30

Farmacología de los movimientos anormales.

Fármacos antiespásticos
A. Pazos y J. Pascual

I. PRINCIPIOS GENERALES de la sustancia negra sean fundamentalmente de carácter GABAérgico,

Entre las diversas funciones que tienen los ganglios ba-
sales, no todas bien definidas, destaca su capacidad de
controlar la actividad motora; por lo tanto, sus enfer-
medades se expresan por una pobreza de movimientos
con rigidez muscular, síndromes acinético-rígidos, o bien
por un exceso de movimientos involuntarios anormales,
síndromes discinéticos. Entre los síndromes acinético-rí-
gidos se encuentran la enfermedad de Parkinson y los
diversos tipos de parkinsonismo (sintomático o yatrogé-
nico), las atrofias multisistémicas, la parálisis supra-
nuclear progresiva, la enfermedad de Wilson y otras en-
fermedades degenerativas. Los síndromes discinéticos
comprenden los temblores (no parkinsonianos), las co-
reas, las mioclonías, los tics y las distonías.
inhibidor, aunque también se han identificado diversos neuropéptidos,
como la sustancia P y los péptidos opioides. Las principales vías desde
el globo pálido y la sustancia negra hacia el tálamo y el tronco del en-
céfalo son también de carácter GABAérgico. De esta forma, la efe-
rencia directa da lugar a un circuito de dos vías inhibidoras consecuti-
vas que resulta finalmente en una acción activadora cortical. En cambio,
la vía indirecta genera una acción final inhibidora, debido al circuito in-
termedio del núcleo subtalámico, que es excitador. Por su parte, las vías
estrionígricas controlan las neuronas dopaminérgicas de la zona com-
pacta, ejerciendo así un feedback de control nigro-estrío-nígrico.
El 1 % de las neuronas del estriado son de naturaleza colinérgica.
Las neuronas colinérgicas estriatales son interneuronas, esto es, no se
proyectan. Una parte de estas neuronas al parecer están intercaladas
Corteza
?
Glu Tálamo

1. Morfología funcional de los ganglios basales ?

Dentro de la arquitectura de los ganglios basales, es el neoestriado ?
Estriado
(núcleo caudado y putamen) el que recibe la mayor parte de las afe-
rencias que llegan desde diversas áreas y núcleos (fig. 30-1): funda-
mentalmente, de múltiples áreas de la corteza cerebral (prefrontales, SGPA
GABA/OP
motoras y somatosensoriales), de los núcleos talámicos intralaminares
Ac
de la línea media y de la zona compacta de la sustancia negra; entre las TG
restantes aferencias al estriado se encuentran las que provienen de los Pálido e i
núcleos del rafe en el tronco del encéfalo. A su vez, el estriado emite su GABA
información mayoritariamente hacia los núcleos ventrales del tálamo y
GABA Sustancia negra
diversas regiones de la corteza cerebral. Esta información se canaliza a pc
través de la parte interna del globo pálido y la zona reticular de la sus- NST
tancia negra (ambas áreas similares en estructura y función), bien di- DA
GA

rectamente o bien indirectamente realizando una conexión intermedia

BA

pr
en el núcleo subtalámico. Además, la zona reticular de la sustancia ne-
gra proyecta al tubérculo cuadrigémino superior y a la formación reti-
cular. De este modo, la información motórica que nace en áreas corti-
cales es modulada a su paso por el complejo estriopalidal, merced a sus
proyecciones hacia el tálamo y el tronco cerebral, y a las conexiones de
estas estructuras con la corteza motora y con el aparato espinal. Vía corticoespinal
Desde el punto de vista neuroquímico (fig. 30-1), muchas de las fi-
bras corticoestriadas son de naturaleza glutamatérgica y excitadora, Excitadoras Inhibidoras Mixtas
mientras que la naturaleza de las talamoestriadas no se conoce bien. En Ac: colinérgicas GABA: gabérgicas DA: dopaminérgicas
cuanto a la importante aferencia nigroestriada, es de naturaleza dopa- Glu: glutaminérgicas OP: opioides
minérgica y se origina en las neuronas pigmentadas de la zona com-
pacta. El estriado recibe, además, influencias de carácter serotonérgico Fig. 30-1. Conexiones neuroquímicas de los ganglios de la
desde los núcleos del rafe. base. e: globo pálido externo; i: globo pálido interno; NST: nú-
Dada la enorme riqueza del estriado en GABA, no es sorprendente cleo subtalámico; pc: pars compacta; pr: pars reticulata; SGPA:
que las vías eferentes del estriado al globo pálido y a la zona reticular sustancia gris periacueductal; TG: tegmentum.

513
514 Farmacología humana
entre la vía aferente dopaminérgica nigroestriada y la vía eferente
GABAérgica del estriado. Se acepta la existencia en condiciones nor-
males de una función contrapuesta y equilibrada entre la actividad do-
paminérgica y la colinérgica, de manera que la disminución de una se
acompaña de hiperactividad de la segunda. Pero hay situaciones pato-
lógicas en las que no ocurre así. La función que el sistema dopaminér-
gico cumple en el estriado es compleja y no unívoca. Una parte de
ella se realiza sobre las neuronas colinérgicas intercalares, pero otra
parte se realiza sobre las neuronas espinosas GABAérgicas.
2. Transmisión dopaminérgica
La neurona dopaminérgica de la sustancia negra tiene un especial
protagonismo; su lesión provoca una de las alteraciones más caracte-
rísticas, como es la enfermedad de Parkinson. Actúa a dos niveles: en el
estriado mediante la proyección nigroestriada y en la propia sustancia
negra a través de colaterales que actúan sobre neuronas dopaminérgi-
cas contiguas y otras neuronas de diverso tipo. En el capítulo 15 se des-
criben las características de la transmisión dopaminérgica y los tipos de
receptores sobre los que actúa.
En la vía nigroestriada humana, los receptores dopaminérgicos tie-
nen una localización sobre todo postsináptica, como mediadores de las
acciones del neurotransmisor, y, en menor grado, presináptica en el
soma y las terminaciones de las propias neuronas dopaminérgicas,
donde ejercen una función autorreguladora. La localización presináp-
tica y postsináptica es independiente del subtipo de receptor. La acción
de la dopamina sobre la actividad bioeléctrica de la neurona en el es-
triado puede ser variada; se han observado respuestas de estimulación
—despolarización y descarga de potenciales—, de inhibición —hiper-
polarización— y mixtas.
3. Patología del sistema dopaminérgico
Algunas de las enfermedades de los ganglios basales cursan con al-
teración morfológica o funcional de la vía dopaminérgica nigroestriada,
pero esta alteración no es elemento exclusivo. En la enfermedad de Par-
kinson existe una degeneración de los núcleos pigmentados del tronco;
hay, por lo tanto, una lesión degenerativa de esta vía, con pérdida pro-
funda de dopamina en la sustancia negra y el estriado. Gran parte de
los síntomas parkinsonianos se deben a la pérdida de actividad
dopaminérgica, si bien no aparecen hasta que la pérdida neuronal al-
canza el 80 %. Pero existen también lesiones de neuronas noradrenér-
gicas y, en algunos casos, de neuronas colinérgicas en áreas como la sus-
tancia innominada (núcleo basal de Maynert y núcleo de la banda
diagonal de Broca) que proyectan a la corteza. Esto explica los sínto-
mas de demencia que se desarrollan tardíamente en algunos enfermos
parkinsonianos, emparentándose su evolución con la enfermedad de
Alzheimer.
En la corea de Huntington, en cambio, una parte de la lesión dege-
nerativa comprende a la vía eferente estrío-nígrica; como consecuencia
disminuye el control del estriado sobre las neuronas dopaminérgicas y
aparecen síntomas que son interpretados como expresión de la hiper-
actividad funcional dopaminérgica.
Los axones dopaminérgicos terminan en distintos tipos de células
estriatales, actuando sobre los diversos receptores dopaminérgicos (v.
cap. 15). La localización de éstos es tanto postsináptica como presi-
náptica (autorreceptores) y su distribución anatómica dentro del es-
triado es diferente. Dada la variedad de respuestas que se originan como
resultado de la interacción de la dopamina con sus receptores, y vista
la dispersa y variada localización de éstos, es preferible pensar que la
acción de la dopamina no es simple, sino el resultado de un equilibrio
armónico de varios factores: a) el tipo de receptores activados, sean pre-
sinápticos o postsinápticos; b) el tipo de respuesta resultante de su ac-
tivación; c) los mecanismos de autorregulación inmediata o tardía que
se originan en la propia neurona dopaminérgica, y d) el estado funcio-
nal de los otros sistemas de neurotransmisión de carácter excitador o
inhibidor, tanto los intrínsecos como los aferentes de otros núcleos y
áreas.
Siendo tan complejo el mecanismo de interacción, no es extraño que
su manipulación (por bloqueo o por estímulo) origine respuestas muy
variadas. Así, la degeneración de la vía dopaminérgica nigroestriatal
provoca la enfermedad de Parkinson. El bloqueo agudo de receptores
dopaminérgicos con fármacos antagonistas o la depleción de dopamina
con reserpina, también pueden provocar un cuadro parkinsoniano pero,
a veces, origina otras alteraciones motoras, como movimientos disci-
néticos. En todas estas situaciones, caracterizadas por la hipofunción
de la vía dopaminérgica, existe un componente de hiperactividad coli-
nérgica, que es parcialmente controlado por fármacos anticolinérgicos,
y de otros sistemas aún no caracterizados. En contraposición, la
hiperactividad dopaminérgica provoca alteraciones motóricas en
forma, sobre todo, de discinesias que adoptan características muy va-
riadas. Esta hiperactividad dopaminérgica puede deberse a la pérdida
de la actividad inhibidora que ejerce la vía estrío-nígrica sobre la sus-
tancia negra, como sucede en la corea de Huntington. También se puede
conseguir por un exceso de dopamina o de agonistas dopaminérgicos o
con un bloqueo prolongado de receptores dopaminérgicos que origina
un fenómeno de hipersensibilidad.
4. Patología de otros sistemas neuroquímicos
No se conocen todavía en detalle las peculiaridades neuroquímicas
que acompañan a la mayoría de las enfermedades de los ganglios ba-
sales. Por ello, no se dispone de elementos para tan siquiera esbozar un
enfoque terapéutico lógico, sino que continúa utilizándose el empirismo
o un enfoque estrictamente sintomático.
5. Posibilidades terapéuticas
De acuerdo con lo expuesto, las principales posibili-
dades terapéuticas se centran alrededor de la patología
relacionada con el sistema dopaminérgico. En caso de
hipofunción (parkinsonismo) se recurre a la potencia-
ción directa o indirecta de la actividad dopaminérgica o
a la administración de fármacos anticolinérgicos. En caso
de hiperfunción (corea de Huntington) se dispone de
antagonistas dopaminérgicos o de fármacos depleciona-
dores de los depósitos de dopamina. En lesiones tóxicas
se recurre a neutralizar el tóxico (p. ej., D-penicilamina
que quela el Cu de la enfermedad de Wilson). En las
diferentes distonías, discinesias, temblores y diversos ti-
pos de coreas, la terapéutica es, en parte, empírica y sin-
tomática.
II. FARMACOLOGÍA
DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
Como ya se ha comentado, la lesión fundamental en la
enfermedad de Parkinson consiste en una degeneración
de la vía dopaminérgica nigroestriada. La hipofunción
dopaminérgica es responsable de los síntomas caracte-
rísticos de la enfermedad, que son el temblor, la rigidez,
la acinesia y las alteraciones posturales. Los receptores
dopaminérgicos estriatales, mayoritariamente postsináp-
ticos, pueden estar aumentados en número como meca-
nismo de hipersensibilidad compensadora en los casos
de enfermedad de Parkinson no tratados farmacológica-
mente, aunque en líneas generales, puede afirmarse que
se mantienen en concentraciones normales.
 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos
La causa última de la enfermedad de Parkinson no se
conoce. En este sentido es interesante reseñar la apari-
ción de un cuadro neurológico similar en su clínica y ana-
tomía patológica a la enfermedad de Parkinson en indi-
viduos drogodependientes que habían ingerido de forma
accidental un derivado tetrahidropiridínico, el MPTP
(N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina). La adminis-
tración de esta toxina a primates también origina un cua-
dro parkinsoniano. El descubrimiento de la capacidad tó-
xica del MPTP, además de plantear la posibilidad de una
etiología ambiental para algunos casos de enfermedad de
Parkinson, ha permitido profundizar en el conocimiento
de los posibles mecanismos patogénicos. De acuerdo con
las acciones moleculares de esta toxina, se ha propuesto
que en la patogenia de la enfermedad de Parkinson po-
dría desempeñar un papel relevante la formación de per-
óxidos y otros productos y radicales de oxidación que se
generan a partir del metabolismo de la dopamina por la
MAO, fundamentalmente del tipo B. Un exceso de di-
chos radicales en la sustancia negra, debido a una defi-
ciente función de los sistemas enzimáticos encargados de
su eliminación, provocaría la lesión tisular responsable
de la enfermedad.
La estrategia terapéutica en la enfermedad de Parkin-
son se basa, fundamentalmente en la potenciación de la
actividad dopaminérgica central, ya sea directa (levo-
dopa, agonistas y activadores dopaminérgicos) o indi-
recta (inhibidores de la MAO y de la COMT); en cier-
tos estadios de la enfermedad se recurre también al
bloqueo de la función colinérgica con anticolinérgicos
centrales.
A. LEVODOPA
Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera he-
matoencefálica, se recurre al aminoácido precursor in-
mediato, la levodopa (o L-dopa) que atraviesa la barrera
por transporte facilitado, propio de aminoácidos aromá-
ticos. Este transporte es saturable y está sometido a fe-
nómenos de competencia entre los aminoácidos que lo
utilizan.
1. Mecanismo de acción
La levodopa difunde a las neuronas y se convierte en
dopamina dentro de aquellas que poseen L-aminoácido
aromático-descarboxilasa (LAAD) (v. cap. 15). Esta en-
zima es relativamente inespecífica y se encuentra en cé-
lulas de naturaleza y localización diversas. Dentro del
SNC, se halla presente por lo menos en neuronas dopa-
minérgicas, noradrenérgicas y serotonérgicas, en parti-
cular en las terminaciones nerviosas. Fuera del SNC,
existe en las células de la mucosa intestinal, del capilar
cerebral y del hígado; de este modo, el 95 % de la levo-
dopa administrada se convierte en dopamina fuera del
515
SNC, es decir, queda inutilizada para actuar en el cere-
bro. Esto significa que, si se administra sola, hay que em-
plear grandes cantidades que se desaprovechan o que in-
cluso perjudican.
La levodopa se convierte en dopamina; ésta es libe-
rada de acuerdo con la actividad neuronal correspon-
diente y activa los receptores dopaminérgicos, post-
sinápticos o presinápticos, que se encuentren a su alrede-
dor. Los receptores del tipo D2 al parecer tienen especial
relevancia en los efectos antiparkinsonianos. En la en-
fermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas que
aún sobreviven captan la levodopa y tratan de compensar
la actividad perdida; de hecho, los niveles de dopamina
llegan a normalizarse.
Como puede penetrar en otros sistemas no dopami-
nérgicos, la existencia de levodopa y dopamina se ex-
tiende a otras estructuras cerebrales y extracerebrales
que normalmente no contienen dopamina o la contienen
en menor cantidad. Su acción en estos sitios no será fi-
siológica, sino que dará origen a reacciones adversas. Por
el mismo motivo, puede reducir la actividad neuro-
química de otros sistemas a cuyo neurotransmisor su-
planta (p. ej., los serotonérgicos).
2. Acciones farmacológicas
En el enfermo de Parkinson mejora sobre todo la bra-
dicinesia y la rigidez, y menos el temblor. Esta mejoría en
los síntomas cardinales de la enfermedad se acompaña de
mayor capacidad para el desarrollo de habilidades mo-
toras secundarias (expresión facial, escritura, etc.). La
respuesta inicial es variable: llega a ser óptima, consi-
guiendo una recuperación muy notable, en el 75 % de los
pacientes; el resto experimenta cierta mejoría, con la ex-
cepción del 5 % que no mejora en absoluto. Los pacien-
tes sin respuesta corresponden a parkinsonismos de-
generativos, diferentes realmente de la enfermedad de
Parkinson, como parálisis supranuclear progresiva o atro-
fias multisistema. Sin embargo, la levodopa no frena el
curso de la enfermedad y su eficacia va reduciéndose a lo
largo de los años de tratamiento; al cabo de 5 años o más,
cerca de la mitad de los pacientes sufre una pérdida de
eficacia terapéutica o bien experimenta grandes e im-
previsibles oscilaciones horarias en su sintomatología (v.
más adelante).
En el aparato cardiovascular, el aumento de dopamina
en el tronco cerebral puede ser responsable de la hipo-
tensión postural y supina. A nivel periférico, la activación
de receptores dopaminérgicos situados en terminaciones
noradrenérgicas inhibe la actividad simpática, pudiendo
originar bradicardia y vasodilatación. Además, en el co-
razón estimula los receptores b-adrenérgicos, originando
taquicardia y arritmias, a dosis elevadas (v. cap. 15).
En la zona quimiorreceptora del bulbo, desprovista
de barrera hematoencefálica, la estimulación de recep-
tores dopaminérgicos provoca náuseas y vómitos (v.
cap. 44).
516 Farmacología humana

La acción dopaminérgica sobre la hipófisis produce un Tabla 30-1. Preparados de levodopa con inhibidores de la
aumento de la liberación de hormona de crecimiento, pero LAAD
este efecto es muy poco marcado en los enfermos de Par- Preparado comercial Levodopa (mg) Inhibidor de la LAAD (mg)
kinson.
Madopar 200 Benserazida, 50
Sinemet 250 Carbidopa, 25
3. Inhibidores de la LAAD: Sinemet plus 100 Carbidopa, 25
carbidopa y benserazida Sinemet retard 200 Carbidopa, 50
Sinemet plus retard 100 Carbidopa, 25
Son sustancias relacionadas estructuralmente con sus-
tratos naturales de la enzima LAAD, a la que consiguen
inhibir (fig. 30-2). Al no atravesar ellas mismas la barrera
hematoencefálica, inhiben la LAAD en los tejidos peri-
féricos: mucosa intestinal, hígado, células endoteliales pamina en tejidos periféricos, responsable de algunas de
de los capilares cerebrales; de este modo impiden que la las reacciones adversas (p. ej., náuseas, hipotensión en su
dopa se convierta en dopamina y, en consecuencia, con- componente periférico o acción cardíaca). Como resul-
siguen aumentar la cantidad de dopa que accede al cere- tado de lo expuesto, la administración de levodopa se rea-
bro y en éste se convierte en dopamina. liza siempre combinando la levodopa con la benserazida
Su administración conjunta con levodopa resulta muy en la proporción 4:1 o con carbidopa en la proporción 10:1
ventajosa porque reducen alrededor del 75 % la cantidad y 4:1 (tabla 30-1).
de dopa que debe administrarse, aumentan la semivida
de la levodopa y contribuyen a mantener niveles cere- 4. Características farmacocinéticas
brales más estables. Por todo ello, su administración con-
sigue mayor eficacia clínica, que se manifiesta en una La levodopa se absorbe principalmente en la parte alta
acción más rápida y mayor número de enfermos benefi- del intestino delgado y muy poco en el estómago; éste ac-
ciados. Al mismo tiempo, disminuye la cantidad de do- túa como válvula que regula la velocidad de vaciamiento.
La absorción varía enormemente de unos individuos a
otros, por varias razones: a) por las características de va-
ciamiento; b) por las diferencias en la capacidad de me-
HO HO HO
NH2 tabolización de la levodopa por parte de la LAAD de la
CH2-NH–NH–CO–CH
mucosa gástrica e intestinal y de las bacterias de la luz in-
HO CH2–CH–NH2 HO
testinal, y c) por las características de absorción, ya que
COOH CH2OH utiliza un transportador que puede ser saturado o con el
Levodopa Benserazida que pueden competir otros aminoácidos de la dieta (me-
tionina y triptófano). El tmáx varía entre 1 y 2 horas, y
HO la Cmáx es enormemente variable. Sin inhibidores de la
NH–NH2
CH3 CH3 LAAD, la biodisponibilidad es del 30 % y con ellos au-
HO CH2–C–CH3 O H CH
OH menta 2 o 3 veces. La semivida de eliminación plasmática
II I O
COOH C—N N es muy rápida, de alrededor de 1 hora, pero el efecto far-
N macológico depende de la cantidad de dopamina formada
Carbidopa O
O y actuante en el SNC.
H CH 2 Se utilizan también preparados de levodopa de libera-
N–CH3 I
CH ción lenta o controlada, consistentes en tabletas con ma-
CH3 CH3 trices poliméricas de las que se libera el fármaco por la
acción erosiva de la secreción gástrica o cápsulas cuya ma-
HN Br triz libera por difusión la levodopa con pH ácido. La du-
CH2–S–CH3 ración de la liberación de la levodopa en este tipo de pre-
Bromocriptina
parados oscila entre 2 y 6 horas. Debe tenerse en cuenta
la posible interferencia que sobre la absorción de estos
N–CH2–CH2–CH3
preparados pueden ejercer factores como el nivel de aci-
CH3 dez gástrica, las variaciones en la ingesta de alimentos,
I
CH2CH–N CH2C=CH etc.
I
CH3 El metabolismo de la levodopa se lleva a cabo funda-
HN
mentalmente por descarboxilación. Más del 80 % se
Pergolida Selegilina descarboxila a dopamina (en intestino, hígado, riñón y
capilares), convirtiéndose después en sus principales me-
Fig. 30-2. Estructura de diversos fármacos antiparkinsonia- tabolitos (AHV, DOPAC y 3-metoxitiramina), y una
nos. pequeña parte en noradrenalina y sus metabolitos. Otras
 30.
vías metabólicas de la levodopa son: a) metoxilación por
la COMT, para convertirse en 3-O-metildopa, la cual
puede competir con la levodopa por los sistemas de trans-
porte, siendo su semivida plasmática de unas 15 horas; b)
oxidación para convertirse en dopaquinona, y c) trans-
aminación por aminotransferasas, tanto de la levodopa
como de la O-metildopa para originar ácido vanilpirú-
vico, ácido vaniláctico y ácido 2,4,5-trihidroxifenilacético.
La importancia de algunos de estos metabolitos estriba
en la posibilidad de que, a la larga, originen radicales tó-
xicos que agraven el curso de la enfermedad.
La levodopa no se une a proteínas plasmáticas. El paso
de la barrera hematoencefálica es por difusión facilitada;
depende de la concentración plasmática y es altamente
interferido por los otros aminoácidos que pueden com-
petir por el transporte, incluido el metabolito 3-O-metil-
dopa.
La MAO responsable de la desaminación oxidativa de
la dopamina es del tipo B; alrededor del 80 % de la acti-
vidad MAO en el cerebro humano es de tipo B, siendo
los sitios de mayor actividad el hipotálamo y los ganglios
basales. Existe un inhibidor de la MAO, la selegilina, que
inhibe selectivamente la MAO de tipo B dentro de cierto
intervalo de dosis (v. C).
5. Reacciones adversas e interacciones
a) Digestivas. Se manifiestan por anorexia, náuseas
y vómitos; los vómitos se deben principalmente a la ac-
ción de la dopamina en la zona quimiorreceptora del área
postrema (v. cap. 44). Estos efectos han disminuido no-
tablemente al asociar los inhibidores de la LAAD, ya que
entonces disminuye la cantidad de dopamina que actúa
en el área postrema. Si a pesar de todo persisten, puede
recurrirse a antieméticos como la domperidona (10-
20 mg, de media a 1 hora antes de la levodopa) que, al no
atravesar la barrera hematoencefálica, controla la activi-
dad emetizante de la levodopa sin reducir su actividad so-
bre el estriado.
b) Cardiovasculares. Consisten en hipotensión pos-
tural o estable, por los mecanismos expuestos en 2, y ta-
quicardia auricular y extrasístoles ventriculares por acti-
vación cardíaca. También estos efectos disminuyen con
la inhibición de la LAAD. Dosis masivas o en presencia
de inhibidores de la MAO pueden originar crisis hiper-
tensivas. Las arritmias, al igual que ciertos cuadros de
sudoración que aparecen a veces, ceden bien con b-blo-
queantes.
c) Discinesias y distonías. Pueden aparecer en las pri-
meras fases del tratamiento, como consecuencia de un
desajuste de dosis; en este caso, basta reducir la dosifica-
ción para eliminarlas. Pero a medida que la duración del
tratamiento avanza, las discinesias aparecen con dosis
que antes no las producían. La incidencia de estas ano-
malías alcanza el 40-90 % de los pacientes tratados. Las
discinesias se localizan preferentemente en la muscula-
tura orofacial en los ancianos, pero en los jóvenes se apre-
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 517
cian también movimientos coreicos y distónicos de tronco
y extremidades, coincidiendo con el momento de máximo
efecto antiparkinsoniano del fármaco. Si se reduce la do-
sis de levodopa para disminuir la incidencia de discine-
sias, se agrava la sintomatología parkinsoniana, por lo que
el enfermo suele preferir mantener cierto estado disci-
nético.
La intensidad de las discinesias suele agravarse con el
tiempo.
La causa última de estas reacciones no se conoce. No
es válido hablar de hipersensibilidad de receptores do-
paminérgicos por desuso, ya que son enfermos sometidos
a abundante concentración de dopamina. Más bien hay
que hablar de desequilibrio o disregulación del equilibrio
entre los distintos receptores dopaminérgicos que inter-
vienen en el eje nigro-estrío-nígrico. Este desequilibrio
es el resultado, por una parte, del agravamiento progre-
sivo de la degeneración dopaminérgica que sigue su curso
natural y, por la otra, de la desigual evolución que deben
seguir los receptores dopaminérgicos presinápticos y
postsinápticos en respuesta a la presencia de concentra-
ciones no fisiológicas de dopamina, tanto en el eje ni-
gro-estrío-nígrico como en neuronas pertenecientes a
otros sistemas monoaminérgicos. El resultado es una di-
sociación de la actividad de las neuronas responsables de
controlar la sintomatología parkinsoniana, en relación
con la actividad de las neuronas responsables de provo-
car el cuadro discinético.
El tratamiento de las discinesias, cuya aparición suele
guardar cierto paralelismo con los fenómenos de fluc-
tuaciones en la respuesta a la levodopa (v. d), no está re-
suelto.
d) Fluctuaciones en la respuesta de la sintomatología
parkinsoniana. Se trata de la aparición de bruscas osci-
laciones de la sintomatología motórica del paciente, que
sobrevienen a partir del segundo o tercer año de trata-
miento; la incidencia al quinto año alcanza más del 50 %.
Las formas clínicas son muy variadas. Pueden iniciarse
como fenómenos en los que el efecto de una dosis desa-
parece antes de lo previsto (wearing off o esfumación de
respuesta) y pueden llegar a convertirse en cambios brus-
cos e impredecibles en los que se pasa de un estado mo-
tórico aceptable, incluso acompañado de fenómenos dis-
cinéticos, a una situación de acinesia y bloqueo motórico
total (on-off). Finalmente, es muy frecuente observar una
pérdida progresiva de la eficacia de la levodopa.
En la fisiopatología de estos fenómenos de fluctuación
parecen participar diversos mecanismos: a) alteraciones
relacionadas con la farmacocinética de la levodopa, apa-
reciendo un acortamiento en la duración del efecto de
cada dosis; b) alteraciones farmacodinámicas, como pue-
den ser cambios en la sensibilidad y el número de los di-
versos tipos de receptores dopaminérgicos o la distribu-
ción irregular de la dopamina en el estriado; g) la propia
progresión de la enfermedad, en íntima relación con el
mecanismo anterior, y que se considera actualmente
como una causa fundamental de las fluctuaciones en la
518 Farmacología humana
respuesta a la levodopa en un alto porcentaje de casos, y
d) fenómenos de competencia entre metabolitos de la le-
vodopa y ella misma, por receptores o por sistemas de
transporte.
Las estrategias de corrección de las fluctuaciones en la
respuesta a la levodopa comprenden desde la modifi-
cación en la cantidad y el ritmo de administración del fár-
maco (preparados de liberación sostenida e infusión con-
tinua) y la administración conjunta y/o sustitutiva de
agonistas dopaminérgicos (v. B) hasta la administración
conjunta de levodopa y el inhibidor de la MAO B selegi-
lina (v. C).
e) Alteraciones psiquiátricas. Si hay antecedentes psi-
quiátricos, dichas alteraciones aparecen ya en las fases ini-
ciales del tratamiento; de lo contrario lo hacen en el curso
del tratamiento crónico, especialmente en ancianos, y se
van exacerbando. Toman la forma de alteraciones del
sueño, pesadillas nocturnas, sueños vívidos, seudoaluci-
naciones y alucinaciones visuales y otros fenómenos psi-
cóticos de carácter paranoide. Se han descrito también
cuadros de hipomanía, manía, hipersexualidad y desvia-
ción sexual. La incidencia aumenta en presencia de anti-
colinérgicos que ocasionan cuadros confusionales, de
amantadina, piribedil, etc. Su tratamiento es complejo: su-
presión de anticolinérgicos y/o disminución de activado-
res dopaminérgicos. Si persiste la psicosis, se puede in-
tentar el manejo de estos cuadros con clozapina a dosis
de 12,5-50 mg en una única toma nocturna. Este neuro-
léptico atípico posee escasa o nula acción parkinsoniana,
al ser un antagonista de los receptores D4 y no de los D2.
Tiene el inconveniente de ocasionar raramente aplasias
medulares, por lo que es necesario someter al paciente a
estrictos controles hematológicos (v. cap. 31).
f) Interacciones. De carácter farmacocinético y far-
macodinámico, pueden ser importantes. Entre las pri-
meras destacan las producidas por fármacos que acele-
ran o demoran el vaciamiento gástrico. La asociación de
inhibidores de la LAAD evita las interacciones con sus-
tancias que, como la piridoxina, estimulan la descarbo-
xilación de la dopa. Algunos aminoácidos presentes en
dietas ricas en proteínas pueden interferir en el transporte
activo en el intestino, la barrera hematoencefálica o, in-
cluso, a nivel neuronal. La a-metildopa, que inhibe la
descarboxilación de la dopa, puede incrementar su con-
tenido, mientras que la reserpina y la tetrabenazina de-
plecionan sus depósitos. Los múltiples bloqueantes
dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas y benzami-
das) interfieren gravemente en la acción farmacológica
de la levodopa. Los inhibidores de la MAO potencian los
efectos de la levodopa, por inhibir el metabolismo de la
dopamina.
6. Aplicaciones terapéuticas
La levodopa asociada a un inhibidor de la LAAD con-
tinúa siendo el mejor fármaco para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. La asociación se halla incor-
porada en el comprimido en forma de levodopa/carbi-
dopa o en forma de levodopa/benserazida (tabla 30-1).
Aunque ha existido cierta controversia sobre los benefi-
cios de retrasar al máximo el comienzo de la administra-
ción de levodopa, actualmente se acepta que es oportuno
y beneficioso comenzar la levodopaterapia tan pronto
como los síntomas parkinsonianos se manifiestan de
forma clara, si bien se recomienda mantener al paciente
con dosis bajas de levodopa en estos estadios iniciales. Se
comienza con 50/12,5 mg cada 8-12 horas. Esta cantidad
puede aumentarse semanalmente hasta conseguir el be-
neficio terapéutico deseable. Es importante que este au-
mento progresivo en la cantidad administrada se realice
de forma gradual y cuidadosa, para evitar la aparición
brusca de efectos secundarios. No se debe superar la do-
sis total diaria de 2.000/200 mg de la primera asociación
o de 800/200 de la segunda. La dosis media de manteni-
miento, en los estadios intermedios de la enfermedad,
está alrededor de 500-750/50-75 mg al día de levodopa-
carbidopa y de 400-600/100-150 mg de levodopa-bense-
razida, repartidos en 4 tomas diarias. Este régimen puede
modificarse mediante una reducción de dosis y un au-
mento del número de tomas diarias si aparecen cuadros
de fluctuación o esfumación de la respuesta. Inicialmente,
el tratamiento mejora de forma sustancial al 90 % de los
enfermos parkinsonianos, en gran parte de los casos de
forma completa. Pero al cabo de 5 años o más, la levo-
dopa pierde su eficacia de forma paulatina o bien apare-
cen los fenómenos de oscilación ya descritos. Las formas
de liberación sostenida de levodopa son de utilidad en el
control de los cuadros de fluctuación de la respuesta, dado
que mantienen un nivel más regular de levodopa durante
un mayor período de tiempo. Sin embargo, debido a su
mayor tmáx y su menor Cmáx, la sensación subjetiva de me-
jora sintomatológica es más pobre y aparece más tarde
que con los preparados de levodopa convencionales, lo
que provoca una peor aceptación de estas formas farma-
céuticas en numerosos pacientes.
Estos preparados son muy útiles, tomados antes de
acostarse, para mantener al paciente en un estado de es-
timulación dopaminérgica aceptable durante el sueño
nocturno.
B. AGONISTAS Y ACTIVADORES
DOPAMINÉRGICOS
1. Derivados ergóticos
Son los agonistas más empleados en la terapéutica an-
tiparkinsoniana (fig. 30-2). La bromocriptina, el fármaco
más conocido y prototipo del grupo, deriva del alcaloide
natural ergocriptina. La pergolida y la lisurida son ergo-
linas que mantienen el núcleo fundamental ergótico, pero
carecen de cadena peptídica (v. cap. 15). Muy reciente-
mente se ha desarrollado la cabergolina, un derivado de
acción prolongada.
 30.
1.1. Acciones farmacológicas
y mecanismo de acción
La mayor parte de las acciones derivan de su capaci-
dad de activar receptores dopaminérgicos. La activación
de estos receptores en diversas estructuras explica sus ac-
ciones: a) en el estriado, mejora el cuadro clínico parkin-
soniano, sobre todo la acinesia, pudiendo llegar a produ-
cir hiperactivación con manifestación de discinesias; b)
en el eje hipotálamo-hipofisario, reduce la liberación de
prolactina, aumenta la de la hormona de crecimiento en
individuos normales y la disminuye en individuos acro-
megálicos (v. cap. 49), y c) en la corteza cerebral, puede
producir fenómenos psicóticos.
Existen diferencias entre los diversos agonistas ergó-
ticos en cuanto a la capacidad de activar los distintos ti-
pos de receptores dopaminérgicos. La bromocriptina
tiene mayor afinidad por los receptores D2 (y, en menor
medida, D3) postsinápticos que por los presinápticos y
ejerce cierto antagonismo sobre los D1. La lisurida y, es-
pecialmente, la pergolida activan intensamente los re-
ceptores D3 y D2, pero también estimulan los D1. El di-
ferente comportamiento de la bromocriptina frente a los
receptores D2 postsinápticos, D2 presinápticos y D1 ex-
plica su mejor índice terapéutico, pero también su menor
potencia. Efectivamente, la capacidad agonista de la per-
golida y la lisurida sobre todos los receptores de la dopa-
mina explica su mayor potencia (10-20 veces superior a
la de la bromocriptina).
Para ejercer su actividad, la bromocriptina requiere
la existencia y el funcionamiento de neuronas dopami-
nérgicas, es decir, la presencia de dopamina en la termi-
nación sináptica. De hecho, los enfermos resistentes a la
levodopa también lo son a la bromocriptina, y los enfer-
mos con parkinsonismo grave no responden a la bro-
mocriptina sola, pero la eficacia aumenta si a ésta se aso-
cia cierta cantidad de levodopa. Esto no ocurre con los
demás agonistas ergóticos, capaces de ejercer sus efectos
antiparkinsonianos en ausencia de actividad dopami-
nérgica presináptica. Esta diferencia podría deberse a la
necesidad de que participen varios tipos de receptores do-
paminérgicos, fundamentalmente D2 y D1, o bien a que
la dopamina provoque una modificación en el receptor,
indispensable para su activación por la bromocriptina.
Salvo en los casos anteriormente citados, la eficacia clí-
nica de todos estos ergóticos es relativamente similar. Sin
embargo, puede ocurrir que un enfermo no responda a
uno de ellos y lo haga a otro.
Por tratarse de fármacos con estructura ergótica, se
comprende que también muestren afinidad por recepto-
res noradrenérgicos y serotonérgicos, sobre todo a nivel
central, donde suelen comportarse como agonistas par-
ciales. La activación noradrenérgica central puede ex-
plicar parte de la acción hipotensora que estos fárma-
cos ejercen; el bloqueo de a-adrenoceptores periféricos
puede ser responsable de la hipotensión postural o de la
reacción hipotensora aguda que a veces aparece con la
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 519
primera dosis (efecto observado con otros a1-bloquean-
tes, como la prazosina) (v. caps. 16 y 39).
1.2. Características farmacocinéticas
Todos se absorben en el tracto gastrointestinal, pero
sufren intensa metabolización hepática, por lo que su bio-
disponibilidad es baja: 6 % para la bromocriptina y 20 %
para la lisurida y pergolida. Se unen intensamente a pro-
teínas plasmáticas y tisulares. La metabolización varía
mucho de un individuo a otro, de ahí que existan dife-
rencias de hasta 12 veces en la concentración plasmática
alcanzada de bromocriptina y que sea necesario ajustar
la dosis de forma individual en función de la aparición de
efectos terapéuticos y tóxicos. La t1/2e es de 3 horas para
la bromocriptina, 1,7 para la lisurida y 3-4 para la pergo-
lida. Como ya se ha indicado, la cabergolina presenta un
t1/2e larga, entre 60 y 80 horas.
Las propiedades biológicas no siguen de forma fide-
digna los niveles plasmáticos, en parte debido a la difi-
cultad en atravesar la barrera hematoencefálica (mayor
para la bromocriptina que para lisurida y pergolida) y qui-
zás a que se formen metabolitos activos. La duración de
la acción es superior a lo previsto por la semivida de eli-
minación, lo que sugiere una especial retención o fijación
en un compartimiento central que contiene los receptores
dopaminérgicos. Esta duración es mayor para producir
reducción de prolactina (8-10 horas para bromocriptina
y lisurida, hasta 40 horas para la pergolida) que para man-
tener la eficacia antiparkinsoniana (unas 2-3 horas para
lisurida, entre 3 y 6 horas para pergolida y bromocriptina,
y 24-48 horas para cabergolina).
1.3. Reacciones adversas
Muchas de ellas, dependientes de la activación dopa-
minérgica, son similares a las descritas para la levodopa:
las náuseas y los vómitos, controlables con domperidona,
y la hipotensión, que es producida en menor grado por
la pergolida. Las alteraciones psiquiátricas son más fre-
cuentes que con levodopa, quizá porque comprometan a
otros receptores (serotonérgicos y noradrenérgicos); la
lisurida puede producir estos cuadros con mayor fre-
cuencia, sobre todo si se administra en infusión continua.
Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos ergóticos pro-
ducen con menor frecuencia alteraciones discinéticas.
Sin relación con la dopamina, pueden aparecer va-
sospasmo digital, diplopía, cefaleas, congestión nasal,
incremento de crisis de ángor y otros síntomas ergóti-
cos; en ocasiones se observa eritromelalgia con eritema,
edema y dolor de extremidades.
1.4. Utilización clínica
a) En las fases iniciales de la enfermedad: su admi-
nistración en este momento es controvertida. Si bien los
pacientes tratados exclusivamente con agonistas dopa-
520 Farmacología humana
minérgicos presentan menos fluctuaciones a largo plazo,
muy pocos pacientes aceptan este régimen terapéutico
debido a su pobre control sintomático. Lo que se lleva a
cabo en la práctica, sobre todo en pacientes menores de
60 años y, por lo tanto, con muchos años por delante para
fluctuar, es combinar en lo posible dosis bajas de levo-
dopa con dosis moderadas (10-30 mg/día de bromocrip-
tina o 1, 5-3 mg/día de pergolida o lisurida) de agonistas
dopaminérgicos, en un intento de ahorrar al máximo la
levodopa y prevenir o retrasar la aparición de fluctua-
ciones.
b) Para paliar fenómenos de fluctuación y esfuma-
ción en la levodoterapia: si no se consigue mejorar con
cambios en la dosificación y el ritmo de levodopa, suele
ser útil la administración de agonistas que, por su ciné-
tica, mantienen un nivel más estable de activación de re-
ceptores dopaminérgicos. En este momento, las dosis son
más elevadas (30-45 mg/día de bromocriptina o 3-6 mg/día
de pergolida o lisurida).
2. Derivados no ergóticos
2.1. Apomorfina
Derivado sintético de la morfina, muy utilizado en
experimentación como prototipo de agonista dopami-
nérgico; carece de acción analgésica, pero tiene intensa
actividad emetizante por estimular la zona quimiorre-
ceptora del área postrema. Estimula intensamente los
receptores dopaminérgicos D1 y D2; como tiene alta afi-
nidad por los autorreceptores presinápticos, inicialmente
puede producir sedación, y luego ejerce la acción tera-
péutica sobre el temblor y la rigidez.
Produce abundantes reacciones adversas en forma
de reacciones vegetativas: náuseas y vómitos, hipoten-
sión ortostática, palidez, sudoración, mareo, lagrimeo,
salivación, sed y bradicardia. Varios de estos síntomas
son controlables con domperidona. La sedación es bas-
tante limitante, pero puede ser útil para controlar las
discinesias de la levodopaterapia. Hay que adminis-
trarla por vía parenteral, generalmente subcutánea, y
aparece tolerancia con cierta rapidez. A la larga puede
producir nefrotoxicidad. Su derivado N-propilnorapo-
morfina es más potente, pero también provoca tole-
rancia.
2.2. Otros derivados no ergóticos
Se encuentran en avanzado estado de desarrollo, como posibles
antiparkinsonianos, varios agonistas dopaminérgicos de estructura
no ergótica. Entre ellos se encuentran el ropirinol, muy similar es-
tructuralmente a la dopamina, y el derivado benzotiazólico prami-
pexol.
Estos nuevos agonistas presentan una alta afinidad por los recep-
tores D2-D3-D4 —con cierta predominancia del D3 en el caso del pra-
mipexol— y una muy escasa actividad del D1. Con una t1/2e relativa-
mente corta, de alrededor de 3 horas, y un perfil farmacodinámico
similar al de los agonistas ergóticos, los resultados iniciales indican
que su eficacia antiparkinsoniana no parece diferenciarse claramente
de la que presentan los agonistas actualmente en uso. Comparten
también las reacciones adversas dependientes de la activación dopa-
minérgica (alteraciones psiquiátricas, hipotensión, etc.), aunque ca-
recen de los síntomas y signos de carácter ergótico.
3. Amantadina
Fármaco antivirásico útil para prevenir epidemias de influenza,
con moderada actividad antiparkinsoniana. Ésta se debe a su capa-
cidad de liberar dopamina y de inhibir su recaptación en las termi-
naciones sinápticas; tiene también ligeros efectos anticolinérgicos. Se
absorbe por vía oral con un tmáx entre 1 y 4 horas, y una semivida de
2-10 horas.
Se elimina por riñón sin metabolizarse en el 90 %, por lo que se acu-
mula rápidamente en casos de insuficiencia renal.
Entre sus reacciones adversas destacan el edema y la livedo reticu-
laris en el dorso de los pies y las manos, sin trascendencia patológica.
En caso de acumulación, provoca estados de confusión, alucinaciones,
psicosis tóxica y convulsiones.
La dosis de amantadina es de 200-300 mg/día. Su eficacia clíni-
ca es ligera, útil en los estadios iniciales de la enfermedad; produce
tolerancia detectable a los 2-3 meses de tratamiento. La duración
del efecto es muy variable, entre 1 y 8 horas, con un máximo de 2 a
4 horas.
C. INHIBIDORES DEL CATABOLISMO
DE LEVODOPA Y DOPAMINA
1. Inhibidores de la MAO B: selegilina
El fármaco de mayor interés dentro de este grupo es
la selegilina (deprenilo). Es un derivado fenilisopro-
pilamina (fig. 30-2) utilizado desde hace tiempo como
coadyuvante de la levodopa. Recientemente se ha pro-
puesto su utilidad terapéutica en los estadios muy preco-
ces de la enfermedad de Parkinson, como inhibidor de su
progresión.
1.1. Mecanismo de acción
y acciones farmacológicas
La selegilina inhibe de forma selectiva, dentro de cierto
intervalo de dosis, la MAO de tipo B, isoenzima que ac-
túa sobre la dopamina y no sobre la adrenalina o la sero-
tonina. El mecanismo de la inhibición es de tipo «suicida»,
pues la enzima oxida el grupo propinil de la selegilina
dando lugar a una intermediaria que, a su vez, inactiva a
la MAO B. Alrededor del 80 % de la dopamina cerebral
humana es metabolizada por la MAO B; por lo tanto, la
selegilina eleva la concentración de dopamina cerebral
sin afectar las otras monoaminas. Además, inhibe la pe-
netración de dopamina y tiramina en las terminaciones
correspondientes, lo que, por una parte, mejora la activi-
dad dopaminérgica y, por la otra, no produce la típi-
ca reacción tiramínica de los inhibidores de la MAO (v.
cap. 32).
Utilizada como coadyuvante de la levodopa en los es-
tadios avanzados de la enfermedad, la selegilina origina
 30.
una mejoría en el nivel de control de la sintomatolo-
gía parkinsoniana conseguido por la levodopa y espe-
cialmente cuando se producen cuadros de esfumación
de la respuesta. No es útil en los fenómenos de oscila-
ciones al azar. La administración de selegilina a pacien-
tes parkinsonianos en estadios muy precoces retrasa sig-
nificativamente la progresión clínica del cuadro y la
aparición de la sintomatología incapacitante que obliga
a comenzar la levodopaterapia. Se ha propuesto que esta
capacidad neuroprotectora se debe a la acción inhi-
bidora de la oxidación, al reducir la generación de radi-
cales libres y otros productos de oxidación tóxicos, apa-
rentemente responsables de lesión tisular en la sustancia
negra.
1.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe rápidamente por vía oral y atraviesa bien
la barrera hematoencefálica. El tmáx varía entre 0,5 y 2 ho-
ras y la t1/2e está alrededor de 40 horas. Aunque este
valor de t1/2e permitiría una dosificación única diaria, la
experiencia clínica aconseja repartir la dosis diaria en
2 tomas. Además, la duración de la acción clínica depende
fundamentalmente del período de regeneración y susti-
tución de la MAO B.
El selegilina es metabolizada en anfetamina, metanfe-
tamina y desmetil-deprenilo. Ninguno de ellos posee ca-
pacidad antiparkinsoniana demostrada.
1.3. Reacciones adversas
A dosis terapéuticas, la selegilina tiene escasos efec-
tos secundarios. Si se administra junto con levodopa,
suelen observarse reacciones adversas propias de hiper-
actividad dopaminérgica, pero éstas remiten tras la
reducción de la dosis de levodopa en el 10-20 %. Tam-
bién puede producirse la reactivación de úlceras pép-
ticas preexistentes. A dosis más elevadas, se pierde la
selectividad por la MAO B, aumentando las reaccio-
nes adversas como náuseas, sudoración, dilatación
pupilar, confusión, alucinaciones, insomnio, vértigo y
cefaleas.
1.4. Aplicaciones terapéuticas
La dosis de selegilina es de 5 mg, 2 veces al día. Por
encima de esta dosis, pierde la selectividad por la MAO
de tipo B.
a) En los estadios muy precoces
de la enfermedad
Ya se ha comentado la capacidad «profiláctica» del de-
prenilo para retrasar la progresión clínica de la enfer-
medad de Parkinson. Por esta razón, y teniendo en cuenta
la ausencia de efectos secundarios graves, podría estar in-
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 521
dicada su administración a los pacientes en las fases más
precoces de la enfermedad, anteriores a la aparición de
una sintomatología incapacitante. Su eficacia a largo
plazo aún no se conoce.
b) Para paliar los fenómenos de pérdida
de respuesta a la levodopa
Es moderadamente eficaz para paliar los fenómenos
de esfumación durante la levodoterapia, comportándose
como si convirtiera la levodopa en un preparado de ac-
ción mantenida y permitiendo una reducción de la dosis
diaria de levodopa entre el 10 y el 20 %. La eficacia clí-
nica en estos casos se ve significativamente reducida al
cabo de 1-2 años.
2. Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa
Una estrategia alternativa en el tratamiento sintomá-
tico de la enfermedad de Parkinson pudiera ser la in-
hibición de la enzima responsable mayoritario de la de-
gradación de la levodopa. Si hay un inhibidor de la
descarboxilasa, la mayoría de la levodopa y de la dopa-
mina son catabolizadas, dentro y fuera del sistema ner-
vioso central, por la enzima catecol-O-metiltransferasa
(COMT), lo que da lugar al incremento de la conversión
de levopoda a 3-O-metildopa. Este hecho reduce la con-
centración de levodopa disponible, disminuyendo el
efecto terapéutico de la levodopa en la enfermedad de
Parkinson.
Los nitrocatecoles son un grupo de fármacos inhibi-
dores selectivos y no reversibles de la enzima COMT, que
se encuentran actualmente en estudio como tratamiento
coadyuvante a la levodopa en la enfermedad de Parkin-
son. Los fármacos más representativos de este grupo far-
macológico son el entacapone y el tolcapone. Estos ni-
trocatecoles se diferencian casi exclusivamente en su
capacidad de paso de la barrera hematoencefálica, pobre
para el entacapone y elevada para el tolcapone. Ambos
poseen una vida media relativamente corta, de alrededor
de 2 horas en la especie humana, lo que previsiblemente
requerirá su administración en 3 o 4 dosis al día. Estos
fármacos actúan inhibiendo la degradación de levodopa
y dopamina, a nivel periférico —sobre todo en el primer
paso hepático—, con lo que se incrementan los niveles
plasmáticos de levodopa. Por su capacidad de paso de la
barrera hematoencefálica, el tolcapone también inhibe
la degradación de levodopa y dopamina a nivel cerebral.
Todo ello se traduce en un aumento de la duración del
efecto de las dosis de levodopa aproximadamente en el
50 %, y en una menor necesidad de levodopa (entre el
20 y el 30 %), con leve incremento de fenómenos disci-
néticos. Las dosis y el ritmo de administración ideales de
ambos inhibidores se desconocen, habiéndose utilizado
ambos fármacos, en ensayos clínicos, en dosis única en-
tre 50 y 400 mg, con el fin de obtener los datos farmaco-
522 Farmacología humana

cinéticos ya comentados. Los efectos secundarios más fre-
cuentes son los gastrointestinales, náuseas, vómitos y do-
lor abdominal, y la hipotensión ortostática.
D. ANTIMUSCARÍNICOS
DE ACCIÓN CENTRAL
Durante muchos años constituyeron el eje central del
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, hasta que se
definió el papel central de la dopamina en el control ni-
groestriado. En la actualidad presentan una utilidad res-
tringida, pero bien delimitada, tanto en la enfermedad de
Parkinson como en el parkinsonismo yatrógeno secun-
dario al bloqueo de receptores dopaminérgicos.
Son fármacos que poseen especial selectividad por re-
ceptores muscarínicos centrales:
a) Anticolinérgicos puros: trihexifenidilo, biperide-
no, cicrimina y prociclidina.
b) Anticolinérgicos con actividad antihistamínica:
benzatropina, difenhidramina y sus derivados clor-
fenoxamina y orfenadrina, y mometazina.
c) Fenotiazina: etopropazina o profenamina.
1. Acción farmacológica y mecanismo de acción
Parte de las células dopaminérgicas de la sustancia
negra proyectan a células colinérgicas; la hipofunción
dopaminérgica repercute en hiperactividad colinérgica.
Aunque la relación exacta entre ambos sistemas no es
sencilla, el aumento de la actividad colinérgica en el es-
triado agrava la sintomatología parkinsoniana y el blo-
queo de receptores muscarínicos mejora algunos de los
síntomas. El temblor y la rigidez son los más beneficia-
dos, no siendo afectadas la acinesia ni la pérdida de re-
flejos posturales.
Las neuronas colinérgicas del estriado posiblemente
influyan sobre el llamado circuito tremorogénico retícu-
lo-talámico-cortical a través de la vía eferente indirecta
(v. I, 1). El aumento de actividad colinérgica representa-
ría la disminución de la acción inhibidora de dicho circuito,
mientras que la disminución de la actividad colinérgica
por bloqueo de receptores muscarínicos produciría un
aumento de la actividad inhibidora GABA sobre el cir-
cuito.
Algunos anticolinérgicos centrales, en particular la
benzatropina, son también capaces de inhibir la recap-
tación de dopamina en los terminales, mejorando así la
disponibilidad de las moléculas de dopamina liberadas
por las terminaciones aún indemnes.
2. Reacciones adversas
Son frecuentes. Las más leves son: sequedad de boca,
estreñimiento, ligera borrosidad de la visión por pérdida
de la acomodación y midriasis que puede ser peligrosa en
enfermos con glaucoma de ángulo estrecho. Pueden pro-
ducir también retención urinaria en enfermos prostáti-
cos, retardo del vaciamiento gástrico que retrasa el paso
de la levodopa al intestino y su absorción, y retención gás-
trica en enfermos con problemas pilóricos. Pueden cau-
sar pequeños movimientos coreicos bucolinguales y agra-
var las discinesias de la levodopa.
La reacción adversa más grave es el estado orgánico
de confusión mental con pérdida de memoria reciente; el
peligro de su aparición aumenta con la edad, la dosis de
anticolinérgico, la evolución progresiva de la enfermedad
y, sobre todo, la presencia de demencia, que suele apa-
recer a medida que avanza la enfermedad en un tercio de
los pacientes. Téngase en cuenta que llegan a afectarse
núcleos que, como el basal de Meynert (v. cap. 24), pro-
yectan fibras colinérgicas a la corteza cerebral, produ-
ciéndose un elemento de relación entre la enfermedad de
Parkinson y la de Alzheimer. Agravan los síntomas psi-
quiátricos producidos por la levodopa.
La sobredosis provoca excitación y demás síntomas de
la intoxicación atropínica (v. cap. 14). Los efectos pe-
riféricos son controlables con prostigmina, mientras que
los centrales requieren el uso de fisostigmina (2-4 mg, IM)
porque atraviesa la barrera hematoencefálica (v. cap. 13).

Tabla 30-2. Fármacos anticolinérgicos activos en el parkinsonismo

Nombres y formas Actividad Actividad Dosis inicial Dosis de mantenimiento

comerciales anticolinérgica antihistamínica (mg/día) (mg/día)

Benzatropina — +++ ++ 4 6-30

Biperideno Akinetón (IV, PO, rectal) +++ – 2 3-12
Cicrimina +++ – 5 20
Clorfenoxamina Disipal (PO) ++ ++ 150 200-600
Difenhidramina Benadryl ++ +++
Etopropazina o profenamina Parsotil (PO) +++ + 40 50-200
Etibenzatropina Ponalid (IV, PO) ++ +++ 3 6-12
Metixeno Tremaril (PO) +++ ++ 7,5 15-30
Orfenadrina Mefeadina (PO) + + 150 200-400
Prociclidina Kemadrén (PO) +++ – 7,5 20-60
Trihexifenidilo o benzhexol Artane (PO, rectal) ++ – 4 6-25
 30.
3. Eficacia y utilización clínicas
Se dirigen principalmente al tratamiento de la rigidez
y sobre todo al del temblor; como suelen ser éstos los sín-
tomas iniciales de los primeros estadios de la enferme-
dad, se utilizan al comienzo del tratamiento. En general
son intercambiables en cuanto a la eficacia clínica, pero
los enfermos pueden detectar diferencias en cuanto a to-
lerancia de reacciones adversas, por lo que será preciso
cambiar de un preparado a otro; la dosificación se señala
en la tabla 30-2. Su eficacia dura de 1 a 6 horas, con el
efecto máximo a las 2-4 horas.
Conviene empezar con dosis pequeñas para que el en-
fermo se adapte y aumente su tolerancia; la dosis final se
ajustará en función de la tolerabilidad y de su eficacia real.
Puede ser necesario asociar amantadina o agonistas do-
paminérgicos, y eventualmente levodopa, teniendo en
cuenta los problemas que plantea la asociación de estos
productos.
Los anticolinérgicos se emplean también en el control
de las discinesias agudas yatrogénicas provocadas por
bloqueantes dopaminérgicos, como los neurolépticos an-
tipsicóticos y los no antipsicóticos que se utilizan como
antieméticos (metoclopramida, cleboprida, etc.). La ad-
ministración suele ser por vía parenteral: biperideno, 2-
5 mg (IV o IM), difenhidramina, 5 mg (IM). Es también
útil el diazepam, 10 mg (IV). Puede ser necesario repetir
la dosis al cabo de algunas horas.
III. FARMACOLOGÍA DE LAS COREAS
La corea es un síndrome caracterizado por movimien-
tos espontáneos excesivos, no repetitivos, de aparición
irregular, distribuidos al azar y con aparición brusca.
Su intensidad varía desde un estado de inquietud mo-
tora con exageración discreta e intermitente de gestos,
movimientos automáticos y expresiones mímicas, con mo-
vimientos agitados de manos y marcha inestable de tipo
danzante, hasta un estado de movimiento involuntario
anormal, violento e incapacitante.
Se admite que las coreas son alteraciones funcionales
o estructurales del estriado, cuyo dato más característico
es la hiperfunción relativa del sistema dopaminérgico ni-
groestriado. Pero estas alteraciones tienen una patogenia
diversa que define los distintos tipos de corea. Además,
en algunos cuadros la alteración dopaminérgica se acom-
paña de lesiones o alteraciones en otras estructuras cere-
brales y, por lo tanto, de la alteración de otros sistemas
de transmisión.
Las causas de corea son múltiples y comprenden las
coreas degenerativas —corea de Huntington o coreas fa-
miliares benignas—, las autoinmunes —corea de Syden-
ham o corea en el lupus eritematoso sistémico—, las me-
tabólicas —degeneración hepatocerebral adquirida—,
las secundarias a patología vascular cerebral —corea se-
nil— o las yatrógenas, causadas por fármacos y tóxicos.
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 523
1. Farmacología en la enfermedad de Hunting-
ton
La enfermedad de Huntington es la más grave y com-
pleja de las que cursan con corea; tiene carácter heredi-
tario autosómico dominante. En los últimos años se ha
avanzado mucho en el conocimiento de la base genética
de la enfermedad, cuyo gen está localizado en el brazo
corto del cromosoma 4. Este gen presenta un segmento
de ADN inestable; la enfermedad se origina por la repe-
tición anómala de un triplete de nucleótidos CAG que
condiciona un trastorno, aún desconocido, en la proteína
producida por dicho gen, denominada huntingtina. Pre-
senta graves lesiones en la corteza cerebral, el núcleo cau-
dado, el putamen y el globo pálido.
Las lesiones de la corteza conllevan la pérdida de las neuronas si-
tuadas principalmente en las láminas III, IV, V y VI de los lóbulos fron-
tales y parietales; en el estriado hay una enorme destrucción de las neu-
ronas pequeñas y medianas espinosas. Como consecuencia de esta
masiva pérdida neuronal, se aprecia una fuerte disminución en el con-
tenido de acetilcolina del estriado, así como de los sistemas neuroquí-
micos que, originados en las células medianas espinosas del estriado,
proyectan hacia otros núcleos; así ocurre con el sistema GABA, sus-
tancia P, péptidos opioides del sistema encefalina A (met-encefalina y
heptapéptidos) y encefalina B (dinorfina).
Este hecho determina que lo que podría ser una terapéutica racio-
nal sustitutiva se convierta en un objetivo imposible: son demasiados
los sistemas neuroquímicos deficitarios y las localizaciones cerebrales
donde estos sistemas actúan, además del estriado, por lo que la admi-
nistración de fármacos sustitutivos de los neurotransmisores deficita-
rios originaría un elevado número de efectos colaterales. La terapéu-
tica de la enfermedad de Huntington debe seguir otros caminos que
aborden más radicalmente su etiología genética, pero, en tanto llega esa
solución, la farmacología trata de controlar lo que, dentro de la sinto-
matología motora, aparece como el signo neuroquímico más promi-
nente: la hiperactividad dopaminérgica de las neuronas nígricas. Queda,
asimismo, la patología de la corteza cerebral responsable de la demen-
cia progresiva, inabordable hasta ahora a la terapéutica farmacológica.
Los sistemas eferentes del estriado ejercen funciones sobre diversos
núcleos mesencefálicos y diencefálicos; destaca entre ellos la sustancia
negra. Dada la variedad de elementos de transmisión con funciones re-
guladoras contrapuestas sobre la sustancia negra, el desequilibrio en di-
cho núcleo es grande, pero parece predominar la pérdida de la función
inhibidora del GABA y quizá de algunos opioides. La hiperactividad
dopaminérgica así producida se expresará a través de los restos celula-
res que vayan quedando en el estriado y, posiblemente, también a tra-
vés de los sistemas eferentes que salen de la sustancia negra (vía zona
reticular) hacia otros núcleos.
La acción farmacológica está dirigida a reducir la acti-
vidad dopaminérgica mediante:
a) Fármacos deplecionadores: tetrabenazina y re-
serpina.
b) Fármacos bloqueantes de receptores postsináp-
ticos: neurolépticos.
c) Fármacos activadores de receptores presinápticos:
apomorfina y bromocriptina.
Se han hecho también intentos, poco afortunados,
de incrementar la actividad colinérgica (colina, lecitina
y deanol) y la actividad GABAérgica (progabida, val-
524 Farmacología humana
proato sódico, muscimol y baclofeno).
1.1. Tetrabenazina y reserpina
Ambas deplecionan las vesículas que contienen dopa-
mina en las neuronas dopaminérgicas, así como la 5-HT y
la noradrenalina en sus respectivas neuronas. La tetrabe-
nazina, una benzoquinolizina, aventaja a la reserpina en
dos aspectos: no actúa sobre los sistemas monoaminérgicos
periféricos y tiene una acción más rápida, más breve y me-
nos intensa. En consecuencia, no produce hipotensión y su
manejo es más cómodo, ya que permite ajustar la dosifi-
cación en menos tiempo y con menos riesgos. En la actua-
lidad, la tetrabenazina es preferida claramente.
Se empieza la administración de tetrabenazina con
25 mg, 2 veces al día, y se aumenta gradualmente
en 25 mg/día cada 2-4 días, sin exceder los 200 mg/día.
La dosis habitual es de 100-150 mg/día, en 2 tomas.
Puede provocar depresión, insomnio, hipotensión y sig-
nos de parkinsonismo.
La reserpina ha de emplearse con cautela, a dosis muy
variables: de 2,5 a 10 mg/día. En cuanto a las reacciones
adversas, véase capítulo 16.
1.2. Bloqueantes de receptores dopaminérgicos
postsinápticos
Son los fármacos neurolépticos descritos en el capítu-
lo 31. Unos enfermos responden mejor a un determinado
tipo de neuroléptico que a otro, sin que sea posible pre-
decir el resultado terapéutico con antelación. La actual
preferencia se dirige a las butirofenonas y las benzami-
das, ya que actúan más específicamente sobre receptores
D2 y, por lo tanto, tienen menos acción sedante e hipo-
tensora que las fenotiazinas. El haloperidol es el más
utilizado a dosis de 2-3 mg/día; conviene empezar con
0,5 mg, 3 veces al día, y aumentar 0,5 mg cada 3 días hasta
obtener el resultado apetecido. Con la pimozida se em-
pieza con 2 mg/día, aumentando en 2 mg cada 3 días hasta
llegar a los 6-8 mg/día. La tiaprida se utiliza a la dosis de
100 mg, 3-4 veces al día. Entre las fenotiazinas, las más
empleadas son la perfenazina (de 12 a 32 mg/día), la tri-
fluoperazina (15 mg/día) y el tiopropazato (15-30 mg/día).
Las dosis de los neurolépticos son más bien pequeñas
si se comparan con las que se prescriben como antipsi-
cóticos; a pesar de ello pueden producir reacciones ex-
trapiramidales distintas de las de la corea, sedación, hi-
potensión, pérdida de eyaculación, signos de bloqueo
colinérgico muscarínico y aumento de peso. No siempre
es fácil distinguir entre los síntomas propios de la enfer-
medad original y los que puedan ser secundarios al tra-
tamiento.
La enfermedad es progresiva, por lo que se irá apre-
ciando una pérdida constante en la eficacia de la tera-
péutica que, por otra parte, es estrictamente sintomática.
La incapacidad motora, intelectual y psicológica exige
medidas terapéuticas complementarias, no siendo la me-
nor las ayudas física y psicológica que el enfermo y su fa-
milia necesitan.
1.3. Activadores de receptores presinápticos
A dosis bajas, fármacos como la apomorfina, la bro-
mocriptina, etc., pueden estimular los autorreceptores
presinápticos sin afectar los postsinápticos, reduciendo
así la actividad de la neurona dopaminérgica. La dosis de
bromocriptina es de 10 mg/día (oral), y la de apomorfina
de 1-4 mg/día (parenteral). La intensa acción emética de
la apomorfina puede ser controlada con domperidona.
2. Otros cuadros coreicos
Las alteraciones patológicas de la corea de Sydenham,
el lupus eritematoso sistémico, la corea senil, la degenera-
ción hepatocerebral, etc. comprenden también, en mayor
o menor grado, al sistema estriado, si bien no presentan
la agresividad evolutiva ni la implicación cortical que ca-
racterizan a la corea de Huntington. La base del trata-
miento es idéntica, aceptando la existencia de un predo-
minio dopaminérgico como origen del cuadro coreico.
Los fármacos a emplear son, por tanto, los estudiados en
párrafos precedentes. Hay que señalar que en la corea se-
nil se deben utilizar dosis más bajas en razón de la gran
sensibilidad de los ancianos; se puede empezar con 1 mg
de haloperidol, 1-2 veces al día, o con 25 mg de clorpro-
mazina, 2 veces al día o con tiaprida, 100 mg 2-3 veces al
día, aumentando cuidadosamente la dosis hasta que los
síntomas mejoren.
En las coreas yatrogénicas (anfetaminas y anorexian-
tes en administración crónica, anticonceptivos hormo-
nales y difenilhidantoína), es imprescindible establecer el
diagnóstico etiológico exacto como paso obligado para
suprimir la causa retirando la medicación.
IV. FARMACOLOGÍA DE LOS BALISMOS
El término balismo designa un movimiento anormal
de las extremidades, brusco, rápido y violento, con un pa-
trón motórico prácticamente constante y estereotipado;
da la impresión de que la extremidad que lo sufre se dis-
para como un proyectil. La etiología más frecuente es la
secundaria a accidentes cerebrovasculares (hemorragias
o infartos); causas más raras son la levodopaterapia y
otras lesiones cerebrales.
La lesión patológica es variable. Con mucha frecuen-
cia alcanza el núcleo subtalámico, el pálido y el neoes-
triado, pero estas lesiones pueden acompañarse de lesio-
nes en otros ganglios basales e, incluso, en áreas como la
cápsula interna o la corteza sensitivomotora; la lesión del
núcleo subtalámico no es esencial.
Existen argumentos indirectos para afirmar que en el
 30.
hemibalismo-hemicorea hay hiperactividad dopaminér-
gica: la enfermedad mejora con la administración de an-
tagonistas y deplecionadores dopaminérgicos y empeora
con la administración de agonistas. Pero más que pensar
en una alteración primaria del nigroestriado hay que su-
poner un desequilibrio en los mecanismos que regulan la
expresión de dicha actividad en el pálido, el núcleo sub-
talámico, etc.
Los fármacos utilizados son los descritos para el tra-
tamiento de las coreas. Cuando el síntoma es leve, se
puede prescindir de tratamiento farmacológico; en el he-
mibalismo y la hemicorea graves, el tratamiento se inicia
con clorpromazina (75-200 mg/día) y, si no se obtiene be-
neficio, se ensaya la perfenazina (3-32 mg/día), el halo-
peridol (2-8 mg/día), la tetrabenazina (de 75 a 300 mg/día)
y la reserpina (2,5 mg/día); estas dos últimas son las de
mayor potencia terapéutica. En algunos casos, los fár-
macos antidopaminérgicos no son eficaces y hay que re-
currir al tratamiento quirúrgico.
V. FARMACOLOGÍA DEL TEMBLOR
ESENCIAL
Es un temblor fundamentalmente de actitud que no
tiene base patológica demostrable. La oscilación tremó-
rica puede ser consecuencia de la inestabilidad en cual-
quiera de los servomecanismos de control motor; desde
un determinado circuito de los ganglios basales y sus
conexiones (vía dento-rubro-tálamo-cortical) hasta el
servomecanismo que los receptores musculares ejercen
sobre las motoneuronas del asta anterior, mediante el clá-
sico reflejo monosináptico o a través de las vías trans-
corticales de reflejos de larga latencia. Se comprende,
pues, que las alteraciones de sistemas diferentes ofrezcan
una causa fisiopatológica distinta y respondan de manera
diferenciada a la terapéutica.
La farmacología del temblor esencial es eminente-
mente empírica; se dispone de algunos grupos farmaco-
lógicos: los bloqueantes b-adrenérgicos y algunos anti-
epilépticos, como la primidona y el fenobarbital. Ade-
más, es conocida la capacidad del alcohol etílico para
reducir el temblor esencial.
1. Bloqueantes b-adrenérgicos
Actúan probablemente a un doble nivel: periférico y
central. Es bien conocida la acción tremorígena de las ca-
tecolaminas con actividad b2, que activan receptores b2
situados en los husos musculares, los cuales reciben iner-
vación simpática. La isoprenalina y la adrenalina agravan
el temblor fisiológico al aumentar la velocidad de con-
tracción muscular; así, incrementan la tendencia a oscilar
cuando las unidades motoras descargan a 8-12 Hz. Ade-
más, sensibilizan los husos neuromusculares con lo que
refuerzan el papel de los reflejos de estiramiento.
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 525
Aunque el papel preponderante de los receptores b2
en la eficacia tremorolítica está fuera de duda, no se puede
descartar una acción b no selectiva central, ya que blo-
queantes con selectividad predominante por b1-recepto-
res, como el metoprolol, son también eficaces en algunos
casos de temblor intencional.
Los b-bloqueantes son particularmente eficaces en las
siguientes formas de temblor esencial: a) el temblor fi-
siológico exagerado, de 8-12 Hz, en el que predomina el
refuerzo del reflejo miotático periférico, el cual es acti-
vado por catecolaminas endógenas o exógenas, tirotoxi-
cosis y fármacos diversos, y b) el denominado temblor pa-
tológico benigno, de preferencia familiar, 5-7 Hz, en el
que participan alteraciones del circuito central tremo-
rigénico y refuerzo periférico. No son activos en el tem-
blor esencial patológico grave, en el que también partici-
pan componentes centrales y periféricos.
El fármaco más utilizado es el propranolol, que reduce
la amplitud, pero no la frecuencia del temblor. Responde
mejor el temblor de brazos y manos que el de la cabeza;
puede mejorar el temblor de las cuerdas vocales. La do-
sis necesaria suele ser elevada; se inicia con 10-20 mg/día,
que se duplican cada 3 o 4 días hasta un máximo (si es ne-
cesario) de 240 mg/día repartidos en 3 tomas. En casos de
contraindicación para el propranolol, por bloquear re-
ceptores b2, puede recurrirse al metoprolol, bloqueante
más selectivo de receptores b1, que atraviesa la barrera
hematoencefálica y que, por lo tanto, actúa sobre meca-
nismos centrales; la dosis es de 25 a 60 mg cada 12 horas.
En cuanto a las reacciones adversas de estos com-
puestos, véase capítulo 16.
2. Antiepilépticos
La primidona es también eficaz en un importante por-
centaje de casos de temblor esencial. Su farmacología ge-
neral ya ha sido estudiada (v. cap. 29). El mecanismo de
la acción terapéutica de este fármaco en el temblor no se
conoce, aunque es de carácter central. La eficacia y la me-
joría clínica provocadas por la primidona en el control del
temblor esencial son similares a las de los b-bloqueantes
en los casos con respuesta terapéutica. La dosis tremo-
rolítica es de 125-500 mg/día, debiendo iniciar el trata-
miento con dosis pequeñas. La mayor limitación para el
uso de la primidona es la incidencia de reacciones adver-
sas, fundamentalmente digestivas (náuseas y vómitos),
que obligan a suspender la medicación en algunos casos.
De forma similar a la primidona, también puede utilizarse
el fenobarbital (v. cap. 29), a dosis de 50-200 mg/día, me-
nos eficaz, pero mejor tolerado.
3. Alcohol etílico
Su acción se ejerce sobre el SNC por un mecanismo
desconocido, y no a nivel periférico, ya que dosis pe-
queñas por vía intraarterial no reducen la actividad tre-
morigénica. Por vía oral, es eficaz a dosis de 0,15-0,20 g
526 Farmacología humana
por kg, lo que produce niveles de alcoholemia inferiores
a 25 mg/100 ml.
Son muchos los enfermos que comprueban por sí mis-
mos la eficacia del alcohol, pero es preciso desaconsejar
su uso para no caer en el círculo vicioso que lleva a la adic-
ción y al alcoholismo crónico.
VI. FARMACOLOGÍA DE LAS DISTONÍAS
Y LAS DISCINESIAS
1. Distonías
El término distonía engloba las discinesias caracteri-
zadas por movimientos involuntarios anormales, bizarros
y ajustados por lo general a un patrón motor estereoti-
pado, que pueden distorsionar cualquier parte de la eco-
nomía. La distonía ocurre como consecuencia de la ten-
sión muscular originada por la contracción simultánea de
músculos antagonistas.
La mayoría de las distonías no tienen una base fisio-
patológica establecida, desconociéndose también la base
anatomopatológica.
Las distonías pueden ser generalizadas o focales. La
distonía generalizada se conoce con los epónimos de
distonía de torsión o distonía muscular deformante y
acaba afectando toda la economía. El 80 % de los ca-
sos son familiares. Para muchos de estos casos se ha lo-
calizado el gen mutante en el cromosoma 9. Las disto-
nías focales no son familiares y pueden afectar cualquier
grupo muscular corporal. Las más frecuentes son el tor-
tícolis espasmódico, que afecta el cuello, el síndrome de
Meige, que afecta la cara con aparición de blefaros-
pasmo y distonía oromandibular, y la disfonía espas-
módica.
Al carecer de datos neuroquímicos, fisiopatológicos y
neuropatológicos, la terapéutica farmacológica se ha di-
rigido a aliviar los mecanismos básicos del síndrome, es
decir, la contracción simultánea de músculos agonistas y
antagonistas y la activación excesiva de músculos que se
va difundiendo ampliamente. Sin embargo, la informa-
ción lograda con el estudio de las distonías sintomáticas
sugiere lesiones de los ganglios basales. Por otra parte, se
han descrito algunos casos de distonía de torsión idiopá-
tica que cursan con aumento de dopamina-b-hidroxilasa;
son clásicos los fenómenos distónicos producidos por la
levodopaterapia en enfermos parkinsonianos y son útiles
en algunos casos los inhibidores de la actividad dopami-
nérgica. La hipersensibilidad de receptores dopaminér-
gicos provocada por el bloqueo crónico de receptores
colinérgicos causa síndromes distónicos superponibles
plenamente a los de la distonía de torsión. Todo ello su-
giere que en ciertas distonías puede existir un desequili-
brio con predominio de actividad dopaminérgica. Final-
mente, en la distonía de torsión puede haber también un
componente de hiperfunción colinérgica, ya que en oca-
siones mejora con fármacos anticolinérgicos y empeora
con fisostigmina.
Como consecuencia de esta indefinición, la terapéu-
tica es eminentemente sintomática y empírica. Los prin-
cipales fármacos utilizados son: a) anticolinérgicos, b)
benzodiazepinas, c) toxina botulínica, d) antagonistas y
deplecionadores dopaminérgicos y e) agonistas dopami-
nérgicos.
1.1. Anticolinérgicos
Se ha empleado principalmente el trihexifenidilo o
benzhexol (v. II, D), que puede mejorar la distonía gene-
ralizada o segmentaria rebelde a otra medicación. Las do-
sis han de ser altas, superiores a las utilizadas en la en-
fermedad de Parkinson, por encima de los 30 mg/día; a
veces se llega a 100 mg/día. Su principal limitación la cons-
tituyen las reacciones adversas.
1.2. Benzodiazepinas
La más útil es el diazepam, que es el fármaco más em-
pleado en la distonía de torsión, si bien sus efectos tera-
péuticos no son muy llamativos. Es posible que su efica-
cia se deba a su especial capacidad de producir relajación
muscular como consecuencia de su actividad inhibidora
espinal y supraspinal (v. cap. 26). Se requieren en gene-
ral dosis altas, ya que su mayor eficacia se consigue con
dosis superiores a los 50 mg/día. Esto representa una ad-
ministración en que se incrementen las dosis muy lenta-
mente, para que aparezca el mayor grado posible de to-
lerancia a la sedación y somnolencia.
1.3. Toxina botulínica
Es un potente inhibidor de la conducción neuromus-
cular actuando a nivel presináptico sobre la liberación de
acetilcolina, cuya frecuencia es intensamente reducida (v.
cap. 13). Se produce así una disminución muy acusada de
la actividad motora en el territorio muscular donde actúa
la toxina. Existe cierto período de latencia entre la ad-
ministración de la toxina y la aparición de la mejoría clí-
nica, debido probablemente a la persistencia de libera-
ción espontánea de acetilcolina.
La inyección local de toxina botulínica es en la actua-
lidad el tratamiento de elección en ciertos tipos de dis-
tonías focales, especialmente en las de tipo craneal (ble-
farospasmo y distonía espasmódica) y, en menor medida,
en la distonía focal cervical. La inyección local en el te-
rritorio muscular afectado, si se realiza de forma ade-
cuada, no suele provocar reacciones adversas de carácter
general, aunque son relativamente frecuentes algunos
efectos secundarios de tipo local, que dependen de la mus-
culatura afectada (ptosis, lagrimeo e hipotonía). La res-
puesta terapéutica en los casos de distonía craneal es
buena, aunque su efecto se agota a los 3 meses. La canti-
 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos
dad de toxina que se ha de inyectar, así como la necesidad
de efectuar administraciones repetidas, depende del te-
rritorio muscular afectado y de la severidad del cuadro
distónico.
1.4. Antagonistas y deplecionadores
dopaminérgicos
Algunos pacientes mejoran de manera considerable
con haloperidol, tiaprida o fenotiazinas, pero las mejo-
rías suelen ser pasajeras y no existen datos clínicos de pre-
dicción. La pimozida, al menos en monoterapia, no pa-
rece que tenga gran valor terapéutico, pero éste puede
aumentar en asociación con anticolinérgicos.
1.5. Agonistas dopaminérgicos
Los resultados sobre la actividad de la levodopa son
contradictorios, unos positivos y otros negativos. No hay
que olvidar que puede haber remisiones espontáneas de
la distonía de torsión, lo que obliga a ser cautos y aplicar
adecuadamente las reglas de los ensayos clínicos. En
cuanto a otros agonistas dopaminérgicos, la bromocrip-
tina a la dosis de 1 mg/kg puede ser beneficiosa en la dis-
tonía de torsión craneal, y la lisurida a dosis de 0,2 mg/día
ha sido útil en la distonía focal de tipo blefarospasmo oro-
mandibular y en la distonía segmentaria, como el tortí-
colis espasmódico.
1.6. Otros fármacos
La carbamazepina, el baclofeno y las sales de litio son
eficaces en algunos casos. La terapéutica, finalmente,
puede requerir la utilización de la estimulación eléctrica
transcutánea y la lesión neuroquirúrgica con talamoto-
mía bilateral.
2. Síndrome de Gilles de la Tourette
Enfermedad crónica caracterizada por la presencia de
tics simples y complejos que afectan de manera irregular
y multifocal los músculos de cara, cuello y extremidades
superiores, incluyendo tics guturales y verbales. El cua-
dro mejora con fármacos que bloquean receptores dopa-
minérgicos postsinápticos o que activan los autorrecep-
tores. Por ello se piensa que también en este síndrome
hay hiperactividad dopaminérgica.
El 70-80 % de los enfermos mejora con fármacos blo-
queantes dopaminérgicos. El haloperidol se emplea a do-
sis de 0,5-3 mg/día, aunque con frecuencia es preciso au-
mentar la dosis; la pimozida se inicia con 1-2 mg por día
y se aumenta en 1-2 mg cada 10 días hasta alcanzar la do-
sis estable, que oscila entre 7 y 16 mg/día. En general, la
pimozida produce menos sedación y extrapiramidalismo
que el haloperidol. Puesto que la enfermedad es crónica,
los fármacos han de ser utilizados durante mucho tiempo,
527
con el peligro consiguiente de las reacciones adversas, in-
cluida la discinesia tardía.
3. Discinesias yatrogénicas
3.1. Agudas
Se deben a la reducción de la actividad de las neuro-
nas dopaminérgicas, por bloqueo de receptores o por de-
pleción neuronal. Adoptan formas clínicas muy variadas:
tortícolis, contracción sostenida de la lengua, trismo, cri-
sis oculógiras y opistótonos, que ocasionan, si no se piensa
en su carácter yatrógeno, abundantes y graves confusio-
nes diagnósticas (meningitis, tétanos, etc.). Se parecen
mucho a las discinesias producidas por la levodopatera-
pia en el parkinsonismo o por agonistas dopaminérgicos
en primates. Es posible que el bloqueo agudo de recep-
tores dopaminérgicos en el estriado ocasione hiperacti-
vidad colinérgica en algunas neuronas y aumento reac-
tivo de la actividad dopaminérgica. Esta activación de la
síntesis y liberación de dopamina sería capaz de vencer
el bloqueo en aquellos receptores cuya estimulación ex-
cesiva origina respuestas discinéticas.
El tratamiento de estas reacciones se lleva a cabo prin-
cipalmente con anticolinérgicos centrales, como se indica
en II, D, 3, o con diazepam.
3.2. Crónicas
Se trata de la discinesia tardía, síndrome que aparece
tras varios meses o años de tratamiento con neurolépti-
cos (v. cap. 31).
VII. FARMACOLOGÍA
DE LAS MIOCLONÍAS
La mioclonía es un fenómeno que consiste en una sa-
cudida muscular originada por una contracción muscular
breve semejante a la que se produce cuando se estimula
eléctricamente un nervio periférico. Por definición, es un
fenómeno que se origina siempre en el SNC. En general
son distinguibles de los otros movimientos anormales,
pero a veces las mioclonías se presentan combinadas con
otros movimientos anormales en algunas enfermedades
de los ganglios basales; en estos casos, su diagnóstico re-
quiere el análisis electrofisiológico.
Las mioclonías se pueden clasificar en: a) fisiológicas
exacerbadas, b) esenciales, c) nocturnas, d) sintomáticas,
en especial las de origen postanóxico, e) segmentarias y
f) epilépticas. Desde el punto de vista fisiopatológico,
pueden ser de origen cortical, subcortical y espinal.
1. L-5-Hidroxitriptófano (L-5-HTP)
Es el precursor de la 5-HT (v. cap. 19). En asociación
con la carbidopa, que inhibe periféricamente su trans-
528 Farmacología humana
formación en 5-HT, es útil para el tratamiento de las mio-
clonías postanóxicas y postraumáticas, variable en las
mioclonías velopalatinas y mediocre en las de otros tipos.
Dentro de las postanóxicas y postraumáticas, la eficacia
es mayor en las de origen reticular reflejo que en las de
origen cortical. En las primeras, y de acuerdo con datos
obtenidos en mioclonías experimentales producidas por
DDT, el 5-HTP parece que incrementa la actividad de los
núcleos serotonérgicos del rafe sobre diversas neuronas
de la oliva inferior (v. cap. 24); estas neuronas controla-
rían la mioclonía a través del circuito «oliva-fibras trepa-
doras-células de Purkinje-núcleo fastigial-núcleo reticu-
lar gigantocelular».
El L-5-HTP se administra por vía oral, empezando
con 100 mg/día repartidos en 2-3 tomas, que se aumen-
tan 100 mg cada 2-3 días según tolerancia; la carbidopa
se administra inicialmente a 25-50 mg/día. Se puede lle-
gar a las dosis máximas de 3 g/día de L-5-HTP y 300 mg/día
de carbidopa, en 6 tomas. Las reacciones adversas son no-
tables: trastornos gastrointestinales (vómitos, náuseas o
diarrea en el 70 %), mareos, cambios psíquicos, somno-
lencia, dolores abdominales e hipotensión. Se producen
fenómenos de tolerancia, de forma que los efectos se-
cundarios desaparecen con el tiempo, pero en ocasiones
no es posible proseguir esta terapéutica.
2. Clonazepam
Sus características farmacológicas se estudian en el ca-
pítulo 29. Es el fármaco de elección en las mioclonías esen-
ciales y en las de aparición nocturna. Solo o en asociación
con otros fármacos (valproato sódico y primidona), el clo-
nazepam también puede mejorar la sintomatología en
ciertas mioclonías sintomáticas, segmentarias y epilépti-
cas, así como en las mioclonías graves complejas de origen
cortical. Se administra por vía oral a dosis de 4-8 mg/día
en 3-4 tomas.
3. Valproato sódico
Derivado del GABA, cuya farmacología general se es-
tudia en el capítulo 29. Es el fármaco de elección en las
mioclonías epilépticas. En combinación con otros fárma-
cos se utiliza también en el tratamiento de ciertas mio-
clonías postanóxicas y sintomáticas. Se administra a la
dosis de 1-2 g/día.
4. Otros fármacos
En ciertos tipos de mioclonus cortical se emplea el pi-
racetam (v. cap. 34), solo o asociado a clonazepam o val-
proato. La dosis es de 8-9 g/día, en 3 tomas, comenzando
con 2 g/día. La primidona (v. cap. 29) se utiliza, asociada
a otros fármacos, en el tratamiento del mioclonus grave.
VIII. FÁRMACOS ANTIESPÁSTICOS
1. Mecanismos patógenos de la espasticidad
La espasticidad se suele definir como una alteración
de la función motora en la que existe un aumento veloci-
dad-dependiente en la resistencia al estiramiento pasivo
de los músculos, que se acompaña de hiperactividad en
los reflejos tendinosos. Sin embargo, el aumento de los
reflejos de estiramiento no es más que una de las altera-
ciones múltiples de la función motora que aparecen en
las lesiones de la motoneurona superior. En muchos pa-
cientes, la limitación del movimiento se debe a la con-
tracción conjunta de músculos agonistas y antagonistas o
a un patrón disinérgico de contracción muscular; en otros
aparecen reflejos involuntarios exagerados o espontá-
neos de flexión. Además, con frecuencia acompañan a la
espasticidad fenómenos de paresia o de pérdida de la fun-
ción dextro, que incapacitan seriamente al paciente. Fi-
nalmente, puesto que la presentación clínica depende del
lugar y del grado de la lesión (médula, tronco o cerebro),
aparecen patrones variados de espasticidad, de ahí que
los mecanismos fisiopatológicos no sean siempre los mis-
mos y que la respuesta terapéutica también pueda ser dis-
tinta.
La espasticidad no es un síntoma agudo sino un sín-
drome que, en la mayoría de los casos, se desarrolla gra-
dualmente y persiste después de modo indefinido. En su
desarrollo hay que considerar no sólo las vías y células le-
sionadas sino los mecanismos y procesos que se van de-
sencadenando posteriormente: brotes de fibras nerviosas
no lesionadas, fenómenos de hipersensibilidad por de-
nervación y de degeneración transináptica, canalización
de sinapsis hasta entonces silentes; en suma aparecen una
nueva plasticidad y un nuevo ambiente que perturban el
proceso normal de control.
La base patógena fundamental de la espasticidad ra-
dica en la pérdida o en la desestructuración de los me-
canismos de control supraspinal, que regulan los meca-
nismos espinales y sus correspondientes arcos reflejos,
esquematizados en la figura 30-3. Todos los elementos
que intervienen en estos arcos reflejos reciben una doble
influencia supraspinal descendente, activadora e inhi-
bidora: neuronas sensoriales primarias, neuronas in-
tercalares excitadoras o inhibidoras, células de Renshaw
y motoneuronas a y g (fusimotoras). Cada vez es mayor
la importancia que se da a la acción de las vías descen-
dentes de carácter inhibidor, que actúan tanto sobre los
reflejos polisinápticos excitadores como sobre los refle-
jos inhibidores. La lesión de estas vías y mecanismos sig-
nifica la alteración de las relaciones interneuronales. En
consecuencia, aparece una exageración de reflejos poli-
sinápticos o una reducción en la actividad de las vías de
inhibición postsináptica y en los mecanismos de inhibi-
ción presináptica, tan importantes para mantener los pro-
cesos de inhibición recíproca, inhibición recurrente e in-
hibición autógena.
 30. Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 529

NI-la
sor implicado en los procesos de inhibición presináptica.
A nivel espinal se aprecian los dos tipos de receptores
a NI-lb
GABA, el A y el B (v. cap. 24); el A se observa con ma-
yor frecuencia en localización presináptica, mientras que
el B puede estar tanto en situación presináptica como en
las dendritas. Se ha propuesto el L-glutamato como trans-
a misor excitador en las terminaciones de gran diámetro
CR
(fibras aferentes primarias mielínicas) y el L-aspartato
como el transmisor de las interneuronas excitadoras.
g Abundan también las fibras descendentes que liberan
neuropéptidos como neurotensina, somatostatina, vaso-
CR
presina, angiotensina, péptidos opioides, sustancia P, etc.,
y que presentan terminaciones en regiones de la médula
relacionadas con los reflejos motóricos. Igualmente, la
médula recibe en su asta anterior inervación serotonér-
gica y noradrenérgica; sin embargo, se desconoce toda-
la lb vía el papel que cada uno de estos neuromoduladores
ejerce en el control del movimiento y del tono muscular.

2. Baclofeno

2.1. Acciones farmacológicas

OTG Es un derivado lipófilo del GABA [b-(clorofenil)

GABA] (fig. 30-4) que atraviesa la barrera hematoence-
fálica. En la médula deprime la excitación monosináptica
y polisináptica de las motoneuronas e interneuronas. El
baclofeno es un agonista estereoselectivo del receptor
GABAB, siendo la forma (—) más activa farmacológica
Fig. 30-3. Esquema de inervación motora de músculos flexo-
y bioquímicamente.
res y extensores, y de los mecanismos reflejos espinales de au-
torregulación. a: motoneurona a; g: motoneurona g; Ia: fibras
Reduce la espasticidad tanto en pacientes con sección
aferentes de terminaciones fusales primarias que transmiten espinal completa como incompleta, lo que indica que su
mono y polisinápticamente; Ib: fibras que parten de los órganos acción se ejerce, como mínimo, a nivel espinal. Dismi-
tendinosos de Golgi (OTG) y activan las neuronas intercalares nuye la liberación de neurotransmisores excitadores en
(NI-Ib), las cuales inhiben motoneuronas homónimas (inhibi- la terminación presináptica, donde se han identificado
ción autógena: obsérvese que la inhibición puede ser postsináp- receptores GABAB en diversas localizaciones del SNC.
tica o presináptica); NI-Ia: neurona intercalar que vehicula pro- Esta inhibición de la liberación al parecer está relacio-
cesos de inhibición recíproca; CR: células de Renshaw que
median la inhibición recurrente. Sinapsis excitadora: botón
blanco; sinapsis inhibidora: botón negro. A su vez, todas las cé-
lulas (motoneuronas a y g, de Renshaw, intercalares excita-
doras e inhibidoras) están sometidas a influencias tanto acti- H2NCH2 –CH–CH2 –COOH
vadoras (…s) como inhibidoras (…d) provenientes de vías
O 2N O CH=N–N O
descendentes supraspinales. (Modificado de Pierrot-Deseil-
ligny.)
N Na
O CI
Entre los neurotransmisores presentes en la médula Dantroleno sódico Baclofeno
espinal, es preciso señalar la acetilcolina como elemento
esencial de transmisión de las motoneuronas a. Pero la Cl H
N N
médula contiene otros numerosos neurotransmisores,
unos de naturaleza intrínseca y otros de origen supraspi- N
nal. Entre los primeros destacan el GABA y la glicina N
como aminoácidos de carácter inhibidor; se considera N S
que la glicina es un transmisor liberado por las interneu-
Tizanídina
ronas inhibidoras responsables de la inhibición recíproca
y por las células de Renshaw responsables de la inhibi-
ción recurrente, y que el GABA es el principal transmi- Fig. 30-4. Estructura de fármacos antiespásticos.
530 Farmacología humana
nada con la reducción de la entrada de Ca2+ en la termi-
nación (v. cap. 3).
En ocasiones muestra también actividad analgésica en
pacientes con espasticidad; esta acción puede deberse a
mecanismos de inhibición presináptica sobre aferentes
nociceptivos espinales o a una acción supraspinal.
2.2. Características farmacocinéticas
Se absorbe bien por vía oral, con un tmáx de unas 2 ho-
ras. Se elimina sin metabolizar, por orina, en el 70-80 %
y tiene una semivida de 3-4 horas.
2.3. Reacciones adversas y modo
de administración
Las más frecuentes son la sedación (10 %) y las náu-
seas. Conviene empezar poco a poco, con 5 mg 2-3 ve-
ces al día, y aumentar lentamente, pudiendo llegar a
100 mg/día; no obstante, en muchos pacientes basta con
5-10 mg, 4 veces al día. Aparecen también hipotonía mus-
cular, debilidad, vértigo, confusión, cambios de humor,
cefalea y a veces insomnio. La retirada brusca de baclo-
feno puede provocar alucinaciones o un cuadro de rebote
caracterizado por un aumento en el número y la intensi-
dad de los espasmos flexores. Recientemente se ha co-
menzado a utilizar la administración de baclofeno por vía
intratecal, para el tratamiento a largo plazo de aquellos
pacientes cuya espasticidad no se controla bien con la ad-
ministración oral. La mejoría obtenida por esta vía pa-
rece superior a la conseguida por vía oral, con una menor
incidencia de efectos secundarios sistémicos.
Resulta particularmente útil para reducir la frecuen-
cia y la intensidad de los espasmos flexores y extensores
que resultan dolorosos o perturbadores, sean espontá-
neos o provocados por estímulos externos, por ejemplo,
en enfermos con esclerosis múltiple o en parapléjicos o
cuadripléjicos con lesiones de médula por traumatismo.
Presenta como ventaja frente al dantroleno el hecho de
no limitar la fuerza contráctil (v. más adelante). Sin em-
bargo, al contrario que éste, el baclofeno es poco útil en
enfermos con lesiones cerebrales.
3. Dantroleno
Es un derivado hidantoínico (fig. 30-4) útil en la es-
pasticidad tanto espinal como supraspinal. Su acción se
ejerce sobre el propio aparato contráctil de la fibra mus-
cular: parece inhibir la liberación de iones Ca2+ desde el
retículo sarcoplásmico, impidiendo así la activación del
aparato contráctil y reduciendo la fuerza mecánica de la
contracción, pero este bloqueo no es completo, por lo que
no hay supresión total de la contracción. Estos efectos son
mayores en las fibras musculares de contracción rápida
que en las de contracción lenta y se afectan más las res-
puestas contráctiles a una única sacudida que a una exci-
tación tetánica de alta frecuencia; pero cada músculo pre-
senta su respuesta óptima al dantroleno a una frecuencia
específica. Esto significa que los efectos clínicos depen-
derán del balance existente entre las frecuencias de acti-
vación de una motoneurona y el tipo de fibra muscular ac-
tivado; por lo tanto, su acción no es constante ni uniforme.
El dantroleno afecta también la contracción de las fi-
bras musculares existentes en los husos musculares y re-
duce el incremento de la descarga de las fibras aferentes
provocada por la estimulación de fibras fusimotoras.
Se absorbe por vía oral de forma incompleta (20 %),
con un tmáx de 1 hora, se metaboliza en su mayor parte,
siendo uno de sus metabolitos parcialmente activo; la se-
mivida es de unas 9 horas.
Sus reacciones adversas más importantes son diarrea,
náuseas, somnolencia y debilidad muscular que llega a in-
capacitar al paciente para la deambulación. Puede apa-
recer una reacción idiosincrásica de toxicidad hepática,
más frecuente en mujeres mayores de 35 años que toman
estrógenos, y aparece unos 45 días después de iniciado el
tratamiento.
Se debe empezar con 12,5-25 mg, una vez al día, y des-
pués aumentar a 25 mg, 2-3 veces al día, para continuar au-
mentando hasta llegar a los 400-800 mg/día (en general
basta con 400 mg/día). Si no se demuestra un beneficio
claro en 6 semanas (o en 2, después de alcanzar la dosis
máxima tolerable), se debe suspender el tratamiento. Es
particularmente útil en la espasticidad de pacientes cuyos
cuidados primarios de atención son difíciles a causa de con-
tracciones musculares graves y prolongadas, y a los que no
se les causa un perjuicio especial por reducir su potencia
muscular. Por lo general, no es útil en pacientes ambula-
torios, a menos que el beneficio sea mayor que el perjui-
cio. Debe valorarse su uso en enfermos que padezcan es-
clerosis múltiple grave, paraplejía o cuadriplejía por lesión
espinal, parálisis cerebral o accidentes vasculocerebrales.
En cuanto a la utilización en la hipertermia maligna,
véase capítulo 28.
4. Benzodiazepinas
En el capítulo 26 se expone la actividad fundamental
de este grupo de fármacos y el mecanismo de su acción
GABAérgica. En la médula espinal provocan inhibición
presináptica, debida a la potenciación de los mecanismos
intrínsecos del GABA. Se cree que el aumento de la
inhibición presináptica en la médula de los pacientes es-
pásticos debe reducir la liberación de transmisores exci-
tadores de las fibras aferentes y, así, disminuir la ampli-
ficación de reflejos miotáticos y flexores. El nivel de
acción es, al menos, espinal ya que el diazepam beneficia
a pacientes con sección medular completa, pero proba-
blemente actúa también a nivel supraspinal, favoreciendo
la acción de los sistemas inhibidores descendentes; de
hecho, deprime reflejos polisinápticos más fácilmente en
animales con tronco y médula intactos que en animales
con médula seccionada.
 30.
La benzodiazepina más utilizada es el diazepam, cuyas
características farmacocinéticas se explican en el capítu-
lo 26. Su administración se inicia lentamente, con 2-5 mg,
2 veces al día; se puede llegar hasta los 30-40 mg, una vez
creada cierta tolerancia a la acción sedante, que muchas
veces limita la posibilidad de administrar una dosis plena.
En ocasiones se crea también tolerancia a la acción an-
tiespástica, en cuyo caso resulta útil suspender unos me-
ses la administración.
5. Tizanidina
La tizanidina (fig. 30-4) es un agonista de los a2-adre-
noceptores centrales (v. cap. 15, III, B, 2), un mecanismo
de acción exclusivo entre los agentes antiespásticos. In-
hibe selectivamente las vías reflejas polisinápticas, pro-
bablemente reduciendo la liberación de aminoácidos
excitadores, como el glutamato a nivel presináptico. La
dosis de inicio de este fármaco es de 2 mg cada 8-12 ho-
ras, pudiendo alcanzarse con incrementos de 4 mg/se-
mana una dosis máxima de 36 mg/día. Los efectos adver-
sos más frecuentes son sensación de mareo, fatiga y
sequedad de boca. Las ventajas de la tizanidina son la me-
jor tolerancia en comparación con baclofeno y diazepam,
la producción de una menor debilidad muscular en com-
paración con el resto de los antiespásticos y, sobre todo,
que, dado su mecanismo de acción diferente, puede uti-
lizarse no sólo en monoterapia sino también en asocia-
ción con otros agentes antiespásticos.
6. Toxina botulínica
El mecanismo de acción de la toxina botulínica ha sido
ya abordado en este capítulo (v. VI, 1.3). La toxina bo-
tulínica es útil en el tratamiento local de las contracturas
secundarias a la espasticidad, que aparecen en la muscu-
Farmacología de los movimientos anormales. Fármacos antiespásticos 531
latura flexora en miembros superiores y extensora en
miembros inferiores. El principal inconveniente de este
tratamiento es que provoca cierta debilidad, si bien tran-
sitoria, del músculo infiltrado. La cantidad de toxina que
debe infiltrarse dependerá del territorio muscular afec-
tado.
7. Otros fármacos
Dado que las reacciones adversas de los fármacos des-
critos a veces pueden limitar seriamente su eficacia, se ha
propuesto la utilidad como antiespásticos de diversas
sustancias como la carbamazepina, la progabida, la feni-
toína, así como el aminoácido inhibidor glicina.
BIBLIOGRAFÍA
Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal gan-
glia disorders. Trends Neurosci 1989; 12: 366-375.
Alexander GE, Crutcher MD. Functional architecture of basal ganglia
circuits: neural substrates of parallel processing. Trends Neurosci
1990; 13: 266-271.
Brandt T, Caplan LR, Dichangs J, Diener HC, Kennard C. Neurologi-
cal disorders: course and treatment. San Diego: Academic Press, 1996.
Burke RE, Fahn S, Marsden CD. Torsion dystonia: A double-blind,
prospective trial of high-dosage trihexyphenidyl. Neurology 1986;
36: 160-164.
Cedarbaum JM. Clinical pharmacokinetics of antiparkinsonian drugs.
Clin Pharmacokinet 1987, 13: 141-178.
Coward DM. Tizanidine: Neuropharmacology and mechanism of ac-
tion. Neurology 1994; 44: 6-11.
Davidoff RA. Antispasticity drugs: mechanism of action. Ann Neurol
1985; 17: 107-116.
Flórez J, Martínez-Lage JM, eds. Neurofarmacología fundamental y clí-
nica, vol. I, caps. 14-23. Pamplona: Eunsa y Publ Univ Santander,
1983.
Grandas F. Aplicaciones clínicas de la toxina botulínica. Neurología
1995; 10: 224-233.
Kurlan R. Treatment of movement disorders. Filadelfia: Lippincott, 1995.
Linazasoro G. Clozapina. Neurología 1995; 10: 92-99.