Psicofarmacología

Capítulo 4
Psicofarmacología
Sumario
Principios de la psicofarmacología
Visión general de la psicofarmacología
Farmacocinética
Eficacia de los fármacos
Efectos de la administración repetida
Efecto placebo
Lugares de acción de los fármacos
Efectos sobre la producción de neurotransmisores
Efectos sobre el almacenamiento y la liberación de neurotransmisores
Efectos sobre los receptores
Efectos sobre la recaptación o destrucción de neurotransmisores
Neurotransmisores y neuromoduladores
Aminoácidos
Acetilcolina
Monoaminas
Péptidos
Lípidos
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Objetivos de aprendizaje
OA 4.1 Diferenciar entre los términos fármaco, efecto farmacológico y lugar de acción.
OA 4.2 Describir la relación entre las cuatro etapas de la farmacocinética.
Identificar cómo puede medirse la eficacia de los fármacos e indicar dos motivos por los
OA 4.3
cuales se producen diferencias en dicha eficacia.
Diferenciar entre tolerancia, sensibilización y efectos de abstinencia después del consumo
OA 4.4
repetido de un fármaco.
OA 4.5 Describir un placebo y el efecto placebo.
Resumir de qué modo las moléculas de un fármaco pueden aumentar o disminuir la síntesis
OA 4.6
de neurotransmisores.
Distinguir entre los efectos de los agonistas y los antagonistas en el almacenamiento y la
OA 4.7
liberación de neurotransmisores.
OA 4.8 Comparar los efectos de los agonistas y los antagonistas en el receptor.
Describir los efectos de los agonistas en la recaptación y degradación de los
OA 4.9
neurotransmisores.
OA 4.10 Comparar las características de los sistemas de neurotransmisores de aminoácidos.
OA 4.11 Resumir las características de los sistemas de acetilcolina.
OA 4.12 Resumir las características principales de los sistemas de monoaminas.
Comparar las características de los neurotransmisores peptídicos y los neurotransmisores
OA 4.13
clásicos.
OA 4.14 Resumir las características de los sistemas de neurotransmisores lipídicos.
Un sábado por la noche en 2011, un médico recibió un confuso mensaje de texto de un paciente
llamado Lucas. Al texto se adjuntaba una fotografía nocturna tomada desde un porche con la
visión de una profunda oscuridad. Lucas no se identificaba en el texto, por lo que el médico
ignoró el mensaje al pensar que se trataba de un error. A la mañana siguiente, recibió otro
mensaje de texto del mismo número de teléfono que le empezó a preocupar. Así que llamó a
Lucas y mantuvo con él una conversación telefónica de una hora para aclarar los mensajes.
Lucas le dijo que hacía tres semanas había empezado a usar unas sales de baño compradas en
la tienda de la esquina. Después de comprarlas, empezó a esnifarlas como si fuera cocaína, y
describió el efecto y el olor como semejantes a esta sustancia estupefaciente.
Las sales de baño suelen contener varios tipos de fármacos similares a un estimulante llamado
khat, proveniente de la planta homónima, o Catha edulis. Dichas sales producen unos efectos
parecidos a otros estimulantes que se usan como drogas, entre ellos la cocaína y la
metanfetamina, al aumentar la actividad de varios neurotransmisores en la sinapsis, entre ellos
la dopamina y la serotonina.
Lucas siguió consumiendo las sales a diario durante tres semanas. Estaba irritable, perdió peso
y mantenía discusiones frecuentes con sus familiares. Describió su pensamiento como una
carrera a toda prisa y sufría insomnio. También tenía alucinaciones, y veía personas andando
por la casa y por el patio. La fotografía tomada desde el porche respondía a un intento por
documentar esas visitas.
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Después de su charla con el médico, Lucas acudió al servicio de urgencias de su localidad.
Preocupados por las alucinaciones y los demás síntomas, los profesionales del hospital lo
ingresaron y lo sometieron a vigilancia durante toda la noche. Unas treinta horas después de
dejar de esnifar las sales, los síntomas y el estado mental de Lucas, incluido el contenido de sus
pensamientos, volvieron a la normalidad y fue dado de alta (Gunderson y cols., 2013).
*****
Este caso práctico incluye ejemplos de varios conceptos fundamentales de la psicofarmacología

que se analizarán en este capítulo: efectos farmacológicos, lugares de acción y vía de
administración. El caso describe asimismo los efectos de aumentar la actividad de los sistemas
de neurotransmisores de monoamina. El campo de la neurociencia de la conducta descrito en
este capítulo está dedicado a comprender la interacción de los fármacos con el sistema nervioso
que afectan no solo a la conducta, sino también a la salud física, emocional y psicológica.
A medida que avance por el capítulo, recuerde el impacto que tienen en las personas las
sustancias terapéuticas y las drogas descritos en este capítulo. Este comienza con una revisión
de los principios básicos de la psicofarmacología. A continuación se analizan los lugares de
acción. La última parte del capítulo resume los neurotransmisores y neuromoduladores
específicos. En la figura de la siguiente página se presentan varias regiones del encéfalo a las
que se prestará una atención especial a lo largo del capítulo.
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Principios de la psicofarmacología
El Capítulo 2 presentó las células del sistema nervioso y el Capítulo 3 describió su estructura
básica. Ahora es el momento de ampliar esta información introduciendo el campo de la
psicofarmacología. La psicofarmacología es el estudio de los efectos de los fármacos sobre el
sistema nervioso central. En este apartado se ofrece una panorámica general de este campo
así como las descripciones de la farmacocinética, la eficacia farmacológica, los placebos y los
efectos del consumo repetido de un fármaco.
Visión general de la psicofarmacología

¿Qué es una droga? Como sucede con muchas palabras, esta tiene varios significados
diferentes. Por una parte, denota la medicación o fármaco que obtendríamos en una farmacia,
una sustancia química que posee efectos terapéuticos sobre una enfermedad o sus síntomas.
En otro contexto, la palabra hace referencia a una sustancia de la que probablemente se abuse,
como heroína o cocaína (véase la Figura 4.1).
El significado de fármaco usado en este libro (y el aceptado habitualmente por los

farmacólogos) es el de «sustancia química exógena innecesaria para el funcionamiento celular
normal que altera significativamente las funciones de ciertas células del organismo cuando se
administra en dosis relativamente bajas». Como el tema de este capítulo es la
psicofarmacología, solo nos ocuparemos de las sustancias que alteran las funciones de células
del sistema nervioso.
El término exógeno es clave para entender los fármacos. En este contexto, exógeno significa
producido fuera del organismo, con lo que se descartan los mensajeros químicos producidos
por el organismo, como neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas. Los mensajeros
químicos generados por el organismo no son fármacos. La definición también excluye a
nutrientes esenciales, como proteínas, grasas, hidratos de carbono, minerales y vitaminas,
componentes necesarios de una dieta sana. Por último, determina que los fármacos son
eficaces en dosis bajas. Este matiz es importante, porque cualquier sustancia en grandes
cantidades, incluso una tan vulgar como la sal común, altera las funciones de las células.
Como veremos en este capítulo, los compuestos tienen efectos y lugares de acción. Los efectos
farmacológicos son los cambios que observamos en los procesos fisiológicos y la conducta del
individuo. Por ejemplo, los efectos de la codeína, la morfina y otros opiáceos son una menor
sensibilidad al dolor, ralentización del sistema digestivo, sedación, relajación muscular,
constricción de las pupilas y, en dosis elevadas, euforia. Los v de los compuestos son los puntos
en que las moléculas de estos interaccionan con otras moléculas situadas sobre la superficie o
en el interior de las células, afectando así a algunos procesos bioquímicos de esas células. Por
ejemplo, los lugares de acción de los opiáceos son receptores especializados presentes en la
membrana de ciertas neuronas. Cuando las moléculas de opiáceos se acoplan a estos
receptores y los activan, los compuestos alteran la actividad de estas neuronas y ejercen sus
efectos. Este capítulo se ocupa de los efectos farmacológicos y también de los lugares de acción.
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La psicofarmacología es un campo importante de la neurociencia. Ha sido la responsable del
desarrollo de fármacos psicoterapéuticos, usados para tratar trastornos psicológicos y
conductuales. También ha proporcionado herramientas que permitieron a otros investigadores
estudiar las funciones de células del sistema nervioso y las conductas controladas por circuitos
neuronales concretos.
Figura 4.1 Psicofarmacología: estudio de los efectos de los fármacos en el sistema nervioso y
en la conducta
La psicofarmacología es una subdisciplina del campo de la farmacología. Sus especialistas

estudian las sustancias que afectan al sistema nervioso y la conducta en dos
Este capítulo no es el único del libro que se ocupa del tema de la psicofarmacología. En otros
capítulos se expone el uso de compuestos para investigar las características de los circuitos
neuronales implicados en el control de la percepción, memoria y conducta. Además, los
Capítulos 16 y 17 abordan el empleo de fármacos en el estudio y tratamiento de trastornos
mentales como la esquizofrenia, la depresión y los trastornos de ansiedad, y el Capítulo 18 versa
sobre la fisiología de la drogadicción.
Este capítulo comienza con una descripción de los principios básicos de la psicofarmacología:
vías de administración de los fármacos y su destino dentro del organismo. La segunda sección
se ocupa de los lugares de acción, y la última está dedicada a neurotransmisores y
neuromoduladores específicos y los efectos fisiológicos y conductuales de compuestos
concretos que interaccionan con ellos.
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Farmacocinética
La farmacocinética incluye las etapas por las cuales los fármacos son 1) absorbidos, 2)
distribuidos por el organismo, 3) metabolizados y 4) excretados. Estas etapas pueden verse
como descriptivas del ciclo de vida de una molécula farmacológica en el cuerpo. En primer lugar,
las moléculas son absorbidas de acuerdo con la forma de su administración. Por ejemplo, si un
fármaco se toma por vía oral, es absorbido por la mucosa del aparato digestivo. En los párrafos
que se ofrecen a continuación se exponen las distintas formas de administración de los
fármacos. Una vez absorbidas, las moléculas farmacológicas se distribuyen por todo el
organismo a través de la sangre en el sistema circulatorio, incluido el SNC en el que están
ubicados muchos lugares de acción. Al mismo tiempo, dichas moléculas se metabolizan, o
cambian a una forma inactiva, por la acción de las enzimas. La mayor parte de las enzimas
metabolizadoras de fármacos se encuentran en el hígado. Por último, las moléculas de fármacos
son excretadas y eliminadas del organismo, normalmente a través de los riñones (véase la
Figura 4.2).
ABSORCIÓN: VÍAS DE ADMINISTRACIÓN. En primer lugar, vamos a considerar las vías por las
que pueden administrarse fármacos. Para los animales de laboratorio, la vía más frecuente es
la inyección. El fármaco se disuelve en un líquido y se inyecta con una aguja hipodérmica. La vía
más rápida es la inyección intravenosa (i.v.), o en una vena. El fármaco llega inmediatamente al
torrente sanguíneo y alcanza el encéfalo en unos segundos. Las desventajas de la
administración i.v. son el mayor cuidado y habilidad que requiere en comparación con casi
todas las demás formas de inyección y el hecho de que toda la dosis llega al torrente sanguíneo
a la vez. Si un sujeto es especialmente sensible al fármaco, es posible que apenas haya tiempo
para administrar otro fármaco que contrarreste sus efectos.
La inyección intraperitoneal (i.p.) es rápida, pero no tanto como la i.v. El fármaco se inyecta a
través de la pared abdominal en la cavidad peritoneal, el espacio que rodea el estómago, el
intestino, el hígado y otros órganos abdominales. La inyección i.p. es la vía más frecuente para
administrar fármacos a pequeños animales de laboratorio. La inyección intramuscular (i.m.) se
realiza directamente en un músculo grande, como los presentes en el brazo, el muslo o las
nalgas. El fármaco se absorbe al torrente sanguíneo a través de los capilares del músculo.
También es posible inyectar un 90fármaco en el espacio situado debajo de la piel mediante la
inyección subcutánea (s.c.).
Figura 4.2 Los cuatro componentes de la farmacocinética
La administración oral es la forma más frecuente de administrar medicinas a las personas.

Algunas sustancias químicas no pueden administrarse por vía oral, porque el ácido gástrico o
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las enzimas digestivas las destruirían, o bien no se absorben al torrente sanguíneo desde el
aparato digestivo. Por ejemplo, la insulina (hormona peptídica) debe inyectarse. La
administración sublingual de algunos fármacos se consigue colocándolos debajo de la lengua.
El fármaco se absorbe al torrente sanguíneo a través de los capilares de la membrana mucosa
que reviste la boca. Algunos fármacos utilizados para tratar la migraña se administran de este
modo, con lo que se logra un inicio más rápido de los efectos terapéuticos con menor riesgo de
irritación estomacal.
Los pulmones constituyen otra vía de administración: inhalación. La nicotina, la base libre de
cocaína y la marihuana suelen fumarse. Además, muchos anestésicos generales son gases
administrados por inhalación. El recorrido desde los pulmones al encéfalo es muy corto, y los
fármacos así administrados ejercen sus efectos rápidamente.
Algunos fármacos se absorben directamente a través de la piel, de modo que pueden usarse
por administración tópica. Las hormonas esteroideas, naturales o artificiales, se administran en
ocasiones por esta vía, al igual que la nicotina (como tratamiento para facilitar que una persona
deje de fumar). La membrana mucosa que reviste los conductos nasales también es una vía
para la administración tópica. Drogas de abuso habituales, como el clorhidrato de cocaína,
suelen esnifarse, de modo que entran en contacto con la mucosa nasal. Esta vía lleva la
sustancia al encéfalo muy rápido. El nombre técnico y apenas usado de esta vía es insuflación.
Tenga en cuenta que esnifar no es lo mismo que inhalar; cuando se esnifa cocaína en polvo,
acaba en la membrana mucosa de los conductos nasales, no en los pulmones.
Por último, es posible administrar fármacos directamente en el encéfalo. Como vimos en el

Capítulo 2, la barrera hematoencefálica impide que algunas sustancias químicas salgan de los
capilares y entren en el encéfalo. Algunos fármacos no atraviesan la barrera hematoencefálica.
Si tienen que alcanzar el encéfalo, deben ser inyectados directamente en él o en el líquido
cefalorraquídeo del sistema ventricular encefálico. Para estudiar los efectos de un fármaco en
una región específica del encéfalo (p. ej., determinado núcleo del hipotálamo), el investigador
inyectará una cantidad muy pequeña del fármaco directamente en el encéfalo. Esta técnica,
denominada administración intracerebral, se describe con más detalle en el Capítulo 5. Si se
desea que el fármaco se distribuya extensamente por el encéfalo, el investigador sobrepasa la
barrera hematoencefálica inyectando el fármaco en un ventrículo cerebral. Entonces, el
fármaco se absorbe en el tejido encefálico, donde ejerce su acción. Esta vía, la administración
intracerebroventricular (i.c.v.), apenas se usa en las personas, solo para administrar antibióticos
directamente al encéfalo en ciertos tipos de infección.
La Figura 4.3 muestra el curso temporal de las concentraciones sanguíneas de una droga de
abuso frecuente, la cocaína, con la inyección intravenosa, inhalación, administración oral y
esnifado. Las cantidades administradas no eran idénticas, pero el gráfico ilustra la velocidad
relativa con la que esta sustancia llega a la sangre.
Figura 4.3 Cocaína en el plasma sanguíneo
El gráfico muestra la concentración de cocaína en el plasma sanguíneo tras ser administrada mediante inyección
intravenosa, inhalación, vía oral y esnifada.
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(Adaptado de Feldman, R. S., Meyer, J. S., and Quenzer, L. F. Principles of Neuropsychopharmacology. Sunderland, MA: Sinauer Associates,
1997; a partir de Jones, R. T. NIDA Research Monographs, 1990, 99, 30-41.)
DISTRIBUCIÓN: LLEGADA DE LOS FÁRMACOS AL EN-CÉFALO. Los fármacos solo ejercen efectos
cuando alcanzan sus lugares de acción. En el caso de los compuestos que afectan a la conducta,
la mayoría de estos lugares están en unas células determinadas del sistema nervioso central,
sobre su superficie o en el interior. La sección previa describió las vías por las que puede
introducirse un fármaco en el organismo. Con la excepción de la administración intracerebral o
intracerebroventricular, las vías de administración solo varían en la 91velocidad con la que el
fármaco alcanza el sistema circulatorio. Pero ¿qué sucede después? A continuación las
moléculas deben llegar a los lugares de acción en el sistema nervioso para producir cambios en
la conducta y en los procesos mentales.
El factor más importante a la hora de determinar la tasa de llegada al lugar de acción encefálico
de un fármaco del torrente sanguíneo es la solubilidad en lípidos, o capacidad de las moléculas
de base lipídica de atravesar las membranas celulares (véase el Capítulo 2). La barrera
hematoencefálica solo es una barrera para moléculas hidrosolubles. Las moléculas liposolubles
atraviesan las células que revisten los capilares del sistema nervioso central y se distribuyen
rápidamente por todo el encéfalo. Por ejemplo, la heroína (diacetilmorfina) es más liposoluble
que la morfina. Así pues, una inyección intravenosa de heroína produce efectos más
rápidamente que una de morfina. Aunque las moléculas de las dos sustancias son igual de
eficaces cuando alcanzan sus lugares de acción encefálicos, el hecho de que las moléculas de
heroína lleguen más rápido significa que producen un «subidón» más intenso, y esto explica
por qué los drogadictos prefieren la heroína a la morfina.
METABOLISMO Y EXCRECIÓN. Los fármacos no se quedan en el organismo para siempre.

Muchos son metabolizados por enzimas y todos se excretan en último término, principalmente
por el riñón. El hígado es muy importante en la inactivación enzimática de las sustancias, pero
la sangre también contiene algunas enzimas inactivadoras. El encéfalo también tiene enzimas
que degradan ciertos compuestos. En algunos casos, las enzimas transforman moléculas del
fármaco en otras que no son activas biológicamente por sí mismas. En ocasiones, la molécula
transformada es incluso más activa que la administrada. En esos casos, los efectos
farmacológicos pueden durar mucho tiempo. Por ejemplo, el clordiacepóxido se utiliza para
tratar los síntomas de ansiedad. Los efectos de una dosis de este fármaco pueden durar más de
24 horas, en parte porque algunas de las moléculas metabolizadas permanecen activas en el
organismo durante más tiempo incluso que la molécula de fármaco original (Greenblatt y cols.,
1981).
8
Eficacia de los fármacos
OA 4.3 Identificar cómo puede medirse la eficacia de los fármacos e indicar dos motivos por
los cuales se producen diferencias en dicha eficacia.
Los fármacos varían enormemente en cuanto a su eficacia. Los efectos de una pequeña dosis
de un fármaco relativamente eficaz pueden igualarse o superar aquellos de un fármaco
relativamente ineficaz en dosis mayores. La mejor manera de medir la eficacia de un fármaco
es construir una curva dosis-respuesta. Para realizarla, varios sujetos reciben distintas dosis de
un fármaco, definidas habitualmente como miligramos del fármaco por kilogramo de peso
corporal, y se representan en una gráfica frente a los efectos farmacológicos. Como las
moléculas de la mayoría de los fármacos se distribuyen por toda la sangre y después por el resto
del organismo, un individuo más pesado (persona o animal de laboratorio) requerirá mayor
cantidad del fármaco para conseguir la misma concentración que la lograda por una dosis
menor en otro sujeto más pequeño. Las dosis progresivamente mayores de un fármaco causan
efectos cada vez más grandes hasta alcanzar el punto del efecto máximo. A partir de este punto,
el incremento de la dosis no modifica la magnitud del efecto (véase la Figura 4.4).
La mayoría de los fármacos tiene más de un efecto. Los opiáceos, como morfina, codeína y
oxicodona, producen analgesia (menor sensibilidad al dolor), pero también reducen la actividad
de las neuronas del bulbo raquídeo que controlan la frecuencia cardíaca y la respiración. El
médico que prescribe un opiáceo para aliviar el dolor del paciente desea administrar una dosis
suficiente para conseguir analgesia, pero no tan elevada como para reducir la frecuencia
cardíaca y la respiración, efectos que podrían ser mortales. La Figura 4.5 muestra dos curvas
dosis-respuesta, una para el efecto analgésico de la morfina y la otra de su efecto reductor de
la respiración. La diferencia entre estas curvas indica el margen de seguridad del fármaco.
Obviamente, los fármacos más deseables tienen un gran margen de seguridad.
Figura 4.4 Curva dosis-respuesta
Dosis progresivamente mayores del fármaco producen efectos cada vez más grandes hasta que se alcanza el efecto máximo.
Después de este punto, el aumento de la dosis no produce ningún incremento en el efecto del fármaco. Sin embargo, sí aumenta
el riesgo de efectos secundarios adversos.
9
Una medida del margen de seguridad de un fármaco es su índice terapéutico. Para averiguar
este parámetro se administran dosis variables del fármaco a un grupo de animales de
laboratorio o voluntarios humanos. Se obtienen dos números: la dosis que produce los efectos
deseados en el 50 % de los sujetos y la dosis que produce efectos tóxicos en el 50 % de los
mismos. El índice terapéutico es el cociente entre esas dos cifras. Por ejemplo, si la dosis tóxica
es cinco veces mayor que la dosis eficaz, el índice terapéutico será 5. Cuanto más pequeño sea
el índice terapéutico, más cuidadoso hay que ser a la hora de prescribir el fármaco. Por ejemplo,
los barbitúricos son fármacos utilizados antiguamente para tratar la ansiedad y tienen índices
terapéuticos relativamente bajos, de 2 o 3. Por el contrario, benzodiacepinas como el diacepam
poseen índices terapéuticos muy superiores a 100. En consecuencia, una sobredosis accidental
de un barbitúrico tiene más probabilidades de ser letal que una similar de una benzodiacepina.
¿Por qué los fármacos tienen una eficacia variable? Hay dos motivos: los lugares de acción y la
afinidad de un fármaco por su lugar de acción.
Figura 4.5 Curvas dosis-respuesta para la morfina
La curva dosis-respuesta de la izquierda muestra el efecto analgésico de la morfina, y la curva de la

derecha ilustra uno de sus efectos secundarios adversos, la reducción de la respiración. El margen de
seguridad de un fármaco queda reflejado por la diferencia entre la curva dosis-respuesta de sus efectos
terapéuticos y la correspondiente a sus efectos secundarios adversos.
En primer lugar, fármacos distintos (aunque compartan efectos conductuales) pueden tener
lugares de acción diferentes. Por ejemplo, tanto la morfina como el ácido acetilsalicílico poseen
efectos analgésicos, pero la morfina suprime la actividad de neuronas de la médula espinal y el
encéfalo que participan en la percepción del dolor, mientras que el ácido acetilsalicílico reduce
la producción de una sustancia química implicada en la transmisión de información desde el
tejido lesionado a las neuronas sensibles al dolor. Dado que los fármacos actúan de modos muy
distintos, una dosis determinada de morfina (expresada como miligramos por kilogramo de
peso corporal) reduce mucho más el dolor que la misma dosis de ácido acetilsalicílico.
El segundo motivo por el que los fármacos varían en cuanto a su eficacia está relacionado con
la afinidad de la sustancia por su lugar de acción. La mayoría de los fármacos de interés para el
psicofarmacólogo ejercen sus efectos uniéndose a otras moléculas situadas en el sistema
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nervioso central: receptores pre- o postsinápticos, moléculas transportadoras o enzimas
implicadas en la producción o inactivación de neurotransmisores. Los fármacos varían
enormemente en lo que respecta a su afinidad por las moléculas a las que se unen, la facilidad
con la que se unen las dos moléculas. Un fármaco con alta afinidad producirá efectos en una
concentración relativamente baja, mientras que aquellos fármacos con afinidad baja deben
administrarse en dosis mayores. Así pues, incluso dos fármacos con lugares de acción idénticos
pueden tener una eficacia muy distinta si su afinidad por los lugares de unión es diferente.
Además, como la mayoría de los fármacos tiene múltiples efectos, es posible que un fármaco
tenga alta afinidad por alguno de sus lugares de acción y baja afinidad por otros. El mejor
fármaco es el que posee una afinidad elevada por los lugares de acción que producen efectos
terapéuticos y una afinidad baja por aquellos lugares de acción que generan efectos
secundarios tóxicos. Uno de los objetivos de la investigación que llevan a cabo las compañías
farmacéuticas es encontrar sustancias químicas con este patrón de efectos.
Efectos de la administración repetida

OA 4.4 Diferenciar entre tolerancia, sensibilización y efectos de abstinencia después del
consumo repetido de un fármaco.
A menudo, cuando un fármaco se administra repetidamente, sus efectos no permanecen

constantes. En la mayoría de los casos, los efectos disminuirán, fenómeno conocido como
tolerancia. En otros casos, el fármaco es cada vez más eficaz, efecto denominado
sensibilización.
Pasemos a considerar la tolerancia primero. Este fenómeno se observa en muchas drogas de

abuso frecuentes. Por ejemplo, un consumidor habitual de heroína necesita cantidades cada
vez mayores de la droga para que sea eficaz. Y una vez que la persona ha tomado heroína
regularmente durante el tiempo necesario para desarrollar tolerancia, sufrirá síntomas de
abstinencia si interrumpe bruscamente el consumo. Los síntomas de abstinencia consisten
básicamente en lo contrario de los efectos de la sustancia. Por ejemplo, la heroína produce
euforia; su abstinencia causa disforia, un sentimiento de tristeza con ansiedad. La heroína causa
relajación, y su abstinencia, agitación.
Los síntomas de abstinencia están causados por el mismo mecanismo responsable de la

tolerancia. La tolerancia es el resultado del intento del organismo de compensar los efectos del
fármaco. Es decir, la mayoría de los sistemas del organismo, incluidos los controlados por el
encéfalo, están regulados de tal manera que permanezcan en un valor óptimo. Cuando los
efectos de un compuesto alteran estos sistemas durante un tiempo prolongado, los
mecanismos compensadores empiezan a producir la reacción contraria, compensando, al
menos parcialmente, la desviación respecto a ese valor óptimo. Estos mecanismos explican el
hecho de que deba tomarse una cantidad cada vez mayor de la sustancia para lograr un nivel
de efectos determinado. Cuando la persona deja de consumirla, los mecanismos
compensadores se hacen sentir, al no estar contrarrestados por la acción de la sustancia.
Cuando una persona ha consumido repetidamente un fármaco en cantidad suficiente para
producir síntomas de abstinencia cuando deja de usarlo, se dice que tiene dependencia física
de la sustancia. La dependencia física es uno de los aspectos que contribuye al consumo de
drogas, que se analizará en mayor detalle en el Capítulo 18.
11
La investigación indica que hay varios tipos de mecanismos compensadores que acompañan al
consumo reiterado de un fármaco. Como veremos, muchos fármacos que afectan al encéfalo
ejercen su acción uniéndose a receptores y activándolos. El primer mecanismo compensador
consiste en reducir la eficacia de esa unión. Los receptores se hacen menos sensibles al fármaco
y, disminuye su afinidad por él, o bien disminuye el número de receptores. El segundo
mecanismo compensador implica al proceso que acopla los receptores con canales iónicos de
la membrana o con la producción 93de segundos mensajeros. Tras la estimulación repetida de
los receptores, uno o más pasos del proceso de acoplamiento se hacen menos eficaces (por
supuesto que pueden producirse ambos fenómenos). El Capítulo 18, dedicado a las causas y
efectos de la drogadicción, describe en detalle estos mecanismos compensadores.
Muchos fármacos tienen varios sitios de acción distintos, produciendo así efectos diferentes.
Esto significa que parte de los efectos de un fármaco pueden presentar tolerancia, pero otros
no. Por ejemplo, los barbitúricos causan sedación y también reducen la actividad de las
neuronas que controlan la respiración. Los efectos sedantes muestran tolerancia, pero la
reducción respiratoria no. Esto se traduce en que, si se toman dosis cada vez mayores de un
barbitúrico para conseguir el mismo nivel de sedación, la persona comienza a correr el riesgo
de ingerir una dosis peligrosa del fármaco.
La sensibilización es, sin duda, exactamente lo contrario de la tolerancia: dosis repetidas de un

fármaco producen efectos cada vez mayores. La sensibilización es menos frecuente que la
tolerancia y algunos de los efectos de un fármaco pueden presentar sensibilización, mientras
que otros muestran tolerancia. Por ejemplo, las inyecciones repetidas de cocaína tienen cada
vez más probabilidad de causar trastornos del movimiento y convulsiones, mientras que el
efecto eufórico de la droga no muestra sensibilización, e incluso podría estar sujeto a tolerancia
(véase la Figura 4.6).
Efecto placebo
Un placebo es una sustancia inocua sin efectos fisiológicos específicos. Pero aunque los
placebos no contienen moléculas de fármacos activos, es incorrecto afirmar que no tienen
efectos. Si una persona espera que un placebo posea un efecto fisiológico o psicológico, la
administración del mismo puede producir en realidad ese efecto. Las respuestas al placebo
pueden ser resultantes de cambios en la motivación, las expectativas o las formas de
aprendizaje, como el acondicionamiento clásico (Price y cols., 2008).
Con la experiencia de un efecto placebo pueden relacionarse numerosos factores. Los externos,
como ver la inyección del placebo, pueden producir una analgesia postoperatoria (Price y cols.,
2008). Informar a los sujetos de que un placebo es un estimulante deriva en un aumento de la
frecuencia cardíaca y la presión arterial. Informarles de que el mismo placebo es un depresor
tiene como consecuencia la disminución de la respuesta fisiológica (Blackwell y cols., 1972;
Kirsch, 1997). Si se toman dos cápsulas de placebo se obtiene una respuesta mayor que solo
con una, y al cambiar el color de las cápsulas se induce un cambio en la respuesta al mismo
placebo (Blackwell y cols., 1972).
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La investigación ha demostrado que algunos efectos analgésicos del placebo actúan a través del
sistema opioide (un sistema endógeno de analgesia en el SNC). Por ejemplo, la administración
de un placebo como analgésico incrementa la actividad en el sistema de opioides y la
administración de un fármaco bloqueante de los opioides bloquea los efectos analgésicos de
un placebo (Price y cols., 2008).
Figura 4.6 Efectos de la administración repetida. Señale cuáles de estos escenarios representan
tolerancia, abstinencia o sensibilización.
Cuando los investigadores quieren estudiar los efectos conductuales de los fármacos en las
personas, tienen que emplear grupos control cuyos miembros reciban placebos, o no será
posible asegurar que los efectos conductuales observados fueron causados por efectos
específicos del fármaco. Los estudios con animales de laboratorio también deben usar placebos,
aunque no tenemos que preocuparnos sobre lo que «piensen» los animales acerca del fármaco
que les administramos. Consideremos lo que hay que hacer para administrar un fármaco a una
rata mediante inyección intraperitoneal. Si alguna vez ha tenido que administrar un
medicamento a un gato, un perro u otro animal de compañía enfermo, sabrá lo difícil que
resulta. El animal suele estar muy asustado, por lo que incluso aunque la sustancia que se le
administra sea inocua, la experiencia de recibirla podría activar el sistema nervioso autónomo
del animal, provocar la secreción de hormonas de estrés y tener otros efectos fisiológicos. Si
deseamos conocer cuáles son los efectos conductuales de un fármaco, hemos de comparar el
comportamiento de los sujetos tratados con él (personas o animales) con otros que reciben un
placebo, administrado exactamente del mismo modo que el fármaco. Solo entonces un
investigador podrá determinar si 94un fármaco tiene efectos significativos en la conducta, por
encima de los ligados a la administración y recepción de una sustancia inactiva. Los
investigadores en farmacología refieren normalmente los efectos de un fármaco con respecto
a un grupo similar que recibió un placebo. De hecho, los datos de control de placebo son tan
importantes para determinar los efectos farmacológicos que la Federal Drug Administration
(FDA) suele exigir múltiples estudios con grupos de control con placebo antes de aprobar la
venta de nuevos medicamentos en los Estados Unidos.
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Revisión del apartado
Principios de psicofarmacología
Un fármaco es una sustancia química exógena no necesaria para el funcionamiento celular
normal que altera significativamente las funciones de ciertas células del cuerpo cuando se
toman en dosis relativamente bajas. Los efectos farmacológicos son los cambios que pueden
observarse en los procesos fisiológicos y la conducta de un individuo. Los lugares de acción de
los fármacos son los puntos en los cuales las moléculas de fármacos interaccionan con
moléculas situadas en las células del organismo o en su superficie, con lo que influyen en
algunos procesos bioquímicos de estas células.
En primer lugar se absorbe una molécula. Al modificar la vía de administración cambia la
velocidad con que se absorbe un fármaco. Una absorción más rápida produce un mayor efecto
farmacológico, con un inicio más veloz. Después, la molécula de fármaco se distribuye. La
distribución en el organismo se ve afectada por varios factores, como la solubilidad de lípidos.
A continuación, el fármaco se metaboliza. Por último, es excretado. La excreción puede verse
afectada por la función renal.
OA 4.3 Identificar cómo puede medirse la eficacia de los fármacos e indicar dos motivos por
los cuales se producen diferencias en dicha eficacia.
La eficacia de un fármaco puede medirse en una curva de dosis-respuesta representando los
efectos del fármaco en el eje vertical y la dosis en el horizontal. Dos motivos por los cuales la
eficacia de los medicamentos puede variar es que fármacos diferentes tienen distintos lugares
de acción y muestran variaciones en su afinidad por los lugares de unión.
OA 4.4 Diferenciar entre tolerancia, sensibilización y efectos de abstinencia después del
consumo repetido de un fármaco.
Con el uso repetido, los fármacos pueden producir tolerancia (reducción de los efectos de una
dosis dada), sensibilización (aumento de los efectos de una dosis) y abstinencia (efectos
opuestos al fármaco en sí, indicativos de dependencia física).
Un placebo es una sustancia inactiva que puede producir efectos fisiológicos o psicológicos. El
efecto placebo tiene lugar cuando una persona espera que un placebo pueda tener un efecto
fisiológico o psicológico, y el placebo produce dicho efecto.
Cuestión para reflexionar
Recientemente, el director de los servicios sanitarios de Ámsterdam declaró que el azúcar es
una droga e instó a dejar de consumirlo en exceso. A partir de la definición aceptada
comúnmente de «droga» y de sus conocimientos de los principios de la farmacología, escriba
un mensaje de correo electrónico a un amigo en el que le explicará si es correcto considerar
que el azúcar es una droga.
Ahora prueba tu comprensión de lo que acabas de leer al intentar las siguientes preguntas.
Pon a prueba tu comprensión
4.1.1. La vía ----- es el modo más rápido de que una droga llegue al cerebro.
14
1. oral
2. tópica
3. intravenosa
4. intramuscular.
4.1.2 Un mecanismo de la tolerancia producida por la administración repetida de una droga es

1. la disminución del metabolismo de la droga
2. el aumento del nivel en plasma de la droga
3. el aumento de la cantidad de receptores en el cerebro
4. la disminución de la cantidad de receptores de la droga
4.1.3 Se refiere a un aumento del efecto comportamental observado tras la administración

repetida de una droga
1. Sensibilización
2. Inactivación
3. Tolerancia
4. Capacidad de unión
4.1.4 Un/a ------------ es una sustancia inocua que no tiene efecto fisiológico.
1. placebo
2. pseudotransmisor
3. droga
4. agonista
15
A lo largo de la historia de nuestra especie, las personas han descubierto que las plantas, y
algunos animales, producen sustancias químicas que actúan sobre el sistema nervioso. Algunas
de estas sustancias químicas se han utilizado por sus efectos placenteros; otras, para tratar
enfermedades, reducir el dolor o envenenar a otros animales (o a los enemigos). Hace menos
tiempo, los científicos han aprendido cómo fabricar fármacos completamente artificiales,
algunos de ellos con potencias muy superiores a las correspondientes a las sustancias naturales.
Además de sus usos tradicionales de los fármacos, hoy en día pueden emplearse en laboratorios
de investigación para estudiar las operaciones del sistema nervioso. La mayoría de los fármacos
que afectan a la conducta ejercen este efecto influyendo sobre la transmisión sináptica. Los
fármacos que afectan a la transmisión sináptica se clasifican en dos 95grandes categorías. Los
que bloquean o inhiben los efectos postsinápticos se denominan antagonistas. Aquellos que los
facilitan se llaman agonistas.
Esta sección describe los efectos básicos de los compuestos sobre la actividad sináptica.
Recuerde lo leído en el Capítulo 2 con respecto a la secuencia de la actividad sináptica: los
neurotransmisores son sintetizados y se almacenan en vesículas sinápticas. Las vesículas se
desplazan a la membrana presináptica, donde atracan. Cuando se activa un axón, se abren
canales de calcio dependientes del voltaje en la membrana presináptica, permitiendo la entrada
de iones calcio. Los iones calcio interaccionan con las proteínas de atraque y ponen en marcha
la liberación de neurotransmisores a la hendidura sináptica. Las moléculas del neurotransmisor
se unen a receptores postsinápticos, provocando la apertura de determinados canales iónicos,
lo que genera potenciales postsinápticos excitadores o inhibidores. Los efectos del
neurotransmisor son relativamente breves por su recaptación mediante moléculas
transportadoras a la membrana presináptica o por su destrucción enzimática. Además, la
estimulación de autorreceptores presinápticos en las terminales nerviosas regula la síntesis y
liberación del neurotransmisor. La descripción de los efectos farmacológicos en esta sección
seguirá esta misma secuencia básica. Todos los efectos que voy a describir están resumidos en
la Figura 4.7, y otras figuras muestran detalles adicionales. Debe advertirse de que algunos
efectos son complejos, de modo que el siguiente texto exige ser leído con atención.
Efectos sobre la producción de neurotransmisores

OA 4.6 Resumir de qué modo las moléculas de un fármaco pueden aumentar o disminuir la
síntesis de neurotransmisores.
Antes de ser liberados en la sinapsis, los neurotransmisores son producidos (o sintetizados) por
neuronas presinápticas. Algunos fármacos psicoactivos producen sus efectos alterando la
producción de neurotransmisores. Por ejemplo, la mayoría de estas sustancias son producidas
a partir de moléculas llamadas precursores. Algunos fármacos producen sus efectos actuando
como precursores para incrementar la cantidad de neurotransmisor que puede sintetizar y
liberar una célula en la sinapsis (véase paso 1 en la la Figura 4.7). Los fármacos precursores se
consideran agonistas debido a que su administración incrementa la actividad del sistema
neurotransmisor. Por ejemplo, los síntomas de la enfermedad de Parkinson se deben a la
16
muerte de las células que liberan dopamina en la sustancia negra. Un tratamiento para esta
enfermedad se basa en la administración de L-DOPA. La L-DOPA es un precursor de la dopamina.
Las demás células utilizan la L-DOPA para sintetizar dopamina adicional, sustituyendo así parte
del la neurotransmisión perdida y reduciendo los síntomas de la enfermedad. Se ofrece más
información sobre esta estrategia terapéutica en el Capítulo 15.
También es importante recordar que la síntesis de neurotransmisores está controlada por

enzimas. Por tanto, si un fármaco desactiva una de estas enzimas, impedirá que se produzca el
neurotransmisor. Dicho fármaco actúa como un antagonista (véase paso 2 en la la Figura 4.7).
Por ejemplo, la p-clorofenilalanina (PCPA) inhibe una enzima necesaria para la síntesis de
serotonina (Dringenberg y cols., 1995). La PCPA se utiliza normalmente como un fármaco de
investigación en los estudios para comprender mejor las funciones del sistema de la serotonina.
Efectos sobre el almacenamiento y la liberación de

neurotransmisores
OA 4.7 Distinguir entre los efectos de los agonistas y los antagonistas en el almacenamiento
y la liberación de neurotransmisores.
Después de su producción o reciclaje, los neurotransmisores se almacenan en vesículas

sinápticas hasta que son transportados a la membrana presináptica y liberan su contenido
después de una acción potencial. Las vesículas se llenan con neurotransmisores por la acción
de moléculas transportadoras de vesículas situadas en la membrana de las vesículas sinápticas.
Los transportadores vesiculares bombean moléculas del neurotransmisor a través de la
membrana vesicular, llenando las vesículas. Es importante observar que los transportadores
vesiculares son diferentes de aquellos que se encuentran en la membrana terminal. Aunque los
dos mueven moléculas de neurotransmisores, los transportadores de la membrana terminal
desplazan las moléculas desde la sinapsis al citoplasma de la célula presináptica. Los
transportadores vesiculares llevan a continuación las moléculas a las vesículas.
Algunos fármacos pueden bloquear los transportadores vesiculares al unirse con un lugar
determinado del transportador e inactivarlo. Estos fármacos actúan como antagonistas (véase
paso 3 en la Figura 4.7), Dado que las vesículas sinápticas permanecen vacías, no se libera nada
cuando las vesículas liberan finalmente su contenido en la sinapsis. La reserpina es un ejemplo
de fármaco que bloquea los transportadores vesiculares para los sistemas de
neurotransmisores de monoaminas. Debido a sus efectos secundarios adversos, este fármaco
se usa normalmente solo en investigación; sin embargo, a veces se utiliza para reducir la presión
arterial. Se profundizará en las particularidades de la reserpina en el apartado dedicado a la
monoamina en este capítulo.
Algunos fármacos actúan como antagonistas al evitar la liberación de neurotransmisores desde

las terminales. Así, actúan desactivando las proteínas que provocan la fusión de las vesículas
sinápticas atracadas con la membrana presináptica y expulsan su contenido en la hendidura
sináptica (véase paso 5 en la Figura 4.7). Un ejemplo de un fármaco con esta acción es la toxina
botulínica (Botox). Esta toxina impide la liberación de acetilcolina, el neurotransmisor
responsable de la señalización de las contracciones musculares en el SNP. Otros fármacos
17
tienen el efecto contrario: actúan como agonistas al unirse con estas proteínas y desencadenan
directamente la liberación del neurotransmisor (véase paso 4 en la Figura 4.7).
Figura 4.7 Efectos de fármacos sobre la transmisión sináptica. En morado se muestra un efecto
agonista (AGO) y en rosa un efecto antagonista (ANT). NT = neurotransmisor.
Efectos sobre los receptores

Los efectos de un fármaco determinado que se une con un tipo específico de receptor pueden
ser muy complejos. Los efectos dependen del lugar en que se sitúa el receptor, cuales son sus
efectos normales y si el fármaco activa el receptor o bloquea sus acciones.
El lugar de acción más importante (y más complejo) de los compuestos en el sistema nervioso
son los receptores, pre- y postsinápticos. Estudiemos primero los receptores presinápticos (aquí
18
es donde debe comenzar la lectura atenta). Una vez liberado un neurotransmisor, tiene que
estimular los receptores postsinápticos. Algunos fármacos se unen a estos receptores, igual que
el neurotransmisor. Cuando un fármaco se ha unido con el receptor, puede funcionar como
agonista o como antagonista (véase pasos 6 y 7 en la Figura 4.7).
97Un fármaco que remeda los efectos de un neurotransmisor actúa como agonista directo. Las
moléculas de fármaco se acoplan al lugar de unión al que se liga normalmente el
neurotransmisor. Este acoplamiento provoca que se abran canales iónicos controlados por el
receptor, del mismo modo que sucede cuando está presente el neurotransmisor. Por ejemplo,
la nicotina se une al receptor de acetilcolina nicotínica, que emula los efectos de la acetilcolina
y contribuye a los efectos estimulantes de la sustancia.
Los fármacos que se unen a receptores postsinápticos también pueden funcionar como
antagonistas. Sus moléculas se unen a los receptores, pero no abren el canal iónico. Como
ocupan el lugar de unión del receptor, impiden que el neurotransmisor abra el canal iónico.
Estos fármacos se denominan bloqueantes de receptores o antagonistas directos. Estos tipos
de fármacos pueden tener efectos terapéuticos, como el antagonista de la dopamina llamado
clorpromacina, que reduce algunos de los síntomas de la esquizofrenia.
Algunos receptores tienen múltiples lugares de unión, a los que pueden acoplarse distintos
ligandos. Las moléculas del neurotransmisor se unen a un lugar, y otras sustancias (como
neuromoduladores y varios fármacos) se unen a los otros. La unión de una molécula en uno de
estos lugares alternativos se conoce como unión no competitiva, porque la molécula no
compite con las moléculas del neurotransmisor por el mismo lugar de unión. Si un fármaco se
une a uno de estos lugares alternativos e impide la apertura del canal iónico, el fármaco se
califica de antagonista indirecto (véase la Figura 4.8). Dos ejemplos de fármacos que actúan de
esta manera con la PCP y la ketamina. Estas sustancias se unen a lugares no competitivos como
antagonistas del receptor de glutamato NMDA. El efecto final de un antagonista indirecto es
similar al del antagonista directo, pero su sitio de acción es distinto. Si un fármaco se une a uno
de los lugares alternativos y facilita la apertura del canal iónico, se le denomina agonista
indirecto. El diacepam se utiliza para tratar los síntomas de ansiedad. Es un agonista indirecto
y necesita la unión concurrente de GABA para producir sus efectos ansiolíticos.
Como señalamos en el Capítulo 2, las membranas presinápticas de algunas neuronas contienen

autorreceptores que regulan la cantidad de neurotransmisor liberada. Dado que la estimulación
de estos receptores provoca que se libere menos neurotransmisor, aquellos fármacos que
activan selectivamente los receptores presinápticos actúan como antagonistas. Los fármacos
que bloquean los autorreceptores presinápticos tienen el efecto contrario: aumentan la
liberación del neurotransmisor, funcionando como agonistas (véase pasos 8 y 9 de la Figura
4.7).
19
Figura 4.8 Acciones de los compuestos en los lugares de unión
(a) Unión competitiva: los agonistas y antagonistas directos actúan directamente sobre el lugar de unión del
neurotransmisor. (b) Unión no competitiva: los agonistas y antagonistas indirectos actúan en un lugar de unión
alternativo y modifican los efectos del neurotransmisor sobre la apertura del canal iónico.
Efectos sobre la recaptación o destrucción de

neurotransmisores
OA 4.9 Describir los efectos de los agonistas en la recaptación y degradación de los
neurotransmisores.
Poco después de su liberación desde una célula presináptica, el neurotransmisor es eliminado
de la sinapsis, con lo que aclara el camino para el paso de un nuevo mensaje químico. Como se
vio en el Capítulo 2, dos son los procesos encargados de esta tarea de eliminar el
neurotransmisor de la sinapsis. Las moléculas del neurotransmisor son llevadas de nuevo a la
terminal de la célula presináptica a través del proceso de recaptación, o bien son desactivados
por una enzima. Debe recordarse que los transportadores de membrana terminal son
diferentes de los vesiculares. Los fármacos pueden interferir en estos dos procesos.
Algunas moléculas farmacológicas, como la cocaína, se unen a las moléculas de transportadores
de membrana termina responsables de la recaptación y los inactivan, con lo que bloquean dicha
recaptación. Otras moléculas de fármacos pueden unirse con enzimas que destruyen
normalmente el neurotransmisor e impiden que las enzimas actúen. Como los dos tipos de
fármacos prolongan la presencia de moléculas de neurotransmisor en la hendidura sináptica (y
con ello en un lugar en el que estas moléculas pueden estimular los receptores postsinápticos),
actúan como agonistas (véase pasos 10 y 11 en la Figura 4.7).

OA 4.6 Resumir de qué modo las moléculas de un fármaco pueden aumentar o disminuir la síntesis de
neurotransmisores.
Algunos fármacos agonistas producen sus efectos actuando como precursores que incrementan la
cantidad de neurotransmisor que una célula puede sintetizar y liberar en la sinapsis. Otros fármacos son
antagonistas que inactivan las enzimas sintetizadoras de neurotransmisores para impedir la producción
de estos.
20
OA 4.7 Distinguir entre los efectos de los agonistas y los antagonistas en el almacenamiento y la
liberación de neurotransmisores.
Los agonistas pueden estimular directamente la liberación de neurotransmisores desde una vesícula.
Los antagonistas pueden bloquear los transportadores vesiculares o desactivar la maquinaria celular
responsable del atraque y liberación de las vesículas para reducir la cantidad de neurotransmisores
disponibles en la sinapsis.

Los agonistas activan el receptor al unirse directamente al lugar del neurotransmisor (agonista directo)
o en otro lugar en el receptor (agonista indirecto). Los antagonistas bloquean el receptor al unirse
directa o indirectamente al lugar del receptor.
OA 4.9 Describir los efectos de los agonistas en la recaptación y degradación de los neurotransmisores.
Los agonistas bloquean la recaptación o la desactivación de neurotransmisores para retener más
cantidad de estos en la sinapsis disponibles para unirse a los receptores.

Algunos comercios de alimentación y comida sana venden el suplemento 5-HTP (5-hidroxitriptófano),
que es un precursor del neurotransmisor serotonina. Escriba un mensaje de correo electrónico al
responsable de uno de estos comercios y explíquele que un suplemento precursor como 5-HTP puede
actuar como un fármaco. Aunque no está clara la cantidad de la sustancia que atraviesa la barrera
hematoencefálica, explique a ese responsable cómo podría actuar el precursor para modificar la
actividad de los neurotransmisores.

4.2.5 Clasificaríamos una droga como un ------------- si dicha droga actúa bloquendo la capacidad de las
vesículas de llenarse con moléculas de neurotransmisor
5. agonista
6. facilitador
7. antagonista
8. agonista indirecto
4.2.6 Podría esperarse la finalización de un potencial postsináptico como consecuencia de la acción de
una droga o proceso que
5. aumente la síntesis de una molécula neurotransmisora

6. degrade mediante enzimas la molécula de neurotransmisor
7. aumente la liberación de neurotransmisor
8. aumente la cantidad de receptores postsinápticos
4.2.7 Un --------- se define como una sustancia que se une a un lugar de unión diferente del de el
neurotransmisor y que impide la apertura de canales iónicos
5. antagonista indirecto
6. ligando
7. sinergista directo
8. antagonista directo
21
4.2.8 La administración de una molécula que es un precursor de la síntesis de un neurotransmisor
5. reduciría la disponibilidad de dicho neurotransmisor.

6. aumentaría la tasa de síntesis y liberación de dicho neurotransmisor.
7. alteraría la cantidad de receptores postsinápticos.
8. atenuaría la actividad de la sinapsis.
22
Existen muchas clases diferentes de neurotransmisores, al menos varias docenas (véase en Tabla 4.1
una selección de neurotransmisores y sus funciones en el sistema nervioso). En el encéfalo, la mayor
parte de la comunicación sináptica se efectúa mediante dos neurotransmisores, uno con efectos
excitadores (glutamato) y el otro con efectos inhibidores (GABA). Un neurotransmisor de aminoácidos
inhibidor secundario, llamado glicina, está presente en la médula espinal y en el tronco del encéfalo
inferior. La mayor parte de la actividad de los circuitos locales de neuronas obliga a un equilibrio entre
los efectos excitadores e inhibidores de estas sustancias químicas, que son responsables de la mayor
parte de la información transmitida de un lugar a otro dentro del encéfalo. De hecho, probablemente
en el encéfalo no hay neuronas que no reciban una entrada excitadora de terminales secretoras de
glutamato y otra inhibidora de neuronas que secretan GABA o glicina. Con la excepción de las neuronas
que detectan estímulos dolorosos, secretoras de un péptido diferente, todos los órganos sensitivos
transmiten información al encéfalo a través de axones cuyas terminales liberan glutamato.
Si bien GABA y glutamato son liberados por células situadas en todo el encéfalo, la mayor parte de los
demás sistemas de neurotransmisores incluyen células organizadas en vías específicas con cuerpos
celulares que tienen su origen en una (o más) regiones encefálicas que se proyectan hacia una (o más)
de otras regiones del encéfalo. Se observará el patrón de las vías indicadas entre los neurotransmisores
presentados a lo largo del capítulo.
Tabla 4.1 Sistemas de neurotransmisores
Neurotransmisor Ejemplos de funciones en el SNC Ejemplos de funciones en el

SNP
Glutamato Excitador; interacciona con otros sistemas de N/D (no disponible)
neurotransmisores
GABA Inhibidor; interacciona con otros sistemas de N/D (no disponible)
neurotransmisores
Acetilcolina (ACh) Aprendizaje, memoria, sueño REM Contracción muscular
Dopamina Movimiento voluntario, atención, aprendizaje, N/D (no disponible)
refuerzo, planificación, resolución de problemas
Noradrenalina/adrenal Vigilancia Regulación del sistema nervioso
ina autónomo (regula la frecuencia
cardíaca, la presión arterial,
etc.)
Serotonina Regulación del estado de ánimo, comida, sueño, Implicado en el sistema
ensoñaciones, arousal, control de impulsos nervioso entérico (aparato
digestivo)
Histamina Alerta Respuesta inmunitaria
Opioides Refuerzo, modulación del dolor Modulación del dolor
Endocannabinoides Regulación del apetito Respuesta inmunitaria
¿Qué hacen todos los demás neurotransmisores? Por lo general, ejercen efectos moduladores en vez de
transmisores de información. Es decir, la liberación de neurotransmisores distintos de GABA o glutamato
tiende a activar o inhibir circuitos completos de neuronas que participan en determinadas funciones
encefálicas relacionadas con la conducta y los procesos mentales. Dado que ciertos fármacos pueden
afectar de forma selectiva a neuronas que secretan determinados neurotransmisores, pueden tener
efectos concretos sobre la conducta.
23
Esta sección presenta algunos de los neurotransmisores más importantes, analiza parte de sus funciones
conductuales y describe los fármacos que interaccionan con ellos. Como vimos en la sección anterior
del capítulo, los fármacos tienen muchos lugares de acción distintos. Su capacidad de
procesamiento de la información (y quizás su cordura) se beneficiarán, afortunadamente, del
hecho de que no todos los tipos de fármacos afectan a todos los tipos de neuronas. Como
comprobará, este hecho aún nos deja con un número notable de fármacos que mencionar.
Obviamente, algunos son más importantes que otros. Aquellos cuyos efectos se describen en
detalle son más importantes que aquellos que se nombran de pasada.
Aminoácidos
Algunas neuronas secretan aminoácidos simples como neurotransmisores. Como todas las
células del encéfalo usan aminoácidos para sintetizar proteínas, es difícil demostrar que un
aminoácido concreto es un neurotransmisor. No obstante, los investigadores sospechan que al
menos ocho aminoácidos podrían actuar como neurotransmisores en el sistema nervioso
central de los mamíferos. Dos aminoácidos son especialmente importantes porque son los
neurotransmisores más comunes en el SNC: glutamato y GABA.
GLUTAMATO
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores Como se vio en la
introducción a este apartado, el glutamato es el neurotransmisor excitador principal del
encéfalo y la médula espinal. El glutamato se sintetiza a partir de un precursor (glutamina) por
medio de una enzima (glutaminasa) en una etapa. Después de ser sintetizado, el glutamato se
almacena en vesículas. Los transportadores vesiculares de glutamato empaquetan la sustancia.
El glutamato es liberado desde la neurona presináptica después de un potencial de acción.
Receptores Los investigadores han descubierto cuatro tipos principales de receptores del
glutamato. Tres de ellos son ionotrópicos: receptor de NMDA, receptor de AMPA y receptor de
cainato. El cuarto, el receptor metabotrópico de glutamato, es metabotrópico, obviamente.
Entre otras funciones, algunos receptores de glutamato metabotrópicos funcionan como
autorreceptores presinápticos.
La mayoría de los fármacos que afectan a la transmisión de glutamato lo hacen mediante la
interacción con los receptores de glutamato. Las sustancias químicas denominadas NMDA,
AMPA y cainato actúan como agonistas directos en los receptores que reciben su nombre.
Además, una de las drogas más comunes, el alcohol, actúa como antagonista de los receptores
de NMDA. Como veremos en el Capítulo 18, este efecto es el responsable de las crisis epilépticas
que pueden aparecer por la interrupción brusca del consumo de alcohol crónico en grandes
cantidades.
Si nos centramos por un momento en los receptores ionotrópicos de glutamato, el receptor de
AMPA es el más frecuente. Controla un canal de sodio, de modo que cuando el glutamato se
acopla al lugar de unión, produce PPSE (potencial postsináptico excitatorio). El receptor de
cainato tiene efectos similares. El receptor de NMDA posee ciertas características especiales y
muy importantes. Contiene al menos seis lugares de unión distintos, cuatro situados en el
24
exterior del receptor y dos en el interior del canal iónico. Cuando está abierto, el canal iónico
controlado por el receptor de NMDA permite que entren iones sodio y calcio a la célula. La
entrada de ambos iones causa una despolarización, por supuesto, pero la entrada de calcio
(Ca2+) resulta especialmente importante. El calcio actúa como segundo mensajero, uniéndose
a varias enzimas celulares y activándolas. Estas enzimas ejercen efectos significativos sobre las
propiedades bioquímicas y estructurales de la célula. Como veremos, un resultado importante
es la alteración en las características de las sinapsis que constituyen uno de los cimientos de un
recuerdo recién formado. Estos efectos de los receptores de NMDA se describen con mucho
más detalle en el Capítulo 13, donde se analizará su función en la formación de la memoria.
La Figura 4.9 presenta el dibujo esquemático de un receptor de NMDA y sus lugares de unión.
Obviamente, el glutamato se une a uno de esos lugares, o no lo llamaríamos receptor del
glutamato. Sin embargo, el glutamato por sí mismo no puede abrir el canal de calcio. Para que
esto suceda, una molécula de glicina debe estar acoplada al lugar de unión de la glicina, situado
en el exterior del receptor. (Aún no sabemos por qué la glicina, que también funciona como
neurotransmisor inhibidor en algunas partes del sistema nervioso central, es necesaria para la
apertura de este canal). El compuesto AP5 (2-amino-5-fosfonopentanoato) bloquea el lugar de
unión del glutamato en el receptor de NMDA y afecta negativamente a la plasticidad sináptica
y a ciertos tipos de aprendizaje.
Un requisito adicional para la apertura del canal del calcio es que no haya un ion magnesio en
el lugar de unión del magnesio, situado en la profundidad del canal. En condiciones normales,
cuando la membrana postsináptica está en el potencial de reposo, un ion magnesio (Mg2+) es
atraído al lugar de unión del magnesio y bloquea el canal de calcio. Si una molécula de
glutamato se acopla en su lugar de unión, el canal se ensancha, pero el ion magnesio sigue
bloqueándolo, de modo que no puede entrar calcio en la neurona postsináptica. Sin embargo,
si la membrana postsináptica está parcialmente despolarizada, el ion magnesio resulta repelido
de su lugar de unión. Así pues, el receptor de NMDA solo se abre si hay glutamato y la
membrana postsináptica está despolarizada. Por tanto, el receptor de NMDA es un canal iónico
dependiente del voltaje y del neurotransmisor.
Figura 4.9 Receptor de NMDA
Esta ilustración esquemática de un receptor de NMDA muestra sus lugares de unión.
25
El lugar de PCP, situado en la profundidad del canal iónico cerca del lugar de unión del magnesio,
acoge una droga alucinógena, la PCP (fenciclidina). La PCP funciona como antagonista indirecto;
cuando se acopla a su lugar de unión, los iones calcio no pueden atravesar el canal iónico. Otra
sustancia que tiene efectos similares y también se une, según se piensa, a este mismo lugar es
la ketamina. La ketamina y la PCP se desarrollaron en un principio como anestésicos, aunque
por sus efectos alucinatorios no se consideraron aceptables para uso humano. Además de su
consumo como droga, la ketamina se emplea como anestésico en la práctica veterinaria y
recientes ensayos clínicos han propuesto un nuevo uso como farmacoterapia en depresión
resistente al tratamiento.
Recaptación y destrucción El glutamato se extrae de la sinapsis por la acción de transportadores
de aminoácidos excitadores y es descompuesto en su precursor constituyente (glutamina) por
la enzima glutamina-sintasa. La incapacidad de eliminar el glutamato de la sinapsis puede tener
consecuencias negativas. Una estimulación excesiva con glutamato en la sinapsis puede
producir excitotoxicidad por glutamato y daños en las neuronas por una sobreexcitación
prolongada. Como se verá en el Capítulo 15, la excitotoxicidad por glutamato está implicada,
según se cree, en la lesión encefálica producida en los accidentes cerebrovasculares y la
esclerosis lateral amiotrófica (ELA, enfermedad de Lou Gehring). Aunque aún no se han
desarrollado fármacos que potencien la recaptación o destrucción del exceso de glutamato, en
el tratamiento de la ELA se utiliza riluzol y probablemente reduce la señalización de glutamato
al reducir el atraque de vesículas de glutamato con la membrana terminal presináptica. Si el
lector fuera un investigador que intentara desarrollar un nuevo fármaco para prevenir o reducir
la excitotoxicidad por glutamato, ¿qué buscaría en el nuevo fármaco? ¿Cómo podría dirigirse a
la recaptación y destrucción del neurotransmisor para reducir el daño neuronal debido a la
sobreexcitación por glutamato? ¿Qué efectos secundarios podría producir este fármaco al
reducir la señalización del glutamato?
GABA
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores El GABA (ácido gamma-
aminobutírico) es un neurotransmisor inhibidor, y parece estar ampliamente distribuido por
todo el encéfalo y la médula espinal. Se produce a partir de un precursor (ácido glutámico)
mediante la acción de una enzima (ácido glutámico-descarboxilasa, o GAD). El compuesto
alilglicina inactiva la GAD, impidiendo así la síntesis de GABA (paso 2 de la Figura 4.7). La
alilglicina se usa típicamente como un fármaco de investigación para entender el sistema GABA.
Tiene un uso terapéutico limitado dado que la reducción en GABA contribuye a la probabilidad
de convulsiones. El GABA está empaquetado en vesículas por el transportador vesicular de
GABA, donde se almacena hasta su liberación después de un potencial de acción.
Como sabe, las neuronas del encéfalo están muy interconectadas. Sin la actividad de las sinapsis
inhibidoras, estas interconexiones harían que el encéfalo fuera inestable. Es decir, mediante
sinapsis excitadoras, las neuronas excitarían a sus vecinas, que, a su vez, excitarían a sus vecinas,
que entonces excitarían a las neuronas originalmente activas, y así sucesivamente, hasta que la
mayoría de las neuronas encefálicas estuviera activándose incontroladamente. En realidad,
esto sucede en ocasiones, y lo llamamos crisis epiléptica. Normalmente, las neuronas secretoras
de GABA, presentes en gran número en el encéfalo, suponen una influencia inhibidora. Algunos
26
investigadores creen que una de las causas de la epilepsia es una anomalía de la bioquímica de
las neuronas secretoras de GABA o de los receptores del GABA.
Receptores Se han identificado varios receptores. Más en concreto, muchos fármacos

interaccionan con el receptor GABAA y aquí nos centraremos en los efectos farmacológicos en
el sistema GABA. Los receptores de GABAA son ionotrópicos y controlan los canales de cloruro.
Al igual que los receptores de NMDA, los receptores del GABAA son muy complejos; contienen
al menos cinco lugares de unión distintos. El lugar de unión principal es para el GABA. El fármaco
muscimol actúa como agonista directo en este lugar. Otro compuesto, la bicuculina, bloquea
este lugar de unión del GABA, sirviendo de antagonista directo. Un segundo lugar del receptor
GABAA se une a un grupo de fármacos tranquilizantes llamados benzodiacepinas. Este grupo
contiene el diacepam y el alprazolam, usados para aliviar la ansiedad, reducir las crisis
epilépticas y producir relajación muscular. El tercer lugar se une con los barbitúricos, una
antigua clase de sedantes y ansiolíticos. El alcohol se une con un lugar todavía desconocido en
el receptor del GABAA. Otro lugar se une a varios esteroides, incluidos algunos usados para
conseguir anestesia general. El receptor del GABAA incluye otros lugares de unión; sin embargo,
desbordan el ámbito de esta exposición (véase la Figura 4.10).
Las benzodiacepinas y los barbitúricos promueven la actividad del receptor del GABAA; así pues,
estos fármacos funcionan como agonistas indirectos. Las benzodiacepinas son ansiolíticos muy
eficaces, o fármacos «que disuelven la ansiedad». Se usan a menudo en el tratamiento de las
personas con trastornos de ansiedad. Los barbitúricos son fármacos antiguos que tienen efectos
similares, aunque no se consideran una opción terapéutica de primera línea debido a sus
efectos sedantes potencialmente peligrosos. Los fármacos relacionados con las
benzodiacepinas, como el zolpidem y la eszopiclona, son somníferos eficaces. La picrotoxina
tiene efectos contrarios a los de benzodiacepinas y barbitúricos: inhibe la actividad del receptor
GABAA, actuando así como antagonista indirecto. En dosis suficientemente altas, causa
convulsiones.
El organismo produce normalmente varias hormonas esteroideas, y algunas hormonas

relacionadas con la progesterona (la hormona principal de la gestación) actúan sobre el lugar
de unión de esteroides del receptor GABAA, produciendo un efecto sedante, ansiolítico y
relajante. Sin embargo, el encéfalo no produce diacepam, barbitúricos ni picrotoxina. Aún no
se han descubierto los ligandos naturales de estos lugares de unión.
Figura 4.10 Receptor del GABA
Esta ilustración esquemática de un receptor de GABAA muestra sus lugares de unión.
27
Recaptación y destrucción El GABA se elimina de la sinapsis por medio de los transportadores
de GABA. La tiagabina es un antagonista de transportadores de GABA utilizado para aumentar
la disponibilidad de GABA y reducir la probabilidad de convulsiones. El GABA es descompuesto
por la enzima, GABA aminotransferasa. La vigabatrina bloquea la actividad de la GABA
aminotransferasa para aumentar la cantidad de GABA disponible en la sinapsis. La vigabatrina
se utiliza también como tratamiento para las convulsiones y la epilepsia. En la Tabla 4.2 se
recogen algunos fármacos importantes que actúan sobre los sistemas de glutamato y GABA.
Acetilcolina
Los ejemplos mostrados a continuación de los sistemas de neurotransmisores están
organizados de forma ligeramente diferente de los sistemas de neurotransmisores de
aminoácidos en el encéfalo. Como ayuda para entender los diferentes sistemas de
neurotransmisores pueden analizarse sus semejanzas y diferencias durante la lectura del
siguiente apartado.
VÍAS A diferencia de las neuronas que liberan los neurotransmisores de aminoácidos y están
situadas en todo el encéfalo, la mayoría de las neuronas que liberan acetilcolina se encuentran
en lugares y vías específicos del SNC. Los neurocientíficos han prestado la máxima atención a
tres sistemas: aquellos que se originan en la protuberancia dorsolateral, el prosencéfalo basal
y el septo medial. Los efectos de la liberación de acetilcolina (ACh) en el encéfalo suelen ser
facilitadores. Las neuronas colinérgicas situadas en la protuberancia dorsolateral participan en
el sueño REM (la fase en la que se sueña). Las localizadas en el prosencéfalo basal activan la
corteza cerebral y facilitan el aprendizaje, especialmente el aprendizaje perceptivo. Aquellas
presentes en el septo medial controlan los ritmos eléctricos del hipocampo y modulan sus
funciones, que incluyen la formación de tipos específicos de memoria (véase la Figura 4.11).
28
Tabla 4.2 Compuestos que actúan sobre los sistemas del glutamato y el GABA
Compuesto Mecanismo Efecto
Glutamato
PCP Antagonista del receptor de NMDA indirecto Deteriora el aprendizaje
AP5 Antagonista del receptor de NMDA Deteriora el aprendizaje
NMDA Agonista del receptor de NMDA Se utiliza en la investigación para estudiar
este receptor
AMPA Agonista del receptor de AMPA Se utiliza en la investigación para estudiar
este receptor
Cainato Agonista del receptor de cainatos Se utiliza en la investigación para estudiar
este receptor
GABA
Alilciclina Inhibe síntesis de GABA Convulsiones
Muscimol Agonista de receptores GABA Sedación
Bicuculina Antagonista de receptores GABA Convulsiones
Benzodiacepinas Agonistas de receptores GABA indirectos Ansiolítico, sedación, deterioro de la
memoria, relajación muscular
Barbitúricos Agonistas de receptores GABA indirectos Sedación, deterioro de la memoria,
relajación muscular
Alcohol Agonista de receptores GABA indirecto Sedación, deterioro de la memoria,
(entre otros mecanismos) relajación muscular
Figura 4.11 Vías colinérgicas en el encéfalo de rata

Esta figura esquemática representa las localizaciones de los grupos más importantes de neuronas colinérgicas y la
distribución de sus axones y terminales nerviosas.
La ACh es especial como un importante neurotransmisor debido a sus funciones en los sistemas
nerviosos central y periférico. Es el neurotransmisor principal secretado por 103los axones
eferentes del sistema nervioso periférico que terminan en las células musculares para controlar
la contracción de los músculos. Como la ACh se encuentra fuera del SNC en lugares que son
fáciles de estudiar, este neurotransmisor fue el primer en ser descubierto.
PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES La acetilcolina

está compuesta por dos precursores: colina y acetil coenzima A. La enzima colina-
acetiltransferasa (ChAT) es necesaria para producir ACh a partir de sus precursores (véase la
Figura 4.12). Hasta la fecha, no se han producido desarrollos importantes de fármacos capaces
29
de interaccionar con la ChAT para aumentar o reducir la producción de ACh. ¿Por qué cree que
un investigador podría tener intereses en desarrollar un antagonista (o agonista) de ChAT?
La ACh es cargada en las vesículas por el transportador vesicular de ACh, donde se almacena
hasta su liberación desde la célula presináptica. Dos sustancias, la toxina botulínica y el veneno
de la araña viuda negra, afectan a la liberación de acetilcolina. La toxina botulínica la produce
Clostridium botulinum, una bacteria que crece en comida envasada incorrectamente. Esta
sustancia impide la liberación de ACh. La toxina botulínica es un veneno extremadamente
potente, porque la parálisis que induce da lugar a asfixia. Cuando se usa localmente en forma
de inyección en un músculo (en vez de ser ingerida y distribuirse por todo el cuerpo), esta toxina
puede tener efectos convenientes. Los tratamientos con Botox se basan en inyecciones de
solución muy diluida de toxina botulínica en los músculos faciales para interrumpir las
contracciones musculares que provocan las arrugas en la piel. Aunque el interés del Botox tiene
lugar en buena parte por motivos de estética, también se ha utilizado con fines terapéuticos
para tratar las cefaleas con migraña y las contracciones musculares intensas. Debido a las
acciones compensadoras de la neurona presináptica, estas inyecciones son temporales y los
efectos terminan por remitir.
Por el contrario, el veneno de la araña viuda negra tiene el efecto contrario: estimula la
liberación de ACh. Aunque este veneno también puede ser mortal, resulta mucho menos tóxico
que la toxina botulínica. De hecho, la mayoría de los adultos sanos tendría que ser mordido
varias veces, pero lactantes y ancianos frágiles son más vulnerables.
Figura 4.12 Síntesis de la acetilcolina
RECEPTORES Hay dos tipos de receptores de ACh, uno ionotrópico y otro metabotrópico. El
receptor ionotrópico de ACh es estimulado por la nicotina, droga presente en las hojas de
tabaco. El receptor metabotrópico de ACh es estimulado por la muscarina, compuesto de la
seta venenosa Amanita muscaria. En consecuencia, estos dos receptores de ACh se denominan
receptores nicotínicos y receptores muscarínicos, respectivamente.
Como las fibras musculares tienen que ser capaces de contraerse rápidamente, contienen los
receptores nicotínicos ionotrópicos, muy veloces. Dado que los receptores muscarínicos son
metabotrópicos y, por tanto, controlan canales iónicos a través de la producción de segundos
30
mensajeros, sus acciones son más lentas y prolongadas que las propias de los receptores
nicotínicos. El sistema nervioso central contiene ambos tipos de receptores de ACh, pero
predominan los muscarínicos. Hay algunos receptores nicotínicos en las sinapsis axoaxónicas
del encéfalo, en las que producen facilitación presináptica. La activación de estos receptores es
la responsable del efecto adictivo de la nicotina presente en el humo del tabaco.
Figura 4.13 Degradación de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa
Al igual que dos compuestos distintos estimulan los dos tipos de receptores de acetilcolina, dos
fármacos diferentes los bloquean. El primero, la atropina, bloquea los receptores muscarínicos.
Uno de los efectos de la administración de atropina es una menor producción de saliva. A veces,
esta sustancia se utiliza en cirugía para reducir la saliva que podría obstruir la vía respiratoria
del paciente mientras está inconsciente. Otra sustancia, el curare, bloquea los receptores
nicotínicos. Como estos receptores están en los músculos, el curare, igual que la toxina
botulínica, produce parálisis. Sin embargo, los efectos del curare son mucho más rápidos.
RECAPTACIÓN Y DESTRUCCIÓN Recordará del Capítulo 2 que, una vez liberada por la terminal
nerviosa, la ACh es inactivada por la enzima acetilcolinesterasa (AChE), presente en la
membrana postsináptica (véase la Figura 4.13). La AChE descompone una molécula de ACh en
sus dos precursores. Las sustancias que inactivan la AChE se emplean con varios fines. Los
inhibidores de AChE se utilizan para tratar síntomas de un trastorno hereditario llamado
miastenia grave, causada por un ataque del sistema inmunitario a los receptores de acetilcolina
situados en músculos esqueléticos. La persona se siente cada vez más débil, a medida que los
músculos responden menos al neurotransmisor. Si se le administra un inhibidor de la AChE,
neostigmina, por ejemplo, recuperará parte de su fuerza, porque la acetilcolina liberada tiene
un efecto más prolongado sobre los receptores presentes.
31
Tabla 4.3 Compuestos que actúan sobre el sistema de la acetilcolina
Toxina botulínica Evita la liberación de ACh en el Previene la contracción muscular
SNP
Veneno de la viuda Estimula la liberación de ACh en Estimula la contracción muscular
negra el SNP
Neostigmina Inhibe la AChE Aumenta el efecto de la ACh en los receptores;
utilizada para tratar los síntomas de miastenia
grave
Nicotina Agonista en receptores Aumenta la atención, efectos de refuerzo
ionotrópicos
Muscarina Agonista en receptores Efectos tóxicos, alucinógenos
metabotrópicos
Curare Antagonista en receptores Previene la contracción muscular
ionotrópicos
Atropina Antagonista en receptores Bloquea la constricción pupilar y la producción de
metabotrópicos saliva
Después de su descomposición en sus partes constituyentes, únicamente la colina es reciclada
por las células colinérgicas. Las neuronas presinápticas en las células colinérgicas poseen
transportadores de colina para la recaptación de este precursor de ACh. El hemicolinio-3 es un
fármaco de investigación que bloquea el transportador de colina. El efecto de este fármaco es
una reducción de la velocidad de producción de ACh. En la Tabla 4.3 puede consultarse un
resumen de algunas sustancias importantes que actúan sobre el sistema ACh.
Monoaminas
Las monoaminas son producidas por varios sistemas neuronales del encéfalo. La mayoría de
estos sistemas consiste en un número relativamente pequeño de cuerpos celulares situados en
el tronco del encéfalo, cuyos axones se ramifican extensamente y dan lugar a un número
enorme de terminales nerviosas distribuidas por muchas regiones encefálicas. Las neuronas
monoaminérgicas, por tanto, modulan la función de múltiples regiones del encéfalo,
aumentando o disminuyendo la actividad de funciones encefálicas específicas.
Las monoaminas se consideran neurotransmisores «clásicos», entendidos como una familia de
moléculas relativamente pequeñas que incluye las monoaminas y la ACh. En comparación con
los neurotransmisores clásicos, los neurotransmisores peptídicos son moléculas más grandes
que experimentan diversos tipos de síntesis. En el siguiente apartado se profundizará en los
neurotransmisores peptídicos.
Dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina son cinco sustancias químicas
que pertenecen a una familia de compuestos denominados monoaminas. Como las estructuras
moleculares de estas sustancias son similares, algunos fármacos afectan a la actividad de todas
ellas en cierto grado. Las tres primeras (dopamina, noradrenalina y adrenalina) constituyen el
subgrupo de las monoaminas llamado catecolaminas. Merece la pena aprender los términos de
la Tabla 4.4, porque aparecerán en el resto del libro.
32
Tabla 4.4 Clasificación de los neurotransmisores de monoaminas
Catecolaminas Indolamina Etilamina

Dopamina Serotonina Histamina
Noradrenalina
Adrenalina
DOPAMINA La primera catecolamina de la Tabla 4.4, dopamina (DA), produce potenciales
postsinápticos excitadores o inhibidores, según el receptor postsináptico. La DA es uno de los
neurotransmisores más interesantes, porque se ha visto implicada en varias funciones
importantes, como movimiento, atención, aprendizaje y efectos reforzadores de drogas de las
que los humanos tendemos a abusar. Aparece en los Capítulos 8, 9, 13, 16 y 18.
Vías El encéfalo contiene varios sistemas de neuronas dopaminérgicas organizados en vías, de
forma similar a lo expuesto para las neuronas colinérgicas. Los tres más importantes tienen su
origen en el mesencéfalo: en la sustancia negra y el área tegmental ventral. Los cuerpos
celulares de las neuronas del sistema nigroestriado están en la sustancia negra y proyectan sus
axones al neoestriado: núcleo caudado y putamen. El neoestriado es una parte importante de
los núcleos basales que participa en el control del movimiento. Los cuerpos celulares de las
neuronas del sistema mesolímbico están situados en el área tegmental ventral, y proyectan sus
axones a varias partes del sistema límbico, incluidos el núcleo accumbens, la amígdala y el
hipocampo. El núcleo accumbens es muy importante en los efectos de refuerzo (recompensa)
de ciertos tipos de estímulos, incluidos los de las drogas de abuso. Los cuerpos celulares de las
neuronas del sistema mesocortical también están en el área tegmental ventral. Sus axones se
proyectan a la corteza prefrontal. Estas neuronas tienen un efecto excitador sobre la corteza
frontal y afectan a funciones como la generación de memoria a corto plazo, la planificación y la
preparación de estrategias para la resolución de problemas (véase la Figura 4.14).
La degeneración de las neuronas dopaminérgicas que conectan la sustancia negra con el núcleo
caudado causa la enfermedad de Parkinson, un trastorno del movimiento caracterizado por
temblor, rigidez de las extremidades, problemas de equilibrio y dificultades para iniciar
movimientos. Los cuerpos celulares de estas neuronas se encuentran en una región encefálica
denominada sustancia negra. Esta región se tiñe normalmente de negro con melanina, la
sustancia que da color a la piel. Este compuesto resulta de la degradación de DA. La lesión
cerebral causante de la enfermedad de Parkinson fue descubierta por anatomopatólogos, al
observar que la sustancia negra de una persona fallecida que había padecido esta enfermedad
estaba pálida en vez de negra.
Figura 4.14 Vías dopaminérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas dopaminérgicas más importantes,
y la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
33
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores. La síntesis de las
catecolaminas es un tanto complicada, pero cada paso es sencillo. La molécula precursora se
modifica ligeramente, paso a paso, hasta llegar a su forma final. Una enzima diferente controla
cada paso, añadiendo o quitando una pequeña parte. El precursor de los dos neurotransmisores
catecolamínicos principales (dopamina y noradrenalina) es la tirosina, aminoácido esencial que
debemos obtener de la dieta. La tirosina es modificada por la enzima tirosina-hidroxilasa y se
convierte en L-DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina). A continuación, la L-DOPA es modificada
gracias a la actividad de la enzima DOPA-descarboxilasa, y se convierte en DA. Por último, la
enzima dopamina-β-hidroxilasa, convierte la dopamina en noradrenalina. Solo las neuronas que
liberan noradrenalina contienen la dopamina-β-hidroxilasa; sin embargo, tanto las neuronas
liberadoras de dopamina como las que liberan noradrenalina contienen tirosina-hidroxilasa. La
Figura 4.15 muestra estas reacciones.
La sustancia AMPT (o α-metil-p-tirosina) inactiva la tirosina-hidroxilasa, enzima que convierte

la tirosina en L-DOPA. Como este compuesto interfiere con la síntesis de dopamina (y también
de noradrenalina), es un antagonista de las catecolaminas. Por lo general no se emplea en
medicina, pero sí se ha usado como herramienta de investigación en animales de laboratorio.
A las personas con enfermedad de Parkinson se les administra L-DOPA. Aunque la dopamina no
atraviesa la barrera hematoencefálica, la L-DOPA sí lo hace. Una vez que llega al encéfalo, es
captada por las neuronas dopaminérgicas y convertida en DA. El aumento de la síntesis provoca
que las neuronas dopaminérgicas supervivientes liberen más DA en los pacientes con
enfermedad de Parkinson. La consecuencia es que los síntomas mejoran. (Véase información
adicional sobre la enfermedad de Parkinson en el Capítulo 15).
34
El fármaco reserpina impide el almacenamiento de las monoaminas en vesículas sinápticas,
bloqueando los transportadores vesiculares de monoaminas. Como las vesículas 106sinápticas
se quedan vacías, no se libera neurotransmisor cuando el potencial de acción llega a la terminal
nerviosa. Por tanto, la reserpina es un antagonista de las monoaminas. Este fármaco se usaba
para tratar la hipertensión arterial, pero producía efectos secundarios depresivos y sedantes.
Hoy se ha sustituido por otros fármacos con menos efectos secundarios.
Figura 4.15 Síntesis de las catecolaminas
Receptores Existen varias sustancias que estimulan o bloquean tipos concretos de receptores
de la dopamina. Se han identificado cinco tipos metabotrópicos de receptores de dopamina,
bautizados con los nombres D1, D2, D3, D4 y D5. Los receptores D1 y D2 son los más comunes. La
estimulación de los receptores D1 y D5 aumenta la producción de AMP cíclico, un segundo
mensajero, mientras la estimulación de los D2, D3 y D4 la reduce.
Se ha planteado que la dopamina podría ser un neurotransmisor implicado en la esquizofrenia,

trastorno mental grave cuyos síntomas incluyen alucinaciones, delirios y alteración de los
procesos de pensamiento lógico normales. Fármacos como la clorpromacina, que bloquea los
receptores D2, mejoran estos síntomas. Por este motivo, los investigadores han especulado
acerca de que estos síntomas de la esquizofrenia (llamados síntomas positivos) están
producidos por la hiperactividad de neuronas dopaminérgicas. Otros fármacos descubiertos
hace menos tiempo (los denominados antipsicóticos atípicos) tienen acciones más complejas,
descritas en el Capítulo 16.
En las dendritas, el soma y las terminales nerviosas de las neuronas dopaminérgicas hay
autorreceptores. La activación de los autorreceptores de la membrana dendrítica y somática
reduce la activación neuronal, al producir hiperpolarizaciones. Los autorreceptores
presinápticos situados en las terminales nerviosas suprimen la actividad de la enzima tirosina-
hidroxilasa, disminuyendo así la producción de dopamina, y en último término su liberación.
Los autorreceptores dopaminérgicos se parecen a los receptores D2, pero aparentemente
existen varias diferencias. Por ejemplo, el fármaco apomorfina es un agonista D2, pero parece
tener más afinidad por los receptores D2 presinápticos que por los D2 postsinápticos. Una dosis
35
baja de apomorfina funciona como antagonista, porque estimula los receptores presinápticos
e inhibe la producción y liberación de dopamina. Dosis más altas empiezan a estimular los
receptores D2 postsinápticos, y el fármaco comienza a funcionar como agonista directo (véase
la Figura 4.16).
Recaptación y destrucción Los transportadores de la dopamina son responsables de la

eliminación de la dopamina en la sinapsis. Varios compuestos inhiben la recaptación de
dopamina, actuando así como agonistas dopaminérgicos potentes. Los mejor conocidos son la
anfetamina, la metanfetamina, la cocaína y el metilfenidato. La anfetamina tiene un efecto
interesante: causa liberación de dopamina y noradrenalina, haciendo que los transportadores
de estos neurotransmisores operen al revés, impulsando dopamina y noradrenalina a la
hendidura sináptica. Por supuesto, esta acción también bloquea la recaptación de los
neurotransmisores. La cocaína y el metilfenidato solo bloquean la recaptación de dopamina.
Dado que la cocaína también bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje, en
ocasiones se usa como anestésico tópico, especialmente en forma de gotas oftálmicas para
cirugía ocular. El metilfenidato se emplea en niños para la mejora de la atención y el control de
los impulsos en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH).
La destrucción de catecolaminas está regulada por una enzima llamada monoamino-oxidasa

(MAO). Esta enzima se encuentra en las terminales nerviosas monoaminérgicas, donde degrada
cantidades excesivas de los neurotransmisores. Un fármaco, el deprenilo, destruye la forma
específica de monoamino-oxidasa (MAO-B) presente en las terminales nerviosas
dopaminérgicas. Como el deprenilo impide la destrucción de la dopamina, se libera más
dopamina cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa. Así pues, la selegilina
actúa como agonista dopaminérgico (véase la Figura 4.17).
NORADRENALINA
Vías La noradrenalina (NAd), al igual que la ACh, se encuentra en el sistema nervioso autónomo
(SNA) y en el SNP. En la lectura de este apartado debe observarse que los 107términos
adrenalina y epinefrina se usan de forma indistinta, al igual que noradrenalina y norepinefrina.
Figura 4.16 Efectos de dosis bajas y altas de apomorfina
En dosis bajas, la apomorfina actúa como un antagonista de la dopamina; en dosis elevadas, como un agonista.
36
Prácticamente todas las regiones encefálicas reciben aferencias de neuronas noradrenérgicas.
Los cuerpos celulares de la mayoría de estas neuronas están situados en siete regiones de la
protuberancia y el bulbo, y una región del tálamo. Los cuerpos celulares del sistema
noradrenérgico más importante están en el locus cerúleo, un núcleo situado en la
protuberancia dorsal. Los axones de estas neuronas proyectan a las regiones mostradas en la
Figura 4.18. Como veremos posteriormente, el efecto fundamental de la activación de estas
neuronas es un incremento de la vigilancia/alerta, la atención a los acontecimientos del
entorno.
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores Como ya hemos visto en la

vía de síntesis de la noradrenalina en la Figura 4.15, las NA se sintetiza a partir de la dopamina
por la acción de la enzima dopamina-β-hidroxilasa. Al bloquear cualquier parte de la vía de
síntesis de la DA o la NA se reduce la cantidad de esta última que es producida por una neurona.
La sustancia AMPT, que impide la conversión de tirosina en L-DOPA, bloquea la producción
tanto de la NA como de la dopamina.
Figura 4.17 Función de la monoamino-oxidasa
La mayoría de los neurotransmisores clásicos se sintetiza en el citoplasma de la terminal

nerviosa y después se almacenan en vesículas sinápticas de nueva creación. Sin embargo, el
último paso de la síntesis de noradrenalina tiene lugar en 108las propias vesículas. Al principio,
las vesículas están llenas de dopamina. Después, la dopamina se convierte en noradrenalina
por la acción de la enzima dopamina-β-hidroxilasa presente en el interior de las vesículas. El
fármaco ácido fusárico inhibe la actividad de la enzima dopamina-β-hidroxilasa, y por este
motivo bloquea la producción de noradrenalina sin afectar a la síntesis de dopamina. A veces,
el ácido fusárico es utilizado por los investigadores que desean estudiar el sistema de la NA a la
vez que no afecta al sistema de la dopamina.
Figura 4.18 Vías noradrenérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas noradrenérgicas más importantes, y
la distribución de sus axones y terminales nerviosas.
(Adaptado de Cotman, C. W. and McGaugh, J. L. Behavioral Neuroscience: An Introduction. New York: Academic Press, 1980.)
37
La noradrenalina es sintetizada en el interior de la vesícula, o mientras se recicla, es cargada en
las vesículas por el transportador vesicular de la monoamina. Ya hemos hablado de este
transportador en la sección dedicada a la dopamina en este capítulo, el mismo que se utiliza
para llenar las vesículas en todos los sistemas de monoamina. Cabe recordar que la reserpina
es un fármaco utilizado para bloquear los transportadores vesiculares de las monoaminas.
La mayoría de las neuronas que liberan noradrenalina no lo hacen a través de terminales

nerviosas en los extremos de los axones, sino que habitualmente la liberan en las varicosidades
axónicas, protuberancias en forma de cuenta de las ramas axónicas. Estas varicosidades otorgan
un aspecto de collar de cuentas a los axones de las neuronas noradrenérgicas.
Receptores Hay cuatro tipos de receptores adrenérgicos, llamados receptores adrenérgicos α1

y α2, y receptores adrenérgicos β1 y β2, que son sensibles a la adrenalina además de a la
noradrenalina. Todos los receptores adrenérgicos son metabotrópicos; están acoplados a
proteínas G que controlan la producción de segundos mensajeros. Las neuronas del sistema
nervioso central contienen los cuatro tipos de receptores. Estos cuatro tipos de receptores
también se encuentran en varios órganos además del encéfalo, y son los responsables de los
efectos de la adrenalina y noradrenalina cuando estas actúan como hormonas en el sistema
nervioso periférico. El fármaco de investigación idazoxán bloquea los autorreceptores α2, y así
actúa como agonista. Este fármaco se utiliza para estudiar las acciones del sistema de la
noradrenalina.
Anteriormente en el capítulo se analizaron dos sustancias que actúan sobre los receptores
adrenérgicos. La yohimbina bloquea el autorreceptor adrenérgico y provoca síntomas como
ansiedad, aceleración de la frecuencia cardíaca y aumento de la presión arterial. En cambio, la
clonidina funciona como un agonista en el autorreceptor de la noradrenalina, con lo que
disminuye la actividad de este sistema y reduce la frecuencia cardíaca y la presión arterial. En
el encéfalo, todos los autorreceptores adrenérgicos parecen ser del tipo α2.
Recaptación y destrucción El transportador de la noradrenalina es responsable de la

eliminación del exceso de noradrenalina de la sinapsis. La monoamino-oxidasa A (MAO-A)
desactiva la noradrenalina. El fármaco moclobemida bloquea específicamente la MAO-A y actúa
así como un agonista noradrenérgico. La moclobemida y otros inhibidores de MAO se utilizan a
veces para tratar los síntomas de la depresión, aunque pueden contribuir a efectos secundarios
problemáticos. Nuevos fármacos de potenciación de las monoaminas, como la serotonina
selectiva, la norepinefrina y los inhibidores de la recaptación de la dopamina bloquean los
38
transportadores y han sustituido en gran medida a los inhibidores de MAO en el tratamiento
de la depresión.
SEROTONINA
Vías El tercer neurotransmisor monoaminérgico, la serotonina (también denominada 5-HT, o

5-hidroxitriptamina), también ha recibido mucha atención en la investigación. Sus efectos
conductuales son complejos. La serotonina participa en la regulación del estado de ánimo, el
control de la ingesta, 109el sueño y arousal, y en la regulación del dolor. Las neuronas
serotoninérgicas están implicadas de alguna manera en el control de los sueños.
Figura 4.19 Vías serotoninérgicas en el encéfalo de rata
Esta representación esquemática muestra las localizaciones de los grupos de neuronas serotoninérgicas más importantes, y la
distribución de sus axones y terminales nerviosas.
(Adaptado de Consolazione, A. and Cuello, A. C. CNS serotonin pathways. In Biology of Serotonergic Transmission, edited by N. N. Osborne. Chichester, England:
Wiley & Sons, 1982.)
Los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se encuentran en nueve grupos, la

mayoría localizados en los núcleos del rafe del mesencéfalo, la protuberancia y el bulbo. Al igual
que la noradrenalina, la 5-HT es liberada de varicosidades en vez de terminales nerviosas. Los
dos grupos más importantes de cuerpos celulares serotoninérgicos están en los núcleos del rafe
mediano y dorsal, y a estos se limitará la descripción. La palabra rafe significa «costura» o
«pliegue», y hace referencia al hecho de que la mayoría de los núcleos del rafe están situados
en la línea media del tronco del encéfalo. Los núcleos del rafe dorsal y mediano proyectan
axones a la corteza cerebral. Además, las neuronas del rafe dorsal inervan los núcleos basales,
y las del rafe mediano envían axones a la circunvolución dentada, componente de la formación
hipocámpica (véase la Figura 4.19).
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores El precursor de la serotonina

es el aminoácido triptófano. La enzima triptófano-hidroxilasa añade un grupo hidroxilo,
produciendo 5-HTP (5-hidroxitriptófano). La enzima 5-HTP-descarboxilasa convierte 5-HTP en
5-HT (serotonina) (véase la Figura 4-20). El fármaco PCPA (p-clorofenilalanina) bloquea la
actividad de la triptófano-hidroxilasa, y es, por lo tanto, un antagonista serotoninérgico. De
forma similar a las otras monoaminas descritas en este capítulo, 5-HT se carga en vesículas
utilizando el transportador vesicular de monoaminas y se libera después de un potencial de
acción.
39
Receptores Los investigadores han identificado al menos nueve tipos distintos de receptores de
serotonina: 5-HT1A-1B, 5-HT1D-1F, 5-HT2A-2C y 5-HT3. De estos, los receptores 5-HT1B y 5-HT1D
funcionan como autorreceptores presinápticos. En el núcleo del rafe dorsal y el mediano, los
receptores 5-HT1A sirven de autorreceptores en la membrana de dendritas y soma. Todos los
receptores serotoninérgicos son metabotrópicos, excepto el receptor 5-HT3, ionotrópico. El
receptor 5-HT3 controla un canal de cloruro, lo que significa que produce potenciales
postsinápticos inhibidores. Estos receptores parece que están implicados en las náuseas y el
vómito, porque los antagonistas 5-HT3, como el ondansetrón, han demostrado ser útiles para
tratar los efectos secundarios de la quimioterapia y radioterapia usadas en el tratamiento del
cáncer.
Figura 4.20 Síntesis de la serotonina
Algunos fármacos se unen selectivamente a otros receptores de 5-HT. Por ejemplo, el agonista
parcial de 5-HT1buspirona (BuSpar) se utiliza para tratar los síntomas de ansiedad y depresión.
Varias sustancias alucinógenas producen sus efectos interaccionando con la transmisión
serotoninérgica. La sustancia LSD (dietilamida del ácido lisérgico) provoca distorsiones de la
percepción visual que algunas personas encuentran maravillosas y fascinantes, pero que solo
consiguen aterrorizar a otros. Este compuesto, eficaz en dosis extremadamente pequeñas, es
un agonista directo de los receptores 5-HT2A postsinápticos del prosencéfalo.
Recaptación y destrucción El transportador de la serotonina es responsable de eliminar la 5-

HT de la sinapsis. Los fármacos que inhiben la recaptación de serotonina han alcanzado un lugar
muy importante en el tratamiento de los trastornos mentales. Estos fármacos aumentan la
cantidad de serotonina disponible en la sinapsis para unirse a los receptores de 5-HT. Es
interesante observar que los inhibidores de la recaptación de la serotonina deben administrarse
durante varias semanas consecutivas para lograr un efecto terapéutico. Los investigadores
opinan que durante este periodo de tiempo tienen lugar importantes adaptaciones neuronales.
El más conocido de ellos, la fluoxetina, se usa para tratar la depresión, algunos tipos de
trastornos de ansiedad y el trastorno obsesivo-compulsivo. Los Capítulos 16 y 17 se ocupan de
estos trastornos y de su tratamiento. Otro fármaco, la fenfluramina, que provoca liberación de
40
serotonina además de inhibir su recaptación, se usó anteriormente como supresor del hambre
en el tratamiento de la obesidad. El Capítulo 12 está dedicado al tema de la obesidad y su
control farmacológico.
La MDMA (metilendioximetanfetamina) se une a los transportadores de noradrenalina y 5-HT

y provoca que operen en dirección contraria, causando la liberación de neurotransmisores e
inhibiendo su recaptación, con efectos excitadores y alucinógenos consiguientes. La
investigación indica que la MDMA puede dañar selectivamente las neuronas serotoninérgicas y
causar déficits cognitivos.
Figura 4.21 Vías histaminérgicas en el encéfalo de rata
Esta figura esquemática muestra la posición del grupo más importante de neuronas histaminérgicas y la distribución de sus
axones y sus terminales nerviosas.
De forma similar a las otras monoaminas, la 5-HT sufre degradación por la monoamino-oxidasa.
Como ya se ha indicado, los inhibidores de la monoamino-oxidasa tienen efectos
antidepresivos.
HISTAMINA
Vías Los cuerpos celulares de las neuronas histaminérgicas están en un único lugar del encéfalo,
el núcleo tuberomamilar, situado en la parte posterior del hipotálamo (véase la Figura 4.21).
Las neuronas histaminérgicas envían sus axones a múltiples regiones de la corteza cerebral y el
tronco del encéfalo. La histamina es muy importante en la vigilia. De hecho, la actividad de las
neuronas histaminérgicas se correlaciona sólidamente con los estados de sueño y vigilia, y los
fármacos que bloquean los receptores histaminérgicos (también llamados antihistamínicos)
causan somnolencia. El lector habrá experimentado ya este efecto si ha tomado alguna vez
algún fármaco sin receta para favorecer el sueño que contenga el antihistamínico común
difenhidramina para tratar los síntomas de alergias o insomnio.
Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores La histamina es producida a
partir del precursor de aminoácidos histidina por la acción de la enzima histidina-
descarboxilasa. Al igual que otras monoaminas, se almacena en vesículas y es liberada después
de un potencial de acción.
Receptores El SNC contiene receptores H1, H2, H3 y H4. Los nuevos antihistamínicos que se
utilizan para tratar los síntomas de alergias no atraviesan la barrera hematoencefálica, con lo
41
que no tienen efectos directos en el encéfalo. En cambio, muchos somníferos vendidos sin
receta contienen difenhidramina con el objetivo de cruzar la barrera hematoencefálica para
producir somnolencia. En el Capítulo 9 se profundizará en el uso del sistema de histaminas y su
función en el sueño. En la Tabla 4.5 puede verse un resumen de algunos fármacos importantes
que actúan sobre los sistemas de las monoaminas.
Tabla 4.5 Compuestos que actúan sobre los sistemas de monoaminas
Dopamina
L-DOPA Precursor de DA Potencia los efectos de DA; trata los síntomas de
enfermedad de Parkinson
AMPT Bloquea la tirosina-hidroxilasa Utilizado en investigación
Apomorfina Antagonista de D2 Utilizado en investigación
Metilfenidato Bloqueas la recaptación de DA Estimulante; utilizado para tratar los síntomas de
ADHD
Cocaína Bloqueas la recaptación de DA Efectos estimulantes y de refuerzo
Clorpromacina Antagonista del receptor de D2 Utilizado para tratar síntomas positivos de
esquizofrenia
Noradrenalina
Idazoxán Antagonista autorreceptor α2 Utilizado en investigación, puede tener efectos
antidepresivos
Serotonina
PCPA Bloquea la triptófano- Utilizado en investigación
hidroxilasa
Fluoxetina Bloquea la recaptación de 5-HT Utilizado para tratar los síntomas de depresión
Fenfluramina Bloquea la recaptación de 5-HT, Supresor del apetito, ya no se prescribe
provoca liberación de 5-HT
MDMA Bloquea la recaptación de 5-HT, Droga
provoca liberación de 5-HT
Histamina
Difenhidramina Bloquea los receptores de Sedación
histamina
Sistemas
múltiples
Reserpina Bloquea el almacenamiento de Sedación, depresión
monoamina en las vesículas
AMPT Bloquea la tirosina-hidroxilasa Utilizado en investigación
Moclobemida Inhibidor de MAO Utilizado para tratar los síntomas de la depresión
Deprenilo Inhibidor de MAO Utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson
Péptidos
OA 4.13 Comparar las características de los neurotransmisores peptídicos y los
neurotransmisores clásicos.
Además de los aminoácidos y los neurotransmisores clásicos, las neuronas del SNC liberan una
gran variedad de péptidos. A diferencia de los neurotransmisores clásicos, los péptidos
consisten en dos o más aminoácidos unidos mediante enlaces peptídicos.
42
PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES Todos los
péptidos estudiados hasta la fecha se generan a partir de moléculas precursoras. Estos
precursores son grandes polipéptidos degradados en fragmentos mediante enzimas especiales.
Las neuronas producen los polipéptidos y las enzimas necesarias para romperlos por los lugares
correctos. Los fragmentos adecuados se conservan, y el resto se destruye. Como la síntesis de
péptidos tiene lugar en el soma, las vesículas que contienen estas sustancias deben ser
transportadas a la terminal nerviosa mediante transporte axoplásmico.
Como vimos en el Capítulo 2, muchas terminales nerviosas contienen dos tipos distintos de
vesículas sinápticas, cada uno relleno con una sustancia diferente. Estas terminales nerviosas
liberan péptidos conjuntamente con un neurotransmisor clásico. Una de las razones de la
liberación conjunta de péptidos es su capacidad para regular la sensibilidad de los receptores
pre- o postsinápticos al neurotransmisor. Muchos péptidos producidos en el encéfalo tienen
efectos interesantes sobre la conducta, que se abordarán en capítulos posteriores.
Los péptidos se secretan de todas las partes de la terminal nerviosa, no solo de la zona activa;
por este motivo, solo una fracción de las moléculas es liberada a la hendidura sináptica. El resto,
presumiblemente, actúa sobre receptores de otras células próximas. Una vez liberados, los
péptidos son destruidos por enzimas. A diferencia de otros neurotransmisores presentados
hasta ahora, no hay mecanismos para la recaptación y reciclaje de los péptidos.
Las neuronas liberan varios péptidos distintos. Aunque aparentemente la mayoría actúa como
neuromoduladores, algunos sirven de neurotransmisores. Una de las familias de péptidos mejor
conocida es el grupo de los opioides endógenos. La investigación ha puesto de manifiesto que
los opiáceos (compuestos tales como opio, morfina y heroína) reducen el dolor por sus efectos
directos sobre el encéfalo.
RECEPTORES Aunque los opiáceos como el opio se han utilizado durante siglos, los receptores
de estas sustancias no se descubrieron hasta los años setenta. En aquel momento, nadie
conocía los opioides endógenos. Poco después del descubrimiento del receptor de opiáceos,
otros neurocientíficos descubrieron los ligandos naturales para estos receptores, que recibieron
el nombre de encefalinas. Actualmente sabemos que las encefalinas son solo dos miembros de
la familia de los opioides endógenos; todos ellos se sintetizan a partir de uno de los tres grandes
péptidos que sirven de precursores. Además, conocemos que existen como mínimo tres tipos
distintos de receptores de opiáceos: μ (mi), δ (delta) y κ (kappa).
Cuando se estimulan los receptores de opiáceos, se activan varios sistemas neuronales
diferentes. Uno de ellos produce analgesia, otro inhibe respuestas defensivas típicas de la
especie, como huir y esconderse, y un tercero estimula un sistema neuronal implicado en el
refuerzo («recompensa»). Este último efecto explica por qué los opiáceos son a menudo drogas
de abuso. El Capítulo 7 se ocupa de las situaciones que provocan la secreción de opioides
endógenos por parte de las neuronas, y el 18 trata de los mecanismos encefálicos de la adicción
a opiáceos.
Hasta ahora, los farmacólogos solo han desarrollado dos tipos de fármacos que afecten a la
comunicación neuronal por medio de opioides: agonistas y antagonistas directos. Se han
producido muchos opiáceos sintéticos, incluidas la heroína, la metadona y la oxicodona y
43
algunos se usan clínicamente como analgésicos. También se han desarrollado varios
bloqueantes de receptores de opiáceos. Uno de ellos, la naloxona, se emplea para revertir la
intoxicación por opiáceos. Este fármaco ha salvado la vida a muchos drogadictos que, de no ser
así, habrían fallecido de una sobredosis de opiáceo.
Lípidos
Varias sustancias derivadas de los lípidos sirven para transmitir mensajes dentro de una célula
o entre ellas. Los mejor conocidos, y probablemente los más importantes, son los
endocannabinoides, ligandos naturales de los receptores responsables de los efectos
fisiológicos del componente activo de la marihuana. Matsuda y cols. (1990) descubrieron que
el THC (tetrahidrocannabinol, el componente activo de la marihuana) estimula receptores
cannabinoides situados en regiones específicas del encéfalo.
El THC produce analgesia y sedación, estimula el apetito, reduce las náuseas causadas por
fármacos anticancerosos, alivia los ataques de asma, disminuye la presión intraocular en los
pacientes con glaucoma y reduce los síntomas de ciertos trastornos motores. En contrapartida,
el THC interfiere con la concentración y memoria, altera la percepción visual y auditiva, y
distorsiona la percepción del paso del tiempo. El THC puede existir de forma natural (producido
por la planta de la marihuana) o fabricarse de forma sintética (en drogas como «Spice» o «K2»
como drogas, o de dronabinol, como fármaco).
Devane y cols. (1992) descubrieron el primer ligando natural del receptor de THC: una sustancia
semejante a un lípido a la que llamaron anandamida, por la palabra ananda, que en sánscrito
quiere decir «gozo». Unos años después del descubrimiento de la anandamida, Mechoulam y
cols. (1995) descubrieron otro endocannabinoide, el 2-araquidonilglicerol (2-AG).
PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES Los
neurotransmisores lipídicos, como la anandamida, parecen sintetizarse a demanda; es decir, se
producen y liberan a medida que sea necesaria, y no se almacenan en vesículas sinápticas. ¿Se
le ocurre por qué resulta difícil contener los neurotransmisores de lípidos en el interior de las
membranas lipídicas de una vesícula?
RECEPTORES Se han descubierto dos tipos de receptores cannabinoides, CB1 y CB2, los dos
metabotrópicos. Aparte del THC, se han descubierto varios compuestos que afectan a las
acciones de los endocannabinoides. Por ejemplo, los receptores CB1 son bloqueados por el
fármaco rimonabant.
Los receptores CB1 se encuentran en terminales nerviosas de neuronas glutamatérgicas,
GABAérgicas, colinérgicas, noradrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas, en las que
actúan como heterorreceptores presinápticos, regulando la liberación del neurotransmisor
(Iversen, 2003). Cuando se activan, los receptores abren canales de potasio en las terminales
nerviosas, acortando la duración de los potenciales de acción en ese lugar y reduciendo la
cantidad del neurotransmisor liberado. Cuando las neuronas liberan cannabinoides, las
moléculas difunden a unos 20 μm de distancia en todas las direcciones, y sus efectos persisten
varias decenas de segundos. La alteración de la memoria a corto plazo que acompaña al
44
consumo de marihuana parece estar causada por la acción del THC sobre los receptores CB1 en
el hipocampo. Los endocannabinoides también parecen ser importantes en los efectos
reforzadores de los opiáceos: una mutación dirigida que impide la producción de receptores
CB1 anula los efectos reforzadores de la morfina, pero no los de la cocaína, la anfetamina o la
nicotina (Cossu y cols., 2001). El Capítulo 18 contiene más información acerca de estos efectos
de los cannabinoides.
Agarwal y cols. (2007) encontraron que el THC ejerce su efecto analgésico estimulando los
receptores CB1 del sistema nervioso periférico. Además, un analgésico vendido sin receta y muy
usado, el paracetamol, también actúa sobre estos receptores. Cuando llega a la sangre, el
paracetamol se convierte en otro compuesto que después se une al ácido araquidónico, el
precursor de la anandamida. Este compuesto llega a los receptores CB1 periféricos y los activa,
reduciendo la sensación de dolor. Como el compuesto no atraviesa la barrera
hematoencefálica, no produce los efectos del THC. La administración de un antagonista de CB1
bloquea por completo el efecto analgésico del paracetamol (Bertolini y cols., 2006).
RECAPTACIÓN Y DESTRUCCIÓN La anandamida es desactivada por la enzima FAAH (amida de
ácidos grasos hidrolasa), que está presente en las neuronas secretoras de anandamida. Dado
que la enzima se encuentra en este lugar, las moléculas de anandamida deben ser
transportadas de nuevo a estas neuronas, una labor de la que se encargan los transportadores
de anandamida. Otro fármaco, MAFP, inhibe la acción de FAAH como agonista cannabinoide.
Además, la recaptación de cannabinoides es inhibida por el fármaco AM1172.
En conclusión, hemos revisado solo algunos de los muchos sistemas de neurotransmisores descubiertos
hasta ahora. Estos sistemas tienen una gran relevancia en muchos de los ejemplos de conducta que se
encontrarán en el resto de libro. Además de los sistemas aquí revisados, también existen nucleósidos
que, como la adenosina, actúan como neuromoduladores. En el Capítulo 9 se profundizará en el papel
de la adenosina. Recientemente, los investigadores han descubierto que las neuronas utilizan al menos
dos gases solubles simples, el óxido nítrico y el monóxido de carbono, para comunicarse entre sí. Como
se verá en el Capítulo 13, el óxido nítrico puede tener un papel en el establecimiento de los cambios
neuronales que se producen en el aprendizaje. En la Tabla 4.6 puede verse un resumen de algunas
sustancias importantes que actúan sobre los sistemas de neurotransmisores de péptidos y lípidos.
Tabla 4.6 Compuestos que actúan sobre los sistemas de neurotransmisores de péptidos y lípidos
Péptidos
Opiáceos Agonista de receptores de Analgesia, sedación, refuerzo
opioides
Naloxona Antagonista de opioides Revierte la sobredosis de opioides
Lípidos
THC Agonista de receptor de Aumenta el apetito, produce analgesia, efectos
cannabinoides cognitivos
Rimonabant Antagonista de receptor de Suprime el apetito, utilizado para dejar de fumar
cannabinoides
MAFP Inhibe la FAAH Utilizado en investigación. Aumenta la actividad del
sistema de cannabinoides
AM1172 Bloquea la recaptación de Utilizado en investigación. Aumenta la actividad del
cannabinoides sistema de cannabinoides
45
El glutamato es empaquetado en vesículas por el transportador vesicular de glutamato; se une a AMPA,
NMDA, cainato y los receptores metabotrópicos de glutamato; es metabolizado por la enzima
glutamina-sintasa, y transportado en la célula presináptica por transportadores de aminoácidos
excitadores. El GABA es empaquetado en vesículas por el transportador vesicular de GABA; se une a
diversos receptores del GABA, entre ellos el del GABAA; es metabolizado por la enzima GABA-
aminotransferasa, y lo transportan a la célula presináptica los transportadores del GABA.

Las neuronas de acetilcolina están organizadas en tres vías hacia el encéfalo. La acetilcolina es
sintetizada por la enzima colina-acetiltransferasa. Es empaquetada en vesículas por el transportador
vesicular de ACh, se une a los receptores nicotínicos y muscarínicos, es metabolizada por la
acetilcolinesterasa y su precursor es transportado a la célula presináptica por los transportadores de la
colina.

Las monoaminas son neurotransmisores clásicos e incluyen la dopamina, la noradrenalina, la adrenalina,
la serotonina y la histamina. Las neuronas de cada sistema están organizadas en vías al SNC. Las
monoaminas son sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos, y se liberan después de un
potencial de acción. Las monoaminas se unen a diversos receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Son
metabolizadas por enzimas como la monoamino-oxidasa. Los transportadores de recaptación, como el
transportador de dopamina, el transportador de noradrenalina y el transportador de serotonina,
extraen las monoaminas de la sinapsis.
OA 4.13 Comparar las características de los neurotransmisores peptídicos y los neurotransmisores

clásicos.
Mientras los neurotransmisores clásicos son sintetizados a partir de precursores de aminoácidos
relativamente pequeños, los neurotransmisores peptídicos lo son a partir de polipéptidos grandes.
Ambos tipos de neurotransmisores se almacenan en vesículas y pueden liberarse después de un
potencial de acción. Los neurotransmisores peptídicos pueden actuar como neurotransmisores o
neuromoduladores para regular la sensibilidad de los receptores a neurotransmisores clásicos
coliberados.

Los neurotransmisores lipídicos son sintetizados a demanda y no se almacenan en vesículas. Los
endocannabinoides se unen a los receptores CB1 y CB2. La anandamida es desactivada por la enzima
FAAH dentro de la neurona presináptica, y el transportador de anandamida es responsable de la
recaptación de la anandamida en la célula presináptica.

Los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han llevado un seguimiento de las tasas de
sobredosis por opioides y recientemente han constatado un aumento importante en las mujeres. Los
CDC investigan en la actualidad los factores que podrían explicar este incremento. Un tratamiento eficaz
para una sobredosis aguda por opiáceos consiste en administrar naloxona, un antagonista de los
opioides competitivo. Escriba un breve informe para el centro sanitario de su campus en el que explique
46
cómo actúa la naloxona para revertir los efectos de los opioides y analice si, en su opinión, esta sustancia
debería guardarse en las farmacias o en el centro sanitario de su campus.
Ahora prueba tu comprensión de lo que acabas de leer al intentar las siguientes preguntas.

4.3.9 ¿Qué par de transmisores son los transmisores principales excitador e inhibidor,
respectivamente, en el cerebro?
9. glutamato; acetilcolina
10. GABA; glicina
11. glicina; acetilcolina
12. glutamato; GABA
4.3.10 ¿Qué par de drogas se sabe que facilitan e inhiben, respectivamente, la liberación de
acetilcolina?
9. fluoxetina; nicotina
10. toxina botuliníca; muscarina
11. toxina botulínica; veneno de la araña viuda negra
12. veneno de la araña viuda negra; toxina botulínica
4.3.11 El daño del sistema dopaminérgico --------- afectaría al movimiento.
9. nigroestriatal
10. hipotálamo-cortical
11. mesocortical
12. mesolímbica
4.3.12 Las drogas que bloquean la recaptación de serotonina o que causan la liberación de serotonina
se utilizan terapéuticamente para tratar
9. la anorexia nerviosa
10. la depresión
11. la manía
12. la psicosis
47

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Capítulo 4

Este caso práctico incluye ejemplos de varios conceptos fundamentales de la psicofarmacología

Visión general de la psicofarmacología

El significado de fármaco usado en este libro (y el aceptado habitualmente por los

La psicofarmacología es una subdisciplina del campo de la farmacología. Sus especialistas

Figura 4.2 Los cuatro componentes de la farmacocinética

La administración oral es la forma más frecuente de administrar medicinas a las personas.

Por último, es posible administrar fármacos directamente en el encéfalo. Como vimos en el

Figura 4.3 Cocaína en el plasma sanguíneo

METABOLISMO Y EXCRECIÓN. Los fármacos no se quedan en el organismo para siempre.

Figura 4.4 Curva dosis-respuesta

Figura 4.5 Curvas dosis-respuesta para la morfina

La curva dosis-respuesta de la izquierda muestra el efecto analgésico de la morfina, y la curva de la

Efectos de la administración repetida

A menudo, cuando un fármaco se administra repetidamente, sus efectos no permanecen

Pasemos a considerar la tolerancia primero. Este fenómeno se observa en muchas drogas de

Los síntomas de abstinencia están causados por el mismo mecanismo responsable de la

La sensibilización es, sin duda, exactamente lo contrario de la tolerancia: dosis repetidas de un

4.1.2 Un mecanismo de la tolerancia producida por la administración repetida de una droga es

4.1.3 Se refiere a un aumento del efecto comportamental observado tras la administración

Efectos sobre la producción de neurotransmisores

También es importante recordar que la síntesis de neurotransmisores está controlada por

Efectos sobre el almacenamiento y la liberación de

Después de su producción o reciclaje, los neurotransmisores se almacenan en vesículas

Algunos fármacos actúan como antagonistas al evitar la liberación de neurotransmisores desde

Efectos sobre los receptores

Como señalamos en el Capítulo 2, las membranas presinápticas de algunas neuronas contienen

Efectos sobre la recaptación o destrucción de

Revisión del apartado

OA 4.8 Comparar los efectos de los agonistas y los antagonistas en el receptor.

Cuestión para reflexionar

Pon a prueba tu comprensión

5. aumente la síntesis de una molécula neurotransmisora

5. reduciría la disponibilidad de dicho neurotransmisor.

Tabla 4.1 Sistemas de neurotransmisores

Neurotransmisor Ejemplos de funciones en el SNC Ejemplos de funciones en el

Receptores Se han identificado varios receptores. Más en concreto, muchos fármacos

El organismo produce normalmente varias hormonas esteroideas, y algunas hormonas

Figura 4.10 Receptor del GABA

Esta ilustración esquemática de un receptor de GABAA muestra sus lugares de unión.

Figura 4.11 Vías colinérgicas en el encéfalo de rata

PRODUCCIÓN, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES La acetilcolina

Figura 4.12 Síntesis de la acetilcolina

Figura 4.13 Degradación de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa

Catecolaminas Indolamina Etilamina

La sustancia AMPT (o α-metil-p-tirosina) inactiva la tirosina-hidroxilasa, enzima que convierte

Figura 4.15 Síntesis de las catecolaminas

Se ha planteado que la dopamina podría ser un neurotransmisor implicado en la esquizofrenia,

Recaptación y destrucción Los transportadores de la dopamina son responsables de la

La destrucción de catecolaminas está regulada por una enzima llamada monoamino-oxidasa

Figura 4.16 Efectos de dosis bajas y altas de apomorfina

Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores Como ya hemos visto en la

Figura 4.17 Función de la monoamino-oxidasa

La mayoría de los neurotransmisores clásicos se sintetiza en el citoplasma de la terminal

Figura 4.18 Vías noradrenérgicas en el encéfalo de rata

La mayoría de las neuronas que liberan noradrenalina no lo hacen a través de terminales

Receptores Hay cuatro tipos de receptores adrenérgicos, llamados receptores adrenérgicos α1

Recaptación y destrucción El transportador de la noradrenalina es responsable de la

Vías El tercer neurotransmisor monoaminérgico, la serotonina (también denominada 5-HT, o

Figura 4.19 Vías serotoninérgicas en el encéfalo de rata

Los cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas se encuentran en nueve grupos, la

Producción, almacenamiento y liberación de neurotransmisores El precursor de la serotonina

Figura 4.20 Síntesis de la serotonina

Recaptación y destrucción El transportador de la serotonina es responsable de eliminar la 5-