GENÉTICA Y RESPUESTA TERAPÉUTICA

Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica es la

gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los
medicamentos(1,2). Se ha pasado del antiguo paradigma de la homogeneidad
(«todos somos iguales, un fármaco se ajusta a todo tipo de pacientes») al actual
de la medicina personalizada(1). Está claro que diferentes pacientes responden
de forma distinta a la misma medicación(1). Estas diferencias son mayores entre
diferentes personas que en una misma persona en momentos distintos o entre
gemelos homocigotos(1). La experiencia en la práctica clínica nos revela que la
administración de un mismo medicamento a diferentes pacientes a las dosis de
prescripción recomendada produce respuestas distintas (eficaz en la mayoría de
ellos, sin efecto en otros)(1). Es relevante el hecho de que la gran mayoría de
los tratamientos actualmente autorizados no son efectivos en todos los
pacientes(1). Y lo mismo sucede con la toxicidad(1). Todos los medicamentos
tienen efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los pacientes a
los cuales se les administra el fármaco(1). Además, los que los padecen lo hacen
con diferentes intensidades(1).

¿Cuáles son las causas, los factores determinantes, de la variabilidad entre la

población en la respuesta a los fármacos?

La respuesta a fármacos está considerada como un fenotipo de interacción del

gen/entorno o ambiente(2). La respuesta de una persona a un medicamento
depende de una interrelación compleja entre los factores del ambiente (como
alimentación, edad, infecciones, fármacos, intensidad del ejercicio, ocupación,
exposición a toxinas, tabaco y consumo de alcohol) y factores genéticos (como
género, variantes de transportadores de medicamentos y enzimas
metabolizadoras de fármacos expresadas)(2). Por todo lo expuesto, la variación
en la respuesta a fármacos puede explicarse por cambios en los factores
ambientales y genéticos solos o en combinación(1).

 Factores genéticos
El conocimiento de que la herencia intervenía en la respuesta a fármacos
vino a través del descubrimiento de reacciones farmacológicas
inesperadas en individuos y en familiares(2). Todo ello revelaba la
 existencia de un patrón hereditario(2). A pesar de que el efecto de un
fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende de muchos factores,
la herencia tiene una influencia importante en el efecto de un fármaco y la
tolerancia de un paciente al mismo(2). La comparación de la variabilidad
entre dos gemelos y entre un par de personas sugiere que casi 75 a 85%
de la variabilidad es hereditaria en las semividas farmacocinéticas de
productos que son eliminados por medio del metabolismo. Los grupos
extendidos de hermanos se pueden utilizar para estimar la condición de
heredable (heredabilidad), en situación interfamiliar e intrafamiliar.
Después de usar esta estrategia con células linfoblastoides se demostró
que la capacidad citotóxica de antineoplásicos era hereditaria, y se
confirmó que existía tal situación en casi 20 a 70% de la variabilidad en la
sensibilidad a agentes como 5-fluorouracilo, cisplatino, docetaxel y otros
antineoplásicos.
En resumen hoy en día se cree que la genética interviene en el 20-85%
de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y sus efectos(2). La
expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los
polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona las
diferencias de los individuos en la respuesta a los tratamiento(2).

 Factores no genéticos
Factores no genéticos muy variados también tienen la capacidad de
condicionar la respuesta terapéutica de los individuos (anexo1)(2). Estos
factores varían a lo largo de la vida de la persona, a diferencia de los
genéticos que suelen permanecer estables(2). Será la combinación de
unos y otros la que en definitiva marque la eficacia y la toxicidad de un
fármaco en un sujeto determinado(2). Durante los últimos años se han
producido avances sin precedentes en nuestro conocimiento sobre la
importancia de los primeros factores, los genéticos, en la determinación
de la susceptibilidad personal en el grado de eficacia y tolerancia a los
medicamentos, lo que ha permitido el desarrollo de una disciplina en
constante progresión, la Farmacogenética(2).
 Anexos:
AnexoN°01: Factores no genéticos que condicionan la respuesta
terapéutica de los individuos.

1. Hilal-Dandan R, Brunton LL, Blengio Pinto JR. Goodman & Gilman, Manual
de farmacología y terapeútica. Madrid: McGraw Hill; 2015.

2. Daudén Tello E. Farmacogenética I. Concepto, historia, objetivos y áreas de

estudio. Actas Dermo-Sifiliográficas. diciembre de 2006;97(10):623-9.