ANTICONCEPTIVOS ORALES CON CIPROTERONA (DIANE 35®): RIESGO DE

TROMBOEMBOLISMO VENOSO

En el pasado mes de octubre se publicaron los resultados de un estudio

farmacoepidemiológico en el que se constataba que el riesgo de tromboembolismo venoso
(TEV) en usuarias de anticonceptivos orales con ciproterona (Diane 35®) es similar al de
los anticonceptivos de tercera generación. El riesgo de TEV con los anticonceptivos de
tercera generación es el doble del riesgo de los anticonceptivos de segunda generación.

Los anticonceptivos hormonales orales combinados se componen de la asociación de un

estrógeno y un progestágeno. El estrógeno suele ser etinilestradiol, a veces estradiol. Según
el diferente progestágeno que incorporen se clasifican en diferentes “generaciones”: se
definen como de “segunda generación” aquellos anticonceptivos orales que contienen como
progestágeno levonorgestrel o noretisterona. Se denominan de “tercera generación”
aquellos cuyo progestágeno es desogestrel o gestodeno.
El pasado mes de octubre, la Agencia Española del Medicamento, junto con el resto de
agencias europeas, hizo pública una nota informativa (Nota 2001/10; en
http://www.msc.es/agemed/csmh/notas/AOC.asp ) sobre los resultados de diferentes
estudios epidemiológicos que cifraron el riesgo relativo de tromboembolismo venoso (TEV)
en mujeres usuarias de anticonceptivos orales combinados de tercera generación (con
desogestrel o gestodeno): se duplica el riesgo frente a las usuarias de los anticonceptivos de
segunda generación (con levonorgestrel o noretisterona). De los diferentes estudios
epidemiológicos se han podido establecer las diferentes incidencias de riesgo de TEV:
• Mujeres sanas de 15 a 44 años que no toman anticonceptivos orales:
presentan 5 a 10 casos de TECV por cada 100.000 mujeres-año.
• Mujeres que toman anticonceptivos orales combinados que contienen menos
de 50 microgramos de etinilestradiol con levonorgestrel: presentan 20 casos
de TEV por cada 100.000 mujeres-año.
• Mujeres que toman anticonceptivos orales combinados que contienen al
menos 20 microgramos de etinilestradiol en combinación con gestodeno o
desogestrel (monofásicos, bifásicos o trifásicos): presentan 30 a 40 casos de
TEV por cada 100.000 mujeres-año.
Sin embargo, hay que recordar que la incidencia de TEV durante los embarazos se ha
estimado en 60 casos por cada 100.000 embarazos. Esto significa que la incidencia de TEV
durante el embarazo es superior en cualquier caso a la incidencia durante el uso de los
anticonceptivos orales combinados.
Los datos del estudio farmacoepidemiológico publicados en octubre pasado en la revista
The Lancet ( Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Lancet 2001; 358: 1427-9) constatan que el
riego relativo de casos de TEV asociados al uso de anticonceptivos orales combinados con
acetato de ciproterona (Diane 35®) es similar al riesgo relativo asociado al uso de los
anticonceptivos orales combinados de tercera generación. El acetato de ciproterona es un
progestágeno con propiedades anti-androgénicas. Empleado como monofármaco
(Androcur®) se utiliza como anti-andrógeno en hiperplasia de próstata.
Este nuevo estudio de casos y controles de tromboembolismo venoso (TEV) asociado al uso
de anticonceptivos orales combinados, ha utilizado la base de datos británica General
Practice Research Database (GPRD). El objetivo del estudio era evaluar el riesgo de TEV en
mujeres tomando anticonceptivos orales combinados con acetato de ciproterona y con un
máximo de 35 microgramos de etinilestradiol (Diane 35®), en comparación con mujeres
tomando un anticonceptivo con levonorgestrel y con un máximo de 35 microgramos de
etinilestradiol (anticonceptivo de segunda generación).
Se reunieron dos cohortes, una de 24.401 mujeres tomando Diane 35® y otra de 75.000
mujeres tomando el anticonceptivo de segunda generación (levonorgestrel + etinilestradiol) a
partir de la base de datos GPRD. Se identificaron 26 mujeres en estas cohortes en las que
se diagnosticó trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar, y se clasificaron como
casos. Se eligieron controles a partir de las mismas cohortes. El riesgo relativo de TEV en
mujeres tomando el anticonceptivo con acetato de ciproterona (Diane 35®) fue 3,9 (IC 95%
1,1-13,4), en comparación con el de las mujeres tomando el anticonceptivo con
levonorgestrel.
La incidencia de TEV en mujeres tomando anticonceptivos orales combinados con acetato
de ciproterona (Diane 35®) se puede estimar en alrededor de 80 casos por cada 100.000
mujeres-año, al menos tan alto como el de los anticonceptivos orales combinados de tercera
generación.
Estos resultados recientemente publicados en Lancet ratifican los hallazgos de estudios
previos. En dos estudios ya publicados anteriormente (Lancet 1995; 346: 1582-8; Lancet
2000; 355; 2133-4) se constató el riesgo de TEV asociado al uso de anticonceptivos orales
con ciproterona. Sin embargo, el número de casos y controles tomando estos
anticonceptivos en estos estudios fue muy pequeño para establecer conclusiones. El
primero de ellos, promovido por la Organización Mundial de la Salud (OMS), constató las
diferencias entre los anticonceptivos orales combinados de segunda y tercera generación
frente al riesgo de TEV. Pero en este estudio solo había nueve casos y tres controles
usando anticonceptivos combinados orales con ciproterona. El riesgo de TEV con este
producto farmacéutico fue 5 veces superior al de los productos anticonceptivos combinados
con levonorgestrel (de segunda generación). En el estudio recientemente publicado
realizado con la GPRD el riesgo de TEV asociado al uso de anticonceptivos combinados con
ciproterona es de 3,9 veces superior. Este valor es muy similar al que se obtenía con los
anticonceptivos de tercera generación (con desogestrel o gestodeno) en el estudio
promovido por la OMS, con un riesgo de 2,7.
En el segundo estudio publicado (Lancet 2000; 355: 2133-4), realizado en Nueva Zelanda,
incluía dos casos mortales de embolismo pulmonar (EP) en mujeres que utilizaban
anticonceptivos orales combinados con ciproterona (Diane 35®). A pesar de este pequeño
número y del intervalo de confianza resultante tan amplio, el riesgo estimado de 17,6 (IC
95% 2,7-113,0) comparado con el riesgo en mujeres no usuarias de anticonceptivos orales
combinados fue similar al estimado de 14,9 en el estudio de la OMS y de 13,3 que puede
derivarse del estudio realizado con la GPRD.

Recomendaciones
Las evidencias presentadas recientemente indican que los anticonceptivos orales
combinados que contienen ciproterona (Diane 35®) presentan el mismo riesgo, al menos, de
ocasionar casos de TEV que los anticonceptivos orales combinados de tercera generación
(con desogestrel o gestodeno). Por este motivo, el Comité de Reacciones Adversas a
Medicamentos (MARC) de Nueva Zelanda ha recordado a los médicos prescriptores que
Diane 35® debe restringirse a las indicaciones autorizadas, como son en mujeres con
síndrome con ovarios poliquísticos, hirsutismo, alopecia androgenética y acné pronunciado,
además del uso como anticonceptivo en mujeres con algunas de estas condiciones
(http://www.medsafe.govt.nz/Profs/Puarticles/CPAletter.htm). Así, las mujeres con acné
leve no deben comenzar con un anticonceptivo oral con ciproterona (Diane 35®),
como primer tratamiento anticonceptivo. Es muy importante que los prescriptores
permanezcan vigilantes sobre el riesgo de TEV con los anticonceptivos orales combinados
en general, y sobre todo el riesgo mayor que presentan los anticonceptivos orales
combinados de tercera generación y con ciproterona, frente al riesgo menor que presentan
los anticonceptivos orales de segunda generación.