciación neurogénica de las MSC dentales


Hasta el momento, numerosos estudios han puesto de relieve el potencial de diferenciación
neurogénica inherente de las MSC dentales (resumidas en la Tabla 2 ), atribuidas a su
origen embrionario de la cresta neural
[ 134 ]. DPSCs [ 51 , 135 - 141 ], SHED [ 36 , 57 , 142 , 143 ]
y SCAP [ 4 , 47 , 125 , 144 - 146] han demostrado un potencial mejorado para la
diferenciación en una variedad de linajes neurales, incluidas las células dopaminérgicas y
gliales funcionalmente activas, las principales propuestas para que las MSC dentales se
utilicen para la terapia regenerativa de varias enfermedades neurodegenerativas [ 37 ]. En
particular, las MSC dentales, aún en estado indiferenciado, expresan constitutivamente
marcadores de tallo / progenitor neural, así como células neurales maduras, incluyendo
SOX-2, tenascina C, ENO-2, MAP2ab, c-FOS, Nestina, Neurofilamento ( NEF-H y NEF-
L), proteína ácida fibrilar glial (GFAP), tubulina bIII, proteína asociada al microtúbulo 2
(MAP-2) y muchos otros [ 143]. Sin embargo, los datos sobre el potencial de diferenciación
neural de las MSC dentales parecen variar para diferentes tipos de células y sus
subpoblaciones en el vasto cuerpo de estudios publicado hasta la fecha [ 37 ], lo que evita
conclusiones comparativas seguras con respecto a la superioridad de cualquier tipo de
célula en la regeneración neural tejidos
Una visión general de la literatura existente en realidad revela la amplia gama de diversidad
encontrada en los protocolos de diferenciación neuronal utilizados hasta ahora por
diferentes grupos de investigación. Esta complejidad está conectada a (1) el microentorno
del cultivo, (2) la aplicación de protocolos de diferenciación de múltiples etapas de una sola
etapa o en estudios más recientes que a menudo alternan la suspensión celular (en forma de
esferoides / neuroesferas) con sistemas de cultivo de células adherentes, y (3) los puntos
finales biológicos explorados por cada estudio.
Con respecto a las condiciones del cultivo celular, una variedad de sustratos,
predominantemente poli-l-lisina [ 36 , 57 , 140 ], poli-l-ornitina con / sin laminado [ 147 ],
gelatina [ 4 , 47 ], y más raramente otros sustratos , se han utilizado, mientras que en la
mayoría de los estudios el cultivo directo en poliestireno tratado con cultivo
[ 61 , 125 , 135 , 137 , 138 , 141 , 144] forma la práctica más común. Sin embargo, la
ausencia de estudios comparativos hace que las conclusiones sobre la superioridad de un
sustrato sobre el otro sean imposibles. Con respecto a los medios de cultivo
neuroinductivos, la mayoría de los estudios utilizan el medio Neurobasal A o el Medio de
Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) / F12 convencional en sus protocolos de
diferenciación neural. Estos se usan junto con varios suplementos neuronales (más
comúnmente el B27 [ 36 , 125 , 142 , 144 , 148 , 149 ], pero también el N2 que consiste en
una mezcla de insulina, transferrina, progesterona, selenio y putrescina [ 137 ] y el
suplemento de insulina-transferrina-selenio (ITS) [ 54] o sus combinaciones [ 143 ]) en un
enfoque sin suero. Alternativamente, en otros estudios, los medios se complementan con
ternera fetal convencional (FCS) o suero fetal bovino (FBS) al menos para la fase de
preincubación de la primera etapa [ 135]]. Además de estos suplementos, varios factores de
crecimiento, principalmente el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de
crecimiento de fibroblastos básico (FGF-2) y, en menor medida, el factor de crecimiento
nervioso (NGF), neurotrofina 3 (NT-3), cerebro -Factor neurotrófico derivado (BDNF),
Sonic Hedgehog (SHH), factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF), etc.,
se han utilizado para inducir la maduración neural. Estos también son compatibles con
pequeñas moléculas neuroinductivas, como el beta-mercaptoetanol, 5-azacitidina, ácido
retinoico, dibutiril monofosfato de adenosina cíclica (dbcAMP), 3-isobutil-1-metilxantina
(IBMX), dimetilsulfóxido (DMSO) BHA), forskoline, y hydrocortisone [ 37]. Todos estos
factores y suplementos se han utilizado de manera diversa en varios estudios, lo que en
general hace imposible definir un microentorno de cultivo ideal o un enfoque de inducción
neural.
La diferenciación neural en la mayoría de estos estudios se evalúa mediante la expresión de
marcadores neurales (como NCAM, GFAP, GAP-43, GABA, NeuN, bIII-tubulina,
sinapsina, NSE y NFL [ 37 ]), mientras que muy pocos tienen Realizamos evaluaciones
funcionales. Los métodos más aplicados para confirmar la transformación neural funcional
incluyen el análisis de parche de los canales de Na + o K + dependientes de voltaje
[ 139 - 141 , 147 ] y la detección fluorescente del flujo de Ca 2+ intracelular tras la
estimulación con neurotransmisores [ 135 ].
Finalmente, un pequeño número de estudios han realizado el trasplante in vivo de MSC
dentales para evaluar el injerto celular y la expresión del marcador neural [ 140 ], pero
también para el tratamiento de la enfermedad neural en varios modelos animales
experimentales. Se aplicaron neuroesferas derivadas de SHED prediferenciadas en el
estriado de ratas parkinsonianas y se informó una mejoría significativa en el deterioro del
comportamiento en comparación con la implantación de SHED no diferenciada de control
[ 36 ]. Se obtuvieron resultados similares después de inducir la maduración neural de
SHED en células similares a neuronas dopaminérgicas y el trasplante en ratas
parkinsonianas [ 150]]. Además, el trasplante de SHED inducida por los nervios en un
modelo de Lesión de la médula espinal (LME) en ratas llevó a la recuperación completa de
la función motora de las extremidades posteriores [ 148 ]. Todos los estudios anteriores
apoyan que la preinducción neural de MSC indiferenciadas antes del trasplante in
vivo aumenta la expresión de los receptores de la superficie neural y, por lo tanto, la
eficiencia del injerto en el sistema nervioso, lo que potencialmente mejora los resultados
clínicos. En un estudio reciente muy interesante, toda la papila apical se trasplantó en un
modelo SCI (hemisección), en comparación con el trasplante de SCAP humano dentro de
hidrogeles de fibrina [ 146]]. Significativamente, la entrega de SCAP en su nicho original
(papila apical completa) mejoró la marcha y redujo la reactividad glial, en comparación con
el enfoque TE clásico de expansión celular y entrega en andamios 3D. Esto destaca la
importancia de la organización 3D de las células madre y el microentorno
circundante. Finalmente, otro conjunto importante de estudios in vivo fue llevado a cabo
por Sasaki et al. [ 151 , 152 ]. Usaron conductos de tubos de silicona rellenos con un gel de
colágeno que contenía DPSCs de rata y lograron cerrar una brecha experimental en el
nervio facial de rata. En un estudio posterior, [ 152] el mismo grupo reemplazó el material
de silicona no absorbible con un tubo de PLGA degradable que fue rápidamente
reabsorbido simultáneamente promoviendo la regeneración nerviosa.

3.3.2. Propiedades neurogénicas del secretoma dental MSC


Existe una creciente evidencia que cuestiona la capacidad de las MSC dentales para
diferenciarse en neuronas funcionales después del trasplante in vivo y apoya la idea de que
su acción neurogénica se ejerce principalmente como en el caso de la angiogénesis a través
de múltiples factores neurotróficos que se encuentran en sus productos de secreción y
actúan De forma paracrina ( tabla 1 ). Sakai et al. [ 53 ] mostraron que el trasplante de
DPSCs en lesiones de SCI de rata conduce a una recuperación funcional a pesar de que solo
se observa diferenciación glial en lugar de neuronal en estas condiciones extremas, lo que
sugiere una acción mediada por paracrina. Mead et al. [ 153] sostuvo que las DPSC tienen
un potencial limitado para diferenciarse en neuronas y no pueden integrarse en la retina
después del trasplante. El mismo grupo encontró que las DPSC tienen un secretoma
neurotrófico más favorable, rico en NGF, BDNF y NT-3, en comparación con las
BMMSCs [ 154 ], que es eficaz en la promoción de la supervivencia y la neuritogénesis /
axogénesis de células retinianas positivas para bIII-tubulina después de trasplante en el
cuerpo vítreo del ojo; este efecto se neutralizó después de la adición de inhibidores
específicos del receptor Fc, lo que en general sugiere un efecto paracrino. Varios otros
estudios han informado sobre la existencia de múltiples factores neurotróficos, incluyendo
NGF, BDNF, NT-3, CNTF, GDNF, VEGF y FGF-2 [ 53 , 154 - 156] en DPSC
secretome. Finalmente, se demostró que los DPSC movilizados por G-CSF secretan un
panel de factores neurotróficos y angiogénicos (BDNF, GDNF, IGF, NGF y VEGF)
capaces de regenerar fibras mielinizadas en un modelo de defecto del nervio ciático de rata
[ 157 ].
Una serie de estudios sobre las propiedades neurorregenerativas / neuroprotectoras del
secretoma SHED también han sido publicados por el grupo de Mita et al. utilizando varios
modelos experimentales de enfermedad neural. Han encontrado que el medio condicionado
sin SHED (SHED-CM) derivado del SHED mejoró la función cognitiva en un modelo de
ratón con enfermedad de Alzheimer [ 158 ] y mejoró la recuperación de la isquemia
cerebral focal en ratas después de la administración intranasal [ 159]]. Además, el SHED-
CM después de la administración intracerebral en ratones con lesión cerebral inducida por
hipoxia perinatal e isquemia generó un entorno antiinflamatorio, redujo la pérdida de tejido
y mejoró significativamente el resultado neurológico al convertir un proinflamatorio M1 en
un entorno antiinflamatorio M2. Este último se atribuyó principalmente a la secreción
combinada de MCP-1 y el ectodominio secretado de lectina-9 similar a Ig que se une a
ácido siálico (ED-Siglec-9) entre 28 proteínas detectadas en SHED-CM [ 160 ]. Estos
resultados también han sido validados por otros grupos que utilizaron SHED-CM para la
regeneración de nervios periféricos a través de brechas nerviosas en modelos de brecha de
nervio ciático de rata [ 161]]. Un estudio reciente también investigó el papel neuroprotector
de los exosomas derivados de SHED, destacando otro mecanismo de su acción mediada por
paracrina [ 162 ].
En contraste con DPSCs y SHED, hasta ahora existen pocos datos sobre la actividad
neurogénica del secretoma de SCAP. Un estudio reciente [ 145 ] demostró que el
lanzamiento de SCAP BDNF responsable de desencadenar la orientación axonal dirigida
tanto in vitro como in vivo , como lo demuestran los experimentos con implantes de
microfluidos y Matrigel. Yu et al. También detectó varios factores neurotróficos en el
secretoma de SCAP, incluyendo Midkine (MDK), Pleiotrophin (PTN), Factor neurotrófico
derivado de astrocitos mesencefálicos (MANF), Proteína asociada a diferenciación de
neuroblastos (AHNAK) y Neurofilina 2 (NRP2).
Por lo tanto, parece que podemos concluir que las propiedades neurorregenerativas /
neuroprotectoras de las MSC dentales se ejercen principalmente a través de un mecanismo
paracrino en lugar de su potencial para la diferenciación in vivo en fenotipos neuronales
maduros. Las tendencias actuales de la investigación se centran en las estrategias de
preacondicionamiento para mejorar las propiedades neurogénicas del secretoma dental
MSC, como un módulo terapéutico sustituto eficaz para las terapias de trasplante de células
madre en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Ir:

4. Establecimiento de MSC dentales de grado clínico y desafíos que


deben superarse antes de la aplicación clínica
A pesar de los resultados muy prometedores de la gran cantidad de enfoques de TE
publicados hasta la fecha sobre la aplicación de MSC dentales para la regeneración de
diversos tejidos, muy pocos ensayos clínicos principalmente en la forma de nuevos
paradigmas metodológicos o "prueba de concepto" (fase I / II, seguridad / eficacia) se han
realizado estudios o se están realizando actualmente. Esto contrasta completamente con el
número cada vez mayor de ensayos clínicos que utilizan otras fuentes de MSC
(principalmente BM-MSC) en el tratamiento de diversas patologías óseas / articulares,
cardiovasculares, neurológicas, inmunitarias y de la sangre (datos encontrados en https: //
Clinicaltrials. gov /). El valor biológico único de las MSC reside en la combinación del
potencial de diferenciación en células formadoras de tejido y la revascularización /
reinervación mediada por paracrina de los tejidos regenerados, bajo una "cubierta"
inmunosupresora / inmunorreguladora que limita la probabilidad de reacciones adversas
[ 163 ].
Sin embargo, uno de los factores básicos que aún obstaculizan la aplicación clínica extensa
de terapias basadas en MSC es, entre otros, la dificultad encontrada en la expansión ex
vivo de MSC de grado clínico y xeno-libres bajo condiciones de Buenas Prácticas de
Fabricación (GMP), como se describe en Regulación de la UE 2003/94 / EC [ 164 ] ( GMP
es la parte de la garantía de calidad que garantiza que los productos se producen y
controlan de manera consistente según los estándares de calidad apropiados para su uso
previsto y según lo exige la autorización de comercialización ) y en cumplimiento con la
UE Reglamentos (1394/2007) [ 165 ] establecidos para el uso clínico de productos
terapéuticos avanzados (ATMPs). Estos se han definido como "medicamentos biológicos
que contienen o consisten en células vivas o fracciones subcelulares con funciones
biológicas ". Los AMTP no pertenecen a la misma categoría de medicamentos o trasplantes
porque (1) contienen células alogénicas o autólogas viables que se someten
a manipulaciones sustanciales ex vivo (como se define en el Reglamento de la UE
1394/2007, Anexo 1) y (2) se pueden aplicar en "uso no homologado", es decir, en sitios no
fisiológicamente presentes o para realizar funciones biológicas en las que no suelen
participar. Se consideran ATMP Productos medicinales a base de células (CBMP) cuando
contienen células o tejidos vivos. CBMPs son "los medicamentos presentados con, o
utilizados o administrados a seres humanos para tratar, prevenir o diagnosticar una
enfermedad en la que las células o los tejidos llevan a cabo acciones farmacológicas,
inmunológicas o metabólicas "[ 166 ].
La literatura reciente sobre el tema ha cuestionado si la epigenética (por ejemplo, la
expresión del receptor / ligando local, la producción de citoquinas / factor de crecimiento,
el compromiso / diferenciación de linaje y la senescencia programada) [ 20 , 21 ] y las
alteraciones genéticas (por ejemplo, transformación, fusión y transferencia de genes) que
ocurre durante el cultivo de expansión [ 167] puede afectar el potencial terapéutico de las
células madre de forma positiva o negativa. Por ejemplo, los cambios mostrados pueden ser
beneficiosos para la aplicación específica del sitio dependiendo de los tejidos diana pero
adversos para la administración sistémica o viceversa. Dado que el desarrollo de cantidades
adecuadas de SC de alta calidad en los pasajes tempranos es un requisito previo para
cualquier tratamiento de terapia celular seguro, se ha realizado un esfuerzo considerable
para evaluar las consecuencias del proceso de cultivo en el comportamiento de las células
madre, en particular, en el desarrollo de protocolos de estandarización confiables en el
forma de procedimientos operativos estándar (SOP) que se aplican de forma rutinaria para
caracterizar (1) la estabilidad fenotípica y genética de las MSC dentales cultivadas, (2) la
eficacia en la regeneración de tejidos diana, (3) la duplicación de la población permitida
antes de que la senescencia se convierta en un problema,168 , 169 ]. A partir de estos
informes, queda claro que la falta de métodos de caracterización y estándares de referencia
fiables para la evaluación de cada uno de los parámetros importantes mencionados
anteriormente constituye un obstáculo importante para el desarrollo de células de calidad
cGMP y CBMP correspondientes.
Entre otros parámetros, se han realizado importantes esfuerzos para reemplazar los sueros
animales utilizados en medios convencionales debido a su composición altamente variable
y a menudo desconocida, los riesgos inmunológicos asociados con las proteínas séricas y el
potencial de transmisión de enfermedades priónicas [ 170 ]. Teniendo en cuenta el impacto
significativo de los componentes del suero en el mantenimiento de MSC y la diferenciación
multilinaje [ 171], los esfuerzos para reemplazarlo con sueros autógenos o alogénicos o con
medios patentados sin suero de formulaciones desconocidas de diferentes compañías aún
no se han validado por su eficacia, mientras que su uso aún está restringido por el costo
prohibitivo. La necesidad de desarrollar medios químicamente definidos que puedan
mantener la "rigidez" sin afectar negativamente la función de MSC, las propiedades
inmunorreguladoras y el fenotipo sigue siendo un problema importante que debe superarse
para la producción de GMPc de MSC [ 172 ].
Además del establecimiento de MSC dentales de grado clínico, los SOP también deben
desarrollarse para cada uno de los pasos sucesivos que conducen a la aplicación clínica,
incluido (1) la ampliación de los sistemas de cultivo para producir los números de células
deseados en función del objetivo terapéutico objetivo (proceso anterior) ); esto puede variar
desde miles hasta miles de millones de celdas dependiendo del tamaño del defecto; un
problema importante para lograrlo radica en la variabilidad significativa en los donantes y
las líneas celulares derivadas, que pueden complicar significativamente la escala de cultivo
para la producción de alto rendimiento en sistemas de cultivo automatizados y paralelos
[ 173 ]; (2) recolección (preferiblemente por medios mecánicos o por un proceso
enzimático de GMPc usando enzimas recombinantes y evitando la tripsina de origen
porcino o reactivos similares [ 174]]), reducción de volumen y aislamiento de las
poblaciones celulares deseadas (poseedores posteriores); en particular, para el aislamiento
celular, se han empleado métodos basados en el marcado molecular para purificar MSC
dentales utilizando marcadores moleculares específicos; entre estos métodos, la
clasificación de células activadas por fluorescencia (FACS) se ha utilizado principalmente,
ofreciendo la ventaja del análisis multiparamétrico para varios marcadores [ 175 ]; aunque
los sistemas FACS se han actualizado recientemente a la función cGMP [ 176], tienen una
capacidad limitada para el procesamiento de MSC a gran escala y costos significativamente
altos; se pueden hacer las mismas reservas para los sistemas de separación de células
basados en el magnetismo y la adsorción (MACS), que se considera que representan el
método estándar "de oro" para la purificación celular, pero también tienen escalabilidad
limitada y baja eficacia para obtener un alto número de células [ 177 ]; (3) cargar en
portadores apropiados y conservar el ATMP final en condiciones seguras para una
aplicación inmediata o posterior. Este último requiere procesos de crioconservación
robustos con efectos adversos mínimos sobre la supervivencia celular y las características
de "rigidez" [ 178 ]. Si bien el método convencional de congelación lenta y descongelación
en nitrógeno líquido o en su fase de vapor es el método más moderno [ 179].], se ha
propuesto que otros métodos, como la vitrificación mediante el método de “paja de
extracción abierta” que utiliza altas concentraciones de crioprotectores y el tratamiento con
inhibidores de ROCK junto con la congelación instantánea en nitrógeno líquido, dan como
resultado tasas de supervivencia celular más altas [ 180 ]. Sin embargo, el contacto directo
con nitrógeno líquido se considera un inconveniente importante, ya que puede aumentar el
riesgo de contaminación cruzada entre las muestras. Todavía sigue siendo bastante difícil
que todos los pasos mencionados anteriormente, que se utilizan habitualmente con fines de
investigación, deban optimizarse, actualizarse y estandarizarse para llevarse a cabo en
condiciones de GMPc y seguir las evaluaciones de calidad para garantizar la seguridad y la
eficacia de la Se entregaron productos basados en células, lo que hace que todo el proceso
sea bastante complicado y que requiera mucho tiempo.
Otros desafíos y obstáculos científicos, tecnológicos, de políticas y de desarrollo comercial
también deben abordarse antes de la aplicación clínica extensa de terapias MSC dentales
que utilizan ATPM disponibles en el mercado para reemplazar las modalidades de
tratamiento basadas en biomateriales que se utilizan actualmente en odontología clínica, de
manera sólida. De manera basada en Otro punto desafiante a considerar antes de la
aplicación de terapias dentales MSC en odontología clínica es que la mayoría de los
biomateriales y metodologías clínicas aplicados actualmente tienen, a pesar de las
complicaciones biológicas y técnicas informadas, altas tasas de supervivencia y éxito en
general [ 181]. Además, están relacionados con enfermedades que no amenazan la vida; por
lo tanto, cualquier terapia alternativa novedosa debe demostrarse que tiene una marcada
superioridad para establecerse como procesos clínicamente rutinarios.
En contraste con la literatura médica, hasta el momento existe un trabajo publicado muy
limitado sobre el desarrollo de MSC dentales de grado clínico y los ATMP
relacionados. En un esfuerzo por evitar los medios que contienen suero, Tarle et al. [ 182]
evaluó la capacidad de los sistemas de cultivo libres de suero definidos químicamente para
expandir y mantener efectivamente las propiedades de las células madre de SHED y
PDLSCs. Aunque estas células proliferaron a tasas más bajas en condiciones sin suero, su
potencial de diferenciación multilinaje y la expresión diferencial de 84 genes asociados con
células madre mostraron solo pequeñas diferencias en comparación con el medio que
contiene suero, validando así la aplicación de tales condiciones de GMPc sin suero. Por su
expansión segura y efectiva. El mismo grupo propuso el uso de fibronectina, un
componente importante del suero para optimizar la recuperación inicial de DPSC de
biopsias de pulpa en condiciones sin suero [ 183 ]. Lizier et al. [ 184] desarrollaron un
protocolo de ampliación de grandes cantidades de MSC dentales en los primeros pasos
mediante transferencia mecánica (es decir, sin tratamiento enzimático) a nuevas placas de
cultivo, minimizando así el riesgo de pérdida de su "rigidez". Otros sistemas de cultivo
celular novedosos para grandes la expansión de escala, como las fábricas celulares y los
biorreactores, se han propuesto como extremadamente efectivos para otros tipos orales de
MSC [ 169 ]. Sin embargo, hasta el momento no existen estudios sobre la aplicación de
estos sistemas a la expansión del MSC dental, lo que sería importante para optimizar los
microentornos 3D para el TE dental dirigido.
Un informe reciente [ 185 ] describió las estrategias de fabricación de cajeros automáticos
basados en DPSC para mejorar la seguridad, la eficacia y la consistencia de su producción
de GMP. Los autores propusieron el uso de terceros molares impactados de donantes
jóvenes sanos entre 5 y 7 etapas de desarrollo de Nolla (es decir, desde la corona completa
hasta un tercio de la raíz completada) como fuentes de MSC dentales ideales. Respecto a
las condiciones de cultivo, propusieron el cultivo de explantes en lugar de la disociación
enzimática, aunque ambos métodos se han asociado con ventajas y desventajas [ 186 , 187],
siendo ambos capaces de recuperar aproximadamente 1 millón de células de un tercer
molar en 2 semanas. Los autores también propusieron el recubrimiento previo de las placas
de cultivo con una mezcla de colágenos placentarios humanos I y III, el uso de reactivos
GMP, como TrypLe® o Accutase®, y medios de cultivo de grado clínico sin
suero. Finalmente, consideraron que los marcadores de MSC típicos, como CD105, CD90 y
CD73 propuestos por ISCT, se expresaban en varias poblaciones de MSC y, por lo tanto,
no eran específicos y propusieron una inmunofenotipificación amplia y multiparamétrica
como de importancia crucial.
Sobre la base de lo anterior, el proceso para el desarrollo de cultivos de MSC dentales
compatibles con GMP de grado clínico, libres de xeno y de los respectivos CBPM basados
en MSC dentales para evaluación preclínica y clínica se ilustra en la Figura 1 .

Figura 1
Proceso para el desarrollo de cultivos MSC dentales compatibles con GMP de grado clínico, sin
xeno y de los CBPM basados en MSC dentales respectivos para evaluación clínica y preclínica.
Ir:

5. Pruebas clínicas basadas en MSC dentales


Ya se ha publicado un número significativo de estudios que utilizan MSC para la
regeneración de huesos orofaciales, incluido el aumento de los senos y la regeneración de
casos grandes (paladar hendido, aumento de la cresta alveolar, reemplazo maxilar, fractura
de la mandíbula, reemplazo y osteoradionecrosis) defectos óseos. Padial-Molina et al. Han
revisado sistemáticamente estos estudios, que comprenden principalmente informes / series
de casos junto con algunos ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECA). [ 188 ] y
Jakobsen et al. [ 189]. En la mayoría de estos estudios, se han utilizado BMMSC y, en
menor medida, otros tipos de MSC, como MSC derivadas de periostio o MSC derivadas de
tejido adiposo. Estas células se cultivaron en medios de crecimiento que contenían suero
bovino, suero autólogo u otros medios de crecimiento y las células se indujeron
previamente o no se indujeron previamente a la diferenciación osteogénica antes del
trasplante celular.
Por el contrario, hasta ahora se han publicado muy pocos estudios clínicos con MSC
dentales. Dos estudios sucesivos realizados por el grupo de Papaccio et al. [ 190 , 191]
informaron sobre el uso de DPSC autólogos, combinados con una esponja de colágeno,
para reparar defectos de la mandíbula humana después de la extracción de terceros
molares. Los autores informaron una reparación ósea vertical óptima tres meses después de
la cirugía y la restauración completa del tejido periodontal hasta los segundos
molares. También evaluaron la calidad ósea tres años después del trasplante y encontraron
que el resultado final era un hueso completamente compacto en lugar de esponjoso, sin
ninguna implicación clínica grave. En particular, estos estudios se realizaron en ausencia de
los protocolos universalmente aceptados anteriormente descritos de producción de DPSC
compatibles con GMP. Nakashima et al. [ 192] publicaron una serie de estudios sobre el
potencial de DPSC movilizados para regenerar pulpa en dientes pulpectomizados de perro
y, sobre esta base, iniciaron un ensayo clínico con anuncio pendiente. Esto proporcionará
una visión significativa del potencial para llevar la regeneración de pulpa basada en MSC
dental a la realidad clínica. Finalmente, además de los estudios ya publicados, una
búsqueda electrónica en la base de datos https://clinicaltrials.gov/ bajo las palabras clave
"células madre mesenquimales" dio como resultado 595 ensayos clínicos (excluyendo 11
que se retiraron), aplicando MSC en diversas afecciones médicas , mientras que solo 4
ensayos clínicos se han iniciado con células madre dentales, como se describe
analíticamente en la Tabla 3 .
Tabla 3
Los ensayos clínicos que utilizan MSC dentales están actualmente registrados en la base de
datos https://clinicaltrials.gov/ .
  Título Tipo Tratam Enferm Escena Nú (Fech Puntos Resul Identific
de iento edad rio mer a finales tados ador de
celula o de estim Clinicalt
s suje ada ials.gov
tos de
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ación

( Regener DPSC Inyecci Enferme Recluta 40 Dicie Mejora del Aún   NCT02
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  Título Tipo Tratam Enferm Escena Nú (Fech Puntos Resul Identific
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  Título Tipo Tratam Enferm Escena Nú (Fech Puntos Resul Identific
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  Título Tipo Tratam Enferm Escena Nú (Fech Puntos Resul Identific
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También, el
grado de
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apical; la
tasa de
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de la raíz; y
el cambio
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conducto
radicular.

( Efecto DPSC El Mejora Inscrip 10 Febrer La Aún   NCT02


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  Título Tipo Tratam Enferm Escena Nú (Fech Puntos Resul Identific
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osteoto
mía.

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Ir:

6. Conclusiones
A pesar de las limitaciones y limitaciones de los enfoques de investigación actuales, es
seguro concluir que las MSC dentales, incluyendo DPSCs, SHED y SCAP, han sido
ampliamente estudiadas en los últimos años por la comunidad de investigación dental
utilizando sistemas in vitro e in vivo altamente sofisticados ; esto ha llevado a una
comprensión sustancial de sus propiedades biológicas únicas. Como resultado, ahora se ha
logrado la bioingeniería de diversos constituyentes de los tejidos dentales, como la dentina,
la pulpa o el hueso alveolar, utilizando métodos de TE basados en MSC dental. Además,
los estudios de "prueba de concepto" para la regeneración de dientes completos
[ 193 - 195Sin embargo, entre los avances más fascinantes y recientes, a pesar de las
posibilidades intrigantes que se abren, todavía hay una necesidad considerable de trabajo
adicional para lograr la "realidad clínica". Sin embargo, el desafío principal sigue siendo:
¿Cómo pueden y serán los resultados de esta investigación extremadamente costosa,
laboriosa y costosa se traducirá en módulos terapéuticos clínicos disponibles para el
paciente; ¿Quién es el destinatario final de esta innovadora tecnología? Para consolidar la
utilidad clínica de las MSC dentales y / o su secretoma en odontología regenerativa, existe
una necesidad apremiante de iniciar ECA bien diseñados que tengan como objetivo el
tratamiento regenerativo de diversos tejidos orales.
Ir:

Abreviaturas
Ac-LPL: Lipoproteína de lipoproteína de baja densidad acetilada

AHNAK: Proteína asociada a la diferenciación de neuroblastos

ANG: Angiogenina

ANGPT-1: Angiopoyetina 1

ASCs: Células madre adultas

Cajeros
Terapia avanzada de productos medicinales
automáticos:

BDNF: Factor neurotrófico derivado del cerebro

BHA: Hidroxianisol butilado

BMMSCs: Células madre mesenquimales de médula ósea

BMP-2: Proteína Morfogenética Ósea 2

LEVA: Membrana Corioalantoica De Pollo


CAMs: Moléculas de adhesión celular

CBMPs: Productos de base celular

UFC: Unidades formadoras de colonias

CM: Medio condicionado

CNTF: Factor neurotrófico ciliar

CTDM: Matrices de dentina tratadas criopreservadas

CXCL-16: Quimiocina (motivo CXC) Ligando 16

dbcAMP Dibutyryl ciclofosfosfato de adenosina

Doublin o Lissencephalin-X (codificado por el gen DCX ), más


DCX:
conocido como Doublecortin

DFSC: Células madre del folículo dental

DMEM: Águila modificada de Dulbecco


DMP-1: Dentina Matrix Protein 1

DMSO: Dimetilsulfóxido

DPPIV: Dipeptidil peptidasa-4

DPSCs: Células madre de pulpa dental

DSP: Sialoproteína dentina

ECM: La matriz extracelular

EDN-1: Endotelina 1

ED-Siglec-9: Ectodominio secretado de lectina-9 similar a Ig unida a ácido siálico

EGF: Factor de crecimiento epidérmico

Factor de crecimiento endotelial vascular derivado de glándula


EG-VEGF (PK1):
endocrina o prokineticin-1

EVs: Vesículas extracelulares


FBS: Suero bovino fetal

FCS: Suero de ternera fetal

FGF: Factor de crecimiento de fibroblastos

FGFR-1: Receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos

GABA: Ácido gamma-aminobutírico

GAP-43: Proteína asociada al crecimiento 43

G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos

GDF-15: Factor de diferenciación del crecimiento 15

GDNF: Factor neurotrófico derivado de la línea celular glial

GFAP: Proteína ácida fibrilar glial

GMP: Buenas Prácticas de Fabricación

GMSCs: Células madre mesenquimales gingivales


HA / TCP: Hidroxiapatita / Fosfato Tricálcico

HGF: Factor de crecimiento de hepatocitos

HMGA-2: Grupo de alta movilidad AT-hook 2

HUVEC: Células endoteliales de vena umbilical humana

IBMX: 3-isobutil-1-metilxantina

IGF-1: Factor de crecimiento similar a la insulina 1

IGFBP: Proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina

IGFR-1: Receptor del factor de crecimiento de insulina 1

ILLINOIS: Interleuquina

ISCT: Sociedad Internacional de Terapia Celular

MANF: Factor neurotrófico derivado de astrocitos mesencefálicos

MAP-2: Proteína 2 asociada a microtúbulos


MCP-1: Proteína quimiotáctica de monocitos 1

MDK: Midkine

MEPE: Matriz Fosfoglicoproteica Extracelular

MMP: Metaloproteinasa de matriz

MSC: Células madre mesenquimales o células estromales mesenquimales

NCAM-1: Molécula De Adhesión Célula Neural 1

NFIC: Factor nuclear IC

NFL: Neurofilamento

NGF: Factor de crecimiento nervioso

NRCAM: Molécula de adhesión de células neuronales

NRG-1-B-1: Neuregulin Beta 1

NRP-2: Neurofilina 2
NSE: Neurona específica enolasa

NT-3: Neurotrofina 3

OMSCs: Células madre de la mucosa oral

PAI-1 (serpina
Inhibidor del activador de plasminógeno-1
E1):

PDGF: Factor de crecimiento derivado de plaquetas

PDLSCs: Células madre del ligamento periodontal

PEDF (serpin F1): Factor derivado del epitelio del pigmento

PGA: Ácido poliglicólico

PIGF: Fosfatidilinositol-glicano biosíntesis clase F

PLA: Ácido polilactico

PRP: Plasma rico en plaquetas


PSC: Células madre derivadas del periostio

PTN: Pleiotrofina

PTX-3: Pentraxina 3

SCAP: Células madre de papila apical

SCF: Factor de células madre

SCI: Lesión de la médula espinal

SCs: Células madre

SDF-1a: Factor derivado de células estromales-1a

SGSCs: Células madre derivadas de glándulas salivales

COBERTIZO: Células madre de dientes deciduos exfoliados humanos

SHH: Erizo Sonic

SOPs: Procedimientos operativos estándar


TACE: Factor de necrosis tumoral: una enzima de conversión

TDMs: Matrices de dentina tratadas

TE: Ingeniería de tejidos

TGFb: Factor de crecimiento transformante beta

TGFbRII: Factor de crecimiento transformante receptor Beta II

TIMP: Inhibidor tisular de la metaloproteinasa

TSP-1: Trombospondina-1

uPA: Activador de plasminógeno uroquinasa

VE-cadherina: Cadherina endotelial vascular

VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial

VEGFR-1: Receptor I del factor de crecimiento endotelial vascular

vWF: El factor de von Willebrand.


Ir:

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Ir:

Referencias
1. Gronthos S., Mankani M., Brahim J., Robey PG, Shi S. Células madre postnatales de
pulpa dental humana (DPSC) in vitro e in vivo. Actas de la Academia Nacional de Ciencias
de los Estados Unidos de América . 2000; 97 (25): 13625-13630. doi: 10.1073 /
pnas.240309797. [ Artículo libre de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ]