2011 B15 Raf

Universidad de Alcalá
Doctorado en Química Médica 2010-2011
ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS
SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS
13/06/2011 Ramón
RamónAlajarín
Alajarín Ferrández 1
Síntesis de Losartán y análogos
1. Introducción
2. Biología-Farmacología
3. Patentes de Dupont-MercK
4. Lagunas en las patentes
5. Síntesis de Valsartán
6. Fármacos duales de Losartán
Cl
7. Conclusiones N
H3C OH
N
N N
N NH
Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)
13/06/2011 Ramón Alajarín 2

1. Introducción Síntesis de Losartán y análogos
Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company

Clase: Antagonista de Angiotensina II
Cl
N Area Terapeútica: Hipertensión, Ansiedad, Infarto,
H3C OH Fallo cardiaco.
N
N N Descubrimiento: 1986
N N - K+
Formulaciones: Sal Potásica (tabletas)
Con Hidroclorotiazida (Tabletas)
Marcas Registradas: Cozar, Avasta, Hyzaa, Losacor D
- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor

Angiotensina II (tipo AT1).
- La patente describe 354 moléculas nuevas para el tratamiento de la hipertensión.
- Lanzado al mercado en 1994 (Suecia).
- Actualmente existen derivados en el mercado con perfil farmacológico mejorado o en las
etapas finales de desarrollo.

2. Biología-Farmacología Síntesis de Losartán y análogos
Modo de Acción
DBP – 83 mmHg
Infarto SBP – 140 mmHg
Hipertensión
Enfermedad coronaria Edad, raza, sexo, otras enfermedades,
estatus socio-económico
Terapia
Diuréticos de tiazida Inhibidores ACE Antagonistas AII

Bloqueantes β-adrenérgicos Bloqueantes de calcio Cl
N
H3C OH
N
OH CH3 N N
H
N CH3 O SH NO2 N
O NH
MeO2C CO2Me
CH3 N COOH
Me N Me
H
Propanolol Captopril Nifedipino Losartán

El Sistema Renina-Angiotensina
Angiotensinógeno (α2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser...
Renina
Angiotensina I (ΑΤ−Ι)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinasas Glándula adrenal Aldosterona
Vasoconstricción
Angiotensina III
Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Retención Na+/ Líquidos
Presión sanguínea
Angiotensinasas
Presión sanguínea
Fragmentos Inactivos

Vasodilatación
Presión
[NO] sanguínea
Renina (ACE)
[Bradiquinina] Tos seca
Angiotensina I (ΑΤ−Ι) Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
X Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)

(proteasa no específica) Inhibición
[AT-II] Angiotensina II (ΑΤ−ΙΙ)
Captopril
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Presión
sanguínea

Renina
Angiotensia I (ΑΤ−Ι)
Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)
(proteasa no específica)
Angiotensia II (ΑΤ−ΙΙ)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Antagonista AT1
Antagonista AT1
X Angiotensinasas X Glándula adrenal Aldosterona
Vasoconstricción
Angiotensia III
Presión Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Retención Na+/ Líquidos
sanguínea
Angiotensinasas
Fragmentos Inactivos
Presión sanguínea
Receptores de AT-II
AT1 AT2
AT-II AT-II
Inhibición del
Radicales libres crecimiento y
de oxígeno proliferación
Secreción de Respuesta Aumenta NO Aumenta
aldosterona inotrópica apoptosis
Contracción Aumenta
vascular citoquinas
AT1 AT2
LOSARTAN AT-II

Relaciones estructura-actividad
Cl
N
H3C OH
Cl N
N N N
H3C COOH N
N NH
SAR
(Merck)
X J. Med. Chem.
1990-1991
Fuzukawa (Takeda, Osaka Japan, 1979) Losartán (Merck)
IC50 (µM) IC50 (nM)
- Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.

- Sustitución en C2 de imidazol crítica para incrementar la potencia.
- Bifenilo como anillo aromático.

Metabolismo
Cl Cl
N N
H3C OH CYP2C9 H3C COOH
N N
N N N N
N NH N NH
Losartán (Merck) EXP 3164
Bioasequibilidad oral: 25% Metabolito más activo

Vida media: 2 h
50% eliminación por vesícula biliar

No tos ni angioedema
Vértigo

Sartanes
H3C H3C O CH
N 3
H3C H3C N Cl N CH3

N N
N Cl Cl OH
N OH O
O
O O H
O2N H N N
HO N N
OH OH N N
N N
S-8006 S-8308
Losartan Valsartan
(1982, Du Pont) (1988, Du Pont) (1991, Ciba Geigy)
H3C CH3 N
O
OH CH3 N
HO H3C
HO N H3C CH3
N O N N
N N S N
N
O
H CH3 CH3 OH
N N H O
N N CH3
N N
N O OH O
N
HO
Eprosartan
(1993, SmithKline Beecham)
Candesartan
Olmesartan (1993, Takeda) Telmisartan
(Sankyo) (1992, Thomae)
3. Patentes de Dupont-Merck Síntesis de Losartán y análogos
Análisis Retrosintético
Cl Cl R
Cl N N
N OH OH N N
OH H3C H3C
H3C N N N
N N
N N Y
N NH
CN
A C
z
X R
B
X
Cl N N Cl Cl CN
N N N Y
N N OH OH
H3C OH CN H3C H3C
N + N N
H + H H
+ o
X
CN
H3C
z
CN
Etapas primeras o últimas

A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
Acoplamiento del bifenilo,
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
Activación bencílica-acoplamiento
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Síntesis del tetrazol
Síntesis Lineal A
CH3 I
CO2CH3 Br
CH3 CH3
+
a, b
I 5 c d
4
CO2H CN CN
Br
f
e
H3C
CH3 6 7 8
O N
CH3
OMe
11
10
N H3C N
O H3C h Cl
NH.HCl g
N N
H3C
OR
+ H H
OH OH
OH OH
14 15
12 13
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%); c. SOCl2, reflujo, NH4OH luego SOCl2, reflujo 3h (84%); d.
NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%); e. Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%); f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%);
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%);
Síntesis Lineal A N
H3C
Cl
N
OH
A1: 7-8-9-1 (3,3%)
CPh3
N
A2: 7-8-9-18-1 (6,8%) N
N
N
Br 18
CH3
n r, m
A2 A2
CN CN N
H3C N
Cl H3C
Cl
N N
7 8 i OH l, m OH
+ A A1 N
H3C N N
N
Cl CN
N N-
H K+
OH
15 9 1
i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%); l. NaN3, NH4Cl, DMF, 100 ºC a 120 ºC, 13 d (15-
33%); m. Isopropanol, KOH, agua (86%); n. TMSN3, xileno, 115 ºC, 41 h, luego 10N NaOH, DCM, THF, t.a., 5
min, PPh3Cl, 3 h (75%); r. 3,4N HCl, 10-20 ºC, 2 h (76%).
Análisis Retrosintético
Cl Cl R
Cl N N
N OH OH N N
OH H3C H3C
H3C N N N
N N
N N Y
N NH
CN
A C
z
X R
B
X
Cl N N Cl Cl CN
N N N Y
N N OH OH
H3C OH CN H3C H3C
N + N N
H + H H
+ o
X
CN
H3C
z
CN
Etapas primeras o últimas

A: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en el último paso.
Acoplamiento del bifenilo,
B: Lineal; Generación del anillo de tetrazol en los pasos iniciales.
Activación bencílica-acoplamiento
C: Convergente; Generación del enlace bifenilo en los últimos pasos.
Síntesis del tetrazol
Síntesis Lineal B
CH3 Br
CH3
CPh3 CPh3
o N p q
N N
N N
N
CN N B B
B N
16 17
7
N N
H3C H3C B: 7-16-17-18-1 (11,4%)
Cl Cl
N N
r, m
OH OH
CPh3
N B N H3C N
N N
N N Cl
N N
N H
- K+ O
18
1 15a
m. Isopropanol, KOH, agua (86%); o. NaN3, n-Bu3SnCl, tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl, 3 h
(68%); p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h; q. 15a, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16); r. 3,4N HCl, 10-20
ºC, 2 h (76%).
Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo

CH3 H3C
CH3 I CH3 MgBr
CO2CH3 e, f O N
a, b
+ +
CO2H OMe
I 5 CH3
4
10 11
6
a. Cu, 180-240 ºC, 1h (11%); b. NaOH (100%)
e. 4-Bromotolueno, Mg, THF, 20 ºC, luego 10 (91%);
Acoplamiento de Ullmann f. 4,5 N HCl, reflujo, 12h (88%)
Tª > 200 ºC Oxazolina de Meyer
Rto: 11% Rto: 80%
CH3 CH3
c
c. SOCl2, reflujo, luego NH4OH, luego SOCl2, reflujo 3h (84%);
CO2H CN
6 7
Pasos clave: Bromación bencílica
CH3 Br
CH3 Br
CPh3 CPh3
N p
d N N
N N
N
CN CN N N
16 17
7 8
p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;

d. NBS, (PhCOO)2, CCl4, reflujo, 3h (60%)
Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO

Pasos clave: Síntesis del imidazol
N H3C N
O H3C h Cl
NH.HCl g
N N
H3C
OR
+ H H
OH OH
OH OH
14 15
12 13
Fukuzawa
g. NH3 ac.; h. NCS, dioxano, 50 ºC, 8h (70-75%)
Rto: 70-75%
O NH NH2
NH3 NH2
OH OH OH OH OH OH O OH
13
NH2 NH2
NH NH O
O H3C
H3C
OR
+ H3C N
N OH
O OH H OH
12
H 3C N NH3
H3C N
N
N
OH H
OH
14

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
Br N
H3C
Cl
N
OH
N i
+ H3C
CN Cl
N Regioselectividad no indicada. Rto: 20%
H
OH CN
8 15 i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)
9
Br N
H3C
Cl
N
CPh3 H3C
N
q
Regioselectividad no indicada.
Cl OH
N + N Rto: 47% a partir de 16
N CPh3
N H
N O N
N
N q. 15b, 10N NaOH, NaBH4 (47% a partir de 16)
N
17 15b
(no aislado)
18

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol
Br N N
H3C H3C
H3 C N Cl
Cl N N OH
+ N OH
+ Cl
H
OH
CN 15
2:1
19 CN CN
20 21

Pasos clave: Síntesis del tetrazol
Finnegan. Método poco segruo (HN3)

H Rto: 15-33%
NH4Cl/NaN3 N N
Ar CN Ar 2 semanas
N
DMF/115 ºC N Descomp. exotérmica del producto
CH3 CH3 CH3

CH3
Na+ CPh3
Sn(n-Bu)3
o N N N
N N N
N - N N
CN
N N Duncia y col.
N
(DuPont/Merck)
22 23
7 16
o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC, 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl (1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl

Mecanismo por pasos

SnBu3
- SnBu3
N Bu3SnN3 N N N
N
R N N
R N + R N
Mecanismo Concertado
SnBu3 SnBu3
N N
Bu3SnN3 N N
N
N+ N
R R N -
R N

CH3 CH3
CH3
CH3
Cl N NH2
a O b
N NH
CO2H NH
CN 26 CN
24 CN 25
6
d c
CH3 CH3
CH3 CH3
+
PPh3 H e N3
N N
O N N
- N CN
N N N
N N3 Global Global N
46% 17,4%
29 27 CN
30 CN 28
a. SOCl2, CHCl3, reflujo, 4 h, luego THF, NaOH, NH2CH2 CH2CN (86%); b. PCl5, luego dioxano, NH2NH2, t.a., 16 h
(46%); c. CH3CN, N2O4, t.a., 24 h (44%); d. PPh3, DEAD, TMSN3, t.a., Fluoruo de metal alcalino, 24 h luego CAN, 0
ºC, luego 1N NaOH, t.a., 24 h, HCl (53%); e. 1 N NaOH.
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste
O
O CN
-
O O + O +
Ph3P + Ar N
EtO N PPh3 PPh3 CN PPh3
EtO N H EtO N Ar N O
EtO N - EtO NH CN
EtO N
Ar N
O O
O
+ -
F- Me3Si N N N
-
N
N N HO - N N N+
N N N
+ Ph3PO
Ar N Ar N
H CN
CN Ar N
H + Me3SiF

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol

CH3
CN
Witenberg y Donner (Abbott, 1993)

7
CH3
Me3SiO n-Bu
Sn
Me3SiO N N N n-Bu
3
Sn
n-Bu n-Bu TOLUENO/ 110 ºC N
N
32 72 h
33
O
Sn CH3 CH3
Me3SiN3 n-Bu n-Bu
5,4 equiv. 31
SiMe3 HCl H
(catalítico) N N N N
(86%)
TON = 10 N N
N N
34 29
TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol
CH3 CH3
NaN3 (4,6 equiv)/ DMF

H
N N
(94%) Galante (American Home
CN N
ZnCl2 (3 equiv)/ 36 h N Products Corporation, 1995)
7 29
CH3 CH3
CPh3
o N o. NaN3 (1,0 equiv), n-Bu3SnCl
N
N (1,08 equiv), tolueno, 110 ºC,
CN N 70 h luego 10N NaOH, PPh3Cl
(1,04 equiv), 3 h, t.a. (68%)
7 16
La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e

impacto ambiental.

Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios
CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles) CH2X2 (H, Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N SnR3

N N
N N
N N
Patente US, Patente US,

1987 36
1988
35
CH2X2 (derivados de imidazol) CH2X2 (Br, I, OTs, OH, OMs o imidazoles)
N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN, SnR3)

N N
N N
N N
Patente US, Patente EP,
1988 1988
37 38

Aproximación de Suzuki
CH3
CPh3 CPh3
CPh3 CPh3
N N
Ph-CN N N ClZn N N
N a Li N b N c N
N N N
NaN3 N N
N
Ph3CCl
41 16
39 40
Materiales de
Shuman, King,
partida baratos
Anderson
(Merck)
Flippin (Syntex)
a. N-BuLi/hexano, THF, -20 ºC a –10 ºC, 1 h; b. ZnCl2 0 ºC, luego (PPh3)2NiCl2 (MeMgCl como
agente reductor); c. 4-Yodotolueno 20 ºC, 10 h (94%)

Pd(0) o Ni(0) Met= Li, Mg, Al, Zn, Zr, B,

R-X + R’-Met R-R’ (R-R) Sn, Cu(I), Si
Met= B (Suzuki)
Desde el punto de vista industrial, entre las distintas reacciones de acoplamiento C-C
catalizadas por Pd o Ni, la reacción de Suzuki es la reacción más adecuada debido a su
menor impacto ambiental, coste, condiciones de reacción suaves, versatilidad y
compatibilidad con grupos funcionales.

Síntesis de organoboranos
A partir de organolitios o reactivos de Grignard
R-Met + B(OR)3 R-B(OR)2 Met= Li, Mg
Hidroboración de alquenos y alquinos

H BY2 E-vinilboranos o
R H + HBY2 alquilboranos
R H
H BY2 t-BuLi R BY2

Z-vinilboranos
R X + HBY2
R X H H
O
Y2 = 2
O
Disiamilo Catecol

Mecanismo La Reacción de Suzuki
L2Pd(0) R1X
Eliminación R1-R2 Adición
reductiva oxidativa
Etapa lenta
1 2 80-85 ºC/tolueno 1
R X I > OTf > Br >> Cl
R R
Pd Pd
L L L L
Transmetalación
Neutralización Activación
B(OH)4-Na+ + NaHCO3 B(OH)3 + KX R2B(OH)3-K+ R2B(OH)2 + Na2CO3 + H2O
Na2CO3 + H2O NaHCO3
Síntesis de bifenilos: supresión del subproducto de homoacoplamiento

Aproximación de Suzuki: Síntesis Lineal

CH3 Br
CPh3 CPh3
CPh3 HO OH CPh3
H N N
N N B N N N
N N N N N
N N d N
a b N c N
N N N
43 16 17
42 39
N N
H3C H3C
Cl
N
Cl Lo y Rossano (DuPont Merck)
N
OH
OH
Puntos débiles: Global: 39%
CPh3
e N
N foi N
N Formación de n-BuH d, e: 47% hasta 66%
N N
N N Síntesis lineal
K+
18 1
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); c. 4-Bromotolueno, Na2CO3, tolueno, (PPh3)4Pd,
80 ºC, 10 h (71%) d. NBS, Vazo 52, DCM, reflujo, 7 h (93,5%); e. 2-Butil-4-cloroimidazol-5-
carboxaldehído, K2CO3, DMA, luego NaBH4, H2O, 3 h (72 %); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA
(49%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del disolvente,
columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).
Vazo 52 CN CN (PPh3)4Pd PdCl2 o Pd(OAc)2/ PPh3
N N
Aproximación de Suzuki: Síntesis convergente
CPh3
HO OH
H N
N B N
N N
N N N
a b N H3C H3C
N Cl Cl
N N
OH OH
43
42 CPh3
h N foi N
N N
+ N N
N N
K+
N
Br H3C
Cl
N 18 1
N g
H3C OH
N
Cl + Global: 74%
H
O Br Lo y Rossano (DuPont Merck)
Br
44 45
46 Punto débil:
Formación de n-BuH
a. Acetona, Et3N, Ph3CCl, 35 ºC, 2 h (97%); b. n-BuLi/ hexano, THF, -20 ºC, 1h, luego B(OiPr)3, -25 ºC,
luego H2O, destilación, tratamiento con AcOH (100%); f. HCl, THF, 23 ºC, 12 h, luego KOH, IPA (49%);
g. K2CO3, DMA, 20-25 ºC, 3 h, luego NaBH4, MeOH, 20-25 ºC, 2 h (90 %); h. PdCl2, PPh3,tolueno, 80-85
ºC, 2 h (90%); i. THF, H2SO4, 20-25 ºC, 16 h, luego AcOiPr, luego neutralización, eliminación del
disolvente, columna de intercambio, luego K2HPO4 (85%).


Utilización del aldehído 44 en lugar del alcohol 15:
N N OH
H3C H3C
Cl
N N
N OH Cl
H3C
Cl
N
H +
17:83
OH Br
Br Br
15 DMA/K2CO3 46 47
+
-10 ºC, 2 h N N O
H3C H3C
N Br Cl
H3C N N
Cl
N
H O Cl 97:3
45
O
+
44
Br Br
48 49
El aldehído 48 es un sólido de bajo P.F. Su reducción al alcohol cristalino 46 permite separarlo de su

regioisómero (< 0,5%)

El uso de borato de triisopropilo previene, gracias a su efecto estérico, la formación del ácido diarilborínico
como subproducto cuando se utiliza borato de trimetilo
CPh3
OH N
N B N
N N
N
N N
CPh3
La hidrólisis para obtener el ácido diarilborónico se ha llevado a cabo con NH4Cl/iPrOH/pH=8-11.
CPh3 CPh3
iPrO OiPr HO OH
N N
B N NH4Cl/ iPrOH B N
N N
N N
pH 8-11
El grupo tritilo es necesario ya que el tetrazol libre actua como veneno para el catalizador de Pd.
El grupo tritilo se elige por las condiciones suaves de protección/desprotección, forma un único isómero
sobre el nitrógeno N2 y es inerte a las condiciones básicas de la reacción de Suzuki.

Formas polimórficas
Cl Cl
N N
H3C OH H3C OH
N N
N N 255 ºC
N NH
N
N
N NH
Forma I Forma II
Estable Estable
Por recristalización Por calentamiento de I
Reivindicación de las dos formas (Campbell, DuPont-Merck)

Extensión de 5 años de la protección de la forma I comercial hasta 2014

4. Lagunas en las patentes Síntesis de Losartán y análogos
Wyeth-Ayerst (Americam Home Products Corporation)
Reivindicación del grupo terc-butilo como grupo protector del tetrazol Reivindicado
DuPont-Merck
H CMe3 CMe3 CMe3 CMe3

N N N N N N N N N N
CN
N N N N N N N N N N
Br NH2.HCl
a b c
Br Br MgBr B(OH)2
50 51 52 53 54 57 +
Negishi Suzuki Cl
CO2Et
e d
Ellingboe, Nikaido, Bagli No generación
N
(Wyeth-Ayerst) de n-BuH Global
O CMe3 CMe3 15,5% H3C N CH3
N N N N O 58
N N N N N
N f
Br N ZnBr
N
H3C N CH3 Global H3C N CH3
Libre de
56a 55 38% 56 patente
Tasosartán
a. Na N3, NH4Cl, DMF, 100 ºC, 18 h (73%); b. CF3COOH, t-BuOH, H2SO4, t.a., 18 h (67%); c. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat.,
B(OiPr)3, t.a., 23 h (48%); d. 56a, Pd(PPh3)4, Et3N, DMF, 100 ºC, 22 h (66%); e. Mg, THF, BrCH2CH2Br cat., 55 ºC, 0,5 h,
luego ZnCl2/tolueno, 45-50 ºC, 1 h, luego Pd(OAc)2, PPh3, 56a (78%); f. NaHCO3, n-BuOH, reflujo, 48 h (69%).

Syntex (Roche)
Reivindicación del grupo dimetilfenilo como grupo protector del tetrazol

Me Ph Me Ph Me Ph
H
N N N N
Me
N N
Me
N N
Me Flippin (Syntex)
N N N N N N CO2Me N N
a b c Br
42 59 60 61
a. CF3COOH, α-metilestireno, 25 ºC, 3 h (82%); b. n-BuLi/hexano, THF, -10 ºC a 0 ºC, 1 h, luego ZnCl2, 10
ºC a 0 ºC, luego 4-bromobenzoato de metilo, luego Ni(II)(PPh3)2 (agente reductor MeMgCl), 36 h, (79%).
Alternativa a la reacción de Negishi

CN
a. Acetilacetonato de niquel (7% mol), (i-PrO)3P (15%
aob CH3
Cl + ClZn CH3 mol) (agente reductor Vitride), THF, 40 ºC, 6 h (89%);
b. PdCl2(DPPF).CH2Cl2 (5% mol), THF, reflujo, 72 h
62 63 (82%); c. NiCl2(PPh3)2 (7% mol), PPh3 (15% mol) (agente
NC CN reductor Vitride), THF, reflujo, 55 ºC, 5 h (75%).
c
H3 C Cl + ClZn
7 Miller, J. P.; Farrell, R. P. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6441.
64 65

Synthelabo
a. nBuLi/hexano, THF, B(OMe)3, 0 ºC a t.a., 16 h (45%); b. Mg, THF,
Me3C CMe3
N N N N 50 ºC, 0,5 h, luego t.a., B(OMe)3, 16 h, (65%); c. nBuLi/hexano,
N N N N B(OMe)3, THF, reflujo, 4 h (23%); d. 4-clorobenzaldehido, Na2CO3,
OH
Pd(PPh3)4, DMF, reflujo, 6 h (65%); e. 4-bromobenzaldehido, K2CO3,
B
Pd(PPh3)4, DMF, 85 ºC, 1 h ((80%).
aob d CMe3 CMe3
CMe3 68 N N N N
N N
N N CHO N N
N N N CMe3 Br
N Chekroum
I N N (Synthelabo)
c e
B 70 61
N
66
N N N
N CMe3
N MgBr ZnCl
N N
Me3C CPh3 CPh3
69 N N 11 N N 63
N N CH3 N N
CH3 CH3
I 16
Chekroum Murahashi Negishi
(Synthelabo)
16 71
Suzuki H3C B(OH)2
72
16

Ortho Pharmaceutical Corporation-R.W. Johnson Pharmaceutical Research Institute
H H
N N N N
CN N N N N CH3
F a b
F
73 29
74
Russell, Murray (Ortho Pharmaceutical)
MgBr
11 (3 equiv) a. NaN3, n-BuOH, AcOH, reflujo, 48 h (71%); b. 11,

DME, reflujo, 16 h (78%).
Alto coste
CH3

Zeneca
Br N
CH3 CH3 H3C
Cl
N
Br B(OH)2 CPh3
CPh3 OH
CN a b, c d N e
N N N CPh3
+ N
N
CN N N
N N
H3C N N
CH3
Cl N
50 N
72 7 16 17 H
OH
N 18
H3C 15
Cl
N Bajo Rdto; Escala laboratorio, CCl4,
f OH Hardknott, Russell, Pittam (Zeneca) dioxano
H
N a. PdCl2, Na2CO3, MeOH, tolueno, reflujo, 2 h (80%); b. n-Bu3SnN3, tolueno,
N
N reflujo, 48 h (90%); c. Ph3CCl, DCM, Et3N, t.a., 2,5 h; d. NBS, AIBN, CCl4, 3 h
N
(92%); e. MeONa, DMF, t.a., 72 h (27%); f. HCl, dioxano, t.a., 1 h (58%).
1

Sanofi/Bristol-Myers Squibb
O O
Br
O N
N N
N
NH a b
N
H
Irbesartán
+
CN N N
H3C N
H3C
CN N
H3C
n-Bu3SnN3 tóxico; 8 caro
8 75 76 77
a. NaH, DMF, 75, t.a., 0,5 h, luego 8, t.a., 1 h (87%); b. n-Bu3SnN3, xileno, reflujo, 88 h,
luego recristalización de EtOH (68%).

5. Síntesis de Valsartán Síntesis de Losartán y análogos
Síntesis de Valsartán via acoplamiento Suzuki-Muyaura patentadas por Novartis

5. Síntesis de Valsartán Síntesis de Losartán y análogos
Na2CO3, Pd(PPh3)4, tolueno, H2O, 80 ºC, 10h, Na2CO3, Pd(PPh3)4, H2O, 110 ºC, 6h 85% (Metha,
80% (Li, SYNLETT 2006) J. Chem. Res. 2010)
O CPh3 O
N N
N CO2CH3 N N N CO2CH3
+ N O
Br +
O O
B B
O O
O
N CO2CH3
O O
Ph3C CO2H B
O
N N NC
N CO2CH3 N N
N +
N
N NH
+ Br
Br
a) Buli, 25 ºC, THF; b) anhid ZnCl2, -20 ºC; c) Q- Fenantrolina, NMP, quinolina, 170 ºC, 24h, 78%
phos, Pd(OAc)2, 75 ºC 2h, 80% (Metha, (Goossen, J. Org. Chem. 2007)
Beilstein J. Org. Chem. 2010)

6. Fármacos duales de losartán Síntesis de Losartán y análogos
V. Calderone J. Med. Chem. 2006, 49, 2628-2639
New NO-Releasing Pharmacodynamic Hybrids of Losartan and Its Active Metabolite: Design,
Synthesis, and Biopharmacological Properties
AgNO3
O NO
Cl O Cl 2
CO2H O2N CO2H N
MeCN, rt O
H3C
N O
+ DCC, DMAP N N
N NH
Cl THF, rt
N
OH
H3C
N
N N
N NH



J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués J. Med. Chem. 2009, 52, 7220-7227

Losartan-Antioxidant Hybrids: Novel Molecules for the Prevention of Hypertension-Induced
Cardiovascular Damage
H2O2 H2O
H-Metmyoglobin-Fe3+ .Ferryl myoglobin[Fe4+ =O]
ABTS.- ABTS2-
(blue/green) (colorless)

H-AO AO .+

BnO
OH
BnO CO2H
OH
R
N
+ DEAD, PPh3 H2, 30% Pd/C O
H3C
N O
Cl Et2O, rt CHCl3, MeOH, rt N N
N
OH N NH
H3C
N
N N
N N
CPh3
6b (R = H); 6a (R = Cl)




J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-antioxidant dual drugs: ester, amide and
amine linkers
HO
OH
Cl
N
O HO
H OH
Bu N N N
O N N N N Cl
N N
N O
H
Bu N
O
OH HO
OH
Cl OH
OH Cl N H
Cl N H N
N N Bu OH
H N
N Bu N N N
Bu N O
O N N N
H N
N N H
N N
H
N
N

Cl Cl
N N J. Álvarez-Builla y M. L. Díez-Marqués (unpublished results)
OH OH
Bu N Bu N
N N
H O H New Losartan-hydrocaffeic acid hybrids as antihypertensive-
N N
N
N
N
N antioxidant dual drugs: ester, amide and amine linkers
mmol ABTS/L
1 25
0.4
Capacidad antioxidante
HO 0.36
OH OH
0.31
Cl
OH 0.27
Cl N 0.3
N O 0.24
O Bu N
Bu N O N N
O H 0.2 0.17
N N
N N H 0.13
N
N 0.10
0.1
5
2b
0.03 0.03
OH
OH 1 4 2b 5 6 15 22 29 25
Cl
HO N % Control
H OH H
N N N 100
N N
N
Cl Bu N
O H
100 Inhibición de la contracción celular
O
Bu N N
6 N N 95
O N 95
94
12 93 93
92
HO 90
OH 90
Cl OH 88
Cl N H
N H N
N Bu OH
N 85 85
Bu N N N
O N N 82
N N
N N H
H 80
29 Control Ang II 1 4 2b 5 6 15 22 29
22

7. Conclusiones Síntesis de Losartán y análogos
1. La síntesis de Losartán representó un desafío para los investigadores de

DuPont/Merck.
2. Ellos pusieron a punto nuevos métodos a escala industrial y bajo condiciones

suaves para: a) la síntesis de tetrazoles estéricamente impedidos; b) orto-
metalación del anillo aromático; c) Reacción tipo Suzuki.
3. El mejor proceso para la producción de Losartán es la síntesis convergente

de la aproximación de Suzuki.
4. La única desventaja de este proceso es la fomación de gas butano en la orto-

metalación con n-BuLi en la síntesis del ácido borónico.

7. Conclusiones Síntesis de Losartán y análogos
5. DuPont/Merck construyó una importante protección de patente.
6. Wyeth-Ayerst (American Home Products Corporation) superaró la protección

de la patente cambiando el grupo protector del tetrazol y utilizando la reacción
de Negishi en la construcción del enlace bifenilo.
7. Se desarrollaron nuevos análogos con perfiles farmacológicos mejorados,

como Valsartán, en los que se aplicaron las reacciones de Suzuki y Negishi
8. Se han desarrollado fármacos híbridos con efectos duales antihipertensivo-

vasorrelajante y antihipertensivo-antioxidante que prometen ser una nueva
estrategia en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

2011 B15 Raf

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Universidad de Alcalá

Doctorado en Química Médica 2010-2011

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

SÍNTESIS DE LOSARTÁN Y ANÁLOGOS

Carini, Duncia, Wang (US 5138069, DuPont-Merck, 1986)

13/06/2011 Ramón Alajarín 2

Compañía: The DuPont Merck Pharmaceutical Company

- El primer antihipertensivo aprobado perteneciente a la clase de antagonistas del receptor

13/06/2011 Ramón Alajarín 3

Diuréticos de tiazida Inhibidores ACE Antagonistas AII

Propanolol Captopril Nifedipino Losartán

13/06/2011 Ramón Alajarín 4

13/06/2011 Ramón Alajarín 5

X Enzima Convertidora de Angiotensina (ACE)

13/06/2011 Ramón Alajarín 6

13/06/2011 Ramón Alajarín 8

IC50 (µM) IC50 (nM)

- Grupo ac. carboxílico (o tetrazol) en el anillo aromático.

13/06/2011 Ramón Alajarín 9

Losartán (Merck) EXP 3164

Bioasequibilidad oral: 25% Metabolito más activo

50% eliminación por vesícula biliar

13/06/2011 Ramón Alajarín 10

H3C H3C N Cl N CH3

Etapas primeras o últimas

Etapas primeras o últimas

Pasos clave: Acoplamiento del bifenilo

Pasos clave: Bromación bencílica

p. NBS, AIBN, CCl4, reflujo, 3h;

Punto débil de la síntesis: CCl4 TÓXICO

13/06/2011 Ramón Alajarín 18

Pasos clave: Síntesis del imidazol

13/06/2011 Ramón Alajarín 19

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol

8 15 i. MeOH, MeONa 15, 0,5 h, luego DMF 8, t.a., 16 h (20%)

13/06/2011 Ramón Alajarín 20

Pasos clave: Acoplamiento bencilo-imidazol

13/06/2011 Ramón Alajarín 21

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

Finnegan. Método poco segruo (HN3)

CH3 CH3 CH3

Azida separada por extracción acuosa y oxidada con NaNO2/HCl

13/06/2011 Ramón Alajarín 22

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

Mecanismo por pasos

13/06/2011 Ramón Alajarín 23

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

Pasos clave: Síntesis del tetrazol

13/06/2011 Ramón Alajarín 25

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol

Witenberg y Donner (Abbott, 1993)

TMSN3, comercial, estable, p. eb. 105 ºC, alto coste

13/06/2011 Ramón Alajarín 26

Pasos clave: Otras síntesis del tetrazol

NaN3 (4,6 equiv)/ DMF

La síntesis de Merck es la más competitiva en base a rendimientos, coste de reactivos e

13/06/2011 Ramón Alajarín 27

Pasos clave: Protección de la Patente. Intermedios

N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N SnR3

Patente US, Patente US,

N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN) N X1 (H, Ph3C, pNO2Bn, CH2CH2CN, SnR3)

13/06/2011 Ramón Alajarín 28

13/06/2011 Ramón Alajarín 29