Cap 3 de Human Molecular Genetics - En.es

Capítulo 3
Los genes en las genealogías y las
poblaciones
3
CONCEPTOS CLAVE
• El patrón de herencia de un carácter sigue las reglas de Mendel si su presencia, ausencia, específica naturaleza o está
normalmente determinadas por el genotipo en un único locus.
• caracteres mendelianos puede ser dominante, recesivo, o co-dominante. Un carácter es dominante si se hace evidente en una
persona heterocigótica, si no es recesiva.
• caracteres mendelianos humana dan patrones de pedigrí que a menudo son reconocibles, aunque rara vez son tan inequívoca
como los resultados de laboratorio de cría de experimentos, debido al tamaño limitado y la estructura no ideal de la mayoría de las
familias humanas.
• caracteres genéticamente controlado puede ser dicotómica (presente o ausente) o continua (cuantitativo). Los genes que
controlan caracteres cuantitativos se denominan loci de rasgos cuantitativos.
• La mayoría de los personajes dependen más de un locus genético, ya menudo también de factores ambientales. Tales
personajes se llaman compleja o multifactorial.
• la teoría poligénica explica por qué muchos caracteres cuantitativos muestran una distribución normal (gaussiana) en una
población.
• teoría del umbral poligénica proporciona un marco para la comprensión de la genética de caracteres multifactoriales
dicotómicas, pero no es una herramienta para predecir las características de los individuos.
• Sujeto a ciertas condiciones, las frecuencias génicas y las frecuencias de genotipo están relacionados por la fórmula de
Hardy-Weinberg.
• apareamientos consanguíneos contribuyen de manera desproporcionada a la incidencia de las condiciones autosómica recesiva raras;
haciendo caso omiso de esto cuando utilizando la fórmula cables Hardy-Weinberg a frecuencias génicas incorrectos.
• Las frecuencias génicas en poblaciones son el resultado de una combinación de procesos aleatorios (deriva genética) y
los efectos de la nueva mutación y selección natural.
• heterocigotos ventaja menudo explica por qué una condición autosómica recesiva es particularmente común en una
población.
62 Capítulo 3: Los genes en las genealogías y las poblaciones
La genética como ciencia comenzaron con experimentos de Gregor Mendel en la década de 1860. Mendel criado y
CAJA 3.1 NOMENCLATURA de los
cruzó plantas de guisantes, contó el número de plantas de cada generación que manifiesta ciertas características, y
genes humanos y alelos
deducir reglas matemáticas para explicar sus resultados. Patrones de herencia en los seres humanos (y en todos los
demás organismos diploides que se reproducen sexualmente) siguen los mismos principios que Mendel identificados Los genes humanos tienen mayúsculas en cursiva los
en sus guisantes, y se explica por los mismos conceptos básicos. nombres; son ejemplos CFTR
y CDKN2A.
El proceso de descubrimiento implica a menudo
genes puede definirse de dos maneras:
varios grupos de investigación de la competencia, de modo
• Un gen es un factor determinante, o un co-factor determinante, de un carácter que se hereda de acuerdo con que el mismo gen inicialmente puede ser denominado por
reglas de Mendel. varios nombres Erent di ff. Eventualmente un o fi cial
nombre es asignado por el Comité de Nomenclatura
• Un gen es una unidad funcional de ADN.
(Organización del Genoma Humano) HUGO, y este es el
En este capítulo vamos a explorar los genes a través de la primera de estas de fi niciones. En capítulos posteriores
nombre que se debe utilizar de ahora en adelante. O FFI
se considere como genes de ADN. Un objetivo importante de la genética molecular humana es entender cómo los genes ciales nombres se pueden encontrar en el sitio web de
como secuencias de ADN funcionales determinan los caracteres observables de una persona. nomenclatura (http: // www.genenames.org) o de entradas
en el genoma programas navegadores tales como Ensembl
UNA locus ( plural loci) es una localización cromosómica única de fi nir la posición de un gen individual o (descrito en el capítulo 8).
secuencia de ADN. Por lo tanto, podemos hablar del locus grupo sanguíneo ABO, el locus de grupo sanguíneo
Rhesus, y así sucesivamente.
alelos son versiones alternativas de un gen. Por ejemplo, A, B, y O son alelos alternativos en el locus ABO. Recuadro
La nomenclatura formal de alelos utiliza el
3.1 muestra las reglas formales para la nomenclatura de alelos. Sin embargo, para la interpretación pedigrí, alelos son
nombre de genes seguido por un asterisco y luego el
generalmente simplemente denotan con mayúsculas y minúsculas versiones de la misma carta, de manera que los
nombre alelo o número, por ejemplo, PGM * 1,
genotipos en un locus serían escritos AA, Aa, o Automóvil club británico. La letra mayúscula se utiliza
HLA-A * 31.
convencionalmente para el alelo que determina el carácter dominante (véase más adelante). Cuando se utiliza sólo el nombre de alelo, se puede
escribir * 1, * 31. Sin embargo, las reglas para la
los genotipo es una lista de los alelos presentes en uno o varios loci. nomenclatura de alelos se adhieren con menos rigor en
fenotipos, caracteres, o rasgos son las propiedades observables de un organismo. Los medios de las publicaciones que los de genes.
observación pueden ir desde la simple inspección de las investigaciones de laboratorio sofisticados.
Una persona es homocigotos en un locus si ambos alelos en ese locus son los mismos, y heterocigóticos
si son diferentes. Para diferentes propósitos podremos comprobar más o menos cuidado si los dos alelos en
un locus son realmente lo mismo. Para la interpretación pedigrí en este capítulo, nos ocuparemos sólo con
las consecuencias fenotípicas de genotipo de una persona. Vamos a describir a una persona como
homocigotos si ambos alelos en el locus en cuestión tienen el mismo efecto fenotípico, a pesar de que la
inspección de la secuencia de ADN podría revelar diferencias entre ellos.
Una persona es hemizygous si tienen un solo alelo en un locus. Esto puede ser debido a que el locus
está en el cromosoma X o Y en un varón, o puede ser debido a que se elimina una copia de un locus
autosómico.
Un carácter es dominante si se manifiesta en una persona heterocigótica, recesivo
si no.
3.1 monogénicas VERSUS Herencia multifactorial
Los caracteres genéticos simples son aquellos cuya presencia o ausencia depende del genotipo en un solo
lugar. Eso no quiere decir que el personaje en sí es programado por un solo par de genes: la expresión de
cualquier carácter humano es probable que dependa de la acción de un gran número de genes y factores
ambientales. Sin embargo, a veces un genotipo en particular en un locus es a la vez ciente fi necesario y suf
para el carácter a ser expresado, dado el rango normal de antecedentes genéticos y ambientales humanos.
Tales personajes se llaman Mendeliano.
caracteres mendelianos pueden ser reconocidos por los patrones de pedigrí característicos que dan, como
se describe en la siguiente sección. El punto de partida para adquirir mejor información sobre estos
caracteres, ya sea patológico o no patológico, es la línea de herencia mendeliana en el hombre (OMIM)
base de datos ( Recuadro 3.2 ). En su caso, a lo largo de este libro, el número de referencia OMIM es citado
para cada carácter humano cuando es primero descrito.
La mayoría de los caracteres genéticos o parcialmente genéticos humanos no son mendeliana. Se rigen
por los genes en más de un locus. Cuanto más compleja sea la vía entre una secuencia de ADN y un rasgo
observable, menos probable es que el rasgo mostrará un patrón pedigrí mendeliana simple. Por lo tanto, de
ADN variantes de la secuencia son casi siempre heredan de una forma limpia mendeliana manera-que explica
por qué
Monogénicas VERSUS Herencia multifactorial 63
Recuadro 3.2 BASES DE DATOS DE ENFERMEDADES genético humano y caracteres mendelianos
Esta es una breve lista selectiva de recursos especialmente útiles, fiables y estables; sólo vuelve a escribir en parches, por lo que la primera parte de una entrada puede no reflejar la
muchas otras bases de datos útiles se pueden encontrar buscando. comprensión actual.
los Base de datos de asociación genética ( http: // geneticassociationdb

OMIM ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). La línea de herencia mendeliana en la base de . nih.gov), mantenido por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, se puede buscar una lista de
datos El hombre es la única fuente fiable de información sobre más caracteres mendelianos humanos genes y publicaciones que describen los posibles factores de susceptibilidad genética para las
y los genes subyacentes. Los números de índice citadas a lo largo de este libro (por ejemplo, OMIM enfermedades multifactoriales. En el momento de escribir que está en una etapa temprana de
193500) dan acceso directo a la entrada correspondiente. OMIM contiene aproximadamente 20.000 desarrollo, pero debe ser un recurso valioso para acceder a la información que se dispersa de otro
entradas, que se pueden secuenciar genes, caracteres o enfermedades asociadas con genes modo por muchas publicaciones individuales.
secuenciados conocidos, o caracteres que se heredan de una manera mendeliana, pero para los que
no gen todavía no se ha identificado fi. Algunas entradas describen personajes que normalmente no (GeneCards http://www.genecards.org), del Instituto Weizmann en Israel, contiene
son mendeliana. En esos casos la entrada OMIM se concentrará en cualquier mendeliana o cerca de aproximadamente 50.000 entradas generadas de forma automática, sobre todo en relación con
mendeliano subconjunto y por lo tanto no puede dar una imagen equilibrada de la etiología en especí fi co genes humanos. Se da acceso a una gran cantidad de información biológica sobre
general. Cada entrada es una revisión histórica ordenada detallada de la genética del carácter, con la cada gen.
filial de información clínica y otra, y una lista muy útil de referencias. Las entradas de texto se han (GeneTests http://www.geneclinics.org) es una base de datos de enfermedades genéticas
acumulado durante muchos años con humanas, mantenidas por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y dirigidos
principalmente a los médicos. Incluye breves comentarios clínicos y genéticos de alrededor de 500 de
las enfermedades más comunes de Mendel. Hay más información clínica que en OMIM.
ellos son los caracteres de elección para el seguimiento de la transmisión de un segmento cromosómico a
través de un pedigrí, como se describe en el capítulo 13. características observadas directamente de
proteínas (tales como la movilidad electroforética o la actividad enzimática) por lo general mostrar patrones
de pedigrí mendeliana, pero estos caracteres pueden estar en fl influenciada por más de un locus debido a
post-traduccional modi fi cación de productos génicos. Los estados de enfermedad u otros rasgos típicos
que re fl ejan la acción bioquímica de una proteína en un contexto celular son menos frecuencia
determinada completamente en un solo locus genético. El fallo o mal funcionamiento de una vía de
desarrollo que resulta en un defecto de nacimiento es probable que implique un complejo equilibrio de
factores. Por lo tanto, los defectos de nacimiento comunes (por ejemplo, paladar hendido, espina bi fi da, o
enfermedad cardíaca congénita) rara vez son mendeliana.
Los caracteres no mendelianas pueden depender de dos, tres, o muchos loci genéticos. Usamos multifactorial
aquí como un término general que abarca todas estas posibilidades. Más específicamente, la determinación
genética puede implicar un pequeño número de loci ( oligogénico) o muchos loci cada uno de pequeño
individualmente efecto ( poligénica); o puede haber un único locus importante con un fondo-que poligénica es, el
genotipo en un locus tiene un efecto importante sobre el fenotipo, pero este efecto es fi modificarse por los
efectos menores acumulativos de genes en muchos otros loci. En realidad, los personajes forman un espectro
continuo, a través de la perfección mendeliana a verdaderamente poligénica ( Figura 3.1 ). Superpuesto a este no
puede ser un efecto mayor o menor de los factores ambientales.
por personajes dicotómicas ( personajes que se tiene o no tienen, tales como dedos adicionales) los
loci subyacentes se contemplan como genes de susceptibilidad,
mientras que para cuantitativo o (caracteres continuos tal como la altura o el peso) que son vistos como loci de
rasgos cuantitativos ( QTL). Cualquiera de estos personajes tienden a darse en familias, pero los patrones no son
pedigrí mendeliana y no lo hacen fi n cualquier patrón estándar.
Figura 3.1 Espectro de determinación genética. ABO grupo

En una capa adicional de complicación, una condición humanos comunes tales como la diabetes es probable que
sanguíneo depende (con raras excepciones) en el genotipo en
sea muy heterogénea en su causalidad. Algunos casos pueden tener una causa simple mendeliana, algunos podrían ser
un solo locus, la ABO locus en el cromosoma 9q34. Rhesus
enteramente el resultado de factores ambientales, mientras que la mayoría de los casos puede ser multifactorial. Tales
enfermedad hemolítica del recién nacido depende de los
condiciones se denominan genotipos de la madre y el bebé en el RHD locus en el
complejo. cromosoma 1p36, sino también en la madre y el bebé de ser
ABO compatibles. enfermedad de Hirschsprung depende de la
grupo enfermedad
interacción de varios loci genéticos. estatura adulta está
sanguíneo hemolítica Hirschsprung estatura
determinada por las pequeñas ECTS e ff acumulativos de
ABO rhesus enfermedad adulta
muchos loci. Los factores ambientales también son importantes
en la etiología de la enfermedad hemolítica Rhesus, la
enfermedad de Hirschsprung, y la estatura adulta.
Mendeliana poligénica
(monogénica)
masculino apareamiento Figura 3.2 Principales símbolos utilizados en las genealogías. El
símbolo de punto para un portador, y las líneas dobles de

apareamiento
matrimonio para apareamientos consanguíneos, se utilizan para
afectada consanguíneo (opcional)
llamar la atención sobre esas características, pero su ausencia no
significa necesariamente que una persona no es portadora, o que

Se desconoce Sexo /
un sindicato no es consanguínea.
no especificado hermanos
mujer no
gemelos
afectado
aborto espontáneo
portadora (opcional)
6 crías,
sexo desconoce el6
/ no especificado
muerto
3.2 PATRONES DE PEDIGREE mendeliana Hay cinco
patrones básicos de pedigrí mendeliana

caracteres mendelianos pueden ser determinadas por loci en un autosoma o en los cromosomas sexuales X o
Y. caracteres autosómicos en ambos sexos, y personajes ligados al cromosoma X en las hembras, pueden ser
dominantes o recesivos. Los machos son hemizygous para loci en los cromosomas X e Y; es decir, que tienen
sólo una única copia de cada gen. Por lo tanto, nunca son heterocigóticos para cualquier ligada al cromosoma X
o Y ligado caracteres (en los varones XYY raros, los dos cromosomas Y son duplicados), y no es necesario
saber si un personaje es dominante o recesivo para predecir un hombre de fenotipo de su genotipo. Hay cinco
patrones mendelianos pedigrí arquetípicos:
• Dominante autosómico
• Autosómica recesiva
• Ligada al cromosoma X dominante
• recesivo ligado al cromosoma X
• Y-ligado
Figura 3.2 muestra los símbolos comúnmente utilizados para el dibujo pedigree. Generaciones suelen ser
etiquetados en números romanos, y los individuos dentro de cada generación en números arábigos (ver ejemplos
en Figuras 3.3-3.7 ). Por lo tanto, III-7 o III 7 es la séptima persona desde la izquierda (a menos numerada
explícitamente de otra manera) en la generación III. Una flecha se puede utilizar para indicar el probando o propositus
(hembra proposita) a través del cual se determinó la familia. Los cinco patrones se ilustran en las Figuras
3.3-3.7 y se describen en Recuadro 3.3 . Estos patrones básicos están sujetas a diversas complicaciones que yo
se discuten a continuación y se ilustra en las figuras 3.13-3.21. 1 2
Tenga en cuenta que el dominio y la recesividad son propiedad de los personajes, no los genes. Por lo tanto, la
anemia de células falciformes es recesivo porque sólo Media pensión S homocigotos lo manifiestan, pero falciformes rasgo, II
1 2 3 4 5
que es el fenotipo de Media pensión S heterocigotos, es
yo
III
1 2
1 2
II
IV ?
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
1 2 3 4
Figura 3.4 patrón Pedigree de una condición autosómica

III ?
recesiva. Las personas que deben ser portadores se indican con
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 puntos; IV 1 y / o IV 2 También podrían ser portadores, pero no
sabemos. El riesgo para el individuo marcado con una consulta
Figura 3.3 patrón de pedigrí de un trastorno autosómico dominante. El riesgo para el individuo marcado con una consulta es de 1 es de 1 en 4.
en 2.
PATRONES DE PEDIGREE mendeliana sesenta y cinco
yo
1 2 1 2
II II I
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8
III III
1 2 3 4 5 6 7 8 87654321 10 9
IV ? IV
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 7 8 9? 10 11 12 13 14
Figura 3.5 patrón Pedigree de una condición recesiva ligada a X. Las hembras Figura 3.6 patrón Pedigree de una condición dominante ligada al cromosoma X. El riesgo para el individuo marcado con una
marcadas con puntos son portadores de cantidad infinita; individuos III 3 y / o IV 4 También consulta es despreciablemente baja si es hombre, pero el 100% si es mujer.
pueden ser portadores, pero no sabemos. El riesgo para el individuo marcado con
una consulta es 1 de cada 2 hombres o 1 en 4 de toda la primavera o FF.
dominante. En los organismos experimentales, los genetistas utilizan el término co-dominante

cuando el heterocigoto tiene un fenotipo intermedio y el homocigoto se más gravemente afectados. El
termino dominante se reserva para condiciones en las que los homocigotos es indistinguible del
heterocigoto. Sin embargo, la mayoría de los síndromes humanos dominantes son conocidos sólo en los
heterocigotos. A veces los homocigotos se han descrito, nacidos de apareamientos de dos personas
afectadas heterocigóticos, y con frecuencia los homocigotos son afectados más severamente. Ejemplos de
ello son la acondroplasia (sm fi dwar-corto extremidades; OMIM 100800) y el tipo 1 síndrome de
Waardenburg (sordera con anomalías pigmentarias; OMIM
193500). Sin embargo describimos acondroplasia y síndrome de Waardenburg tan dominante porque estos
términos describen los fenotipos que se ven en hetero-cigotos.
X-inactivación
Animales, incluidos los seres humanos, no toleran fácilmente con un número equivocado de cromosomas.
aneuploidías cromosómicas (cromosomas adicionales o faltantes, como en el síndrome de Down, véase el Capítulo
2) tienen graves, por lo general, letales consecuencias. Sin embargo, en organismos con un sistema de
determinación del sexo XX / XY, hombres y mujeres deben ser capaces de desarrollarse con normalidad a pesar de
tener diferentes números de cromosomas sexuales. Esto requiere medidas especiales. Para el cromosoma Y
humano, la solución es llevar a muy pocos genes; esos pocos están relacionados principalmente con la función
sexual masculina (ver más abajo). El cromosoma X humano, por el contrario, lleva muchos genes esenciales, como
se ha demostrado por las muchas condiciones graves o letales ligada al X. Diferentes organismos resuelven el
problema de hacer frente a cualquiera de XX o XY constituciones cromosómicas en diferentes maneras. en
masculino Drosophila moscas, los genes en el cromosoma X se transcriben al doble de la tasa de los de los
cromosomas X de las hembras. Mamíferos, incluidos los seres humanos, adoptan un enfoque diferente:
1 2
II I
1 2 3 4 5 6 7
III
1 8765432 10 9
IV Figura 3.7 patrón pedigrí hipotética de una condición

1 2 3 4 relacionada-Y.
CAJA 3.3 Sumario de patrones de herencia
Autosómica herencia dominante (Figura 3.3): Ligada a X herencia dominante (Figura 3.6):
• Una persona ected un ff tiene generalmente por lo menos un padre ected ff (excepciones • Es un ff ECTS ambos sexos, pero más hembras que los machos.
ver figuras 3.14 y 3.21). • Por lo general, al menos uno de los padres es un ff ected.
• Es un ff ECTS u otro sexo. • Las hembras son a menudo más leve y más variable una ff ected que los machos.
• Se transmite por uno u otro sexo.
• Un niño con una eja un ff ff y uno de UNA ected padre tiene una probabilidad del 50% de ser ff • El hijo de un ff ected una mujer, independientemente de su sexo, tiene una probabilidad del 50%
ected (esto supone que la persona una ff ected es heterocigoto, que suele ser cierto para las de ser ff ected.
enfermedades raras). • Para un eja un ff masculina, todas sus hijas pero ninguno de sus hijos se eja un ff.
Herencia autosómica recesiva (Figura 3.4):

• A ff ected la gente por lo general nacen de padres UNA ff ected. Y-herencia ligada (Figura 3.7):
• Los padres de un ALP ected personas son por lo general los portadores asintomáticos. • Es un ff ECTS sólo los machos.
• Hay una mayor incidencia de consanguinidad de los padres. • A ff ected machos siempre tienen un padre ected un ff (a menos que haya una nueva mutación).
• Es un ff ECTS u otro sexo.
• Después del nacimiento de un niño una ff ected, cada niño subsiguiente tiene un 25% de • Todos los hijos de un hombre ected un ff ff son una ected.
probabilidad de ser un ff reflejada (suponiendo que ambos padres son portadores fenotípicamente
herencia mitocondrial (Figura 3.10):
normales).
• Es un ff ECTS ambos sexos.
Ligada a X herencia recesiva (Figura 3.5): • Por lo general se hereda de una madre ected un ff (pero a menudo es causada por de novo mutaciones
• Es un ff ECTS machos principalmente. con la madre y ss Una ected).
• A ff ected machos por lo general nacen de padres UNA ff ected; la madre es normalmente un • No se transmite por un padre a sus hijos.
portador asintomático y puede tener un ff eja parientes varones. • Hay manifestaciones clínicas muy variables.
• Las hembras pueden ser un ff ected si el padre es un ff ected y la madre es un vehículo, o de vez
en cuando como resultado de no aleatoria X-inactivación.
• No hay transmisión de hombre a hombre en el pedigrí (pero apareamientos de un
un ff eja macho y hembra portadora puede dar la
apariencia de macho a macho de transmisión; véase la Figura 3.20).
ellos usan X-inactivación ( aveces llamado lyonización de su descubridor, el Dr. Mary Lyon). (UNA)
A principios de la embriogénesis cada célula de alguna manera cuenta su número de cromosomas X, y

después se inactiva de forma permanente todos los cromosomas X, excepto uno en cada célula somática.
Inactivada cromosomas X son todavía físicamente presente, y en un cariotipo normal se ven completamente
normal, pero los restos X inactivo condensan todo el ciclo celular. La mayoría de los genes en el cromosoma se
silencian de forma permanente en las células somáticas. El mecanismo se describe en el Capítulo 11. En interfase
células la X inactivo puede ser vista bajo el microscopio como una corpúsculo de Barr
o cromatina sexual ( Figura 3.8 ). Independientemente del cariotipo, cada célula somática conserva un único X
activo:
• XY machos mantienen su activo (sin cuerpo de Barr) X sola.
• hembras XX inactivan una X en cada célula (un cuerpo Barr).

• Las mujeres con síndrome de Turner (45, X) no inactivan su X (sin cuerpo Barr).
• Los hombres con el síndrome de Klinefelter (47, XXY) uno inactivate X (un cuerpo Barr). (SI)
• 47, las hembras XXX inactivar dos cromosomas X (dos cuerpos Barr).
El mosaicismo debido a X-inactivación
Que X (la copia paterna o materna) se elige para la inactivación de un embrión XX se determina al azar y de
forma independiente por cada célula del embrión, probablemente, en la etapa 10-20 celdas (se conocen algunas
excepciones a esto, pero no lo hacen afectar a la discusión de las genealogías humanas). Sin embargo, una vez
que una célula ha elegido que X para inactivar, que los restos X inactivo en todas sus células hijas. Dentro de los
descendientes de clones de una célula embrionaria, cada célula expresa el mismo cromosoma X. Por lo tanto,
una hembra heterocigótico es un mosaico de clones en los que se expresan alelos alternativos. Cada célula
expresa ya sea el normal o el alelo anormal, pero no ambos.
Figura 3.8 cuerpo A Barr. ( A) Una célula de una hembra XX tiene un cromosoma X inactivado y muestra un
único cuerpo Barr. (B) una célula de un 49, XXXXY macho tiene tres cromosomas X inactivadas y programas de
tres cuerpos de Barr. (Cortesía de Malcolm Ferguson-Smith, de la Universidad de Cambridge).
PATRONES DE PEDIGREE mendeliana 67
Cuando el fenotipo depende de un producto que circula, como en la hemofilia (fallo de coagulación de la
sangre; OMIM 306700, 306900), hay un efecto de promediado entre los clones normales y anormales. Las
mujeres portadoras pueden ser bioquímicamente anormal, pero por lo general son afectados clínicamente.
Cuando el fenotipo es una propiedad localizada de células individuales, como en la displasia ectodérmica
hipohidrótica (falta de glándulas sudoríparas, y los dientes anormales y pelo; OMIM 305100), las mujeres
portadoras mostrar parches de tejido normal y anormal. Si una condición ligada al cromosoma X es patógeno en
los hombres, debido a la ausencia de alguna categoría de célula, las células se muestran muy sesgada
X-inactivación en mujeres portadoras. Por ejemplo, los hombres con agammaglobulinemia de Bruton ligada al
cromosoma X (OMIM 300300) carecen de todos los linfocitos B maduros. Las mujeres portadoras tienen
linfocitos B, pero en cada uno de tales células el cromosoma X que lleva la mutación es la que ha sido
inactivado. Durante la embriogénesis algunas células se han inactivado el cromosoma X normal, pero los
descendientes de estas células se han podido desarrollar en linfocitos B maduros. Por lo tanto los linfocitos,
pero no de otros tejidos, muestran completamente sesgada X-inactivación en estas mujeres.
Las mujeres portadoras de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X a menudo muestran algunos signos leves de la
enfermedad. las mujeres heterocigotas ocasionales pueden ser muy severamente afectados debido a la mala suerte la mayoría de las
células en una parte del tejido crítico han inactivado de la normal
X. Se les conoce como heterocigotos manifestando. Del mismo modo, las mujeres que son heterocigotos para una
condición dominante ligada al cromosoma X son generalmente más leve y variable afectadas que los hombres, debido a que
muchos de sus células expresan sólo el normal de X.
Pocos genes en el cromosoma Y

No carácter humano conocido, aparte de maleness sí mismo, es conocido por dar la estereotipada pedigrí
vinculado-Y de la Figura 3.7. Las reclamaciones de Y-vinculación para 'puercoespín hombres' y orejas peludas
son cuestionables (ver OMIM 146600 y 425500, respectivamente). Debido a que las mujeres normales carecen
de todos los genes ligados-Y, cualquiera de dichos genes deben codificar ya sea para caracteres no esenciales
o para funciones de macho-específico. Existen algunos genes como copias funcionales tanto en la Y y la X; que
podrían resultar una excepción a este argumento, pero no darían un patrón pedigrí Y ligado clásica. deleciones
intersticiales del cromosoma Y-brazo largo son una importante causa de la infertilidad masculina, pero por
supuesto infértil machos no producirán pedigrees como la de la Figura 3.7. Jobling y Tyler-Smith proporcionar
una revisión útil de la contenido de genes del cromosoma Y y su posible implicación en la enfermedad (ver
Lectura adicional). Como se describe en el capítulo 10, la pérdida de genes del cromosoma Y ha sido un
proceso evolutivo constante, lo que eventualmente puede culminar en la pérdida de todo el cromosoma.
Los genes de la región seudoautosómica

Como se describe en el Capítulo 2 (Sección 2.2), el distal 2,6 Mb de Xp y Yp contienen secuencias de ADN
homólogas, y en los hombres que se emparejan en la profase I de la meiosis. Esto asegura que en la anafase I
cada célula hija recibe un cromosoma sexual, ya sea el X o el Y. El emparejamiento es sostenida por un divisor de
frecuencias obligatorio en esta región. Por lo tanto, los pocos genes en estas regiones se segregan en una seudoautosómica
y no un patrón ligada al sexo ( Figura 3.9 ). discondrosteosis Leri-Weill (OMIM 127300) es una de las pocas
condiciones pseudoautosomal descritos. Tenga en cuenta que el OMIM
Y Y * Figura 3.9 Pedigree de una condición pseudoautosomal. El

II I alelo que causa esta enfermedad es dominante en el
cromosoma Y en los machos una ff ected marcados
Y, pero en el cromosoma X en todas ff otro un individuos

Y * *
III reflejada. Los tres individuos marcados con un asterisco
rojo son el resultado de un cruce X-Y en su padre. Nota
cómo el pedigrí es indistinguible de un pedigrí
autosómica dominante, aunque el gen causante se
encuentra en Xp o Yp.
IV
Figura 3.10 Pedigree de una enfermedad determinada

mitocondrial. Tenga en cuenta la penetrancia muy
incompleta: a pesar de todos los niños de unos a ff ected
hereda de la madre mitocondrias mutantes a través del óvulo,
sólo algunos son clínicamente un ff ected. Una causa de esto
II I puede ser heteroplasmia variable. [Familia informó en Prezant
TR, Agapian JV, Bohlman MC et al. (1993) Nat. Gineta. 4,
289-294. Con el permiso de Macmillan Publishers Ltd.]
III
IV 6
V 6
número comienza con 1, lo que indica la herencia autosómica dominante, aunque los genes causantes
están en los cromosomas X e Y. Hay una segunda, mucho más pequeño, la región de X-Y de homología en
los extremos distales de los brazos largos, pero no es normalmente cualquier cruce sobre entre esas
secuencias cortas, y así no hay un patrón pedigrí especial asociado con genes en esa segunda
pseudoautosomal región.
Las condiciones causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial

Además de las mutaciones en los genes transportados en los cromosomas nucleares, las mutaciones
mitocondriales son una causa significativa de enfermedad genética humana. El genoma mitocondrial es
pequeño (sólo 16,5 kb) pero es altamente mutable en comparación con el genoma nuclear, probablemente
debido a la replicación del ADN mitocondrial es más propenso a errores y el número de repeticiones es
mucho mayor. enfermedades mitocondrial codificados tienen dos características inusuales, herencia
matrilineal y frecuente heteroplasmia.
La herencia es matrilineal, porque los espermatozoides no contribuyen mitocondrias al cigoto (algunas

excepciones a esta se han descrito, pero las variantes mitocondriales derivados del padre no se detecta
normalmente en niños). Por lo tanto, una condición mitocondrial heredado puede afectar a ambos sexos, pero se
transmite solamente por las madres afectadas. A la vista fi primero el patrón de pedigrí ( Figura 3.10 ) puede
parecer que ser autosómica dominante, porque un padre afectado tiene hijos afectados de cualquiera de los
padres afectados por sexo, pero no transmitir la enfermedad a su descendencia.
Las células contienen muchos genomas mitocondriales, y puede haber múltiples especies
mitocondriales en un individuo. En algunos pacientes con una enfermedad mitocondrial, cada genoma
mitocondrial lleva la mutación causal ( homoplasmia),
pero en otros casos una población mixta de genomas normales y mutantes se ve dentro de cada celda
(heteroplasmia). Un cigoto unicelular no puede ser mosaico de genes nucleares, pero contiene muchas
mitocondrias; por lo tanto, una madre heteroplásmico puede tener un hijo heteroplásmico. En tales casos la
proporción de genomas mitocondriales anormales puede variar ampliamente entre la madre y el niño. Esto sucede
porque durante el desarrollo temprano de los pasos de la línea germinal a través de una etapa en la que las
células contienen muy pocas mitocondrias (la 'cuello de botella mitocondrial'). Además, las variantes
mitocondriales, especialmente aquellos que involucran grandes deleciones o duplicaciones del genoma
mitocondrial, a menudo evolucionan rápidamente dentro de un individuo, de modo que diferentes tejidos o el
mismo tejido en diferentes momentos pueden contener diferentes espectros de variantes. El resultado global de
todos estos factores es que los fenotipos clínicos son a menudo muy variable, incluso dentro de una familia. La
base de datos MITOMAP (www.mitomap.org) es la mejor fuente de primera fi de información sobre todos estos
asuntos, y da muchos ejemplos útiles.
La mitocondria no es un auto-su fi ciente orgánulo. Muchas de las funciones mitocondriales esenciales son
proporcionados por los genes nucleares codificada. De ello se desprende que muchas enfermedades que son el
resultado de la disfunción mitocondrial, sin embargo, se deben a mutaciones en genes nucleares y siguen patrones
mendelianos estándar.
El modo de herencia rara vez puede ser definido de manera inequívoca en un solo pedigrí
Dado el tamaño limitado de las familias humanas, rara vez es posible estar completamente seguro del modo de
herencia de un personaje de una inspección de un solo árbol genealógico. Para muchas de las condiciones más
raras, del modo indicado no es más que una suposición informada es. Asignación de modos de herencia es
importante, ya que es la base de las estimaciones de riesgo en el asesoramiento genético. Sin embargo, es
importante reconocer que hasta que el gen subyacente ha sido convincentemente identi fi cado, el modo de
herencia deducido a partir del examen de las genealogías es a menudo una hipótesis de trabajo en lugar de
hecho establecido. OMIM utiliza símbolos mercantiles antes de que el número de una entrada para denotar el
estado de cada entrada:
* denota un gen de secuencia conocida.

# denota un fenotipo con una base molecular conocido.
+ denota un gen de secuencia conocida y un fenotipo.
% Denota un confirmaron mendeliana fenotipo para los que el gen todavía no ha sido de infinitamente
identi fi ed.
En animales de experimentación se podría comprobar rápidamente el modo de herencia mediante la creación de
una transversal adecuada y la comprobación de un 1 a 2 o 1 en 4 proporción de fenotipos en la descendencia. En
pedigrees humanos, la proporción de niños afectados (el
relación de segregación) no es un indicador muy fiable del modo de herencia. Sobre todo esto se debe a que los
números son demasiado pequeños, pero la forma en la que se recogen las familias afectadas también pueden sesgar
la proporción observada de afectados a los niños no afectados.
Obtención de los coeficientes adecuados: el problema del sesgo de determinación
Supongamos que deseamos mostrar que es una condición autosómica recesiva. Podríamos recopilar un conjunto de
familias y comprobar que la relación de segregación es de 1 en 4. A primera vista esto parece una tarea trivial, siempre
que la condición no es demasiado raro. Pero, de hecho, la proporción esperada de los niños afectados en nuestra
muestra no es de 1 en 4. El problema es sesgo de determinación ( determinación en este contexto significa hallazgo
las personas que forman la muestra del estudio).
Suponiendo que no hay manera independiente de reconocer portadores, las familias serán identi fi a
través de un niño afectado. Por lo tanto, las familias muestran en el área no sombreada en Figura 3.11 No va
a ser determinado, y lo observado
Figura 3.11 la comprobación sesgada. En cada uno de estos 16
genealogías, ambos padres son portadores de una enfermedad
autosómica recesiva. En general, los 32 niños muestran la espera 1:
2: 1 distribución de los genotipos ( AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO, 8/32;
Automóvil club británico,

16/32; Automóvil club británico, 8/32). Sin embargo, si las familias
pueden ser reconocidos sólo a través de un ff ected los niños, sólo
las familias que se muestran en el área sombreada serán recogidos,
y la proporción de los niños en esa muestra que son un ff ected
serán 8/14, 1/4 no. Los métodos estadísticos están disponibles para
la corrección de tal determinación sesgada y la recuperación de la
verdadera relación.
relación de segregación en las familias con dos niños recogidos no es 1 en 4, pero 8 en 14. Las familias con
tres hijos, evaluadas de la misma manera, daría una relación de segregación diferente, 48 en 111.
Los ejemplos anteriores presuponen completar determinación truncado: recogemos todas las familias
de algunos de fi nida la población que tienen al menos un hijo afectado. Pero esta no es la única forma posible
de la recogida de las familias. Podríamos haber comprobado los niños afectados, tomando el primer 100 para
ser visto en una clínica ocupada (para que muchos más podrían haber sido determinado de la misma
población al mantener durante más tiempo). En estas condiciones, una familia con dos niños afectados es dos
veces más propensos a ser recogido como uno con un solo niño afectado, y una con cuatro afectada es cuatro
veces más probable. Selección simple, donde la probabilidad de ser comprobada es proporcional al número de
los niños afectados en la familia, introduce un sesgo diferente de comprobación, y requiere una corrección
estadística diferente. Recuadro 3.4 muestra cómo algunos de estos efectos pueden predecirse y corregida.
Los ejemplos anteriores son para condiciones recesivos, en el que el sesgo es más obvio, pero sesgos más sutiles
pueden distorsionar las proporciones estimadas en cualquier condición. En general, lo mejor es no confiar demasiado en las
relaciones de los niños afectados al momento de decidir el modo probable de la herencia de una condición.
La relación entre caracteres mendelianos y secuencias de genes

patrones Pedigree proporcionan un punto de entrada esencial en la genética humana, pero no hay ninguna
correspondencia simple uno-a-uno entre los caracteres define como mendeliana por análisis de pedigrí y
genes define como unidades funcionales de ADN. Sería un grave error imaginar que el 4000 o así OMIM
entradas marcadas con un # o% símbolo necesariamente de fi ne 4000 secuencias de codificación de ADN.
Esta sería una extensión fi ed injustificada de la uno-uno gen hipótesis enzima de Beadle y Tatum. De
vuelta en la década de 1940 esta hipótesis permitió un gran paso adelante en la comprensión de cómo los
genes determinan fenotipos. Desde entonces se ha extendido: algunos genes codifican ARNs no traducidas,
algunas proteínas no son enzimas, y muchas proteínas contienen varios polipéptido codificado por separado
CAJA 3.4 CÁLCULO y corrección de la relación de segregación PARA UN RECESIVA

CONDICIÓN
La relación de segregación para una familia con norte niños, bajo completa determinación truncado, pueden estimarse a partir de las
siguientes fórmulas, que dan las proporciones de hermandades con di ff números Erent de un ALP ected niños:
(1/4) norte todos los niños una ff reflejada
( norte, 1) (1/4) norte -1 ( 3/4) todos excepto un niño un ff reflejada
( norte, 2) (1/4) norte -2 ( 3/4) 2 todos excepto dos hijos una ff eja
etc ( n, x) medio n! / [x! (n - X)!], dónde ¡norte! (norte factoriales) medios
norte ¥ ( norte - 1) ¥ ( norte - 2) ¥ ( norte - 3) ¥ ... ¥ 2 ¥ 1

Para el inclinada matemáticamente, este es un ejemplo de una distribución binomial truncada, una expansión binomial de (1/4 + 3/4) norte en
la que se omite el último término (no hay un ff ected niños).
La proporción global de un ALP ected hijos ahora se puede calcular. Por ejemplo, por cada 64 familias con tres hijos que
tenemos:
1 familia con 3 un ff reflejada total de 3 a ff reflejada, 0 Una ff reflejada
9 familias con 2 un ff reflejada total de 18 un ff reflejada, 9 Una ff reflejada
27 familias con 1 un ff reflejada total de 27 un ff reflejada, 54 Una ff reflejada
[27 familias que no tienen un ff-eja, pero estas familias no pueden determinar] general (entre las
familias comprobados) 48 un ff reflejada, 63 Una ff reflejada
relación de segregación aparente 48 / (48 + 63) = 48/111 = 0,432
Corrección de la relación de segregación
Si: p = el verdadero (imparcial) relación de segregación
I = el número de un ALP ected niños

S = el número de un ALP ected únicos (los niños que son el único niño ff refleja en la familia)
T = el número total de niños
N = el número de grupos de hermanos para una completa determinación
truncado, p = (R - S T - S).
Por ejemplo, para los tres-niño familias ilustrados anteriormente, p = ( 48 a 27) / (111 - 27) = 21/84 = 0,25. Para la selección individual, p = (R - NUEVO
TESTAMENTO - NORTE).
cadenas. Pero incluso con estas extensiones, Beadle y Tatum hipótesis de no se pueden utilizar para implicar
una correspondencia uno a uno entre las entradas del catálogo OMIM y unidades de transcripción de ADN.
Los genes de la genética clásica son entidades abstractas. Cualquier carácter que se determina en una
única localización cromosómica se segregarán en un mendeliana patrón, pero el determinante puede no ser un
gen en sentido de la palabra del genetista molecular. Fascio-escápulo-humeral distrofia muscular (grave pero
no letal debilidad de ciertos grupos musculares; OMIM 158900) es causada por pequeñas deleciones de
secuencias en 4q35-pero, en el momento de la escritura, nadie ha encontrado aún una secuencia que codifica
la proteína relevante en ese lugar, a pesar de intensas búsquedas y secuenciación. Este ejemplo es inusual, la
mayoría de OMIM entradas probable que describen las consecuencias de las mutaciones que afectan a una
sola unidad de transcripción. Sin embargo, todavía no hay una correspondencia de uno a uno entre los
fenotipos y unidades de transcripción debido a tres tipos de heterogeneidad:
• la heterogeneidad locus es donde el mismo fenotipo clínico puede resultar de mutaciones en uno
cualquiera de varios loci diferentes. Esto puede ser debido a epistasis,
donde el gen A controla la acción del gen B, o mentiras aguas arriba del gen B en una vía;
alternativamente genes A y B pueden funcionar en vías separadas que afectan el mismo fenotipo.
• heterogeneidad alélica es donde muchas mutaciones diferentes dentro de un gen dado se pueden ver en
diferentes pacientes con cierta enfermedad genética (explorado con más detalle en el capítulo 16). Muchas
enfermedades muestran tanto locus y la heterogeneidad alélica.
• La heterogeneidad clínica se utiliza aquí para describir la situación en la que las mutaciones en el mismo
gen producen dos o más enfermedades en personas diferentes. Por ejemplo, las mutaciones en el HPRT gen
puede producir ya sea una forma de gota o el síndrome de Lesch-Nyhan (retraso mental grave con
problemas de comportamiento; OMIM 300322). Tenga en cuenta que esto no es lo mismo que pleiotropismo.
Que significa ese término que una mutación tiene múltiples efectos en el mismo organismo. La mayoría de
las mutaciones son pleiotrópicos si miras con suficiente atención en el fenotipo.
la heterogeneidad locus
La pérdida de audición ofrece buenos ejemplos de locus heterogeneidad. Cuando dos personas con sordera
congénita autosómica recesiva profunda casan, como sucede con frecuencia, los niños más a menudo tienen una
audición normal. Es fácil ver que serían necesarios muchos genes diferentes para construir una máquina tan
exquisito como el de células ciliadas de la cóclea, y un defecto en cualquiera de estos genes podría conducir a la
sordera. Si las mutaciones que causan la sordera están en diferentes genes en los dos padres, todos sus hijos
serán heterocigotos dobles, pero suponiendo que ambas condiciones son recesivos de los padres, los niños
tendrán una audición normal ( Figura 3.12 ).
Cuando dos caracteres recesivos pueden o no pueden ser causadas por mutaciones en el mismo locus,
una cruz de prueba entre homocigotos para los dos caracteres (en organismos experimentales) puede
proporcionar la respuesta. Esto se llama una prueba de complementación. Si las mutaciones en las dos
poblaciones parentales están en el mismo lugar, la progenie no tendrá un alelo de tipo salvaje, y así será
fenotípicamente anormal. Si hay dos loci diferentes, la progenie son heterocigotos para cada uno de los dos
caracteres recesivos, y por lo tanto fenotípicamente normal, como se ilustra en Tabla 3.1 .
Figura 3.12 Complementación. A ff ected individuos todos tienen
AaBB AaBB AABB AABB profunda pérdida auditiva congénita. II 6 y II 7 son O primavera ff ff de
los padres Una reflejada pero consanguíneos, y cada uno tiene un ff
ected hermanos, por lo que es probable que todos los individuos eja
un ff en la generación II son homocigotos para la pérdida de audición

II I
autosómica recesiva. Sin embargo, todos los hijos de la Segunda 6
aaBB AAbb
y II 7 son ff UNA reflejada. Esto demuestra que las mutaciones en la

III Segunda 6 y II 7 debe ser no alélica, como se indica por los genotipos.
AaBb AaBb AaBb AaBb AaBb AaBb
TABLA 3.1 RESULTADOS DE apareamiento entre dos homocigotos para recesivo CARÁCTER
Un locus ( UNA) Dos loci ( A, B)
genotipos de sus padres Automóvil club británico ¥ Automóvil club británicoaaBB ¥ AAbb
O ff genotipo primavera Automóvil club británico AaBb
O ff fenotipo primavera anormal normal
Muy de vez en cuando alelos en el mismo locus pueden complementarse entre sí ( complementación
interallelic). Esto puede suceder si el producto génico es una proteína que dimeriza, y los alelos mutantes en los dos
padres afectar a diferentes partes de la proteína, de tal manera que un heterodímero puede retener alguna función.
En general, sin embargo, si dos mutaciones se complementan entre sí, es razonable suponer que implican
diferentes loci. ensayos de complementación basados en células (fusión de líneas celulares en cultivo de tejidos)
han sido importantes en la clasificación de la genética de los fenotipos humanos tales como defectos de reparación
del ADN, en el que la anormalidad puede ser observado en las células cultivadas. La pérdida de audición ofrece una
rara oportunidad de ver en acción complementación en las genealogías humanas.
Locus heterogeneidad es de esperar en condiciones tales como sordera, ceguera o discapacidad de

aprendizaje, en el que una vía bastante general ha fallado; pero incluso con más específica patologías, múltiples loci
son muy frecuentes. Un ejemplo notable es el síndrome de Usher, una enfermedad autosómica recesiva
combinación de pérdida y ceguera progresiva (retinitis pigmentosa) de la audición, que puede ser causada por
mutaciones en cualquiera de 10 o más disociados loci. OMIM tiene entradas separadas para ejemplos conocidos de
locus heterogeneidad (definido por la articulación o el análisis de la mutación), pero debe haber muchos ejemplos
no detectados todavía contenidas dentro de las entradas individuales.
La heterogeneidad clínica
A veces varios fenotipos humanos aparentemente distintas resultan todo que es causada por diferentes
mutaciones alélicas en el mismo locus. La diferencia puede ser una de grados-mutaciones que inactivan
parcialmente el producto gen de la distrofina distrofia muscular de Becker (OMIM 300376), mientras que las
mutaciones que inactivan completamente el mismo gen producen la distrofia similar pero más grave de
Duchenne muscular (pérdida de masa muscular letal; OMIM 310200). En otras ocasiones la diferencia es
cualitativa-inactivación del gen del receptor de andrógenos provoca insensibilidad a andrógenos (46,
embriones XY se desarrollan como hembras; OMIM 313700), pero la expansión de una racha de codones de
glutamina dentro del mismo gen causa una enfermedad, muscular espinobulbar muy diferente atrofia o
enfermedad de Kennedy (OMIM 313200). Estas y otras correlaciones genotipo-fenotipo se discuten en más
detalle en el capítulo 13.
3.3 COMPLICACIONES PARA LA BASE mendeliana PATRONES DE

PEDIGREE
En la vida real diversas complicaciones a menudo oculta un patrón básico mendeliana. Figuras 3.13-3.21
ilustran varias complicaciones comunes.
Una condición recesiva común puede imitar un patrón dominante pedigrí
Si un rasgo recesivo es común en una población, hay una oportunidad buena que se puede poner en el árbol
genealógico de forma independiente por dos o más personas. Un carácter recesivo común, como el grupo
sanguíneo O puede ser visto en generaciones sucesivas debido a los repetidos apareamientos de grupo O
personas con heterocigotos. Esto produce un patrón que se asemeja herencia dominante ( Figura 3.13 ). Los
patrones de pedigrí mendelianos clásicos se ven mejor con condiciones poco comunes, donde hay pocas
posibilidades de que alguien que se casa con la familia podrían casualmente también llevar a la mutación de la
enfermedad que se segrega en la familia.
Las complicaciones para PATRONES DE PEDIGREE DE BASE mendeliana 73
Figura 3.13 Las complicaciones para los patrones

mendelianos básicos (1): una condición recesiva común
OO AO
dando un pedigrí aparentemente dominante. Si un rasgo
recesivo es su fi cientemente común que las personas no
relacionadas que se casan en la familia a menudo llevan, el
II I
pedigrí se puede parecer engañosamente la de un rasgo
AO Automóvil club
OObritánico AO AO OO AO
dominante. La condición en la fi gura es el grupo sanguíneo O.
III
OO AA AO AO OO AO OO
Una condición dominante puede dejar de manifestarse
los penetrancia de un personaje, para un determinado genotipo, es la probabilidad de que una persona que
tiene el genotipo se manifestará el carácter. Por definición, un carácter dominante se manifiesta en una
persona heterocigótica, y así debe mostrar penetrancia del 100%. Sin embargo, muchos personajes
humanos, aunque por lo general mostrando la herencia dominante, de vez en cuando se saltan una
generación. En Figura 3.14 , II 2 tiene un padre afectado y un niño afectado, y es casi seguro que lleva el gen
mutante, pero es fenotípicamente normales. Esto se describe como un caso de
no penetrancia.
No hay ningún misterio acerca de la no-penetrancia de hecho, el 100% de penetrancia es el fenómeno
más sorprendente. Muy a menudo la presencia o ausencia de un carácter depende, en su mayor parte y en
circunstancias normales, del genotipo en un locus, sino un fondo inusual genética, un estilo de vida particular, o
tal vez sólo medios posibilidad de que la persona de vez en cuando puede fallar para manifestar la personaje.
Penetrancia es un escollo importante en el asesoramiento genético. Sería aconsejable que un consejero,
sabiendo que la condición en la Figura 3.14 fue dominante y al ver que III 7 estaba libre de signos, le dijo que
ella no tenía riesgo de tener hijos afectados. Uno de los puestos de trabajo de los asesores genéticos es
conocer el grado de penetrancia habitual de cada condición dominante.
Con frecuencia, por supuesto, un carácter depende de muchos factores y no muestra un patrón pedigrí
mendeliana aunque enteramente genética. Hay un continuo de caracteres totalmente penetrante de
mendeliana a multifactorial ( Figura 3.15 ), con el aumento de influencia de otros loci genéticos y / o el medio
ambiente. No salto lógico separa imperfectamente penetrante mendeliana de caracteres multifactoriales; se
trata de una cuestión de cuál es la descripción más útil aplicar.
penetrancia relacionada con la edad en las enfermedades de aparición tardía
Un caso particularmente importante de penetrancia reducida se ve con las enfermedades de aparición tardía. Condiciones
genéticas no son necesariamente congénita ( presente en el nacimiento). El genotipo es fijada en la concepción, pero el
fenotipo puede no manifestarse hasta la vida adulta. En tales casos, la penetrancia es relacionada con la edad. La
enfermedad de Huntington (progresiva ambiental
II I
III
Mendeliana poligénica
(monogénica)
IV Figura 3.15 Un espectro bidimensional de caracteres

humanos. La variable de influencia de los factores ambientales
Figura 3.14 Las complicaciones a los patrones mendelianos básicos (2): no se añade al espectro de determinación genética se muestra en
penetrancia. individual II 2 lleva el gen de la enfermedad pero no muestra síntomas. Otros la Figura 3.1. La mezcla de factores que determinan cualquier
miembros de la familia ff ected UNA, tales como II 3, III 1, IV 1, o IV 2, también podrían ser rasgo particular podría ser representado por un punto situado
portadores de genes no penetrantes. en algún lugar dentro del triángulo.
neurodegeneración; OMIM 143100) es un ejemplo bien conocido ( Figura 3.16 ). 1.0
retraso en la aparición podría ser causada por la lenta acumulación de una sustancia nociva, por la muerte
0.9
del tejido incrementales o por una incapacidad para reparar algún tipo de daño ambiental. cánceres
0.8
hereditarios son causadas por una segunda mutación que afecta a la oportunidad de una célula de una UNA
persona que ya lleva una mutación en un gen supresor de tumores en cada célula (véase el Capítulo 17). 0.7
Esa segunda mutación podría ocurrir en cualquier momento, por lo que el riesgo de haber adquirido es
0.6
acumulativo y aumenta a través de la vida. Dependiendo de la enfermedad, la penetrancia puede llegar a
ser del 100% si la persona vive lo suficiente, o puede haber personas que portan el gen, pero que nunca 0.5
desarrollarán síntomas no importa cuánto tiempo viven. curvas de la edad de inicio, tales como los de la 0.4
si
Figura 3.16 son herramientas importantes en el consejo genético,

0.3
0.2
0.1
probabilidad
0 0 10 20 30 40 50 60 70
Muchas condiciones muestran una expresión variable
años de edad)
Relacionados con la no penetrancia es el expresión variable con frecuencia se ve en condiciones
dominantes. Figura 3.17 muestra un ejemplo de una familia con síndrome de Waardenburg. miembros de la Figura 3.16 curvas de la edad de aparición de la enfermedad
familia diferentes muestran diferentes características del síndrome. La causa es la misma que con la no de Huntington. La curva A muestra la probabilidad de que un
penetrancia: otros genes, factores ambientales, o pura casualidad tener alguna influencia en el desarrollo de portador del gen de la enfermedad individual se ha desarrollado
los síntomas. No penetrancia y expresión variable suelen ser problemas con los caracteres dominantes, en síntomas de una determinada edad. La curva B muestra el riesgo
lugar de recesivos,. En parte, esto re fl eja la dificultad de detectar los casos no penetrantes en un pedigrí a una edad determinada que una persona asintomática que tiene
un padre ected un FF, sin embargo, lleva el gen de la enfermedad.
típico recesivo. Sin embargo, como regla general, las condiciones recesivas son menos variables que los
[De Harper PS (1998) asesoramiento genético Práctica, 5ª ed.
dominantes, probablemente debido a que el fenotipo de un heterocigoto implica un equilibrio entre los
Con el permiso de Edward Arnold (Publishers) Ltd.]
efectos de los dos alelos, por lo que el resultado es probable que sea más sensible a las afueras influencia
que la fenotipo de un homocigoto. Sin embargo,
Estas complicaciones son mucho más visibles en los humanos que en los organismos experimentales.
animales de laboratorio y las plantas de cultivo son mucho más genéticamente uniformes que los humanos, y
viven en entornos de mucho más constantes. Lo que vemos en la genética humana es típica de una población de
mamíferos natural. Sin embargo, los genetistas de ratón están familiarizados con la forma en que la expresión de
un gen mutante puede cambiar cuando se cría en un fondo-an genética consideración importante diferente
cuando el estudio de modelos de ratón de enfermedades humanas.
Anticipación
Anticipación describe la tendencia de algunas condiciones para ser más grave (o tienen inicio temprano) en las
generaciones sucesivas. La anticipación es un sello distintivo de las condiciones causadas por un mecanismo
genético muy especial ( mutación dinámica)
por lo que una carrera de nucleótidos repetidos en tándem, tales como CAGCAGCAGCAGCAG, es meiotically inestable. A
(CAG) de 40 secuencia en la que un padre puede aparecer como un (CAG) 55
secuencia en un niño. Algunas de estas secuencias de repetición inestables llegar a ser patógenos por encima
de algún umbral de tamaño. Los ejemplos incluyen el síndrome de X frágil (retraso mental con varios signos
físicos; OMIM 309550), distrofia miotónica (una
II I
III
Figura 3.17 Las complicaciones para los patrones

básicos de Mendel (3): expresión variable. Di ff ff Erent a
IV miembros de la familia ejadas muestran características di ff
Erent de tipo 1 síndrome de Waardenburg, un rasgo
autosómico dominante.
pérdida de la audición ojos de diferente color copete blanco encanecimiento prematuro
enfermedad multisistémica muy variable, con disfunción muscular característico; OMIM 160900), y la enfermedad de
Huntington. Severidad o la edad de aparición de estas enfermedades se correlaciona con la longitud de repetición, y la
longitud de repetición tiende a crecer como el gen se transmite de generación en generación. Estas enfermedades
poco comunes se analizan con más detalle en el capítulo 16.
pedigríes dominantes a menudo dan la apariencia de la anticipación, pero esto suele ser una falsa impresión.
Es cierto que la anticipación es muy fácilmente imitado por variaciones aleatorias en la gravedad. Una familia llega
a la atención clínica cuando nace un niño gravemente afectados. La investigación de la historia, las notas
genetista que uno de los padres está afectado, pero sólo ligeramente. Esto se parece a la anticipación, pero en
realidad puede ser sólo un sesgo de determinación. El padre había sido severamente afectado, él o ella lo más
probable es que nunca se han convertido en uno de los padres; había sido el niño levemente afectado, la familia
no podría haber tenido noticia. Reclamaciones de anticipación sin evidencia de una mutación dinámica deben ser
tratados con precaución. Para ser creíble, una demanda de anticipación requiere respaldo estadístico cuidado o
evidencia molecular directa, no sólo la impresión clínica.
Estampación
Ciertos personajes humanos son autosómica dominante, afectan a ambos sexos, y son transmitidos por los
padres de ambos sexos, pero se manifiestan sólo cuando se hereda de un padre de un sexo en particular.
Por ejemplo, hay familias con herencia autosómica dominante de tumores del cuerpo del glomus o
paragangliomas (OMIM 168000). En estas familias los tumores se presentan sólo en los hombres o mujeres
que heredan el gen de su padre ( Figura 3.18A ). síndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; OMIM
130,650) muestra el efecto opuesto. Esta combinación de defectos congénitos de la pared abdominal
(onfalocele), una lengua de gran tamaño (macroglosia), y el peso al nacer excesiva a veces se hereda como
una condición dominante, pero se expresa sólo en los bebés que heredan de su madre (Figura 3.18B).
(A)
3 4 2 5
II I
VI 2 4 2 5 2 2 2 Figura 3.18 Las complicaciones a los

patrones básicos mendelianos (4): la
expresión de gen impreso. ( A) En esta
familia, los tumores del glomus autosómica
III dominante se manifiesta sólo cuando el gen
es heredado del padre. (B) En esta familia,
(B) los manifiestos autosómicas dominantes
síndrome de Beckwith-Wiedemann
solamente cuando el gen se hereda de la
madre. [(A) de la familia informó en Heutink
II I
P, van der Mey AG, Sandkuijl LA et al.
(1992)
III Tararear. Molec. Gineta. 1, 7-10. Con el

permiso de Oxford University Press. (B)
5 2 2 3 2
de la familia reportado en Viljoen y
Ramesar (1992) J. Med. Gineta. 29,
221-225. Con el permiso de BMJ
Publishing Group Ltd.]
IV
Figura 3.19 Las complicaciones a los patrones básicos
mendelianos (5): una condición ligada al cromosoma X
masculino letal. En esta familia ligada al cromosoma X con
incontinencia pigmentaria dominante (OMIM 308300), un ff eja
machos abortan espontáneamente (pequeños cuadrados).

II I
III
Estos efectos sexuales parentales son evidencia de imprinting, un fenómeno poco entendido mediante
el cual ciertos genes de alguna manera están marcados (impresa) con su origen parental. Muchas
preguntas rodean el mecanismo y el propósito de la evolución de la impronta. La impronta es un ejemplo de
una epigenética mecanismo de un cambio heredable en la expresión génica que no depende de un cambio
en la secuencia de ADN. mecanismos y efectos epigenéticos se analizan con más detalle en el capítulo 11.
letalidad masculina puede complicar pedigrees enlaces-X
Para algunas enfermedades dominantes ligadas al cromosoma X, la ausencia del alelo normal es letal antes del nacimiento.
Por lo tanto varones afectados no nacen, y vemos una condición que afecta sólo a las mujeres, que lo transmiten a la mitad
de sus hijas, pero ninguno de sus hijos ( Figura
3.19 ). Si la familia eran lo suficientemente grandes, uno puede notar que hay sólo la mitad de los niños que a las niñas, y
un historial de abortos involuntarios (debido a que el 50% de los hombres que heredó el alelo mutante abortar antes de
nacer). Un ejemplo es la incontinencia pigmentaria (defectos de la piel lineal siguientes patrones definido de conocidos
como líneas Blaschko, a menudo acompañados de problemas neurológicos o esquelético; OMIM 308300). El síndrome
de Rett (OMIM 312750) muestra una regresión en el desarrollo característico en las mujeres: estas chicas son normales
al nacer, desarrollarse normalmente durante el primer año o dos, pero entonces el desarrollo de la parada, y, finalmente,
retroceso, perdiendo el habla y otras habilidades que adquirieron a principios de vida. En los hombres, el síndrome de
Rett es generalmente letal antes del nacimiento, pero pocos supervivientes tienen una encefalopatía neonatal grave.
Hasta el RTT
gen fue clonado, no se había reconocido que estos hombres tenían el mismo defecto genético que las mujeres con
síndrome de Rett clásico.
Endogamia puede complicar la interpretación pedigrí
La ausencia de transmisión de hombre a hombre es un sello distintivo de pedigrí ligada al X-patrones, pero si un
hombre se casa afectadas una mujer portadora, que puede tener un hijo afectado. Naturalmente esto es más
probable que ocurra como resultado de la endogamia en una familia en la que la condición es segregar. Tales
I
apareamientos también pueden producir hembras afectadas homocigotos. Figura 3.20 muestra un ejemplo.
Nuevas mutaciones y la interpretación pedigrí mosaicismo complican II
Muchos casos de enfermedad genética dominante o ligada al cromosoma X graves son el resultado de mutaciones
frescos, llamativos y sin previo aviso en una familia sin antecedentes de la enfermedad. Una condición letal
dominante totalmente penetrante necesariamente siempre se producen por mutación fresca, debido a que los padres
IV
III
nunca podría verse afectada: un ejemplo es la displasia tanatofórica (acortamiento severo de los huesos largos y
fusión anormal de las suturas craneales; OMIM 187600). Para una condición dominante no letal pero deletérea aplica
un argumento similar, pero en un grado menor. Si la condición impide que muchas personas afectadas de reproducir,
pero si a pesar de nuevos casos siguen ocurriendo, muchos o la mayoría de ellos debe ser causado por mutaciones
nuevas. enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X graves también muestran una proporción significativa de
mutaciones frescas, debido a que el alelo de la enfermedad está expuesto a la selección natural siempre que sea en
un varón. pedigríes autosómicos recesivos, por el contrario, no son fi significativamente afectados. En última
instancia, tiene que haber habido un evento mutacional, pero el alelo mutante se pueden propagar por muchas
V
generaciones en portadores asintomáticos, y podemos suponer razonablemente que los padres de un niño afectado
son portadores. Figura 3.20 Las complicaciones a los patrones básicos
mendelianos (6): un pedigrí recesivo ligado al cromosoma X
con la endogamia. Hay una un ff reflejada transmisión hembra y
Cuando una pareja normal, sin antecedentes familiares de interés tiene un niño con anomalías graves ( Figura
aparente de varón a varón.
3.21A ), decidir el modo de herencia y la recurrencia

(UNA) (SI)
1 2
II I II I
1 2 3 4 5
III III
Figura 3.21 Las complicaciones para los patrones básicos de Mendel (de 7): nuevas mutaciones. ( A) Una nueva mutación autosómica dominante. Los imitadores patrón pedigrí
autosómica o patrón recesivo ligado al cromosoma X. (B) Una nueva mutación en la distrofia muscular de Duchenne recesiva ligada al cromosoma X. Los tres cromosomas X de los abuelos
se distinguen por el uso de marcadores genéticos; aquí les distinguimos con tres di ff Erent colores (haciendo caso omiso de recombinación). III 1 tiene la X del abuelo, que ha adquirido una
mutación en uno de los cuatro puntos posibles en el árbol genealógico, cada una con muy di ff Erent implicaciones para el asesoramiento genético:
• Si III 1 lleva a una nueva mutación, el riesgo de recurrencia para todos los miembros de la familia es muy baja.
• Si II 1 es un mosaico germinales, existe una signi fi cativa (pero difícil de cuantificar) el riesgo para sus futuros hijos, pero no a las de sus tres hermanas.
• Si II 1 fue el resultado de un solo espermatozoide mutante, su propio futuro o la primavera y siguientes tienen el riesgo de recurrencia estándar para un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, pero los
de sus hermanas están libres de riesgo.
• Si yo 1 era un mosaico germinal, los cuatro hermanas en la generación II tienen un fi no puede riesgo signi (pero difícil de cuantificar) de ser portadores de la enfermedad.
El riesgo puede ser muy difícil fi-el problema podría ser autosómica recesiva, autosómica dominante con una
nueva mutación, recesiva ligada al X (si el niño es hombre) o no genética. Una complicación adicional es
introducido por mosaicismo germinal (véase más adelante).
mosaico
Hemos visto que en serio autosómicos dominantes y las enfermedades ligadas al cromosoma X, en la que las
personas afectadas tienen pocos hijos o ninguno, los alelos de enfermedad se mantienen en la población por
mutación recurrente. Una suposición común es que una persona completamente normal produce un solo gameto
mutante. Sin embargo, esto no es necesariamente lo que sucede. A menos que haya algo especial en el proceso de
mutación, de tal manera que sólo puede ocurrir durante la gametogénesis, las mutaciones podrían surgir en
cualquier momento durante la vida post-cigóticos. mutaciones post-cigóticos producen mosaico con dos (o más) líneas
de células genéticamente distintas. El mosaicismo ya se ha descrito en el Capítulo 2 en conexión con aberraciones
cromosómicas; igualmente puede ser el resultado de mutaciones genéticas.
El mosaicismo puede afectar a tejidos somáticos y / o de la línea germinal. mutaciones post-cigóticos no son más
que frecuentes, que son inevitables. las tasas de mutación humanos son típicamente 10 -6 por gen por generación. Es
decir, una persona que lleva un gen determinado en su forma de tipo salvaje en la concepción tiene la oportunidad del
orden de uno en un millón de transmitirla a un niño en forma mutante. La cadena de divisiones celulares que unen los dos
eventos sería típicamente unos pocos cientos de divisiones largas (más largo en los hombres que en las mujeres, y ya
con la edad en los hombres-véase el capítulo 2). Pero, en general, algo del orden de 10 14 divisiones estarían implicados
en conseguir a partir de un cigoto unicelular al cuerpo de un adulto completa de una persona. Teniendo en cuenta la tasa
de mutación probablemente por la división celular, se deduce que cada uno de nosotros debe ser un mosaico de
innumerables mutaciones. Esto no debe causar ansiedad. Si el ADN de una célula en su dedo muta con el genotipo de la
enfermedad de Huntington, o una célula en sus selecciones para los oídos de una mutación de fibrosis quística fi, no hay
absolutamente ninguna consecuencia para usted o su familia. Sólo si una mutación somática da lugar a la aparición de
un clon sustancial de células mutantes es que hay un riesgo para todo el organismo. Esto puede suceder de dos
maneras:
• La mutación se produce en un embrión temprano, que afecta a una célula que es el progenitor de una fracción
significativa de todo el organismo. En ese caso, el individuo mosaico puede mostrar signos clínicos de
enfermedad.
• La mutación causa la proliferación anormal de una célula que normalmente replicar lentamente o nada
en absoluto, generando así un clon de células mutantes. Esta es la forma en que ocurre el cáncer, y
1 2
todo este tema se discute en detalle en el capítulo 17.
Una mutación en una célula de la línea germinal en el desarrollo temprano puede producir una persona que (A)
alberga un gran clon de células de la línea germinal mutante [ germinal ( o gonadal) mosaicismo]. Como
resultado, una pareja normal sin historia familiar previa puede producir más de un hijo con la misma enfermedad
dominante seria. Los imitadores pedigrí recesiva herencia. Incluso si se realiza el modo correcto de la herencia, 1 2 3
es muy difícil de calcular un riesgo de recurrencia para su uso en aconsejar a los padres. El problema es II I
discutido por van der Meulen et al. (Ver Lectura adicional). Por lo general, se cita un riesgo empírico (véase más
adelante). Figura 3.21B muestra un ejemplo de la incertidumbre que introduce mosaicismo germinales en el
asesoramiento, en este caso en una enfermedad ligada a X.
III
1 2 3 4
Los estudios moleculares pueden ser de gran ayuda en estos casos. A veces es posible demostrar
directamente que un padre normal se produce una proporción de espermatozoides mutante. prueba directa de la
línea germinal no es factible en las mujeres, pero otros tejidos accesibles, como los fibroblastos o las raíces del
pelo se puede examinar la evidencia de mosaicismo. Un resultado negativo en los tejidos somáticos no descarta (SI)
mosaicismo germinal, pero un resultado positivo, en combinación con un niño afectado, lo demuestra. individual III 2 II 2 III 4
II 2 en Figura 3.22 es un ejemplo.
quimeras
Mosaicos comienzan su vida como un solo óvulo fertilizado. quimeras, por el contrario, son el resultado de la fusión
de dos cigotos para formar un solo embrión (el reverso de hermanamiento), o alternativamente de la colonización Figura 3.22 La línea germinal y mosaicismo somático
limitado de uno de los gemelos por las células de un no-idénticos co-gemelo ( Figura 3.23 ). El quimerismo se en una enfermedad dominante.
demuestra por la presencia de demasiados alelos parentales en varios loci (en una muestra que se prepara a partir (A) Aunque los abuelos en este pedigrí se reflejada ff UNA,
individuos II 2 y III 2 tanto su ff er de la poliposis adenomatosa
de un gran número de células). Si hay un solo locus estaban involucrados, uno sospecharía mosaicismo para una
familiar, una forma hereditaria dominante de cáncer colorrectal
sola mutación, más que el fenómeno más raro gran parte de quimerismo. los centros de los grupos sanguíneos de
(OMIM 175100; véase el capítulo 17). Los cuatro copias de los
vez en cuando descubre quimeras entre los donantes normales, y algunos pacientes intersexuales resultan ser
abuelos del cromosoma 5 (donde se sabe que el gen patógeno
quimeras XX / XY. Un ejemplo fascinante fue descrito por Strain et al. (Ver Lectura adicional). Ellos mostraron que
que se encuentra) se distinguen por el uso de marcadores
un 46, XY / 46, XX niño era el resultado de la fusión de dos embriones después de una in vitro la fertilización en el genéticos, y están codificados por color aquí (ignorando la
que tres embriones había sido transferido al útero de la madre. recombinación). (B) La mutación patógena podría ser
detectada en III 2 por electroforesis en gel de DNA de la sangre
(flechas rojas; la flecha negro muestra la banda debido a la
alelo de tipo salvaje normal,). Por II 2 la traza gel de su ADN de
sangre muestra las bandas de mutantes, pero sólo muy
débilmente, mostrando que ella es un mosaico somática para
la mutación. La mutación está ausente en III 4, a pesar de que
los estudios con marcadores mostraron que heredó el alto
riesgo (azul en esta figura) cromosoma de su madre. individual
(UNA)
II 2 por lo tanto, deben ser tanto una línea germinal y un
cambio mosaico somática para la mutación. (Cortesía de Bert Bakker,
fertilización genético Leiden University Medical Center.)
mosaico
(SI)
fusión o
intercambio de
células
fertilización Figura 3.23 Mosaicos y quimeras.
(A) Mosaicos tener dos o más genéticamente di ff líneas
celulares Erent derivados de un único cigoto. El cambio
genético indicado puede ser una mutación de genes, un
cambio cromosómica numérica o estructural, o en el caso
especial de lionización, X-inactivación. (B) Una quimera se
deriva de dos cigotos, que son por lo general tanto normal,
pero genéticamente distintos.
quimera
GENÉTICA DE CARACTERES MULTIFACTORIALES: La teoría UMBRAL poligénica 79
3.4 GENÉTICA DE CARACTERES MULTIFACTORIALES: la teoría

UMBRAL poligénica
A principios del siglo XX hubo una controversia entre los partidarios de

mendeliana y modelos cuantitativos de la herencia
En el momento en que el trabajo de Mendel fue redescubierto en 1900, una escuela rival de la genética
(A) locus uno
estaba bien establecida en el Reino Unido y en otros lugares. Francis Galton, el primo notable y excéntrico de
Automóvil club británico
Charles Darwin, dedicó gran parte de su enorme talento para sistematizar el estudio de la variación humana.
A partir de un artículo, el talento y el carácter hereditario, publicado en el mismo año de 1865, como el papel
de Mendel (y ampliado en 1869 para un libro, Genius hereditaria), pasó muchos años investigando parecidos
de familia. Galton se dedicó a la cuantificación de las observaciones y la aplicación de análisis estadístico. Su
laboratorio antropométrico, establecida en Londres en 1884, grabado de sus sujetos (que le rindió tres
peniques por el privilegio) su peso, sentado y de pie de altura, la longitud del brazo, la capacidad, la fuerza de
tracción y de aterrizaje, la fuerza del golpe la respiración, el tiempo de reacción , la agudeza de la vista y el
oído, la discriminación de color, y los juicios de longitud. En uno de los primeros usos de la estadística, que
compara los atributos físicos de los padres y los niños, y se estableció el grado de correlación entre 70 80 90 100 110 120 130
frecuencia
parientes. En 1900 se había construido una gran cantidad de conocimientos acerca de la herencia de tales
(b) dos loci
atributos, y una tradición ( biometría) de su investigación.
AAbb
AaBb
aaBB
Cuando el trabajo de Mendel fue redescubierto, surgió una controversia. Biometristas aceptado que un par de anomalías raras o AABB AABB
AABB AaBB
peculiaridades curiosas podrían ser heredados como Mendel describió, pero señaló que la mayoría de los personajes pueden ser importantes
en la evolución (la fertilidad, el tamaño corporal, fuerza y habilidad en la captura de presas o hallazgo de alimentos) eran caracteres continuos o
cuantitativos y no susceptibles de análisis mendeliana. Todos tenemos estos personajes, sólo para diferentes grados, por lo que no se puede de
aabb AABB
fi nir su herencia dibujando pedigríes y marcado en las personas que los tienen. El análisis requiere mendeliana caracteres dicotómicas que se
tiene o no se tiene. Una controversia, se calentó a veces, corrió en entre mendelianos y biometristas hasta 1918. Ese año vio un artículo 70 80 90 100 110 120 130
frecuencia
seminal por RA Fisher en el que demostró que los caracteres que se rigen por un gran número de factores mendelianos independientes
(C) tres loci
(caracteres poligénicos) se mostrará con precisión la naturaleza continua, variación cuantitativa, y las correlaciones de la familia descrita por los
especialistas en biometría. Más tarde, DS Falconer extendió este modelo para cubrir caracteres dicotómicas. Fisher y los análisis de Falconer
AABBCC AABBCC
AABBCC
AABBCC
creó un fi uni ed base teórica para la genética humana. Las siguientes secciones exponen sus ideas, en una forma no matemática. Un AABBCC AABBCC
AABBCC
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AABBCC AABBCC
AABBCC
tratamiento más riguroso se puede encontrar en los libros de texto de genética cuantitativa o de población. DS Falconer extendió este modelo AABBCC
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AABBCC
para cubrir caracteres dicotómicas. Fisher y los análisis de Falconer creó un fi uni ed base teórica para la genética humana. Las siguientes AABBCC AaBbCc
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secciones exponen sus ideas, en una forma no matemática. Un tratamiento más riguroso se puede encontrar en los libros de texto de genética
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cuantitativa o de población. DS Falconer extendió este modelo para cubrir caracteres dicotómicas. Fisher y los análisis de Falconer creó un fi uni aabbcc AABBCC
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70 80 90 100 110 120 130
riguroso se puede encontrar en los libros de texto de genética cuantitativa o de población.
(D) muchos loci

frecuencia
la teoría poligénica explica cómo los rasgos cuantitativos puede ser determinado
genéticamente
Cualquier carácter cuantitativo variable que depende de la acción aditiva de un gran número de pequeñas causas
independientes de forma individual (ya sea genética o no) se mostrará una distribución normal (gaussiana) en la
población. Figura 3.24 da una ilustración fi cado altamente simplificada de este para un carácter genético.
70 80 90 100 110 120 130
Suponemos que el personaje depende de alelos en un solo lugar, a continuación, en dos loci, a continuación, a las
tres. A medida que se incluyen más loci, vemos dos consecuencias: Figura 3.24 aproximaciones sucesivas a una distribución
frecuencia
de Gauss. Los gráficos muestran la distribución de la

población de un carácter hipotético que tiene un valor medio
• La simple relación uno-a-uno entre genotipo y fenotipo desaparece. A excepción de los fenotipos
de 100 unidades. El carácter está determinado por el aditivo
extremos, no es posible inferir el genotipo del fenotipo.
(co-dominante) e ff ECTS de alelos. Cada mayúscula alelo
añade 5 unidades en el valor, y cada minúscula alelo resta 5
• Como aumenta el número de loci, la distribución se ve cada vez más como una curva de Gauss. La unidades. Todas las frecuencias de los alelos son 0,5. (A) El
adición de un poco de la variación ambiental sería suavizar la distribución de tres locus en una buena carácter está determinado por un único locus. loci (B) Dos.
loci (C) Tres. (D) La adición de una cantidad menor de
curva de Gauss. Un tratamiento más sofisticado, lo que permite la dominancia y variando las frecuencias
variación 'aleatoria' (ambiental o poligénica) produce la
de genes, conduce a las mismas conclusiones. Debido a que los parientes comparten genes, sus fenotipos
curva de Gauss.
están correlacionados, y el papel de Fisher 1918 predijo el tamaño de la correlación para diferentes
relaciones.
Regresión a la media
Una característica mal entendido mucho, tanto de datos biométricos y de la teoría poligénica, es regresión a la
media. Imagínese, por el bien de ejemplo, que la variación en el coeficiente intelectual fueron enteramente
determinada genéticamente. Figura 3.25 muestra que en nuestra simplifica ed modelo de dos locus, para cada
clase de las madres, el CI medio de sus hijos es a mitad de camino entre el valor de la madre y de la media de la
población. Esta es la regresión a la media, pero sus consecuencias son a menudo mal interpretado. Dos errores
comunes son:
• Después de unas pocas generaciones todo el mundo será exactamente el mismo.
• Si un personaje espectáculos de regresión a la media, que debe ser genético. Figura 3.25 muestra que la primera
de estas creencias es erróneo. En un modelo genético simple:
• La distribución general es la misma en cada generación.

• Regresión funciona en ambos sentidos: para cada clase de niños, la media de su
madres está a medio camino entre el valor de los niños y la media poblacional. Esto puede parecer
paradójico, pero puede ser confirmado mediante la inspección, por ejemplo, la columna de la derecha
del histograma inferior en la fi gura (hijos de IQ 120). Una cuarta parte de sus madres han IQ 120, 110
media, y una cuarta parte
100, haciendo un promedio de 110.
En cuanto a la segunda de estas creencias, la regresión a la media no es un mecanismo genético sino

un fenómeno puramente estadístico. Si los determinantes de IQ son factores genéticos, ambientales, o
cualquier mezcla de los dos, si tomamos un grupo excepcional de las madres (por ejemplo, aquellos con un
CI de 120), entonces estas madres deben haber tenido un excepcional conjunto de determinantes. Si
tomamos un segundo grupo que comparten la mitad de esos determinantes (sus hijos, sus hermanos, o
cualquiera de sus padres), el fenotipo medio en este segundo grupo se desvíe de la media de la población
por la mitad.
80 90 100110 120
aleatoria de apareamiento entre las madres
descendencia después de la distribución
Figura 3.25 Regresión a la media.

El mismo carácter que en la Figura 3.24B: media 100,
determinado por alelos codominantes UNA, una, SI, y si en dos
loci, todas las frecuencias génicas = 0,5. Arriba: la distribución
80 90 100110 120 80 90 100110 120 80 90 100110 120 80 90 100110 120 80 90 100110 120
de una serie de las madres. Media: distribuciones en los niños
de cada clase de las madres, en el supuesto de apareamiento al
azar. En pocas palabras: resume la distribución de los niños.
Tenga en cuenta que: (a) la distribución de los niños es la
misma que la distribución de las madres; (B) para cada clase de
las madres, la media de sus hijos está a medio camino entre el
valor de las madres y la media poblacional (100); y (c) para cada
clase de niños (abajo), la media de sus madres está a medio
camino entre el valor de los niños y la media poblacional.
80 90 100110 120
distribución entre los niños

supuestos ocultos
En el modelo simple de la figura 3.25 hay un supuesto oculto: que hay apareamiento al azar. Para cada clase
de las madres, el CI medio de sus maridos se supone que es 100. Por lo tanto, el CI promedio de los niños es
en realidad el IQ mediados de los padres, como el sentido común sugeriría. En el mundo real, las mujeres muy
inteligentes tienden a casarse con hombres de inteligencia superior a la media ( Emparejamiento selectivo).
Por lo tanto, la regresión sería menos de la mitad de la media de la población, incluso si IQ fuera un carácter
puramente genética.
Un segundo supuesto de nuestro modelo ed simplifica es que no hay dominación. fenotipo de cada
persona se supone que es la suma de la contribución de cada alelo en cada locus correspondiente. Si
permitimos que la dominación, el efecto de algunos de los genes de los padres será enmascarado por alelos
dominantes e invisible en su fenotipo, pero todavía puede ser transmitida y puede afectar el fenotipo del
niño. Dada la dominación, la expectativa para el niño ya no es el valor medio de los padres. Nuestra mejor
estimación sobre el efecto fenotípico probable de los alelos recesivos enmascarados se obtiene observando
el resto de la población. Por lo tanto, el fenotipo esperado del niño será desplazado del valor medio de los
padres hacia la media de la población. Hasta dónde va a ser desplazado depende de cuán importante es el
dominio en la determinación del fenotipo.
medidas de heredabilidad, la proporción de la varianza total de un personaje que se

debe a la genética di ff erences
curvas gaussianas son especi fi cada por sólo dos parámetros, la media y la varianza (o la desviación
estándar, que es la raíz cuadrada de la varianza). Las variaciones tienen la propiedad de ser útil aditivo
cuando se deben a causas independientes. Por lo tanto, la varianza total del fenotipo V PAGS es la suma de
las varianzas debido a las causas individuales de variación de la varianza ambiental V mi y la varianza
genética V SOL:
V P = V sol + V mi
V sol a su vez puede ser desglosado en una varianza V UNA, que es debido a los efectos genéticos aditivos,
simplemente, y dos términos adicionales. V re representa los efectos de dominancia: debido a la dominancia, el efecto
de una cierta combinación de alelos en un locus no puede ser simplemente la suma de sus efectos individuales. V yo es
una varianza interacción: el efecto global de genes en varios loci puede no ser simplemente la suma de los efectos
que cada uno tendría si está presente solo:
V G = V UNA + V re + V yo
Por lo tanto:
V P = V UNA + V re + V yo + V mi
los heredabilidad ( h 2) de un rasgo es la proporción de la varianza total que es genética:
h 2 = V G / V PAGS
Para los criadores de animales interesadas en la cría de vacas con altas producciones de leche, la heredabilidad
es una medida importante de hasta qué punto un programa de cría puede crear un rebaño en el que el animal se
asemeja a la media de hoy en día mejor. Para los seres humanos, figuras heredabilidad fi requieren
interpretación muy cuidadosa. Heredabilidad de los rasgos humanos a menudo se calculan como parte del
análisis de segregación, que se describe con más detalle en el capítulo 15. Sin embargo, debe tenerse en cuenta
que para muchos rasgos humanos, especialmente los rasgos de comportamiento, el simple partición de la
varianza en el medio ambiente y la genética componentes no es aplicable. Diferentes genotipos son propensos a
responder de manera diferente a los diferentes ambientes. Por otra parte, damos a nuestros hijos tanto en sus
genes y su entorno. desventaja genética y las desventajas sociales a menudo pueden ir de la mano, por lo que
los factores genéticos y ambientales pueden no ser independientes. Si los factores genéticos y ambientales no
son independientes, V PAGS no es igual V sol + V MI; necesitamos introducir variaciones adicionales para tener en
cuenta las correlaciones o interacciones entre especí fi co genotipos y especí fi co entornos. Una proliferación de
las varianzas pueden reducir rápidamente el poder explicativo de los modelos, y en general esto ha sido un área
de di fi culto en el que trabajar.
heredabilidad malentendido
El termino heredabilidad a menudo se entiende mal. La heredabilidad es bastante diferente del modo de herencia. El
modo de herencia (autosómica dominante, poligénica, etc.) es un fijada propiedad de un rasgo, pero no es
heredabilidad. La heredabilidad del CI es la abreviatura de heredabilidad de las variaciones en el coeficiente
intelectual. Contrastar las dos preguntas siguientes:
• ¿En qué medida es genética IQ? Esta es una pregunta sin sentido.
• ¿Qué parte de las diferencias en el CI entre las personas de un determinado país en un momento
determinado es causada por sus diferencias genéticas, y cuánto por sus diferentes ambientes e historias
de vida? Esta es una cuestión significativa, aunque difícil de responder.
En diferentes circunstancias sociales, la heredabilidad del CI será diferente. El más igualitaria una Figura 3.26 determinación multifactorial de una enfermedad o
sociedad, mayor es la heredabilidad del CI debe ser. Si todo el mundo tiene las mismas oportunidades, malformación. Los ángeles y los demonios pueden representar
cualquier combinación de factores genéticos y ambientales. La
varias de las diferencias ambientales entre las personas se han eliminado. Por lo tanto, más de las restantes
adición de un diablo adicional o la eliminación de un ángel puede
diferencias en el CI será debido a las diferencias genéticas entre las personas.
inclinar la balanza, sin que el factor particular que está siendo la
causa de la enfermedad en cualquier sentido general. (Cortesía del
difunto profesor RSW Smithells).
El modelo de umbral extendido la teoría poligénica para cubrir caracteres
dicotómicas
Algunos caracteres de variación continua como la presión arterial o el índice de masa corporal son de gran
importancia en la salud pública, pero para los médicos genetistas las innumerables enfermedades y
malformaciones que tienden a darse en familias, pero no muestran patrones mendelianos pedigrí son de
mayor preocupación. Una herramienta conceptual importante en la genética mendeliana no fue
proporcionado por la extensión de la teoría poligénica de caracteres dicotómicas o discontinuos (los que se
tiene o no tiene).
El concepto clave es que incluso para un carácter dicotómico, no es una variable continua que subyace susceptibilidad.
Usted puede o no puede tener un paladar hendido, pero cada embrión tiene una cierta susceptibilidad al
paladar hendido. La susceptibilidad puede ser baja o alta; es poligénica y sigue una distribución de Gauss
en la población. Junto con la susceptibilidad poligénica, postulamos la existencia de una límite. Los
embriones cuya susceptibilidad excede de un valor umbral crítico desarrollar paladar hendido; las personas
cuya sensibilidad está por debajo del umbral, aunque sólo sea justo debajo, desarrollar un paladar normal.
Despojado de sutileza matemática, el modelo se puede representar como en Figura 3.26 . El umbral puede
ser imaginado como el punto de equilibrio neutral. Cambiar el equilibrio de los factores consejos el fenotipo
de un modo u otro.
Para el paladar hendido, un modelo poligénico umbral parece intuitivamente razonable. Todos los embriones
comienzan con un paladar hendido. Durante el desarrollo temprano de los procesos palatinos deben convertirse en
juntas horizontales y fusibles. Deben hacer esto dentro de una ventana de desarrollo específico de tiempo. Son
muchos los factores genéticos y ambientales diferentes en el desarrollo embrionario influencia, por lo que parece
razonable que la parte genética de la susceptibilidad debe ser poligénica. Si el estantes palatina se encuentran y se
funden con tiempo de sobra, o si sólo apenas logran fusible en el tiempo, no es importante, si es que se fusionan, se
forma un paladar normales; si no se fusionan, una hendidura del paladar resultados. Existe por lo tanto un umbral
naturales superpuesta en un proceso de variación continua.
Usando la teoría del umbral de entender los riesgos de recurrencia
teoría del umbral ayuda a explicar cómo los riesgos de recurrencia varían en las familias. Las personas
afectadas deben tener una desafortunada combinación de alelos de susceptibilidad alta. Sus parientes que
comparten genes con ellos también, en promedio, tienen una mayor susceptibilidad, con la divergencia de la
media de la población en función de la proporción de genes compartidos. Por lo tanto, los caracteres
poligénicos umbral tienden a darse en familias ( Figura 3.27 ). Los padres que han tenido varios hijos
afectados pueden haber sido mala suerte, pero en promedio tendrán más alelos de alto riesgo que los padres
con sólo un niño afectado. El umbral es fijada, pero la susceptibilidad media, y por lo tanto el riesgo de
recurrencia, aumenta con un número creciente de niños afectados anteriores.
Muchas condiciones de umbral supuestos tienen diferentes incidencias en los dos sexos. teoría del
umbral acomoda esta postulando sexo-específico umbrales.
la distribución de la responsabilidad en la distribución de la responsabilidad de los Figura 3.27 Un modelo poligénico umbral para caracteres no
la población general hermanos de las personas afectadas mendelianos dicotómicas. Responsabilidad a la condición es
poligénica y normalmente distribuido (curva verde). Las personas

umbral no cuya responsabilidad está por encima de un cierto valor umbral (el
afectado afectado punto de equilibrio en la Figura 3.26) son un ff reflejada. La
distribución de la responsabilidad entre los hermanos de una persona
ected un ff (curva de color púrpura) se desplaza hacia la
responsabilidad más elevado, ya que comparten genes con su un FF
reflejada sib. Una mayor proporción de ellos tienen una
responsabilidad que exceda el umbral (fijada). Como resultado, la
condición tiende a darse en familias.
bajo responsabilidad alto

frecuencia
pasiva promedio pasiva promedio entre los

en la población hermanos de las
general personas afectadas
La estenosis pilórica congénita, por ejemplo, es cinco veces más frecuente en niños que en niñas. El umbral debe ser
mayor para las niñas que los niños. Por lo tanto, a ser afectados, una niña tiene, en promedio, para tener una
responsabilidad más elevado que un niño. Los familiares de una niña afectada por lo tanto, tienen una susceptibilidad media
superior a los familiares de un niño afectado ( Figura 3.28 ). El riesgo de recurrencia es correspondientemente más alta,
aunque en cada caso el riesgo de ser afectado de un bebé es cinco veces mayor si se trata de un niño debido a un pasivo
menos extrema es su fi ciente para hacer que un niño se vea afectada ( Tabla 3.2 ).
Asesoramiento en condiciones no mendelianos se basa en los riesgos empíricos
En el asesoramiento genético para condiciones no mendelianas, los riesgos no se derivan de la teoría poligénica; son riesgos
empíricos obtenida a través de encuestas de población, tales como los de la Tabla 3.2. Esto es fundamentalmente
diferente de la situación con condiciones mendeliana, donde los riesgos (1 en 2, 1 en 4, y así sucesivamente)
provienen de la teoría. El efecto de la historia de la familia también es muy diferente. Consideremos dos ejemplos:
• Si una pareja ha tenido un bebé con fibrosis quística fi, una condición mendeliana autosómica recesiva,
podemos asumir con seguridad que ambos son portadores. El riesgo de su próximo hijo se vea afectada
es de 1 en 4. Esto sigue siendo cierto independientemente del número de afectados o los niños
normales ya han producido (resumido en la frase 'azar no tiene memoria').
• Si una pareja ha tenido un bebé con un defecto del tubo neural, un personaje no mendeliana compleja, los datos
de la encuesta sugieren que el riesgo de recurrencia es aproximadamente 2-4% en la mayoría de las
poblaciones. Pero si ya han tenido dos bebés afectados, los datos del estudio sugieren el riesgo de recurrencia
es sustancialmente más alto, a menudo alrededor del 10%. No es que tener un segundo bebé afectado ha Figura 3.28 Un carácter dicotómico poligénica con el
causado su riesgo de recurrencia de aumento, sino que nos ha permitido a reconocerlos como una pareja que sexo-específico umbrales. La figura muestra un modelo que
explica los datos tales como los de la Tabla 3.2. Para las tres
había sido siempre un riesgo particularmente alto. Para condiciones multifactoriales, la mala suerte en el pasado
curvas, las niñas con un pasivo superior al valor umbral
es un predictor de mala suerte en el futuro. Un cínico diría que es simplemente el consejero de ser sabio
después del evento-pero los acuerdos de práctica con nuestra comprensión basada en la teoría de umbral, así
T sol y los niños por encima del valor umbral T si
como con los datos epidemiológicos, y representa lo mejor que podemos ofrecer en un estado imperfecto del
manifestar la condición, y están representadas por las áreas
conocimiento. sombreadas bajo las curvas. Como en la figura 3.27, la
población general (curva verde) muestra un pasivo a esta
condición enfermedad poligénica que se distribuye normalmente,
con un promedio de responsabilidad UNA ¢.
La responsabilidad entre los hermanos de un ALP ected chicos
(curva azul) es más alta, con un promedio UNA ¢¢,
y una mayor proporción de estos hermanos y hermanas tiene

un pasivo que supera los respectivos niveles de umbral. Entre
los hermanos de un ALP ected niñas la responsabilidad es aún
mayor (curva roja, pasiva promedio UNA ¢¢¢), y una proporción
aún mayor de estos hermanos y hermanas será una ff ected
porque tienen un pasivo que supera sus especí fi cas sexuales
niveles de umbral.
UNA ¢UNA ¢¢ UNA ¢¢¢ T si T sol
frecuencia
responsabilidad
TABLA 3.2 riesgos de recurrencia de estenosis PILÓRICO
Los familiares de Hijos hijas hermanos hermanas
probando masculina 19/296 (6,42%) 7/274 (2,55%) 5/230 (2,17%) 5/242 (2,07%)
probando Mujer 14/61 (22,95%) 7/62 (11,48%) 11/101 (10,89%) 9/101 (8,91%)
Más niños que niñas son una ff ected, pero el riesgo de recurrencia es mayor para los familiares de una niña de un ected ff. La fi datos ta modelo de umbral poligénica con el sexo-específico umbrales (Figura
3.28). [Los datos de Fuhrmann y Vogel (1976) asesoramiento genético. Saltador.]
3.5 Factores que afectan las frecuencias génicas

En el conjunto de una población puede haber muchos alelos diferentes en un locus particular, aunque cada persona
individual tiene sólo dos alelos, que pueden ser iguales o diferentes. los reserva genética Para el UNA locus consiste en
todos los alelos para ese locus en la población. los frecuencia de los genes del alelo UNA 1 es la proporción de todos UNA
alelos en la reserva de genes que son UNA 1. En sentido estricto esto debe ser llamado el frecuencia de los alelos, pero el
término frecuencia de los genes se utiliza ampliamente, y lo usamos aquí. Las siguientes secciones considerar la
relación entre las frecuencias génicas y las frecuencias de genotipo. Después de que vamos a discutir los factores que
pueden causar las frecuencias génicas a cambio.
Un experimento mental: Recogida de los genes de la reserva genética
Considere dos alelos, UNA 1 y UNA 2 en el UNA lugar. Deje que sus frecuencias génicas sean pags y
q, respectivamente ( pags y q son cada uno entre 0 y 1). Vamos a ejecutar un experimento mental:
• Escoja un alelo al azar de la reserva genética. Existe la posibilidad de pags que es UNA 1
y una oportunidad q que es UNA 2.
• Escoja un segundo alelo al azar. Una vez más, la oportunidad de escoger UNA 1 es pags y la posibilidad de escoger UNA 2 es
q ( suponemos que el acervo genético es su fi cientemente grande para que la eliminación de la primera alelo tiene fi no
de manera significativa cambiado las frecuencias génicas en la piscina restante). Resulta que:
• La posibilidad de que ambos alelos están UNA 1 es pags 2.
• La posibilidad de que ambos alelos están UNA 2 es q 2.
• La posibilidad de que el primer alelo fue UNA 1 y el segundo UNA 2 es pq. La posibilidad de que el primero fue UNA
2 y el segundo UNA 1 es QP. En general, la posibilidad de elegir uno UNA 1 y uno UNA 2 alelo es 2 pq.
La distribución de Hardy-Weinberg se refiere genotipo frecuencias a frecuencias

génicas
Si cogemos una persona al azar de la población, esto es equivalente a recoger dos genes al azar de la reserva
genética. El permanecer con nuestros alelos UNA 1 y UNA 2, la posibilidad de que la persona está UNA 1 UNA 1 es pags
2, la posibilidad de que se UNA 1 UNA 2 es 2 pq, y la oportunidad de que son UNA 2 UNA 2 es q 2. Este simple relación
entre las frecuencias génicas y las frecuencias de genotipo se denomina distribución de Hardy-Weinberg.
Lleva a cabo siempre que sea de una persona dos genes se dibujan de forma independiente y al azar de la
reserva genética. UNA 1 y UNA 2 pueden ser los únicos alelos en el locus (en cuyo caso pags + Q = 1) o puede haber
otros alelos y otros genotipos, en cuyo caso
pags + Q < 1. Para ligada al X loci, los machos, siendo hemizygous (que tiene un solo alelo), son
UNA 1 o UNA 2 con frecuencias pags y q, respectivamente, mientras que las hembras pueden ser UNA 1 UNA 1, UNA 1 UNA 2,
o UNA 2 UNA 2 ( Recuadro 3.5 ).
La relación de Hardy-Weinberg es muy útil para predecir los riesgos en el asesoramiento genético. Se
espera que las frecuencias de genotipo en una población a seguir la distribución de Hardy-Weinberg. Se requiere
alguna explicación especial si no lo hacen (véase más adelante).
Utilizando la relación de Hardy-Weinberg, en el asesoramiento genético
frecuencias gen o genotipo frecuencias son insumos esenciales en muchas formas de análisis genético,
tales como la vinculación y la segregación análisis (descritos en los capítulos 14 y 15, respectivamente), y
tienen una particular importancia en el cálculo de riesgos genéticos. Tres ejemplos típicos siguen.
Factores que afectan las frecuencias génicas 85
RECUADRO 3.5 LA RELACIÓN HARDY•WEINBERG entre las frecuencias de genes y frecuencias

genotípicas
Considere dos alelos en un locus. alelo UNA 1 tiene la frecuencia pags, y el alelo UNA 2 tiene la frecuencia q.
locus ligado a X
locus autosómico Los machos Las hembras
Genotipo UNA 1 UNA 1 UNA 1 UNA 2 UNA 2 UNA 2 UNA 1 UNA 2 UNA 1 UNA 1 UNA 1 UNA 2 UNA 2 UNA 2
Frecuencia pags 2 2 pq q2 pags q pags 2 2 pq q2
Tenga en cuenta que estas frecuencias genotípicas se verá si es o no UNA 1 y UNA 2 son los únicos alelos en el locus.
Ejemplo 1
Una condición autosómica recesiva afecta a 1 recién nacido en 10.000. ¿Cuál es la frecuencia esperada de los
transportistas?
relaciones de Hardy-Weinberg dan las siguientes relaciones:
fenotipos: Inafectado Afectado
genotipos: Automóvil club
Automóvil
británico club británico
frecuencias: pags 2 2 pq q 2 = 1 / 10.000
q 2 es 1 en 10.000 o 10 -4, y por lo tanto q = 10 -2 o 1 en 100. Una de cada 100 genes en el UNA locus son una, 99
en 100 son A. La frecuencia portadora, 2 pq, por lo tanto es 2 ¥ 99/100 ¥ 1/100, que es muy cerca de 1 en 50.
Este cálculo supone que la frecuencia de la condición no se ha incrementado por la endogamia. Esta es
una condición importante, que se considera con más detalle a continuación.
Ejemplo 2
Si uno de los padres de un niño afectado por la condición anterior se vuelve a casar, ¿cuál es el riesgo de producir un niño
afectado en el nuevo matrimonio?
Para producir un niño afectado, ambos padres deben ser portadores, y el riesgo es entonces 1 en 4.
Sabemos que los padres del niño afectado es un portador. Si el nuevo cónyuge es, desde el punto de vista
genético, un miembro aleatorio de la población, su riesgo es portadora 2 pq, que hemos calculado como 1 en
50. El riesgo general es entonces 1/50 ¥ 1/4 = 1/200.
Esto supone que no hay antecedentes familiares de la misma enfermedad en la familia del nuevo cónyuge.
Ejemplo 3
ligada al cromosoma X de color rojo-verde ceguera afecta a 1 de cada 12 hombres suizos. ¿Qué proporción de hembras
suizos serán portadoras y qué proporción se verán afectados?
Suponiendo que se trata de un único fenotipo recesivo ligado al cromosoma X, las relaciones de
Hardy-Weinberg son los siguientes:
Los machos Las hembras
genotipos: UNA 1 UNA 2 UNA 1 UNA 1 UNA 1 UNA 2 UNA 2 UNA 2

frecuencias: pags q = 1/12 pags 2 2 pq q2
q = 1/12; por lo tanto p = 1 - q = 11/12. La frecuencia de portadores, 2 pq, es entonces 2 ¥ 1/12 ¥ 11/12 = 22/144,
y las frecuencias de mujeres afectadas homocigotos es
q 2 = 1 en 144. Por lo tanto, este modelo de un solo locus predice que el 15% de las mujeres serán portadores y 0,7% se
verá afectada.
De hecho, la frecuencia de mujeres afectadas es bastante más baja que este cálculo predice. Esto es
parte de la evidencia de que hay dos formas de ceguera de color rojo-verde, y protan deutan. Estas son
causadas por variantes en diferentes pero adyacentes genes en Xq28. Las matemáticas y la genética se
discuten en la entrada OMIM
303.900.
Endogamia
Los simples cálculos de Hardy-Weinberg no son válidos si el supuesto subyacente, que de una persona dos
alelos son recogidos de forma independiente de la reserva genética, es violada. En particular, no es un
problema si no se ha producido el apareamiento al azar.
apareamiento selectivo puede tomar varias formas, pero los que generalmente es más importante
endogamia. Un matrimonio en el que existe una relación genética entre los socios anterior se denomina consanguíneo
matrimonio.
Si te casas con un pariente que se casan a alguien cuyos genes se asemejan a su cuenta:
• Los familiares de primer grado ( padres, hijos, hermanos completos) comparten la mitad de sus genes (siempre para
padres e hijos; en promedio para los hermanos).
• parientes de segundo grado ( abuelos, nietos, tíos, tías, sobrinos, sobrinas, medios hermanos)
comparten un cuarto de sus genes, en promedio.
• parientes de tercer grado ( primer primos etc.) comparten una octava parte de sus genes en promedio.
En cada caso, el intercambio se refiere a la proporción de genes que son idénticos por descendencia, como
resultado de esa relación. Nosotros todos comparten muchos genes simplemente en virtud de todo ser humano.
los coeficiente de la relación entre dos personas es definida como la proporción de sus genes que comparten en
virtud de su relación. los
coeficiente de endogamia de una persona puede ser definida como la probabilidad de que reciban en un locus dado
dos alelos que son idénticos por descendencia. Es igual a la mitad del coeficiente de la relación de los padres. El mito
popular lo tendría que muchas poblaciones rurales o aisladas están fuertemente endogámicas y hacia atrás debido a
eso. De hecho, coe fi cientes de consanguinidad promedio en la mayoría de las poblaciones están muy por debajo
0,01, y casi nunca exceden 0,03 incluso en los grupos más aislados. A pesar de que la endogamia es raramente
significativo en el nivel de la población, puede tener importantes consecuencias para los individuos. Los cálculos
en Recuadro 3.6 muestran que el más raro una condición recesiva, mayor será la proporción de todos los casos
que son el producto de primo o otros matrimonios consanguíneos. Para la mayoría de las sociedades
occidentales sólo el 1% o menos de todos los matrimonios sería entre primera primos. Sin embargo, para una
condición recesiva con frecuencia génica q = 0,01, los espectáculos de fórmula que 6% de todos los niños
afectados nacería en que el 1% de los matrimonios. Lo contrario también se mantiene. Por ejemplo, entre los
europeos blancos del norte hay un aumento de poco consanguinidad entre los padres de los niños con fibrosis
quística, ya que la condición es tan común. Tay-Sachs enfermedad (OMIM 272800) está fuertemente asociado
con consanguinidad de los padres entre los no Judios, en los que es raro, pero mucho menos entre los Judios
Ashkenazi, en los que es más bien común.
Para las condiciones recesivos autosómicos raros, una base de cálculo de Hardy-Weinberg que ignora
la endogamia será mal sobreestimar la frecuencia portadora en la población en general. Para una pareja
que ya han tenido un hijo afectado, el riesgo de recurrencia es de 1 en 4, independientemente de si son
primos o no relacionado. Sin embargo, para situaciones en las que el riesgo de un niño afectado depende
de la estimación de la frecuencia de portadores en la población, un cálculo correcto requiere un
conocimiento de la teoría genética de la población, y de la genética de la población en cuestión, que va más
allá del ámbito de este libro.
Otras causas de las desviaciones de la relación de Hardy-Weinberg

La endogamia es con mucho la causa más importante de las desviaciones de la relación de Hardy-Weinberg
entre las frecuencias génicas y las frecuencias de genotipo. Otras posibilidades incluyen la migración selectiva y
la mortalidad. Si las personas con un determinado genotipo tienen más probabilidades de ser eliminado de la
población, por la migración o la muerte, a continuación, los que quedan se agotarán de que el genotipo, en
comparación con las predicciones de Hardy-Weinberg. La inmigración a gran escala de personas de una
población con una frecuencia gen diferente sería igualmente alterado la relación. Una generación de
apareamiento al azar haría su fi ce a restablecer una relación de Hardy-Weinberg, aunque con una nueva
frecuencia de genes. Sin embargo, si la población se mantuvo estratificación ed fi en grupos que no se
entrecruzan libremente, la relación de Hardy-Weinberg podría aplicarse dentro de cada grupo, pero no para la
población en general.
Para los estudios de marcador genético, el error sistemático de laboratorio es una importante causa posible de
una desviación aparente de las proporciones de Hardy-Weinberg esperados. Por ejemplo, el ensayo podría utilizarse
anotar heterocigotos poco fiable. proporciones observadas pueden ser comparados con la predicción de
Hardy-Weinberg mediante una C 2
prueba con k (k - 1) / 2 grados de libertad, donde hay k alelos en el locus siendo probados. Se necesitan más
tratamientos estadísticos sofisticados si los números son pequeños.
Factores que afectan las frecuencias génicas 87
Recuadro 3.6 efectos de la consanguinidad
Supongamos que un hombre se casa con su primo fi primera. Considere el riesgo de que tengan un bebé de un ff eja con una enfermedad
¼ ¼
autosómica recesiva que tiene la frecuencia de genes q. Si no sabemos nada de él, hay una posibilidad de 2 pq que es un portador de la
enfermedad. Si él es un portador, hay una probabilidad de 1 en 8, que su primo es también, en virtud de su ascendencia común ( Figura 1 ). El
riesgo general de un niño un ff ected es 2 pq ¥ 1/8 ¥ 1/4 = pq / 16. ¿Había tomado mujer sin relación el riesgo habría sido q 2, el mismo que para
cualquier otra pareja. La relación de riesgo es
½ ¼
pq / dieciséis: q 2 = pags: dieciséis q
Para una condición recesiva rara, q será pequeño; pags por lo tanto, será casi 1 y la relación simpli fi es a
una y dieciséis q
Supongamos que una proporción C de todos los matrimonios en una población están entre los primeros primos. Deje que cada matrimonio
producir un niño. Supongamos que el riesgo de que los niños sería una ff ected por cierto rara enfermedad autosómica recesiva, cuando los padres
son primos fi primeros, se X. El riesgo de un niño de un matrimonio no consanguínea es 16 qx. los C matrimonios entre primos producen xc un ff eja
los niños, y la (1 - C) Figura 1 Parientes comparten genes. Las cifras muestran la

matrimonios consanguíneos producen 16 qx ( 1 - C) un ff eja los niños. Una proporción c / [c + dieciséis q ( 1 - C)] de todos los FF ected hijos proporción de sus genes que los parientes comparten con un
nacerán a primera primos. La tabla muestra algunos ejemplos. individuo afectado (flecha) en virtud de su relación.
Proporción de todos los matrimonios que Frecuencia de alelo de la Porcentaje de todos los niños una ff
se encuentran entre primos primeros fi enfermedad ected cuyos padres son primos primera
0.01 0.01 6
0.01 0,005 11
0.01 0,001 39
0.05 0.01 25
0.05 0,005 de 40
0.05 0,001 77
Tenga en cuenta que hemos utilizado varios supuestos simplificadores:
• Al derivar el 01:16 q relación de los riesgos que utiliza la aproximación p = 1, lo que sería razonable sólo para
condiciones recesivas raras.
• Hemos ignorado la posibilidad de que el primo podría llevar el alelo mutante heredado de forma independiente, y no
como resultado de su relación con el hombre portador. Una vez más, que es razonable para una condición rara, pero no
para una muy común.
• Por último, se supone que todos los sindicatos estaban bien entre primeros primos o totalmente outbred. A pesar de estas aproximaciones,
sigue siendo cierto que en general las uniones consanguíneas contribuyen de manera desproporcionada a la incidencia de las enfermedades
recesivas raras.
Un punto fi nal a la nota es que no reconocida heterogeneidad de locus puede alterar el uso de la relación de
Hardy-Weinberg para calcular los riesgos genéticos. Supongamos que una enfermedad recesiva con frecuencia F en
realidad está causada por la homocigosidad en uno cualquiera de los 10 loci. El ejemplo del síndrome de Usher, citado
anteriormente, muestra que este no es un escenario realista. Para mantener la simplicidad matemática, vamos a
suponer que cada uno de los 10 loci contribuye igualmente a la incidencia de la enfermedad, por lo que cada uno
contribuye locus separadas F/ 10 a la incidencia. Informamos a un portador conocido de su riesgo de tener un hijo
afectado si su pareja no está relacionado y no tiene antecedentes familiares de la enfermedad. Como hemos calculado
previamente, el riesgo es 2 pq ¥ 1/4. Para cada locus, la enfermedad tiene una frecuencia del alelo ÷ ( F/ 10), y la
frecuencia de la portadora es de aproximadamente 2 ÷ ( F/ 10). Si nos eran conscientes de la heterogeneidad de locus,
nos asumimos la frecuencia del alelo de la enfermedad a ser ÷ F, y la frecuencia portadora sea aproximadamente 2 ÷ F. Para
alelos de enfermedad igualmente frecuentes en norte loci, el cálculo de un solo locus exagera el riesgo por un factor ÷ norte.
frecuencias génicas pueden variar con el tiempo
Una generación de apareamiento al azar es su fi ciente para establecer una relación de Hardy-Weinberg entre las
frecuencias génicas y las frecuencias de genotipo. En ausencia de cualquier factores perturbadores, las
frecuencias permanecerán sin cambios durante los generaciones (Hardy-Weinberg). Sin embargo, muchos
factores pueden causar frecuencias génicas para el cambio con el tiempo. Los mecanismos generales que afectan
a la frecuencia de la población de alelos se discuten en el Recuadro 10.5. cambios aleatorios (deriva genética) son
a menudo importantes en las poblaciones pequeñas. Sin embargo, para una fuerte
alelo de la enfermedad desventajoso, su frecuencia dependerá principalmente de un equilibrio entre la velocidad a

la que la mutación es la creación de ejemplos frescas y la velocidad a la que la selección natural es la eliminación
de ellos. Nuevos alelos se crean constantemente por mutación fresco y siendo eliminados (si es perjudicial) por la
selección natural.
La estimación de las tasas de mutación
Para cualquier nivel de la selección, se puede calcular la tasa de mutación que se requeriría para reemplazar los
genes perdidos por la selección. Si asumimos que, promediado en el tiempo, nuevas mutaciones reemplazan
exactamente los alelos de enfermedad perdidos por la selección natural, el cálculo nos dice que la tasa de mutación
presente. Podemos de fi nir la
coeficiente de selección ( s) como la posibilidad relativa de fracaso reproductivo de un genotipo debido a la
selección (el tipo fi ttest de la población tiene s = 0, un letal genética ha s = 1).
• Para una condición autosómica recesiva, una proporción q 2 de la población se ve afectada. La pérdida de la
enfermedad alelos cada generación es cuadrados 2. Esto podría ser equilibrado por mutación a una tasa de metro( 1 - q 2),
dónde metro es la tasa de mutación por gen por generación. Para el equilibrio, cuadrados 2 = metro( 1 - q 2). Si q es
pequeño, 1 - q 2 es muy cercano a 1, por lo que una buena aproximación m = cuadrados 2.
• Para una condición autosómica dominante poco frecuente, los homocigotos son excesivamente raros. Los heterocigotos
producen con frecuencia 2 pq ( frecuencia de gen de la enfermedad = pags). Sólo la mitad de los genes perdidos a través
del fracaso reproductivo de heterocigotos son el alelo de la enfermedad, por lo que la tasa de pérdida de genes es casi sp.
Esto podría ser equilibrado por una tasa de mutación de nuevo metro q 2. Si q es casi 1, metro q 2 es casi igual a metro.
Por lo tanto, si existe un equilibrio mutación-selección, m = sp.
• Para una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, la tasa de pérdida de genes a través de varones afectados es cuadrados.
Esto podría ser equilibrado por una tasa de mutación 3 metro, porque todos los cromosomas X en la población están
disponibles para la mutación, pero sólo un tercio de los cromosomas X que están en los hombres están expuestos a la
selección. Por lo tanto
m = cuadrados / 3.
Una alternativa, quizás más intuitiva, la formulación de estas relaciones expresa metro en términos de F, la
frecuencia de la enfermedad en la población, y F,
la aptitud física biológica de las personas afectadas (de fi nido simplemente como 1 - s):
• Para una condición autosómica recesiva, F = q 2; por lo tanto m = s q 2 = F( 1 - f).
• Para una condición autosómica dominante, F = 2 pq, que es muy casi 2 pags para una condición rara; m = sp =
F ( 1 - f) / 2.
• Para una condición recesiva ligada a X, F = q ( en los hombres), por lo m = cuadrados / 3 = F( 1 - f) / 3. Para muchas
condiciones dominantes y ligados al cromosoma X mutación tasas estimadas de esta manera están en línea con la
expectativa general, a partir de estudios en muchos organismos, que las tasas de mutación son típicamente de 10 -5 a 10 -6 por
gen por generación. Sin embargo, para muchas enfermedades autosómicas recesivas la tasa de mutación calculada es
notablemente alta. Considere la fibrosis quística fi (CF), por ejemplo.
Hasta hace muy poco, casi nadie con FQ vivió lo suficiente para reproducirse; por lo tanto s = 1. fibrosis quística
afecta a alrededor de un nacimiento en el año 2000 en muchas poblaciones del norte de Europa. Así, q 2 = 1/2000, y la
fórmula da m = 5 ¥ 10 -4. Esto sería una sorprendentemente alta tasa de mutación para cualquier gen, pero en realidad no
hay buena evidencia de que las nuevas mutaciones de FQ son muy raros. La distribución étnica de la FQ es muy
desigual: es principalmente una enfermedad de los europeos del norte, pero incluso entre aquellas personas, algunos
grupos, como los finlandeses tienen una incidencia muy baja. Es difícil entender cómo esto podría suceder si las
nuevas mutaciones fueron las tasas de mutación muy frecuente- son poco probable que difieren en gran medida entre
las poblaciones. Por otra parte, existe evidencia de que la mutación de FQ más común en los europeos del norte ha
estado en esas poblaciones durante muchos siglos (que se detallan en el Capítulo 14). Esto apunta al hecho de que el
cálculo de la tasa de mutación no es válido. La siguiente sección explica por qué.
La importancia de la ventaja heterocigótica

Vimos que la fórmula m = cuadrados 2 da una irrealmente alta tasa de mutación de la FQ (y para muchas
otras enfermedades autosómicas recesivas común). El cálculo no es válido porque no tiene en cuenta la
ventaja heterocigótica. portadores fibrosis quística tienen, o tenido en el pasado, algunos ventaja selectiva
sobre los homocigotos normales. Ha habido un debate sobre cuál podría ser esta ventaja. los CFTR gen
codifica un canal de cloruro de la membrana, que se requiere por Salmonella typhi para permitirle
OTRAS LECTURAS 89
CAJA 3.7 SELECCIÓN A FAVOR DE heterocigotos para FIBROSIS QUÍSTICA
Para la FQ, la frecuencia de la enfermedad en Dinamarca es aproximadamente uno de cada 2000
nacimientos. fenotipos: ff reflejada en Una Un ff reflejada
genotipos: Automóvil club británico Automóvil club británico Automóvil club británico
frecuencias: pags 2 2 pq q 2 = 1/2000
q 2 es 5 ¥ 10 -4; por lo tanto q = 0,022 y p = 1 - q = 0.978.

p / q = 0,978 / 0,022 = 43.72 = s 2 / s 1.
Si s 2 = 1 (a ff homocigotos reflejada nunca se reproducen), s 1 = 0,023.
Se mantendrá la presente frecuencia del gen CF, incluso sin mutaciones frescas, si Automóvil club británico
heterocigotos tienen en promedio 2,3% más niños que sobreviven Automóvil club británico homocigotos.
para entrar en las células epiteliales, así que tal vez Automóvil club británico heterocigotos son relativamente resistentes a la fiebre tifoidea, en
comparación con Automóvil club británico o Automóvil club británico homocigotos. Cualquiera que sea la causa de la ventaja del heterocigoto, si s 1
y s 2 son los coeficientes de la selección en contra de la Automóvil club británico
y Automóvil club británico genotipos respectivamente, entonces se establece un equilibrio (sin mutación recurrente)
cuando la relación de las frecuencias génicas de UNA y a, p / q, es s 2 / s 1.
Recuadro 3.7 ilustra el cálculo de CF, y muestra que una ventaja de heterocigotos demasiado pequeño para
observar en las encuestas de población puede tener un efecto importante en las frecuencias génicas.
condiciones recesivas autosómicas frecuentemente muestran una distribución muy desigual étnica, siendo
común en algunas poblaciones y poco común en otros. La explicación es a menudo una combinación de una efecto
fundador ( la población se deriva de un pequeño número de fundadores, uno de los cuales pasó a ser un
portador del gen) y heterocigotos ventaja.
Vale la pena recordar que las enfermedades mendelianas médicamente importantes son aquellas que son
a la vez común y grave. Todos ellos deben tener alguna característica especial que les permita siguen siendo
comunes en la cara de la presión de selección contra ellos. Esto puede ser una excepcionalmente alta tasa de
mutación (distrofia muscular de Duchenne), la propagación de premutaciones no patológicas (cambios de
secuencia no patógenas que son inestables y tienen una alta tasa de conversión a mutaciones patógenas,
mejor fi ed ejemplifica en X frágil síndrome de retraso mental; OMIM 300624), o la aparición de los síntomas
después de la edad reproductiva (enfermedad de Huntington), pero, por las condiciones recesivas comunes
graves, es más a menudo la ventaja heterocigótica.
CONCLUSIÓN
En este capítulo hemos considerado los genes de una manera que Gregor Mendel habría reconocido. Los
genes, como se trata aquí, se reconocen a través de los patrones de pedigrí que dan lugar a medida que
segregan a través de múltiples generaciones familiares. Personajes que no dan patrones mendelianos pedigrí
se explican con herramientas matemáticas que se derivan de la obra de contemporáneo, Francis Galton de
Mendel. Otras herramientas matemáticas desarrolladas por Hardy y Weinberg hace 100 años se pueden
utilizar para Deducir aspectos de la genética de poblaciones. Todo esto se puede hacer sin tener que preguntar
cuál es la naturaleza física de los genes es. Incluso cuando la relación de los genes en los cromosomas se
elaboró a principios del siglo XX, esto se hizo sin ningún conocimiento de su naturaleza física, o cualquier
necesidad de entender que, como veremos en el capítulo 14. Pero por supuesto que estamos interesados en
comprender qué genes hacen y lo que son, y para ello hay que conseguir físico-primera con células, y luego
con el ADN. Este es el objeto de los siguientes capítulos.
OTRAS LECTURAS
Introducción: algunas de fi niciones básicas Leer AP & Donnai D (2007) The New Genética Clínica. Vástago.
[Un libro de texto básico de grado que ilustra aspectos clínicos de los temas tratados
Druery CT y Bateson W (traductores, revisadas por Blumberg R) (1901) en este capítulo.] Universidad de Kansas Centro de Educación Genética.
El artículo de Mendel en Inglés. http://www.mendelweb.org/ Mendel.html [Inglés Una
traducción de documento original 1865 de Mendel, con notas.] http://www.kumc.edu/gec/ [Un portal a una amplia gama de recursos web que
cubren la genética básica.]
pedigrí patrones mendelianos

Epstein MP, Lin X & Boehnke M (2002) determinación ajustados
estimaciones de los parámetros revisados. A.m. J. Hum. Gineta. 70, 886-895. [A di
FFI culto papel matemática que sin embargo da referencias y discusión del
problema general de la corrección de sesgo de determinación útiles; El texto
completo está disponible en PubMed Central.]
Jobling MA y Tyler-Smith C (2000) Nuevos usos para los nuevos haplotipos:

la humana cromosoma Y, la enfermedad y la selección. Trends Genet. 16,
356-362.
Wilkie AOM (1994) La base molecular de la dominancia.
J. Med. Gineta. 31, 89-98. [Una revisión excelente de por qué algunos
personajes son dominantes y otros recesivos, con el énfasis en las condiciones
clínicas humanas.] Zschocke J (2008) dominante frente recesiva: Molecular
mecanismos en la enfermedad metabólica. J. Inherit. Metab. Dis. 31, 599-618.

[Una discusión detallada, con muchos ejemplos, de las limitaciones de la sencilla
división de caracteres mendelianos en dominante o recesivo.]
Las complicaciones para los patrones mendelianos pedigrí básicos
Cepa L, Dean JC, Hamilton MP & Bonthron DT (1998)

Una verdadera quimera hermafrodita resultante de la fusión de embriones después
de la fertilización in vitro. N. Engl. J. Med. 338, 166-169.
Van der Meulen MA, van der Meulen MJP & te Meerman GJ (1995)
El riesgo de recurrencia para los mosaicos germinales revisitados. J. Med. Gineta.
32, 102-104. [Modelación Matemática de los riesgos.]
Genética de caracteres multifactoriales

Falconer DS & Mackay TFC (1996) Introducción Para cuantitativa
La genética, 4ª ed. Longmans verde. [Un texto accesible que cubre todos los aspectos
de la genética cuantitativa; no especi fi camente se centró sobre la genética humana.]
detalles biográficos, comentarios, y una amplia gama de facsímil

documentos sobre la vida y logros de Francis Galton están disponibles
en http://galton.org/
Factores A ff eja frecuencias génicas

Harper PS (2001) asesoramiento genético, 5ª ed. Hodder Arnold.
[El texto estándar; incluye muchos ejemplos de genealogías.] El libro de
Falconer y Mackay referencia anteriormente tiene una muy
sección introductoria útil en las frecuencias de genes y los factores
determinantes y el cambio de ellos.

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Capítulo 3

Los genes en las genealogías y las

observación pueden ir desde la simple inspección de las investigaciones de laboratorio sofisticados.

3.1 monogénicas VERSUS Herencia multifactorial

Recuadro 3.2 BASES DE DATOS DE ENFERMEDADES genético humano y caracteres mendelianos

los Base de datos de asociación genética ( http: // geneticassociationdb

Figura 3.1 Espectro de determinación genética. ABO grupo

masculino apareamiento Figura 3.2 Principales símbolos utilizados en las genealogías. El

símbolo de punto para un portador, y las líneas dobles de

significa necesariamente que una persona no es portadora, o que

3.2 PATRONES DE PEDIGREE mendeliana Hay cinco

patrones básicos de pedigrí mendeliana

• recesivo ligado al cromosoma X

se discuten a continuación y se ilustra en las figuras 3.13-3.21. 1 2

Figura 3.4 patrón Pedigree de una condición autosómica

una consulta es 1 de cada 2 hombres o 1 en 4 de toda la primavera o FF.

dominante. En los organismos experimentales, los genetistas utilizan el término co-dominante

IV Figura 3.7 patrón pedigrí hipotética de una condición

CAJA 3.3 Sumario de patrones de herencia

Herencia autosómica recesiva (Figura 3.4):

• Es un ff ECTS u otro sexo.

A principios de la embriogénesis cada célula de alguna manera cuenta su número de cromosomas X, y

• XY machos mantienen su activo (sin cuerpo de Barr) X sola.

• hembras XX inactivan una X en cada célula (un cuerpo Barr).

El mosaicismo debido a X-inactivación

Pocos genes en el cromosoma Y

Los genes de la región seudoautosómica

Y Y * Figura 3.9 Pedigree de una condición pseudoautosomal. El

Y, pero en el cromosoma X en todas ff otro un individuos

Figura 3.10 Pedigree de una enfermedad determinada

Las condiciones causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial

La herencia es matrilineal, porque los espermatozoides no contribuyen mitocondrias al cigoto (algunas

* denota un gen de secuencia conocida.

Obtención de los coeficientes adecuados: el problema del sesgo de determinación

Figura 3.11 la comprobación sesgada. En cada uno de estos 16

genealogías, ambos padres son portadores de una enfermedad

autosómica recesiva. En general, los 32 niños muestran la espera 1:

2: 1 distribución de los genotipos ( AUTOMÓVIL CLUB BRITÁNICO, 8/32;

Automóvil club británico,

pueden ser reconocidos sólo a través de un ff ected los niños, sólo

las familias que se muestran en el área sombreada serán recogidos,

y la proporción de los niños en esa muestra que son un ff ected

la corrección de tal determinación sesgada y la recuperación de la

La relación entre caracteres mendelianos y secuencias de genes

CAJA 3.4 CÁLCULO y corrección de la relación de segregación PARA UN RECESIVA

(1/4) norte todos los niños una ff reflejada

( norte, 1) (1/4) norte -1 ( 3/4) todos excepto un niño un ff reflejada

norte ¥ ( norte - 1) ¥ ( norte - 2) ¥ ( norte - 3) ¥ ... ¥ 2 ¥ 1

9 familias con 2 un ff reflejada total de 18 un ff reflejada, 9 Una ff reflejada

27 familias con 1 un ff reflejada total de 27 un ff reflejada, 54 Una ff reflejada

relación de segregación aparente 48 / (48 + 63) = 48/111 = 0,432

Corrección de la relación de segregación

Si: p = el verdadero (imparcial) relación de segregación

I = el número de un ALP ected niños

Figura 3.12 Complementación. A ff ected individuos todos tienen

los padres Una reflejada pero consanguíneos, y cada uno tiene un ff

un ff en la generación II son homocigotos para la pérdida de audición

y II 7 son ff UNA reflejada. Esto demuestra que las mutaciones en la

Un locus ( UNA) Dos loci ( A, B)

O ff genotipo primavera Automóvil club británico AaBb

O ff fenotipo primavera anormal normal

Locus heterogeneidad es de esperar en condiciones tales como sordera, ceguera o discapacidad de

3.3 COMPLICACIONES PARA LA BASE mendeliana PATRONES DE