Fármacos

Hipnóticos e Sedativos

Prof. Dr. Gilda Ângela Neves - 2015

Ansiólise x Sedação x Hipnose

Fazem parte de um efeito contínuo e crescente de depressão
do Sistema Nervoso Central

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Fármacos Sedativos e Hipnóticos

É um dos grupos de fármacos mais utilizados no mundo

De 5 a 10% da população mundial recebe a prescrição de
hipnótico por ano

16% das pessoas idosas fazem uso continuo de hipnóticos

Tratamento dos
Distúrbios do Sono

Sono...

Processo ativo do sistema nervoso central, caraterizado

pela sucessão cíclica de diversas alterações
psicofisiológicas

Conservação da energia;

Redução da temperatura cerebral;

Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores

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 5HT – serotonina, Ach – acetilcolina, BF – prosencéfalo basal, DA – dopamina, DRN – núcleo
dorsal da rafe, Hcrt – hipocretina (orexina), His – histamina, LC – locus coeruleus, LDT – tegmento
laterodorsal, NA – noradrenalina, PRF formação reticular pontina , PPT – tegumento
pedunculopontino, TMN – núcleo tuberomamilar, vPAG – substância cinzenta periaquedutal
ventral, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)

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 GABA – ácido γ-amino butírico, Gal – galanina, VLPO – núcleo preoptico medial ,(Annu. Rev.
Genet. 2008. 42:361–88)

Ach – acetilcolina, Glu – glutamaro, Gly – glicina, LDT – tegmento laterodorsal, PRF – formação
reticular pontina , PPT – tegumento pedunculopontino, (Annu. Rev. Genet. 2008. 42:361–88)

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 Transtornos do Sono-
Sono-Vigília
- DSM 5 -
Insônia Hipersonia Narcolepsia

Transtornos do Sono Relacionados

com a Respiração

Transtornos do Ritmo Circadiano

Parassonias

Transtorno de Insônia
Queixa de insatisfação com a quantidade ou qualidade do sono
pelo menos três noites na semana por no mínimo três meses

1/3 da população mundial apresenta sintomas de insônia

6 – 10% sofrem de transtorno de insônia
Prevalência maior em mulheres (1,5x)

Dificuldade de iniciar o sono

(insônia inicial)

Dificuldade de mantes o sono
(insônia intermediária)

Despertar precoce
(insônia final)

Sono não restaurador

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 Fármacos Hipnóticos e Sedativos
GABAérgicos

Principal neurotransmissor inibitório
encefálico

Amplamente distribuído no SNC

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 O O

Barbitúricos HN NH

1903 - Fisher e von Mering: Síntese do Veronal (barbital)

- Demora para início de ação
- Efeito de longa duração (1½ dia!!)

1912 – Síntese do fenobarbital (Luminal)

- Ações sedativa, hipnótica e anticonvulsivante
- Perfil farmacológico mais adequado

Síntese de mais de 300 análogos!!

R.E.A.
ACIDEZ

% ionização
Início de Duração
Ação de Ação
pH = 1 pH = 5 pH = 7,4

Pentobarbital
3,0 x 10-6 0,03 7,3 10 – 15 min 3–4h
pKa = 8,5

Fenobarbital
3,0 x 10-5 0,3 44,2 1h 10 – 12 h
pKa = 7,5

Ácido
barbitúrico 0,09 90,9 99,9 inativo inativo
pKa = 4,0

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Mecanismo de Ação

Baixas Doses
Modulação alostérica positiva
de receptores GABAA

↑ duração da abertura do canal

de Cl- na presença de GABA

Ação depressora do SNC

Mecanismo de Ação

Altas Doses
Agonismo de receptores GABAA

Antagonismo de receptores AMPA

Efeitos inespecíficos (membrana

celular??)

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 Farmacocinética
 Rápida absorção e lenta eliminação (biotransformação)
 Substâncias bastante lipofílicas (acúmulo no tecido adiposo)
 Potentes indutores enzimáticos – CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4!!!

Reações Adversas
 No momento da administração i.v.: queda da pressão arterial,
laringoespasmo, diminuição do ritmo respiratório.
 Após: sedação, tontura, confusão mental, prejuízo motor, insônia rebote.

Tolerância e Dependência
 Tolerância: efeitos sedativo e hipnótico > anticonvulsivante e letal
 Presença de tolerância cruzada com outros depressores do SNC
 Risco maior de dependência física, mas também psicológica (efeito
euforizante)
 Síndrome de abstinência: irritabilidade, insônia, fono e fotofobia, depressão e
convulsões (mais graves)

Sobredosagem
 Depressão intensa do SNC (paciente comatoso), respiração pode estar
diminuída, ou aumentada e superficial, queda da pressão arterial.
 Causa morte: complicações pulmonares (atelectasia, edema) e renais
 Manejo: medidas de suporte, hidratação, alcalinização da urina

Interações Medicamentosas
 Outros depressores do SNC
 Aceleram a eliminação de diversos fármacos (vitamina D, vitamina K,
contraceptivos orais, entre outros)

Uso em Gravidez e Lactação

 Maioria dos fármacos classificada nas classes D do FDA
 São excretados através do leite materno

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Fenobarbital Primidona

CH3 CH3
O O O O
Tiopental
HN NH HN NH
H3C CH3
O CH3
O O
Indicação: Indicação:
anticonvulsivante HN NH anticonvulsivante

Indicação:
anestésico geral

Benzodiazepínicos

H  Introduzidos na terapêutica na
N CH3 década de 60
N
 Efeitos sobre o SNC
N
+ ansiolítico rápido
Cl
sedativo/hipnótico
O
anticonvulsivante
relaxante muscular
amnésia anterógrada
Clordiazepóxido

 Principais representantes: alprazolam, bromazepam, clonazepam,

cloxazolam, diazepam,estazolam, flunitrazepam, flurazepam,
lorazepam, midazolam, nitrazepam

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 Mecanismo de Ação

Modulação alostérica positiva

de receptores GABAA

↑ freqüência de abertura do canal

de Cl- na presença de GABA

Ação depressora do SNC

Farmacocinética
Moléculas bastante lipofílicas;
Rapidamente absorvidas no TGI;
Alcançam rapidamente o SNC;
Ligação às proteínas plasmáticas – correlacionada a lipofilia;
Substratos de enzimas do citocromo P450

DURAÇÃO DE EFEITO
RELACIONADA A
FORMAÇÃO DE
METABÓLITOS ATIVOS

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 H
N CH3
N

+
clordiazepóxido
Cl N
O

diazepam

CH3
O NH2
N N

+
Cl N Cl N
O
H O
N

Cl N

H O H O
N N OH
HO
NH2
+ COOH
Cl N Cl N
+
O N
OH Cl
H O O
N

Cl N

OH H O
H O H O
N N N

OH
+ +
Cl N Cl N Cl N
O O

oxazepam
HO

Diazepam - t½ = 30 h
Nordiazepam - t½ = 60 h

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 Reações Adversas
 Sedação, tonturas, confusão mental, amnésia anterógrada, náuseas, prejuízo
do desempenho motor.

Tolerância e Dependência
 Tolerância: efeitos sedativo, anticonvulsivante e relaxante muscular
 Risco maior de dependência física, mas também psicológica
 Síndrome de abstinência: similar aos barbitúricos, porém menos intensa.
 Surgimento da síndrome de abstinência influênciado pela duração do efeito

Sobredosagem
 Raros casos fatais, especialmente em associação com outros depressores do
SNC (etanol)
 Medidas de suporte
 Admnistração de flumazenil (↓ t½)

Interações Medicamentosas
 Efeito sinérgico com outros depressores do SNC (etanol)
 Cimetidina, omeprazol, antifúngicos azóicos, aminoglicosídeos inibem a
metabolização de benzodiazepínicos
 Indutores CYP 3A4 aceleram o metabolismo de benzodiazepínicos
 Ácido valpróico – episódios psicóticos
 Fisostigmina – antagonismo parcial do efeito depressor central dos
benzodiazepínicos
 Benzodiazepínicos podem diminuir os efeitos da levodopa.

Uso em Gravidez e Lactação

 Maioria dos fármacos classificada nas classes D e X do FDA
 São excretados através do leite materno

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 Benzodiazepínicos x Barbitúricos

Maior índice terapêutico;

Maior segurança na sobredosagem;

Não provocam indução enzimática;

Menor incidência de tolerância;

Menor propensão ao abuso.

Benzodiazepínicos como Hipnóticos

Insônia de Curta Duração
(até 3 semanas)

pacientes com dificuldade para

Benzodiazepínicos de Curta
“pegar no sono”, sem sintomas de
Duração de Ação
ansiedade, idosos
Estazolam (Noctal® )
RAMs: ansiedade de rebote,
1 – 2 mg/dia
despertar precoce, episódios de
amnésia

Benzodiazepínicos de Longa pacientes com sintomas de

Duração de Ação ansiedade
Flurazepam (Dalmadorm ®) RAMs: sedação residual, prejuízo
15 – 30 mg/dia cognitivo (dia seguinte e a longo
prazo)

 Duração máxima de tratamento: 1 mês

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 Consequênicias do Uso Crônico de
Benzodiazepínicos

Desenvolvimento de tolerância e piora gradual do padrão de sono

Desenvolvimento de insônia rebote

Estudos demonstram melhora do padrão do sono após interrupção
da medicação

Aumento do risco de desenvolvimento de prejuízo cognitivo e
demência em idosos (reversível)

Aumento do risco de quedas, fraturas, acidentes automobilísticos e
intoxicações

BZDs - Outras Indicações Terapêuticas

T. Ansiedade Generalizada Bromazepam
(efeito agudo) Clonazepam
Cloxazolam

Trasntorno do Pânico Alprazolam

Clonazepam

T. Ansiedade Social Clonazepam

Anticonvulsivantes Clonazepam
Diazepam

Medicação Pré-Anestésica Clordiazepóxido

Diazepam
Lorazepam
Midazolam

Auxiliar na Desintox. Alcoólica Clordiazepóxido

Relaxante Muscular Diazepam

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 Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -
Principal Indicação: insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o
sono.
Duração de efeito mais curta (↓ t½)
Mecanismo de Ação: Ativação seletiva sobre receptores benzodiazepínicos que
contém a subunidade α1
Efeito mais seletivo – sedativos e hipnóticos
Sem indução de insônia de rebote com a interrupção abrupta
Mais seguros em pacientes idosos e gestantes (risco gestacional C)
Tolerância e dependência física similar aos BZDs, especialmente em altas doses
Potencial de abuso ainda em discussão
Efeitos antagonizados por flumazenil

Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -
Zolpidem
Uso único ao deitar (t½ = 2,5 h)
Duração tratamento recomendada: 7
– 10 dias
Estudos demonstram eficácia por até
12 meses
Efeito permanece até 1 semana após
interrupção da medicação
Mulheres metabolizam o fármacos
mais lentamente (uso de menores
doses)
RAMs: sonolência, tonturas, cefaleia,
náuseas, diarréia, amnésia,
pesadelos

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Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -

International Review of Psychiatry, April 2014; 26(2): 214–224.

Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -

Zaleplona
Uso ao deitar (t½ = 1h)
Pode ser repetido em casos de
despertar
Duração tratamento: 7 – 10 dias
RAMs: sedação tonturas,
fotofobia, parestesias, cefaléia,
ataxia

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 Hipnóticos Não
Não--Benzodiazepínicos
- “Z” drugs -
Zopiclona
Eszopiclona
Agonistas GABAA α1 e α2
Indicados para indução e
manutenção do sono (t½ = 5,3h)
Único aprovado para tratamento
de longa duração (12 meses)!
RAMs: sabor desagradável na
boca, boca seca, sedação,
tonturas náuseas, cefaléia

Tratamento Farmacológico da Insônia

Todos os fármacos apresentam igual eficácia para indução do
sono!!
Mudam os efeitos sobre a arquitetura do sono.
↓ fase 1
Barbitúricos e
Benzodiazepínicos ↑ fase 2
↓ fase 4
↓ sono MOR (fase 5)

Zolpidem, Zopiclona, ↓ fase 1

Eszopiclona ↑ fase 2
↑ fases 3 e 4

Zaleplona ↓ fase 1
↑ fases 3 e 4

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 Novos Hipnóticos com
Mecanismo de Ação Não-
Não-GABAérgico

Melatonin

Nat Rev Neurosci. 2007 Mar;8(3):171-81.

Ramelteon
- EUA e Japão -

Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar o

sono (curta e longa duração)
Mecanismo de Ação: agonista de receptores de melatonina (MT1 e MT2) no
núcleo supraquiasmático do hipotálamo.
Maior eficácia na indução do que na manutenção do sono
Uso: 30 min antes de deitar
Não é uma substância controlada
Sem relatos de sedação resídual, insônia rebote e amnésia
Tolerância não observada até o momento (6 meses de tratamento)
Sem indícios de potencial de abuso
RAMs: tonturas, fadiga

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 Suvorexant
- EUA e Japão -

Indicação: insônia crônica caracterizada por dificuldade em iniciar e/ou

manter o sono
Mecanismo de Ação: antagonista reversível dos receptores de orexina (OX1R e
OX2R)
Diminui a latência e aumenta a duração do sono (MOR e NMOR)
Uso: a menor dose possível (10 mg) 30 min antes de deitar (não repetir a dose¹)
RAMs: sonolência repentina (10%), dores de cabeça (7%)
Alerta do FDA sobre parassonias e pensamentos suicidas
Sem relatos de insônia rebote e amnésia
Tolerância e indícios de potencial de abuso ainda não observados

Outros Fármacos para o Tratamento da Insônia

Anticonvulsivantes Gabapentina
(TI ou epilepsia acompanhada de Pregabalina
insônia) Tiagabina

Antidepressivos Mirtazapina
(depressão acompanhada de insônia) Amitriptilina
Trazodona
Doxepina
Agomelatina

Antipsicóticos Olanzapina
(insônia associada a psicose) Quetiapina

Difenidramina
Anti-histamínicos
Hidroxizina
(efeito sedativo transitório)
Prometazina

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