Fibras nerviosas mielínicas

La vaina de mielina aísla el axón tanto desde el punto de vista eléctrico como
farmacológico. El único sitio en el que las moléculas de los anestésicos locales
tienen acceso a la membrana nerviosa es en los nódulos de Ranvier, donde
abundan los canales de sodio. Los cambios iónicos que se desarrollan durante la
conducción del impulso también surgen únicamente en los nódulos.
Como un impulso puede saltar o rodear uno o dos nódulos bloqueados y continuar
su camino, es necesario que la solución anestésica bloquee al menos dos o tres
nódulos inmediatamente adyacentes para garantizar una anestesia eficaz, lo que
supone una longitud aproximada de 8-10 mm.
Las densidades de los canales de sodio son diferentes: en los nervios amielínicos
pequeños, la densidad de los canales de sodio es aproximadamente de 35/mm,
mientras que en los nódulos de Ranvier de las fibras mielínicas puede alcanzar
hasta 20.000/mm. Basándose en el promedio de longitud del nervio, el número de
canales de sodio es relativamente escaso en las membranas nerviosas amielínicas.

Cómo funcionan los anestésicos locales

La acción principal de los anestésicos locales para producir el bloqueo de la
conducción consiste en reducir la permeabilidad de los canales iónicos al sodio
(Na+). Los anestésicos locales inhiben de forma selectiva la permeabilidad máxima
al sodio, cuyo valor suele ser 5-6 veces mayor que el mínimo necesario para la
conducción del impulso. Los anestésicos locales disminuyen este factor de
seguridad y reducen tanto la velocidad de elevación del potencial de acción como
su velocidad de conducción. Cuando el factor de seguridad cae por debajo de la
unidad, la conducción fracasa y se produce el bloqueo nervioso.
Los anestésicos locales producen un descenso muy leve de la conductancia del
potasio (K+) a través de la membrana nerviosa.
Se cree que los iones de calcio (Ca++), ejercen un papel regulador sobre el
movimiento de los iones de sodio a través de la membrana nerviosa. El primer paso
en la despolarización de la membrana nerviosa es la liberación de los iones de calcio
unidos desde el receptor del canal y es el factor fundamental responsable del
aumento de la permeabilidad al sodio de la membrana nerviosa.

Secuencia del mecanismo de acción propuesto para los anestésicos

locales:
1. Desplazamiento de los iones de calcio desde el receptor del canal de sodio,
lo que permite...
2. La unión de la molécula de anestésico local a su receptor, produciendo de
este modo...
3. El bloqueo del canal de sodio y un...
4. Descenso de la conductancia al sodio, lo que da lugar a una...
5. Depresión en la velocidad de despolarización eléctrica, y a un...
6. Fracaso para conseguir el valor del potencial umbral, junto con una...
7. Ausencia de los potenciales de acción propagados, lo que se denomina...
8. Bloqueo de conducción.
Los anestésicos locales alteran el mecanismo por el que los iones de sodio
consiguen entrar al axoplasma del nervio, iniciando de este modo un potencial de
acción. La membrana nerviosa permanece en un estado polarizado por la
imposibilidad de que se produzcan los movimientos iónicos responsables del
potencial de acción. Un impulso que llega a un segmento nervioso bloqueado se
detiene porque es incapaz de liberar la energía necesaria para que continúe su
propagación. El bloqueo nervioso producido por los anestésicos locales se
denomina bloqueo nervioso no despolarizante.

Formas activas de los anestésicos locales

Moléculas de los anestésicos locales:
La mayoría de los anestésicos locales inyectables son aminas terciarias. Sólo
algunos (p. ej., prilocaína y hexilcaína) son aminas secundarias. La porción lipófila
es la más grande de la molécula. La porción aromática procede del ácido benzoico,
la anilina o el tiofeno (articaína). Todos los anestésicos locales son anfipáticos, es
decir, poseen características lipófilas e hidrófilas, en general en extremos opuestos
de la molécula. La porción hidrófila es un derivado amino del etanol o del ácido
acético. Los anestésicos locales sin porción hidrófilano resultan idóneos para
inyección, pero son buenos anestésicos por vía tópica (p. ej., benzocaína). La
estructura anestésica se completa con una cadena intermedia de hidrocarburos que
contiene enlaces éster o amida. Otras sustancias químicas, especialmente los
antihistamínicos y los anticolinérgicos, comparten esta estructura básica con los
anestésicos locales y a menudo muestran propiedades anestésicas locales débiles.
Los anestésicos locales se clasifican en aminoésteres o aminoamidas según sus
enlaces químicos. La naturaleza de estos enlaces tiene importancia para definir
varias propiedades de los anestésicos locales, como su modo de biotransformación
básico. Los anestésicos locales con enlaces éster (p. ej.,procaína) son hidrolizados
fácilmente en solución acuosa. Los anestésicos locales con enlaces amida (p. ej.,
lidocaína) son relativamente resistentes a la hidrólisis. Un porcentaje más elevado
de fármacos con enlaces amida que de fármacos con enlaces éster se excreta sin
metabolizar por la orina. La procainamida, que es la procaína con un enlace amida
en lugar del enlace éster, posee la misma potencia anestésica que la procaína; sin
embargo, y debido a su enlace amida, se hidroliza mucho más despacio. Los
anestésicos locales son compuestos básicos, poco hidrosolubles e inestables
cuando se exponen al aire. Sus valores de pKa oscilan entre 7,5 y 10. En esta forma
su valor clínico es escaso o nulo. Sin embargo, dado su carácter básico débil, se
combinan bien con ácidos para formar sales de anestésicos locales, en cuya forma
son bastante hidrosolubles y comparativamente estables. Así pues, los anestésicos
locales que se dispensan para inyección son sales ácidas, y más a menudo sales
clorhidratadas (p. ej., clorhidrato de lidocaína, clorhidrato de articaína) disueltas en
agua estéril o suero salino.
El pH de una solución anestésica local (y el pH del tejido en el que se inyecta) influye
sobre su actividad bloqueadora nerviosa. La acidificación del tejido disminuye la
eficacia del anestésico local. La anestesia es inadecuada cuando estos fármacos
se inyectan en áreas inflamadas o infectadas. Los procesos inflamatorios generan
productos ácidos: el pH del tejido normal es de 7,4, mientras que el de la zona
inflamada es de 5-6. Los anestésicos locales que contienen epinefrina u otros
vasoconstrictores están acidificados por el fabricante para inhibir la oxidación del
vasoconstrictor. El pH de las soluciones sin epinefrina es aproximadamente de 6,5;
las soluciones que contienen epinefrina tienen un pH aproximado de 3,5. Desde el
punto de vista clínico, este pH más bajo tiene más probabilidades de producir una
sensación urente durante la inyección, así como una latencia algo más lenta de la
anestesia.
Al aumentar el pH (alcalinización) de un anestésico local se acelera su inicio de
acción, se aumenta su eficacia clínica y su inyección se vuelve más confortable para
el paciente. Sin embargo, el anestésico local básico, dada su inestabilidad, precipita
en las soluciones alcalinizadas, por lo tanto no son idóneos para uso clínico. Si se
añade bicarbonato sódico o dióxido de carbono (CO2) a la solución anestésica justo
antes de la inyección, mejora la comodidad y la anestesia comienza más rápido. A
pesar de la variación del pH de los líquidos extracelulares, el pH en el interior del
nervio permanece estable. Por tanto, el funcionamiento normal de un nervio se ve
poco afectado por los cambios en el ambiente extracelular. Sin embargo, la
capacidad de un anestésico local para bloquear los impulsos nerviosos se encuentra
muy influida por los cambios en el pH extracelular.
Disociación de los anestésicos locales
La sal de anestésico local, hidrosoluble y estable, se disuelve en agua estéril o en
suero salino. En esta solución existe al mismo tiempo moléculas sin carga eléctrica
(RN), conocido también como bases, y como moléculas cargadas positivamente
(RNH+), también denominadas cationes. (RNH RN H+ + +)
La proporción relativa de cada forma iónica en la solución varía con el pH de la
solución o de los tejidos circundantes. En presencia de una concentración alta de
iones hidrógeno (pH bajo), el equilibrio se desplaza hacia la izquierda, y la mayor
parte de la solución anestésica existe en forma catiónica: (RNH R> + N H + +)
A medida que disminuye la concentración de ion hidrógeno (pH mayor), el equilibrio
se desplaza hacia la forma de base libre: (RNH R< + N H + +)
La proporción relativa de las formas iónicas depende también del pKa, o constante
de disociación, de cada anestésico local. El pKa es una medida de la afinidad de la
molécula por los iones hidrógeno (H+). Cuando el pH de la solución tiene el mismo
valor que el pKa del anestésico local, exactamente el 50% del fármaco existe en la
forma RNH+ y el 50% en la forma RN.

Acciones sobre las membranas nerviosas

Los dos factores implicados en la acción de un anestésico local son: 1) la difusión
del fármaco a través de la vaina nerviosa y 2) la unión al receptor en el canal
iónico. La base libre (RN), liposoluble y sin carga eléctrica del anestésico, es la
responsable de la difusión a través de la vaina nerviosa.
No todas las moléculas del anestésico local alcanzarán el interior de la neurona
debido al proceso de difusión (los fármacos difundirán en todas las direcciones
posibles, no solamente hacia el nervio) ya que algunas se absorberán en los vasos
sanguíneos y en las partes blandas extracelulares del lugar de inyección.
En la práctica clínica real con los anestésicos locales comercializados en la
actualidad, el pH del líquido extracelular determina la facilidad con la que el
anestésico se mueve desde su lugar de administración hacia el interior del
axoplasma de la neurona. El pH intracelular permanece estable e independiente del
pH extracelular. Esto se debe a que los iones hidrógeno (H+), al igual que la forma
catiónica de los anestésicos locales (RNH+), no difunden fácilmente a través de los
tejidos. Las diferencias en los pH intracelulares y extracelular son de suma
importancia para controlar el dolor en las zonas en las que existe inflamación o
infección.

Resulta más difícil conseguir un bloqueo nervioso adecuado en los tejidos

inflamados o infectados debido al número de moléculas relativamente pequeño que
puede cruzar la vaina nerviosa (RN) y a la mayor absorción de las moléculas
anestésicas restantes hacia los vasos sanguíneos dilatados de dicha región. Esta
situación puede suponer un problema potencial en la práctica odontológica, pero se
aprecia sobre todo en procedimientos de endodoncia.
Implicaciones clínicas del pH y de la actividad anestésica local
La mayor parte de las soluciones de anestésicos locales preparadas
comercialmente sin vasoconstrictor tienen un pH entre 5,5 y 7. Cuando se inyectan
en los tejidos, la enorme capacidad de tampón de los líquidos tisulares hace que el
pH del lugar de inyección recupere pronto su valor normal de 7,4.
Las soluciones de anestésicos locales con vasoconstrictores (p. ej., epinefrina)
están acidificadas por los fabricantes gracias a que añaden meta (bisulfito) sódico
para retrasar la oxidación del vasoconstrictor, lo que prolonga el período de eficacia
del fármaco.
La epinefrina se puede añadir a las soluciones de anestésicos locales justo antes
de su administración sin añadir antioxidantes; sin embargo, si la solución no se
utiliza en un período breve, se oxidará y adquirirá una tonalidad marrón rojiza
(parecido a una rodaja de manzana oxidada).
La oxidación rápida del vasoconstrictor puede demorarse, con lo que aumentaría la
caducidad del producto mediante la adición de antioxidantes. El bisulfito sódico se
utiliza con frecuencia a una concentración del 0,05-0,1%. Una solución de
clorhidrato de lidocaína al 2%, con un pH de 6,8, se acidifica a 4,2 al añadirle bisulfito
sódico.
Incluso en esta situación, la gran capacidad de tampón delos tejidos tiende a
mantener un pH tisular normal. No obstante, este proceso conlleva más tiempo
cuando se inyecta una solución con un pH de 4,2 que una solución con un pH de
6,8. Durante este tiempo, el anestésico local no puede actuar con plena eficacia,
con lo que el comienzo de acción clínica es más lento para los anestésicos locales
con vasoconstrictores que para sus homólogos sin vasoconstrictor o simples.
A las terminaciones nerviosas libres situadas bajo la piel intacta sólo se puede
acceder inyectando el anestésico bajo la piel. La piel intacta constituye una barrera
impenetrable para la difusión del anestésico. La crema EMLA (mezclaeutéctica de
dos anestésicos locales, lidocaína y prilocaína) posibilita que los anestésicos locales
atraviesen la piel intacta, aunque de forma lenta. Las mucosas y la piel lesionada
(p. ej., quemaduras y abrasiones) carecen de la protección que proporciona la piel
intacta, lo que permite que los anestésicos locales administrados por vía tópica
difundan en profundidad para llegar hasta las terminaciones nerviosas libres. Los
anestésicos tópicos se pueden emplear con eficacia en las zonas en las que la piel
no se encuentre intacta debido a una lesión, así como en las mucosas (p. ej., córnea,
encías, faringe, tráquea, laringe, esófago, recto, vagina y vejiga).
La capacidad de tampón de las mucosas es escasa, por lo que la aplicación tópica
de los anestésicos locales con un pH entre 5,5 y 6,5 reduce el pH regional hasta un
valor inferior al normal, con lo que la cantidad de base anestésica que se forma es
menor. La difusión del fármaco a través de las mucosas hasta las terminaciones
nerviosas libres es limitada y el bloqueo nervioso, ineficaz. Al aumentar el pH del
fármaco se incrementa la formación de base RN, y se incrementa la potencia del
anestésico tópico. Sin embargo, el fármaco en esta forma se oxida antes. La
caducidad del anestésico local disminuye conforme aumenta su pH.
Para incrementar la eficacia de los anestésicos tópicos suele emplearse una forma
más concentrada (lidocaína al 5% o al 10%) que para la inyección (lidocaína al 2%).
Aunque sólo se dispone de un porcentaje pequeño del fármaco en la forma de base,
la elevación de la concentración proporciona más moléculas RN para su difusión y
disociación hacia el catión activo en las terminaciones nerviosas libres. Algunos
anestésicos tópicos (p. ej., benzocaína) no están ionizados en solución; de este
modo, su eficacia anestésica no se ve influida por el pH. Dada la escasa
hidrosolubilidad de la benzocaína, su absorción desde el lugar de aplicación es
mínima, por lo que rara vez se observan reacciones sistémicas (p. ej., sobredosis).

Cinética del comienzo y la duración de acción de los anestésicos locales

Barreras a la difusión de la solución
Un nervio periférico está compuesto por cientos/miles de axones fuertemente
agrupados. Estos axones se encuentran protegidos, sostenidos y nutridos por varias
capas de tejidos elásticos y fibrosos. Los vasos sanguíneos aferentes y los linfáticos
discurren a través de las capas. El perilema representa la barrera principal de la
difusión hacia el interior del nervio. Los anestésicos locales tienen facilidad para
difundir a través del epineuro gracias a su consistencia laxa.
Los vasos sanguíneos y los linfáticos atraviesan el epineuro y absorben las
moléculas de anestésicos locales, eliminándolas así del lugar de inyección.
La vaina epineural no constituye una barrera a la difusión del anestésico local hacia
el interior del nervio.

Inducción de la anestesia local: Tras la administración de un anestésico local

en el interior de partes blandas próximas a un nervio, las moléculas del anestésico
recorren la distancia de un sitio a otro, según su gradiente de concentración.
Durante la fase de inducción de la anestesia, el anestésico local se mueve desde
su lugar de depósito extracelular hacia el nervio. Este proceso se denomina difusión.
La penetración de una barrera anatómica en la difusión se produce cuando un
fármaco pasa a través de un tejido que tiende a limitar el movimiento molecular libre.
El perineuro es la mayor barrera a la penetración de los anestésicos locales.
Difusión. La velocidad de difusión está gobernada por el gradiente de
concentración. Cuanto mayor sea la concentración inicial de anestésico local, más
rápida será la difusión de sus moléculas y su inicio de acción.
Los fascículos situados cerca de la superficie del nervio se denominan haces
periféricos (fig. 1-19, A). Estos haces son los que primero alcanzan los anestésicos
locales y los que están expuestos a una concentración de anestésico más alta.
Suelen bloquearse por completo poco tiempo después de la inyección de un
anestésico local (fig. 1-19, B).

Los fascículos que se encuentran más próximos al centro del nervio se denominan
haces centrales. Los anestésicos locales contactan con ellos pasado cierto tiempo,
y con concentraciones mucho menores, debido a la gran distancia que debe recorrer
la solución y al mayor número de barreras que han de atravesar.
A medida que el anestésico local difunde hacia el interior del nervio, va diluyéndose
de forma progresiva a causa de la acción de los líquidos titulares, y parte se absorbe
por los capilares y los linfáticos. Los anestésicos tipo éster sufren una hidrólisis
enzimática casi inmediata. De este modo, las fibras centrales se ven expuestas a
concentraciones de anestésico más bajas, lo que podría explicar la anestesia
inadecuada de la raíz dentaria, a pesar de presentar síntomas subjetivos de una
anestesia de partes blandas adecuada. En ninguna situación clínica se bloquea el
100% de las fibras de un nervio periférico, ni siquiera en los casos con un control
analgésico excelente desde el punto de vista clínico. Las fibras próximas a la
superficie del nervio (fibras periféricas) suelen inervar regiones más proximales (p.
ej., área molar con un bloqueo del nervio alveolar inferior), mientras que los haces
centrales inervan puntos más distales de la distribución del nervio (p. ej., los
incisivos y los caninos con un bloqueo alveolar inferior).
Proceso del bloqueo: después del depósito del anestésico local lo más cerca
posible del nervio, la solución difunde en todas direcciones según los gradientes de
concentración vigentes. Se producen las reacciones siguientes:
1. Parte del fármaco es absorbido por tejidos no nerviosos (p. ej., músculo y tejido
adiposo).
2. Parte se diluye en el líquido intersticial.
3. Parte es eliminado por los capilares y los linfáticos desde el lugar de inyección.
4. Los anestésicos tipo éster se hidrolizan.
La suma de todos estos factores da como resultado la reducción de la concentración
de anestésico local fuera del nervio; sin embargo, la concentración del fármaco en
el interior del nervio sigue aumentando a medida que progresa la difusión. Estos
procesos continúan hasta que se consigue un equilibrio entre las concentraciones
de anestésico local dentro y fuera del nervio.
Tiempo de inducción. Período desde que se deposita la solución anestésica hasta
que se completa el bloqueo de la conducción.
Propiedades físicas y acciones clínicas. Los fármacos con un pKa más bajo
tienen una latencia más rápida que aquéllos con un pKa más elevado.
Recuperación del bloqueo anestésico local. La concentración extraneural de
anestésico local va agotándose continuamente por difusión, dispersión y captación,
mientras que la concentración intraneural del fármaco permanece relativamente
estable. De este modo, se invierte el gradiente de concentración, con lo que la
concentración dentro del nervio supera la existente fuera de él, y las moléculas de
solución anestésica empiezan a difundir hacia el exterior.
Los fascículos de la zona periférica comienzan a perder el anestésico local mucho
antes que los haces centrales. El anestésico local de estos haces centrales difunde
entonces hacia los haces periféricos, de modo que las primeras fibras que pierden
por completo la anestesia son las situadas en la parte más central del nervio. Las
fibras periféricas son las que permanecen anestesiadas más tiempo, y las del centro
las que menos. La recuperación suele ser un proceso más lento que la inducción,
ya que el anestésico local está unido al receptor en el canal de sodio y, por tanto,
se libera más despacio de lo que se absorbe.
Reinyección de anestésico local:
Recurrencia de una anestesia profunda inmediata. En el momento de la
reinyección, la concentración del anestésico local en las fibras centrales es inferior
a la que se encuentra en las fibras periféricas. Las fibras centrales recuperadas en
parte siguen teniendo cierta cantidad de solución anestésica, aunque no la
suficiente para proporcionar una anestesia completa.
Después de depositar una nueva concentración elevada de anestésico cerca del
nervio, las fibras periféricas se ven expuestas otra vez a un gradiente de
concentración que se dirige hacia el interior del nervio; con ello se consigue
finalmente que aumente la concentración en las fibras centrales. Esta combinación
de solución anestésica residual (en el nervio) y de solución recién depositada vuelve
a dar lugar a un inicio rápido de una anestesia profunda con un volumen de
anestésico inferior al administrado.
Dificultad para alcanzar de nuevo una anestesia profunda. El médico administra
un nuevo volumen de anestésico local, pero no se consigue restablecer una
analgesia adecuada.
Taquifilaxia. Aumento de la tolerancia a un fármaco que se administra
repetidamente. Es mucho más probable que se desarrolle si se permite que la
función se recupere antes de realizar la reinyección (p. ej., si el paciente se queja
de dolor). La duración, la intensidad y la distribución de la anestesia con la
reinyección disminuyen de forma notable.
La taquifilaxia se deba a: edema, hemorragia localizada, formación de coágulos,
trasudado, hipernatremia y disminución del pH tisular. Los cuatro primeros factores
aíslan el nervio del contacto con el anestésico local. La hipernatremia, eleva el
gradiente de sodio, lo que contrarresta el descenso de la conducción del sodio
provocado por el anestésico local. La disminución del pH tisular, se debe a la
primera inyección del anestésico local ácido.

Duración de la anestesia
A medida que el anestésico local va eliminándose del nervio, su función se va
recuperando, rápidamente al principio y más despacio después. Los anestésicos
locales de mayor duración (p. ej., bupivacaína, etidocaína, ropivacaína y tetracaína)
se unen más firmemente en la membrana nerviosa (mayor unión a proteínas) que
los fármacos de acción más corta (p. ej., procaína y lidocaína), de ahí que se liberen
más lentamente desde sus receptores en los canales de sodio. Otros factores que
influyen en la velocidad de eliminación del fármaco son la vascularidad del lugar de
inyección y la presencia o ausencia de una sustancia vasoactiva.