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función de las células B en la respuesta inmune a los helmintos

Nicola Harris y William C. * ** Gause

* Instituto Suizo de Investigación de Vacunas y Instituto de Salud Global, Escuela Politécnica


Federal,

Lausana, Suiza ** Departamento de Medicina y Centro para la inmunidad y la inflamación,

New Jersey Medical School, Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey, Newark, NJ

07101

Abstracto

Similar T helper (Th) 2 respuestas inmunes de tipo se generan contra diferentes parásitos
helmintos,

pero los mecanismos que inician la inmunidad Th2, y los componentes inmunes específicas que
median

protección contra estos parásitos, puede variar mucho. Las células B son cada vez más reconocidos
como

importante durante la respuesta inmune de tipo Th2 a helmintos, y activación de las células B
podría ser una

objetivo para el desarrollo de vacunas eficaces. La producción de anticuerpos es una función de las
células B durante

la infección por helmintos y la comprensión de cómo los anticuerpos policlonales y específicas de


antígeno contribuyen

debe proporcionar pistas importantes sobre cómo se desarrolla la inmunidad protectora. Además,
las células B

También podría contribuir a la respuesta del huésped contra los helmintos a través de anticuerpos
independiente

funciones incluyendo, antígeno-presentación, así como la actividad de regulación y efectora. En


esto

revisión, examinamos el papel de las células B durante la respuesta inmune de tipo Th2 a estos
multicelular

parásitos.

Helmintos y la respuesta del huésped

La infección crónica por helmintos parásitos impacto significativo en la salud mundial; más de 2

Mil millones de personas en todo el mundo están infectadas y estos parásitos pueden causar alta
morbilidad
incluyendo la desnutrición y la anemia. Aunque existen tratamientos farmacológicos, la reinfección
puede

Después del tratamiento ocurre, por lo general en las zonas endémicas de parásitos, y resistencia a
los medicamentos es también

convertirse en un problema. Como tal, el desarrollo de vacunas eficaces contra helmintos

sería un gran avance para el control y tratamiento de enfermedad1 helmintos. Ingenieria

vacunas que el trabajo se beneficia de una comprensión de la respuesta inmune específica del
patógeno

respuesta, de modo que los componentes específicos de protección inmune pueden ser dirigidos.
tanto el antígeno

especificidad y la respuesta de citocinas deseado se deben considerar para optimizar protector

inmunidad. Para muchos helmintos, la T helper (Th) de respuesta de 2 Tipo de media protección,
pero

los componentes efectivos de esta respuesta puede diferir entre diferentes especies de parásitos y

etapas de desarrollo de la infección con las mismas especies de helmintos. Este es un resultado de
la

nicho ecológico específico ocupado por el helminto invasor en diferentes etapas de la vida

ciclo, incluyendo el microambiente donde el parásito se instala y lo específico

host: interacciones parásitas que se producen posteriormente. helmintos parásitos se clasifican


como

cestodos (tenias), nematodos (gusanos redondos) o trematodos (duelas). helmintos parásitos

invadir tanto tejidos de la mucosa y nonmucosal y comprender un amplio espectro de diferentes

Correspondencia a: William C. Gause.

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descubierto lo que podría afectar el contenido, y todos los avisos legales que se aplican a la revista
pertenecen.

patógenos, incluyendo: microfilarias, Strongyloides (lombrices), Ancylostoma y Necator

(lombrices), Trichuris (tricocéfalos), Schistosoma, Taenia, Trichinella, Ascaris, y


Anasakis. El curso de la infección puede variar mucho entre los helmintos. Por ejemplo, cierto

nematodos filarias son transmitidas por mosquitos y pueden ocupar y obstruir linfático

vasos con infección crónica que causa la elefantiasis, mientras que otros nematodos parásitos,
tales

como los gusanos látigo, sean estrictamente entérico, con domicilio en la capa epitelial del
intestino grueso.

Los nematodos hacen, sin embargo, comparten un ciclo de vida básico que implica: la eclosión de
los huevos en preparasíticas

estadios larvarios (L1 y L2), fases larvarias parasitarias que son a menudo el tejido vivienda (L3 y

L4) y una etapa adulta con machos y hembras por separado. A menudo, varios componentes
diferentes

del huésped se requieren respuesta inmune de la resistencia del parásito y estos pueden
interactuar

sinérgicamente o independientemente uno del otro. En esta revisión, examinamos la reciente

identificación de las células B como actores importantes en las respuestas inmunitarias del
huésped a los helmintos, tanto en

términos de la secreción de anticuerpos y su posible papel en la estimulación y el control de tipo


Th2

respuestas inmunes.

La vacunación contra helmintos

Las estrategias actuales para el control de la morbilidad relacionada con helmintos-implican


regular de drogas y la masa

administración, integrado con control de la enfermedad mediante el saneamiento y hygiene2.

Mientras que los medicamentos seguros y eficaces están disponibles actualmente para la mayor
parte de los parásitos humanos

infecciones por helmintos, la rápida reinfección y el dramático aumento de la droga helmintos


resistentes de

importancia veterinaria plantean dudas acerca de la viabilidad de la administración del fármaco


como a largo plazo

strategy2 control. Sin embargo, hay evidencia de la inmunidad adquirida de forma natural contra

parasites3 helmintos, lo que indica que la vacunación podría ofrecer una alternativa viable. los

mayoría de los helmintos de importancia médica se reproducen fuera de su huésped humano, y


carga parasitaria aumenta a través de la re-infección por nuevas larvas. la inmunidad protectora
natural

normalmente es más evidente para el tejido stages3-invasivo por lo tanto un enfoque combinado
utilizando larvas

medicamentos para borrar los helmintos adultos existentes, y la vacunación a Target recién
encontrados

larvas infecciosas, podría representar un método eficaz para el control de helmintos.

En la década de 1960, varias vacunas veterinarias que contienen larvas de Dictyocaulus irradiaron

viviparus y Ancylostoma caninum, fueron desarrollados comercialmente para su uso en el ganado


vacuno y

perros, respectivamente3. Desde entonces, las vacunas recombinantes helmintos han demostrado
ser prometedores para

varios cestodes4 rumiantes. No existe ninguna vacuna comercial para helmintos humanos. Ahí

Sin embargo, han habido algunos avances prometedores en los últimos 5 años (Tabla 1). los

la mayoría de las vacunas humanas avanzadas se encuentran entre los que están siendo
desarrollados para la esquistosomiasis o

anquilostomiasis, y un número de éstos han entrado en desarrollo clínico (revisado en 5,6).

Algunas vacunas se están desarrollando principalmente para uso veterinario, sino que también
tienen clínica

relevancia (Tabla 1).

La mayoría de los antígenos utilizados para el desarrollo de vacunas anti-helmintos son


recombinantes

seleccionados en base a reactivity3 anticuerpos y la inmunidad protectora a menudo se asocia con


una

response5,6 anticuerpo potente. La mayoría de las vacunas exitosas trabajan a través mediada por
anticuerpos

mecanismos, y el aumento de la evidencia experimental muestra que el anticuerpo juega un papel


crucial

en la mediación de la inmunidad protectora contra helmintos. Sin embargo, muchos problemas


tienen que ser

abordarse antes de vacunas recombinantes eficaces contra helmintos humanos llegar a buen
puerto

(Cuadro 1). Los modelos murinos de infección por helmintos se están volviendo cada vez más
importante para
la identificación de mecanismos de protección mediada por anticuerpos y el efector inmune
específica

células que también contribuyen a la inmunidad protectora.

Harris y Gause

función de anticuerpos durante la infección por helmintos en modelos murinos

Un papel protector de los anticuerpos?

Durante la infección por helmintos polarizadas las respuestas de tipo Th2 promueven el cambio de
clase B a células

IgE e IgG1. IL-4R señalización y células T-B afín interacciones mediar en la producción de ambos

isotipos. IgE activa potentemente las células cebadas y basófilos, en su antígeno enlaces cruzados
FcεRIbound

IgE a desencadenar la desgranulación y la liberación de mediadores solubles de estas células


(Figura

1). IgE no juega un papel esencial en la inmunidad protectora contra Heligmosomoides

polygyrus (más recientemente nombrado H. bakeri7 y de aquí en adelante referido como H.


polygyrus

bakeri) 8, Nippostrongylus brasiliensis9 o infección mansoni10 Schistosoma en ratones. Por

Por el contrario, los mastocitos son cruciales para la protección contra Trichinella o spiralis11,12

Stronglyoides venezuelensis13, pero IgE parece contribuir parcialmente a Trichinellainduced

responses14 mastocitos (Tabla 2).

A pesar de este papel aparentemente limitada para IgE en la mediación de la inmunidad protectora
contra

helmintos, las cargas de parásitos están disminuidos en la ausencia de células B después de la


estimulación

infección (secundaria) con Litomosoides sigmodontis15, S. mansoni16, muris17 Trichuris o

H. bakeri8,18,19 polygyrus (Tabla 2). A pesar de citoquinas derivadas de células B fueron


reportados a

desempeñar un papel en el desarrollo de células Th2 y la producción de anticuerpos sostenida, un


papel directo para

propios anticuerpos en la mediación de la inmunidad protectora contra H. polygyrus bakeri era

AYUDA demostrado usando mice8,19 deficiente (Tabla 2). IgG fue identificado como el anticuerpo
isotipo que proporciona la inmunidad protectora más eficaz contra H. bakeri octavo polygyrus,
mientras que IgM, que se produce normalmente en una celda de manera independiente T, se ha
relacionado con

la expulsión oportuna de parasites20 filarias (Tabla 2). Estos datos indican que los anticuerpos,

particularmente IgG y IgM, pueden actuar como potentes mediadores de la inmunidad protectora
siguientes

la infección por helmintos.

Estos hallazgos son compatibles con las observaciones que la inmunidad protectora contra
helmintos es

transferida pasivamente a animales experimentales ingenuos utilizando suero inmune o IgG


purificada,

(Tabla 2). inmunidad pasiva mediada por anticuerpos se ha demostrado para A. caninum21,

Schistosoma species16, Taenia species22, Ascaris suum23, Stronglyoides ratti24, T. muris17,

colubriformis25 Trichostrongylus, N. brasiliensis18 y H. polygyrus bakeri8,18,19,26-28.

La inmunidad pasiva también se ha demostrado usando: anticuerpos monoclonales IgG (mAbs)


específicos

por Fasciola hepatica29 y S. mansoni30; mAb IgM específica para Brugia malayi31; y IgG

o IgA específica mAbs para T. spiralis32-36. Los anticuerpos maternos proporcionan efectiva pasiva

inmunidad contra una variedad de patógenos y de IgG maternos específicos del parásito han sido

reportado para proteger a los recién nacidos contra la infección con el helmintos T. spiralis37 o H.

bakeri38 polygyrus.

Es importante tener en cuenta, sin embargo, que no todos los estudios que emplean la
transferencia pasiva de

suero inmune o anticuerpos monoclonales reportan una effect18,19,25 protectora. Esto indica

que la capacidad de los anticuerpos para mediar la inmunidad protectora depende de la especie

investigado. También podría ser el resultado de diferencias en la calidad y la cantidad de suero


utilizado.

Numerosos estudios señalan una correlación positiva entre el número de infecciones de desafío

dado antes de la recogida de suero inmune y la capacidad del suero para proporcionar pasiva

inmunidad a animals16,28 ingenuo.

Mecanismos de protección mediada por anticuerpos


inoculación primaria con H. polygyrus bakeri, los resultados en la infección crónica. Si, sin embargo,
adulto

parásitos son eliminados del intestino grueso con un fármaco antihelmíntico, desafío secundaria

resultados en la memoria de tipo Th2 que dependen de expulsión gusano dos semanas después de
la inoculación. lombrices

no son expulsados en ratones deficientes en células B, pero puede ser rescatado por el anticuerpo
exógeno

administración, lo que sugiere que los anticuerpos contribuyen a la respuesta de memoria


protectora para

H. polygyrus bakeri 8,18. La producción de huevos de gusanos adultos sigue siendo inhibida en B
celldeficient

los ratones, lo que sugiere que otros mecanismos de protección mediada por el celldependent T
CD4 +

respuesta de memoria están intactas. La respuesta inmune es igualmente afectada cuando

macrófagos son depleted39, y los anticuerpos y los macrófagos pueden mediar protector

efectos en una etapa similar del ciclo de vida del H. polygyrus bakeri.

H. polygyrus bakeri entra en el intestino después de la ingestión oral de L3 y la infección puede ser

imitado experimentalmente por inoculación L3 oral. Después de 24 horas, las larvas penetran en la

pared intestinal y emigran a la submucosa, en el que residen y convertirse en adultos

gusanos durante un periodo de 8 días. Después de este tejido vivienda fase, migran de nuevo a la

Lumen intestinal. La fase vivienda tejido está asociado con un granuloma de tipo Th2

respuesta, que se compone principalmente de los macrófagos activados alternativamente (M2) y

otras poblaciones de células inmunes, incluyendo los granulocitos, células T CD4 + y células
dendríticas

(DC) 40,41.

Para examinar la importancia de los anticuerpos durante la etapa temprana de H. polygyrus bakeri

infección, número de parásito y la longitud se examinaron en el intestino delgado en B celldeficient

ratones 18. Ambos parámetros aumentó tan pronto como 4 días después de la inoculación
secundaria,

que indica un papel para las células B en la migración de las larvas a la submucosa y la posterior
gusano

desarrollo (Figura 1). La inmunidad protectora durante la exposición secundaria fue restaurada por
el suero de los ratones WT, lo que indica un papel para el anticuerpo. Anticuerpo parece influir
gusano

migración: en WT distribución larvas ratones en el intestino delgado es diferente durante el

respuesta de memoria primaria y de protección, pero en los ratones de células deficientes en B la


distribución es

similar y administración de suero inmune restaura la distribución asociada con protector

18 de inmunidad.

Estos resultados indican un papel protector de los anticuerpos durante la etapa de vivienda de
tejido de H.

infección polygyrus bakeri, aunque los anticuerpos también podrían contribuir a la inmunidad
contra

otros estadios parasitarios (Figura 1). En un modelo experimental murino de Strongyloides

la infección, los anticuerpos son esenciales para la matanza de larvas alojados en cámaras de
difusión

implantado por vía subcutánea en ratones durante un período de 24 horas que permiten la
transferencia de suero y células,

pero no de las larvas de 42-44. Es posible que los anticuerpos pueden unirse directamente a los
parásitos,

menoscabar su capacidad de migrar o desarrolle adecuadamente. Los estudios realizados con T.


spiralis han demostrado

que los anticuerpos se pueden unir a las estructuras de parásitos específicos y soluble (secretora
excretor)

productos, y puede poner en peligro la migración, posiblemente interfiriendo con chemosensory

reception32,45. Alternativamente, los anticuerpos pueden trabajar a través de mecanismos más


indirectos,

quizá mediante la contratación de otras poblaciones de células inmunes, que a su vez median los
efectos directos sobre

el parásito. Los anticuerpos son abundantes en el granuloma de tipo Th2 que rodea el desarrollo

H. polygyrus larvae8 bakeri. A medida que las células B son poco frecuentes en el granuloma, el
anticuerpo

presumiblemente se une a receptores FcγRs sobre las células inmunitarias innatas que rodean el
parásito.

FcγRs se expresan en las células inmunes innatas, incluyendo basófilos, eosinófilos, mastocitos,
monocitos y macrófagos, y dependiendo del tipo de célula efectora, FcyR reticulación

puede dar como resultado la desgranulación celular, liberación de citocinas y quimiocinas,


mejorado

la fagocitosis o la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) (Figura 1) 46. El impacto

de anticuerpos en los macrófagos M2 durante la infección por H. polygyrus bakeri es de interés


dada

la reciente identificación de este tipo de células como un importante mediador de killing39 larval.

La dependencia de anticuerpo para la inmunidad protectora contra H. polygyrus bakeri, no es

estrictamente aplicable a las respuestas a todas las infecciones por helmintos. Aunque de forma
exógena

anticuerpo administrado puede poner en peligro el éxito de invasión de Trichinella, la protectora


natural

la respuesta que conduce a la expulsión gusano adulto es eficaz sin células B, a pesar de la
desgranulación de mastocitos

se reduce tanto como 50% 47. Sin embargo, parásito-IgE específica contribuye a la

matando de L1 presente en los tejidos, lo que sugiere cierta eficacia del anticuerpo en las primeras
etapas

de development14. La respuesta protectora T CD4 + dependiente de células de rápido desarrollo


que

conduce a la expulsión N. brasiliensis después de la inoculación primaria también está intacto en


ausencia de B

Células. Por otra parte, la memoria más rápida respuesta de tipo Th2 es igualmente eficaz en N.

brasiliensis inoculó WT y ratones B-celular deficiente 18. Una diferencia importante entre

el ciclo de vida de N. brasiliensis y H. bakeri polygyrus es que los estadios larvales de la antigua

migrar a través de los pulmones, mientras que los de la permanencia más tarde dentro del tejido
intestinal. Ambos

parásitos entonces se desarrollan en gusanos adultos que residen en el lumen intestinal. Dado que

anticuerpo puede tener efectos protectores importantes que resulta en problemas de desarrollo
del parásito en

las etapas de tejido invasivo, es así posible que los anticuerpos difieren en su capacidad para atacar

larval presente en el pulmón o en el intestino y que los parásitos adultos restringidas al lumen no
son
tan fácilmente dañado por el anticuerpo. En cambio, otros mecanismos efectores podría
preferencialmente

mediar en la protección en estas últimas etapas durante la infección. Por ejemplo, RELM-beta, que
es

secretada en el lumen por las células caliciformes y puede inhibir la alimentación parásito, es más
eficaz

después de parásitos adultos entrar en el lumen48.

Helmintos-indujo la producción de anticuerpos policlonales: ¿ayuda u obstáculo?

infección por helmintos ha sido asociado con la producción marcada de IgE policlonal

anticuerpos. prueba formal de que la infección por helmintos puede conducir a la producción de
irrelevantes

especificidades de anticuerpos fueron proporcionados por H. polygyrus infección bakeri de TGH


(VI10) xYEN

mice8. Casi todas las células B en estos ratones expresan una inmunoglobulina neutralizante contra
el

estomatitis vesicular glicoproteína del virus (VSV-GP). En estos ratones, la inmunoglobulina pesada

locus de la cadena pueden sufrir recombinación cambio de clase para todos los isotipos y H.
polygyrus bakeriTGH infección de ratones (VI10) xYEN dio lugar a la robusta producción de VSV-GP
específica

anticuerpos IgE e IgG1. La función exacta de la producción de anticuerpos policlonales no es

conoce, pero policlonal IgG en respuesta a la infección por H. polygyrus bakeri reduce la

fecundidad de worms8 hembra. Por lo tanto la producción de anticuerpos policlonales en


respuesta a helmintos

la infección podría representar un mecanismo evolutivo antigua en beneficio tanto del parásito y

acoger al permitir que el parásito para evitar la producción de especificidades de anticuerpos


protectores,

mientras que al mismo tiempo la reducción de la fecundidad gusano y limitar la transmisión a


través del host

población.

anticuerpos IgG1 exhiben una mayor afinidad por los Fc? RIIB inhibitorios que hacia el

la activación de FcγRs, y por lo tanto puede inducir un umbral de activación más alta en las células
inmunes innatas
que expresan ambos tipos de receptors46. Las alteraciones en la glicosilación de IgG también
pueden alterar la

activando frente a capacidad inhibidora de los anticuerpos IgG, con ácido siálico rica IgG

glycovariants informaron a exhibir activity46,49 potente anti-inflamatorio. Este último hallazgo

parece explicar la actividad anti-inflamatoria de altas dosis de terapia de IgG 49. Por lo tanto

la producción de IgG policlonal inducida por helmintos también podría servir para restringir la
excesiva

respuestas inflamatorias durante la infección crónica.

la producción de anticuerpos policlonales durante la infección por helmintos también podría


proporcionar una explicación

para la eficacia rebajado observó para algunas vacunas en animales de helmintos infectados y

los seres humanos (revisado in50,51). Aunque esta posibilidad no se ha investigado directamente,
hay

se ha informado de la infección por helmintos, reduciendo la producción de anticuerpos antígeno-


específica siguiente

vacunación de humans52-55, pigs56 o rodents57,58. Sin embargo, la relación entre

la infección por helmintos y la producción de anticuerpos es compleja porque a pesar de H.


polygyrus

bakeri infección por alteración de la producción de anticuerpos después de la vacunación con ADN
contra

Plasmodium falciparum, no tuvo impacto en las respuestas planteadas contra irradiado

sporozoites58. Por otra parte, las personas infectadas con la oncocercosis, se mostró a vólvulo

monte atenúa las respuestas humorales a BCG, mientras que presenta la producción de
anticuerpos normales

en respuesta a vaccination54 la rubéola y el tétanos toxoid59. Sin embargo, el impacto exacto de

la infección por helmintos en la producción de anticuerpos específicos provocados por la


vacunación merece mayor

atención.

No células B mejoran las respuestas de tipo Th2

Las células B tienen varias actividades importantes, además de la producción de anticuerpos,


incluyendo

antígeno-presentación, la señalización molécula co-estimuladora, y la producción de citoquinas.


Sin embargo,
la importancia de las células B en la conducción de una respuesta dependiente de células T puede
variar con la especial

antígeno y el tipo de microambiente inmunológico. En el drenaje antigenpresenting ganglio


linfático

DC primera interactuar con las células T vírgenes en la zona T y células T activadas a continuación,

migrar a la zone60,61 B. En el T: zone62 B, y también en el zone63 B, IL-4 que expresan T

las células pueden desarrollar y se ha propuesto que aquí las células B proporcionan la
coestimuladora sostenida

interacciones de moléculas necesarias para la diferenciación de células Th2. En un estudio, OX40L

pero se requiere no IL-4 expresión por las células B para differentiation64 de células Th2. Las
interacciones de

células T con las células B pueden ser preferentemente importante para el desarrollo de células
Th2, como sesgando

de Th2 a Th1 diferenciación se produce en ausencia de las células B en diferentes models17,64,65,

incluyendo la inmunización de ratones deficientes en células B con S. mansoni eggs66. algunos


helmintos

infecciones, incluyendo las respuestas inmunes a N. brasiliensis y H. polygyrus bakeri, son

fuertemente polarizada hacia la producción de citocinas Th2 y el bloqueo de co-estimuladoras

moléculas no se desvía la respuesta hacia un pattern67,68 citoquinas Th1. Examinar

si estas respuestas de tipo Th2 fueron refractarios a B por células deficiencia, se inocularon ratones

en el oído con N. brasiliensis. Esto bloqueó la respuesta de tipo Th2 en el drenaje cervical

ganglios nodo, pero una respuesta de tipo Th1 alternativa no era observed69. Esto sugiere que B

se requieren células para la diferenciación de células Th2 a través de mecanismos distintos de


bloqueo de De tipo Th1 producción de citoquinas. En este sistema, las células B la producción de
IL-4 no se requiere como la

respuesta de tipo Th2 fue rescatado después de la transferencia adoptiva de cualquiera de IL-4 de
tipo salvaje o - células B - /.

Sin embargo, se requiere B B7 superficie de la célula, en consonancia con otros estudios que
sugiere una

importante papel para señales co-estimuladoras de células B en differentiation64 de células Th2.


estos estudios

por lo tanto sugieren que la expresión de moléculas coestimuladoras en lugar de citocinas Th2 por
las células B
puede contribuir al desarrollo de las células Th2, aunque es ciertamente posible que B cellderived

IL-4 podría ser importante en otros sistemas in vivo, como se sugirió anteriormente en de

findings70 vitro.

Hasta hace poco, pocos estudios han examinado el papel de las células B en la respuesta inmune
de la mucosa

a helmintos en la región entérico. Uno de los primeros estudios se encontró que, en ausencia de
las células B las

respuesta de tipo Th2 se desvió a una respuesta de tipo Th1 después de la infección por T. muris.
En este sistema, B

células aparentemente bloquearon IL-12 sobre regulación creando así un ambiente permisivo para

differentiation17 de células Th2. Sin embargo, sólo recientemente el papel de las células B en el
desarrollo

de los altamente polarizadas de tipo Th2 respuestas a las mucosas H. polygyrus bakeri y N.

examined8,18,19 sido brasiliensis. Aunque un estudio en ratones deficientes en células B llegó a la


conclusión

que la producción de citocinas Th2 podría verse comprometida en respuesta a H. bakeri19


polygyrus,

análisis adicionales indicaron que el desarrollo de las células Th2 y de citoquinas Th2 asociado

la producción estaba intacto en las respuestas inmunes a ambos H. polygyrus bakeri y N.

brasiliensis8,18. En la respuesta inmune a H. polygyrus bakeri, gen de citoquina de células T CD4 +

y la expresión de la proteína fueron comparables tanto en el inmune primaria y secundaria

respuestas. Además, en la respuesta de memoria a H. polygyrus bakeri, Th2 periférico

la expresión de citoquinas en el granuloma que rodea el desarrollo de las larvas fue también

inafectado. Consistente con este hallazgo, célula inmune dependiente de la Th2-citoquina

arquitectura en la interfaz de huésped-parásito, que incluye células CD4 + Th2 y M2

macrófagos, fue similar en H. polygyrus bakeri inoculados con células B deficientes y WT

mice18. Estos estudios sugieren que las células B no son esenciales para el desarrollo de polarizado

las respuestas de tipo Th2 entéricas a helmintos parásitos. Al parecer, otras vías de señalización
puede

compensar la ausencia de células B en este medio. Curiosamente, el H. polygyrus bakeri

De tipo Th2 entérico respuesta polarizada de tipo Th2 también es refractario a un requisito para
tímico
linfopoyetina de células estromales (TSLP) interactions71, una citoquina demostrado ser esencial
para Th2

la diferenciación celular en respuesta a los antígenos en otros microambientes inmunes.


Recientemente,

varias nuevas poblaciones de células inmunes entéricos, incluyendo nuocytes72 y ayudante


naturales

cells73, se han descubierto que se puede apoyar la diferenciación de células Th2. Será importante

analizará si dichas poblaciones contribuyen a las vías que soportan robusta cellindependent B

desarrollo de la respuesta inmune de tipo Th2 polarizada intestino que puede ser

inducida durante ciertas infecciones por helmintos.

Las células B reguladoras

la regulación inmune de células B fue reconocido por primera vez de las afecciones autoinmunes
(recuadro 2).

células B reguladoras también desempeñan un papel durante la infección por helmintos. La


deficiencia de células B en

inmunopatología mejorada dependiente de Th2 después de la infección experimental mansoni S..


UN

aumento similar en la patología inmune se observa en los ratones deficientes para FcγRs,
indicando una

relación compleja entre la secreción de anticuerpos y la función de células B en este model74.

células B reguladoras también desempeñan un papel durante la infección por Schistosoma, donde
su actividad

se correlaciona con la expresión de FasL mejorada y un aumento de la apoptosis de linfocitos T CD4


+ activados

cells75. A pesar de que los datos que muestran una función reguladora de las células B en la
supresión

inmunopatología después de la infección por helmintos se ha limitado a esquistosomiasis, las


células B también

regular negativamente la infiltración de neutrófilos y la eliminación del parásito después de la


infección con el

protozoo intracelular Leishmania donovani76. Por lo tanto la inducción de células B reguladora


podrían

representar un amplio mecanismo de modulación inmune por parásitos.


Helmintos son potentes moduladores de diseases77 inflamatoria crónica que podría, en parte,

estar en su capacidad para invocar las células B de regulación. En apoyo de esta, S. mansoni
inducida

células B reguladoras pueden atenuar enfermedades alérgicas a través de un mecanismo de IL-10


dependiente de 78-

80. Curiosamente, la infección por S. mansoni promueve la expansión de células B1 peritoneales y

células B esplénicas, y oligosacáridos derivados del huevo promover la proliferación de células B e


IL-10

production81,82. infección por H. polygyrus bakeri también induce a las células B reguladoras
capaces de

atenuando OVA inducida por la enfermedad alérgica de las vías respiratorias. En este caso, sin
embargo, el regulador

población estaba contenido dentro de un folicular (B2) población de células y no implican células B

producción de IL-1083. De este modo múltiples mecanismos de modulación inmune inducida por
helmintos

células B de regulación es probable que existan.

Aunque todos estos estudios utilizan modelos experimentales, la terapia de helmintos representa
una nueva,

pero cada vez más popular, herramienta para el tratamiento de diseases84 inflamatoria crónica.
Será

de interés para evaluar la capacidad de helmintos humanos para invocar las células B de
regulación, y para

determinar la contribución potencial de estas células para la modulación de helmintos inducida de

enfermedades inflamatorias. Un estudio reciente informó que la producción de células B de IL-10


era

aumentado en pacientes con esclerosis múltiple que sufren de infecton85 helmintos natural que

se correlaciona con la reducción de severity86,87 enfermedad.

Observaciones finales

Está claro que las células B son importantes en la inmunidad protectora contra helmintos. Sin
embargo,

su significado y función pueden diferir en gran medida dependiendo del parásito específico.
Durante
respuestas a las mucosas helmintos, en los que las células B son esenciales para la inmunidad
protectora,

la secreción de anticuerpos parece más importante y la administración del anticuerpo exógeno


CAN

en gran medida sustituir a las células B-deficiencia. Otros helmintos provocan respuestas
protectoras en la sede

la ausencia de células B, aunque incluso en estos casos, la administración de anticuerpo exógeno

puede acelerar la expulsión. la transferencia pasiva de anticuerpos maternos también es


protectora contra

helmintos en el recién nacido, lo que demuestra aún más la importancia de la mediada por
anticuerpos

la protección en el intestino. En otros microambientes inmunes, las células B parecen ser más

importante en la promoción de la diferenciación de células Th2. Se necesitan más estudios para


examinar cómo

anticuerpos realidad median efectos de protección contra helmintos y la razón por la mucosa de
tipo Th2

respuestas pueden desarrollar a través de mecanismos de células independiente B. También han


surgido células B

como jugando un papel importante en el control de las respuestas inflamatorias nocivas y


helmintos

podría ser potentes inductores de tales células B de regulación. La elucidación de la inmunológico

microambientes, tipos de helmintos parásitos, y las etapas de desarrollo del parásito cuando

Los anticuerpos son más eficaces en la inmunidad protectora puede proporcionar una base
importante para

el desarrollo de vacunas más eficaces de helmintos.

Expresiones de gratitud

N. Harris es apoyado por el Instituto de Investigación de Vacunas suizo. BAÑO. Gause es apoyado
por subvenciones del NIH

R01AI66188, R01AI031678, y R01AI069395.

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5.771 a 5.777. [PubMed: 18424693]

Harris y Gause Página 13

Tendencias

Figura 1. Papel protector de anticuerpos durante la exposición a infecciones con H. polygyrus


bakeri
Los anticuerpos podrían potencialmente proporcionar inmunidad protectora en tres puntos de la
vida del parásito

ciclo de: 1) los anticuerpos presentes en el lumen intestinal o tejido de la mucosa inflamada podría

interferir con enzimas parasitarias u otros procesos esenciales requeridos para la invasión y L3

la migración a la sub-mucosa. 2) leucocitos presentes dentro del granuloma de tipo Th2 que

se forma alrededor de la larva invadir pueden ser activados por los anticuerpos unidos a la
superficie o IgG

IgE, o anticuerpo (IgM e IgG) que dependen de la activación del complemento podría resultar en
adicional

la infiltración de leucocitos, la producción de citoquinas y citotoxicidad. 3) Los anticuerpos


presentes dentro de la

tejido de la mucosa inflamada del intestino delgado podría interferir con los procesos esenciales

involucrados en la alimentación y / o la migración de los gusanos adultos de la granuloma y en el

Lumen intestinal

Las vacunas están desarrollándose y publicado dentro de los cinco años anteriores.

segundo

El dato se compiló a partir references4-6,88.

do

Las vacunas que se están desarrollando para el uso humano se clasifican como clínica (Fase I o II de
los ensayos) o experimental (descubrimiento de antígenos y / o ensayo en

modelos animales). Las vacunas que figuran como veterinaria están siendo desarrollados
principalmente para su uso en el ganado, pero pueden beneficiar a la salud humana mediante el
bloqueo

transmisión.

re

Registrada como Bilhvax®, http://www.bilhvax.inserm.fr/.

mi

El desarrollo de vacunas está dirigido a búfalos de agua en China.

un

Sólo los modelos experimentales utilizando roedores se enumeran

segundo
especies parásitas, donde se han reportado anticuerpos para proporcionar protección contra las
infecciones primarias o secundarias

do

C57BL / 6 ratones deficientes μMT llevan codón de parada y un casete de gen de neomicina en la
primera inmunoglobulina transmembrana exón M (IgM) pesado

cadena que conduce a una detención del desarrollo en la etapa de células pro-B y la apoptosis
celular. Sin embargo el desarrollo de células B IgM independiente y

el cambio de isotipo de inmunoglobulina se puede producir in vitro si el gen anti-apoptótica de Bcl-


2 se sobreexpresa en precursores de células B y la adecuada

estimulación (IL-4 y anti-CD40) está provisto 89. Cabe destacar que la infección por helmintos se ha
informado de conducir la producción de IgE en ratones C57BL / 6 μMT deficiente

los ratones, a pesar de un bloque continuo de células B development90. La deleción del segmento
del gen JH en ratones C57BL / 6 JHD también da lugar a células B defectuoso

desarrollo, pero estos ratones no presentan el 'leakiness' evidente en ratones deficientes μMT.